專利名稱：包含非－類固醇消炎藥劑的可注射醫(yī)藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于一種包含醋酸類非-類固醇消炎藥劑(NSAID)、磷酸鹽溶液、等張?jiān)噭┘八目勺⑸溽t(yī)藥組合物；尤其，以三木甲胺克妥洛為較佳的NSAID，磷酸二氫鈉(NaH2PO4)或磷酸二氫鉀(KH2PO4)，具有或不具有結(jié)晶水，為用于該磷酸鹽溶液的較佳磷酸鹽，且NaCl為較佳的等張?jiān)噭?。該醫(yī)藥組合物較佳于pH6.0至8.5下且具有滲透性介于0.5至3Osm。本發(fā)明也關(guān)于供制備該可注射醫(yī)藥組合物的方法。本發(fā)明的可注射醫(yī)藥組合物為穩(wěn)定，且適用于非經(jīng)腸道注射。
兩種NSAIDs(克妥洛與雙氯芬酸)皆屬于醋酸類NSAIDs，在提供緩解疼痛方面可與類阿片相比擬。舉例而言，30毫克克妥洛的整體止痛功效，相當(dāng)于6至12毫克嗎啡所產(chǎn)生的功效。
克妥洛為吡咯啉 羧酸的衍生物，且結(jié)構(gòu)上與甲苯醯吡酸及苯醯吡酸鈉相關(guān)?？送茁遄畛１皇褂玫男问綖槿炯装房送茁澹漭^克妥洛的自由態(tài)酸形式更具水溶性。克妥洛的化學(xué)名為(±)-5-芐醯基-2，3-二氫-1H-吡咯啉 -1-羧酸。當(dāng)克妥洛與氨丁三醇(2-胺基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇)化合時，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 三木甲胺克妥洛具有pKa為3.5，且其正-辛醇/水分配系數(shù)為0.26。三木甲胺克妥洛的分子量為376.41。三木甲胺克妥洛的白色至稍灰白色結(jié)晶物質(zhì)在長期暴露于光照時會轉(zhuǎn)為無色。
有各種供三木甲胺克妥洛使用的劑量形式/調(diào)合物。例如，美國專利案6,090,368號揭示一種包含三木甲胺克妥洛，與含有微晶形顆粒的水性生物吸附纖維素聚合物混合的醫(yī)藥組合物。該醫(yī)藥組合物特別可用于鼻部噴霧劑。美國專利案5,414,011號揭示由單獨(dú)克妥洛或與抗生素藥物組合，及具有四級銨防腐劑的防腐系統(tǒng)與非離子性聚氧乙基化辛基酚界面活性劑組成的眼用調(diào)合物。美國專利案5,883,115號揭示一種含克妥洛的優(yōu)異構(gòu)物的穿皮遞送?？送茁鍨橐环N鏡像藥物，其含有[-]S形式及[+]R形式的消旋混合物。克妥洛的生物活性以S形式存在。優(yōu)異構(gòu)物為鏡像藥物的呈現(xiàn)較其反面立體異構(gòu)物更大醫(yī)藥活性的立體異構(gòu)物。于此個案中，克妥洛的優(yōu)異構(gòu)物其S形式。美國專利案6,333,044號揭示一種用于鼻內(nèi)投藥的治療組合物，其含克妥洛的消旋活性形式，與醫(yī)藥上可接受的賦形劑或稀釋劑組合。
目前于市場上所販?zhǔn)酆炯装房送茁宓姆墙?jīng)腸道溶液，含有氯化鈉(NaCl)及10％(w/v)乙醇溶于滅菌溶液中。該等非經(jīng)腸道溶液為澄清且顏色稍黃。因?yàn)閮?nèi)含10％(w/v)乙醇，故三木甲胺克妥洛非經(jīng)腸道溶液被標(biāo)示禁用于鞘內(nèi)及硬膜外注射。
又，三木甲胺克妥洛的非經(jīng)腸道溶液對光照敏感，尤其部分是因?yàn)槿芤褐兴褂玫囊掖计焚|(zhì)所致，也就是說，較佳品質(zhì)或等級的乙醇，使該溶液對光照產(chǎn)生較小敏感性。但若無醇類存在，則三木甲胺克妥洛的非經(jīng)腸道溶液較不穩(wěn)定，尤其對長期儲存而言。
于本發(fā)明的下列段落中，描述一種可注射的醫(yī)藥組合物。此種可注射醫(yī)藥組合物特別為將醋酸類NSAID經(jīng)靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射至患者以解除疼痛而設(shè)計(jì)。該可注射醫(yī)藥組合物有別于市售可得的三木甲胺克妥洛非經(jīng)腸道溶液在于，其不需含有醇類供給穩(wěn)定性與有效性。該可注射醫(yī)藥組合物含有濃度為0.1至15毫當(dāng)量(meq)，pH6.0-8.5，且滲透壓為0.3-5Osm的磷酸鹽溶液，此與市售可得的三木甲胺克妥洛非經(jīng)腸道溶液亦具有顯著差異。
該可注射醫(yī)藥組合物較佳存在pH值約6.0至8.5，且最佳于6.9至7.9之間。該可注射醫(yī)藥組合物的滲透性應(yīng)為約0.5至3Osm。該可注射醫(yī)藥組合物經(jīng)過非經(jīng)腸道注射，特別靜脈內(nèi)及肌肉內(nèi)注射進(jìn)行投藥。
該可注射醫(yī)藥組合物含有磷酸或磷酸的鹽類，或其任意比例的組合物。該磷酸或磷酸的鹽類可為無水或含水合物。磷酸鹽的鹽類包括(但不限定于)磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、及磷酸鉀的無水或水合物形式。較佳的磷酸鹽類為磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀的無水或水合形式。磷酸溶液較佳濃度為約含0.1-15meg該磷酸溶液。
該可注射醫(yī)藥組合物的pH值以pH-調(diào)整劑進(jìn)行調(diào)整，其包括(但不限定于)氫氧化鈉、氫氧化鉀、胺基丁三醇、單乙醇胺、檸檬酸鉀、三乙醇胺、檸檬酸鈉、二乙醇胺、碳酸氫鈉、氫氯酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、及乳酸鈉。較佳的pH-調(diào)整劑為NaOH及/或HCl。
該可注射醫(yī)藥組合物的滲透性以等張?jiān)噭┻M(jìn)行調(diào)整，其為氯化鈉或氯化鉀，或二者的組合。
該可注射醫(yī)藥組合物并不含有醇類。視需要地，可將乙醇或異丙醇加至該可注射醫(yī)藥組合物中。若將異丙醇加至該可注射醫(yī)藥組合物中，則異丙醇的含量可不超過2％(以體積計(jì))。
本發(fā)明也提供一種用以制備該可注射醫(yī)藥組合物的方法，其包括將醋酸類NSAID、磷酸鹽溶液、等張?jiān)噭?、及水混合，而形成該可注射醫(yī)藥組合物。
此外，本發(fā)明提供一種用于治療罹患疼痛的患者的方法，其包括將有效量如上所述的可注射醫(yī)藥組合物，經(jīng)靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射至該患者。同樣地，本發(fā)明包括一種其包含有效量如上所述的可注射醫(yī)藥組合物的止痛劑。
最后，本發(fā)明包括一種安定的醫(yī)藥組合物，其含有(1)約0.1至15％(以重量計(jì))的醋酸類非-類固醇消炎藥劑(NSAID)；(2)約0.01至10％(以重量計(jì))的磷酸鹽溶液；(3)約0.1至10％(以重量計(jì))的等張?jiān)噭?；足量使該安定的醫(yī)藥組合物的pH值調(diào)整至約6.0-8.5，最佳為6.9至7.9的pH-調(diào)整劑；及(5)約0.01至100％(以重量計(jì))的水。
較佳的醋酸類NSAID為克妥洛，尤其是三木甲胺克妥洛。較佳的磷酸鹽溶液含有磷酸二氫鈉(NaH2PO4)或磷酸二氫鉀(KH2PO4)的無水或水合形式。較佳的等張?jiān)噭镹aCl。較佳的pH-調(diào)整劑為NaOH或HCl。
該穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物并不含有醇類。視需要地，可將乙醇或異丙醇加至該可注射醫(yī)藥組合物中。若將異丙醇加至該可注射醫(yī)藥組合物中時，則異丙醇的含量可不超過2％(以體積計(jì))。
該穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物通過將約0.1至15％(以重量計(jì))的NSAID；約0.01至10％(以重量計(jì))的磷酸鹽溶液；約0.1至10％(以重量計(jì))的等張?jiān)噭蛔懔渴乖摪捕ǖ尼t(yī)藥組合物的pH值調(diào)整至約6.0-8.5，最佳為6.9至7.9的pH-調(diào)整劑；及約0.01至100％(以重量計(jì))的水混合而制備得。
該穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物可用于治療罹患疼痛的患者，及作為止痛劑。
一種醋酸類中的藥劑(克妥洛)于類阿片程度上具有有效的止痛活性，且經(jīng)指示用于處理中級嚴(yán)重的急性疼痛。雖然在處理嚴(yán)重疼痛方面，類阿片為非常有效的疼痛緩解劑，然其具有發(fā)展成耐受性、藥物上癮、身體及精神的依賴性、戒除征候群及有害影響等病史，而使彼等的使用引起爭議且受到高度限制。
反之于類阿片類，克妥洛為相對上較安全且有效用于緩解疼痛的藥物。克妥洛目前以口服片劑，以及供快速產(chǎn)生急性疼痛緩解的靜脈內(nèi)與肌肉內(nèi)注射溶液販?zhǔn)塾谑忻?。克妥洛的血清濃度于約2.9±1.8分鐘時達(dá)高峰。以肌肉內(nèi)注射單一劑量的60毫克克妥洛，于約30至60分鐘達(dá)血清濃度高峰。
克妥洛為一種鏡像藥物，其可經(jīng)分離成兩種消旋結(jié)構(gòu)，亦即[-]S形式及[+]R克妥洛形式。克妥洛的生物活性與S-形式有關(guān)。術(shù)語“克妥洛”用于本文意指克妥洛的S-形式、R-形式、或克妥洛的消旋混合物。[-]S與[+]R異構(gòu)物的消旋混合物目前用于市售的口服、眼用、靜脈內(nèi)急肌肉內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)品上。
克妥洛的自由態(tài)酸具有低的水溶解度。然而一種克妥洛的鹽形式(也就是說，三木甲胺克妥洛)經(jīng)證實(shí)具有改良的水溶性。三木甲胺克妥洛可以三種結(jié)晶形式存在。所有形式的水溶度相當(dāng)。三木甲胺克妥洛于生理pH值下分解成陰離子性克妥洛。克妥洛的藥物動力學(xué)特性可使用二-或三-區(qū)室模型加以敘述。一旦進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中，99％的三木甲胺克妥洛與血漿蛋白結(jié)合，且于年輕成人體內(nèi)的最終消除半衰期為3.8-6.3小時，而于年老患者體內(nèi)為4.7-8.6小時。三木甲胺克妥洛大部分于肝臟中經(jīng)代謝成羥基化與共軛的代謝物。該等代謝物及一些未被改變的藥劑被排至尿液中。消炎、鎮(zhèn)痛及解熱的功效開始于經(jīng)肌肉內(nèi)投藥后30-60分鐘內(nèi)。于經(jīng)靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)投藥后1-2小時達(dá)到最大功效。三木甲胺克妥洛的治療功效可持續(xù)4-6小時。
目前市售可得的三木甲胺克妥洛非經(jīng)腸道溶液含有約10％乙醇。然而，于非經(jīng)腸道溶液中使用乙醇，會衍生出一些可能限制三木甲胺克妥洛用于注射上的問題。例如，三木甲胺克妥洛對光照敏感，且若溶液中所使用的乙醇品質(zhì)不佳則三木甲胺克妥洛的敏感性更差。另一方面，若于注射溶液使用等級乙醇，則制造三木甲胺克妥洛注射溶液的成本增加，而影響該產(chǎn)品于市場上的競爭力。此外，高含量乙醇引起注射部位處的皮膚刺激且延遲藥物吸收。當(dāng)三木甲胺克妥洛與其它醫(yī)藥產(chǎn)品一起投藥時亦引發(fā)藥物-藥物交互作用。溶液中的高含量乙醇也造成三木甲胺克妥洛于該溶液中沉淀，而影響該產(chǎn)品的安定性與有效性。
于三木甲胺克妥洛注射溶液中使用異丙醇亦會產(chǎn)生問題。尤其，異丙醇使注射溶液的滲透壓增加，而接著導(dǎo)致患者的注射部位疼痛或受刺激。若異丙醇的濃度過高，則可能造成患者溶血現(xiàn)象。
于本發(fā)明，描述一種含有醋酸類NSAID的穩(wěn)定且可注射的醫(yī)藥組合物。該可注射醫(yī)藥組合物的pH值維持在6.0-8.5，較佳地于6.9-7.9下。當(dāng)三木甲胺克妥洛溶液的pH值低于6時，則NSAID會從該溶液沉淀出。當(dāng)pH值高于8.5，溶液顏色會產(chǎn)生變化。
該可注射醫(yī)藥組合物的滲透性維持于0.5至3Osm下。較高的滲透壓會產(chǎn)生疼痛，且于注射部位增加皮膚刺激性。其也可能影響藥物吸收的速率。若滲透壓過高，則可能于靜脈注射時造成溶血。于本申請案中術(shù)語“滲透性”與“滲透壓”可互換使用。術(shù)語“等張性”用于本文意指關(guān)于一種特征在于具有與哺乳動物血液相同的滲透壓的溶液。
除了NSAID之外，本發(fā)明的可注射醫(yī)藥組合物含有下列組成物(1)磷酸鹽溶液磷酸鹽溶液含有無水或含水磷酸鹽及/或磷酸鹽的鹽類。磷酸鹽溶液較佳地維持于0.1至10毫當(dāng)量(＂meq＂)下。磷酸鹽的無水或含水形式及磷酸鹽的鹽類包括(但不限定于)磷酸(H3PO4)、磷酸鈉(Na3PO4)、磷酸二氫鈉(NaH2PO4)、磷酸氫二鈉(Na2HPO4)、磷酸鉀(K3PO4)、磷酸二氫鉀(KH2PO4)、磷酸氫二鉀(K2HPO4)。(2)pH-調(diào)整溶液為使該可注射醫(yī)藥組合物維持于pH6.0至8.5，使用下列pH-調(diào)整劑(A)使用堿性試劑以增加可注射醫(yī)藥組合物的pH值，其包括(但不限定于)氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、胺基丁三醇、單乙醇胺、二乙醇胺、碳酸氫鈉(NaH2CO3)及其它有機(jī)堿類。
(B)使用酸性試劑以降低可注射醫(yī)藥組合物的pH值，其包括(但不限定于)氫氯酸(HCl)、檸檬酸、酒石酸、乳酸及其它有機(jī)酸類。
該pH-調(diào)整劑可個別使用或組合使用。pH-調(diào)整劑的總濃度介于0.001-5％(以重量計(jì))的范圍內(nèi)。(3)等張?jiān)噭┰摽勺⑸溽t(yī)藥組合物的滲透性經(jīng)過等張?jiān)噭┱{(diào)整為介于0.5至3.0之間，其相當(dāng)或類似于哺乳動物血液中的滲透壓。等張?jiān)噭┌?但不限定于)氯化鈉、氯化鉀、及/或其它公知的等張?jiān)噭?4)水該可注射醫(yī)藥組合物較佳溶于水(尤其是滅菌水)中。視需要地，可于水中添加乙醇或異丙醇。乙醇或異丙醇的添加對制造本發(fā)明所述的穩(wěn)定且可注射醫(yī)藥組合物而言并非絕對必要。若使用異丙醇時，較佳地該異丙醇的濃度不超過2％。若異丙醇的濃度超過35％，則可能引發(fā)患者溶血現(xiàn)象。
該可注射醫(yī)藥組合物通過下列制作工藝制備得，其依從美國食品藥物管理局第一級優(yōu)良制造程序(cGMP)(1)將適當(dāng)量如前文“磷酸鹽溶液”段落中所述的磷酸鹽或磷酸鹽的鹽類(無水或含水合物)加至適當(dāng)量水中，攪拌直到該磷酸鹽溶解。
(2)將適當(dāng)量醋酸類NSAID加至步驟(1)的溶液中；攪拌直到該NSAID溶解。
(3)視需要地，將適當(dāng)量如前文“等張?jiān)噭倍温渲兴龅牡葟堅(jiān)噭┘又敛襟E(2)的溶液中；攪拌直到該等張?jiān)噭┤芙狻?br> (4)測量步驟(3)的溶液的pH值。若pH值低于6.0，則將適當(dāng)量如前文“pH-調(diào)整劑”的(A)中所述的堿性試劑加至該溶液中。若pH值高于8.5，則將適當(dāng)量如前文“pH-調(diào)整劑”的(B)中所述的堿性試劑加至該溶液中。當(dāng)溶液的pH值低于6.0時會觀察到混濁產(chǎn)生。待pH值調(diào)整至6.0-8.5之間后，溶液將會變?yōu)槌吻濉?br> (5)將步驟(4)的溶液通過0.22μM濾膜滅菌。
(6)將所希望量的上述溶液分裝至已滅菌容器中；將置于已滅菌容器中的溶液經(jīng)過于121℃的高壓下進(jìn)行加壓滅菌20分鐘。
(7)若溶液裝于安瓿中，則施予亞甲基藍(lán)測驗(yàn)以達(dá)針對滲漏的品質(zhì)管制。對于裝于小瓶的產(chǎn)品則可免除此步驟。
(8)將容器擦拭干凈。通過使用安瓿自動光線投影偵測儀檢查溶液的澄清度，以決定小瓶或安瓿中是否存在懸浮微粒及/或外來物質(zhì)，例如棉絮與結(jié)晶物。
(9)標(biāo)示、包裝并儲存該最終完成產(chǎn)品。
下述裝置用于測定最終產(chǎn)物的品質(zhì)(1)高效能液體層析術(shù)用于測定可注射醫(yī)藥組合物中NSAID之量；(2)pH值測定計(jì)用于測定可注射醫(yī)藥組合物的pH值；(3)滲透壓計(jì)用于測定可注射醫(yī)藥組合物的滲透壓；(4)原子吸收分光計(jì)用于測定Na+或K+濃度；及(5)由EISAI股份有限公司所販?zhǔn)鄣淖詣庸饩€投影偵測儀用于偵測，存在小瓶或安瓿中的雜質(zhì)例如棉絮與結(jié)晶物。


圖1為該制造方法的流程圖。
下述實(shí)施例作為舉例說明，而非用以限定本發(fā)明的范圍。在不偏離本發(fā)明范圍下，可對本發(fā)明所揭示內(nèi)容進(jìn)行合理的改變，例如該項(xiàng)技術(shù)員所能理解的變異。
實(shí)施例1本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物依下述制備得三木甲胺克妥洛 1800克KH2PO4300克NaCl 261克NaOH或HCl 適當(dāng)量注射用水 補(bǔ)充至60升制作工藝(1)將KH2PO4加至50升水中；攪拌直到KH2PO4溶解。
(2)將三木甲胺克妥洛加至步驟(1)的溶液中；攪拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)將NaCl加至步驟(2)的溶液中；攪拌直到NaCl溶解。
(4)使用適當(dāng)量的NaOH或HCl將步驟(3)溶液的pH值調(diào)整至6.9-7.9。
(5)使用適當(dāng)量的水將步驟(4)溶液的體積加至60升。
(6)將步驟(5)的溶液通過0.22μM濾膜過濾。
(7)將經(jīng)過濾的溶液分裝至已滅菌容器，例如安瓿或小瓶中；將容器密封。
(8)將置于容器中的溶液通過由于121℃下進(jìn)行加壓滅菌20分鐘。
(9)待容器冷卻后，將容器擦拭干凈；檢查容器中是否存在任何懸浮微粒及/或外來物質(zhì)；釋出產(chǎn)品。
實(shí)施例2
本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物依下述制備得三木甲胺克妥洛 1800克KH2PO4300克NaCl 261克氨丁三醇或HCl適當(dāng)量注射用水 補(bǔ)充至60升制作工藝(1)將KH2PO4加至50升水中；攪拌直到KH2PO4溶解。
(2)將三木甲胺克妥洛加至步驟(1)的溶液中；攪拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)將NaCl加至步驟(2)的溶液中；攪拌直到NaCl溶解。
(4)使用適當(dāng)量的氨丁三醇或HCl將步驟(3)溶液的pH值調(diào)整至6.9-7.9。
(5)使用適當(dāng)量的水將步驟(4)溶液的體積加至60升。
(6)將步驟(5)的溶液通過0.22μM濾膜過濾。
(7)將經(jīng)過濾的溶液分裝至已滅菌容器，例如安瓿或小瓶中；將容器密封。
(8)將容器藉由于121℃下進(jìn)行加壓滅菌20分鐘。
(9)待容器冷卻后，將容器擦拭干凈；檢查容器中是否存在任何懸浮微粒及/或外來物質(zhì)；釋出產(chǎn)品。
實(shí)施例3
本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物依下述制備得三木甲胺克妥洛1800克NaH2PO4·12H2O360克NaCl 261克NaOH或HCl 適當(dāng)量注射用水 補(bǔ)充至60升制作工藝(1)將NaH2PO4·12H2O加至50升水中；攪拌直到NaH2PO4·12H2O溶解。
(2)將三木甲胺克妥洛加至步驟(1)的溶液中；攪拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)將NaCl加至步驟(2)的溶液中；攪拌直到NaCl溶解。
(4)使用適當(dāng)量的NaOH或HCl將步驟(3)溶液的pH值調(diào)整至6.9-7.9。
(5)使用適當(dāng)量的水將步驟(4)溶液的體積加至60升。
(6)將步驟(5)的溶液通過0.22μM濾膜過濾。
(7)將經(jīng)過濾的溶液分裝至已滅菌容器，例如安瓿或小瓶中；將容器密封。
(8)將容器通過于121℃下進(jìn)行加壓滅菌20分鐘。
(9)待容器冷卻后，將容器擦拭干凈；檢查容器中是否存在任何懸浮微粒及/或外來物質(zhì)；釋出產(chǎn)品。
實(shí)施例4本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物依下述制備得三木甲胺克妥洛1800克Na3PO4240克NaCl 261克NaOH或HCl 適當(dāng)量注射用水 補(bǔ)充至60升制作工藝(1)將Na3PO4加至50升水中；攪拌直到Na3PO4溶解。
(2)將三木甲胺克妥洛加至步驟(1)的溶液中；攪拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)將NaCl加至步驟(2)的溶液中；攪拌直到NaCl溶解。
(4)使用適當(dāng)量的NaOH或HCl將步驟(3)溶液的pH值調(diào)整至6.9-7.9。
(5)使用適當(dāng)量的水將步驟(4)溶液的體積加至60升。
(6)將步驟(5)的溶液通過0.22μM濾膜過濾。
(7)將經(jīng)過濾的溶液分裝至已滅菌容器，例如安瓿或小瓶中；將容器密封。
(8)將容器通過由于121℃下進(jìn)行加壓滅菌20分鐘。
(9)待容器冷卻后，將容器擦拭干凈；檢查容器中是否存在任何懸浮微粒及/或外來物質(zhì)；釋出產(chǎn)品。
實(shí)施例5本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物依下述制備得三木甲胺克妥洛 1800克KH2PO4300克NaCl 261克KOH或HCl 適當(dāng)量注射用水 補(bǔ)充至60升制作工藝(1)將KH2PO4加至50升水中；攪拌直到KH2PO4溶解。
(2)將三木甲胺克妥洛加至步驟(1)的溶液中；攪拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)將NaCl加至步驟(2)的溶液中；攪拌直到NaCl溶解。
(4)使用適當(dāng)量的KOH或HCl將步驟(3)溶液的pH值調(diào)整至6.9-7.9。
(5)使用適當(dāng)量的水將步驟(4)溶液的體積加至60升。
(6)將步驟(5)的溶液通過0.22μM濾膜過濾。
(7)將經(jīng)過濾的溶液分裝至已滅菌容器，例如安瓿或小瓶中；將容器密封。
(8)將容器通過由于121℃下進(jìn)行加壓滅菌20分鐘。
(9)待容器冷卻后，將容器擦拭干凈；檢查容器中是否存在任何懸浮微粒及/或外來物質(zhì)；釋出產(chǎn)品。
實(shí)施例6本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物依下述制備得三木甲胺克妥洛1800克NaH2PO4·2H2O 342克NaCl 261克NaOH或HCl 適當(dāng)量注射用水 補(bǔ)充至60升制作工藝(1)將NaH2PO4·2H2O加至50升水中；攪拌直到NaH2PO4·2H2O溶解。
(2)將三木甲胺克妥洛加至步驟(1)的溶液中；攪拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)將NaCl加至步驟(2)的溶液中；攪拌直到NaCl溶解。
(4)使用適當(dāng)量的NaOH或HCl將步驟(3)溶液的pH值調(diào)整至6.9-7.9。
(5)使用適當(dāng)量的水將步驟(4)溶液的體積加至60升。
(6)將步驟(5)的溶液通過0.22μM濾膜過濾。
(7)將經(jīng)過濾的溶液分裝至已滅菌容器，例如安瓿或小瓶中；將容器密封。
(8)將容器通過由于121℃下進(jìn)行加壓滅菌20分鐘。
(9)待容器冷卻后，將容器擦拭干凈；檢查容器中是否存在任何懸浮微粒及/或外來物質(zhì)；釋出產(chǎn)品。
實(shí)施例7本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物依下述制備得三木甲胺克妥洛 1800克K2HPO4300克NaCl 261克NaOH或檸檬酸1適當(dāng)量注射用水 補(bǔ)充至60升制作工藝(1)將K2HPO4加至50升水中；攪拌直到K2HPO4溶解。
(2)將三木甲胺克妥洛加至步驟(1)的溶液中；攪拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)將NaCl加至步驟(2)的溶液中；攪拌直到NaCl溶解。
(4)使用適當(dāng)量的NaOH或檸檬酸將步驟(3)溶液的pH值調(diào)整至6.9-7.9。
(5)使用適當(dāng)量的水將步驟(4)溶液的體積加至60升。
(6)將步驟(5)的溶液通過0.22μM濾膜過濾。
(7)將經(jīng)過濾的溶液分裝至已滅菌容器，例如安瓿或小瓶中；將容器密封。
(8)將容器通過由于121℃下進(jìn)行加壓滅菌20分鐘。
(9)待容器冷卻后，將容器擦拭干凈；檢查容器中是否存在任何懸浮微粒及/或外來物質(zhì)；釋出產(chǎn)品。
實(shí)施例8本發(fā)明醫(yī)藥組合物的制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物依下述制備得三木甲胺克妥洛 1800克NaH2PO4·2H2O342克KH2PO4300克NaCl 522克NaOH或檸檬酸 適當(dāng)量注射用水 補(bǔ)充至60升制作工藝(1)將NaH2PO4·2H2O與KH2PO4加至50升水中；攪拌直到NaH2PO4·2H2O與KH2PO4溶解。
(2)將三木甲胺克妥洛加至步驟(1)的溶液中；攪拌直到三木甲胺克妥洛溶解。
(3)將NaCl加至步驟(2)的溶液中；攪拌直到NaCl溶解。
(4)使用適當(dāng)量的NaOH或檸檬酸將步驟(3)溶液的pH值調(diào)整至6.9-7.9。
(5)使用適當(dāng)量的水將步驟(4)溶液的體積加至60升。
(6)將步驟(5)的溶液通過0.22μM濾膜過濾。
(7)將經(jīng)過濾的溶液分裝至已滅菌容器，例如安瓿或小瓶中；將容器密封。
(8)將容器通過由于121℃下進(jìn)行加壓滅菌20分鐘。
(9)待容器冷卻后，將容器擦拭干凈；檢查容器中是否存在任何懸浮微粒及/或外來物質(zhì)；釋出產(chǎn)品。實(shí)施例1-8的結(jié)果實(shí)施例1-8的調(diào)合物組成概述于下表1中
表1.實(shí)施例1-8的調(diào)合物組成

以下試驗(yàn)于如實(shí)施例中所述制備得的三木甲胺克妥洛溶液進(jìn)行三木甲胺克妥洛分析(通過高效能液體層析術(shù)(HPLC)進(jìn)行測量)、pH值、相對滲透壓、鈉含量(通過原子吸收及原子發(fā)散分光計(jì)進(jìn)行測量)、磷酸鹽含量、制造不合格率、外觀、滅菌度及致熱原。結(jié)果概述如下
表2.實(shí)施例1-8的結(jié)果

結(jié)論如表2所示，于實(shí)施例1-8中組合使用不同類及不同量的磷酸鹽/磷酸鹽的鹽類(無水或含水合物)，產(chǎn)生具有同樣安全、穩(wěn)定且高品質(zhì)的可注射醫(yī)藥組合物，如經(jīng)過溶液澄清度(也就是，淡黃色透明溶液)；低不合格率(％)、及溶液的品質(zhì)(也就是通過滅菌作用及呈陰性的致熱原)所證實(shí)者。于各實(shí)施例中，實(shí)施例1具有優(yōu)于其它實(shí)施例的最佳特質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其包含有效量的非-類固醇消炎藥劑(NSAID)，其中該NSAID為醋酸類NSAID；磷酸鹽溶液；等張?jiān)噭?；及水；其中該可注射醫(yī)藥組合物于pH6.0至8.5下，且具有滲透性為0.5至3Osm；且其中該可注射醫(yī)藥組合物通過非經(jīng)腸道注射投藥予患者。
2.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該醋酸類NSAID選自克妥洛、雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、佐美酸及托美丁。
3.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該醋酸類NSAID包含克妥洛、克妥洛的醫(yī)藥上可接受鹽類、或其的組合。
4.權(quán)利要求3所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該克妥洛的醫(yī)藥上可接受鹽類為三木甲胺克妥洛。
5.權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該醫(yī)藥組合物包含0.1至15％(以重量計(jì))的該醋酸類NSAID。
6.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該磷酸鹽溶液包含磷酸鹽或磷酸鹽的鹽類的無水或水合形式，或其的組合。
7.如權(quán)利要求6所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該磷酸鹽的鹽類的無水或水合形式中至少一種選自磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、及磷酸鉀。
8.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該磷酸鹽溶液包含磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀的無水或水合形式。
9.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該醫(yī)藥組合物包含0.1-15meg的該磷酸溶液。
10.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該醫(yī)藥組合物的pH值以pH-調(diào)整劑進(jìn)行調(diào)整，其至少一者選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、胺基丁三醇、單乙醇胺、檸檬酸鉀、三乙醇胺、檸檬酸鈉、二乙醇胺、碳酸氫鈉、氫氯酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、及乳酸鈉。
11.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該pH值介于6.9至7.9之間。
12.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該pH-調(diào)整劑為NaOH或HCl。
13.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該等張?jiān)噭┲辽僖徽哌x自氯化鈉或氯化鉀。
14.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該可注射醫(yī)藥組合物經(jīng)靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)投藥。
15.如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物，其特征在于其不含有醇類。
16.一種用以制備可注射醫(yī)藥組合物的方法，其特征在于其包含將如權(quán)利要求1所述的該醋酸類NSAID；該磷酸鹽溶液；該等張?jiān)噭┘霸撍旌隙纬稍摽勺⑸溽t(yī)藥組合物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于其中該可注射醫(yī)藥組合物包含0.1-15％(以重量計(jì))的該醋酸類NSAID。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于其中該可注射醫(yī)藥組合物包含0.1-15meg的該磷酸溶液。
19.一種供治療罹患疼痛的患者的方法，其特征在于其包括將有效量如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物經(jīng)靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射至該患者。
20.一種止痛劑，其特征在于其包含有效量如權(quán)利要求1所述的可注射醫(yī)藥組合物。
21.一種穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其特征在于其包含0.1-15％(以重量計(jì))的非-類固醇消炎藥劑(NSAID)；0.01至10％(以重量計(jì))的磷酸鹽溶液；0.1至10％(以重量計(jì))的等張?jiān)噭蛔懔渴乖摲€(wěn)定的醫(yī)藥組合物的pH值調(diào)整至6.0-8.5的pH-調(diào)整劑；0.01至100％(以體積計(jì))的水。
22.如權(quán)利要求21所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該醋酸類NSAID為克妥洛、克妥洛的醫(yī)藥上可接受鹽類、或彼等的組合。
23.如權(quán)利要求21所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該克妥洛的醫(yī)藥上可接受鹽類為三木甲胺克妥洛。
24.如權(quán)利要求21所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該磷酸鹽溶液包含磷酸二氫鈉(NaH2PO4)或磷酸二氫鉀(KH2PO4)的無水或水合形式。
25.如權(quán)利要求21所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該等張?jiān)噭镹aCl。
26.如權(quán)利要求21所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該pH-調(diào)整劑為NaOH或HCl。
27.如權(quán)利要求21所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其特征在于其中該pH值介于6.9至7.9之間。
28.如權(quán)利要求21所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其特征在于其不含有醇類。
29.一種用以制備穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物的方法，其特征在于其包含將如權(quán)利要求21所述的該NSAID；該磷酸鹽溶液；該等張?jiān)噭┘霸撍旌稀?br> 30.一種供治療罹患疼痛的患者的方法，其特征在于其包括將有效量該如權(quán)利要求21所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物經(jīng)靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射至該患者。
31.一種止痛劑，其特征在于其包含有效量該如權(quán)利要求21所述的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種包含醋酸類非－類固醇消炎藥劑(NSAID)、磷酸鹽溶液、等張?jiān)噭┘八姆€(wěn)定醫(yī)藥組合物。該醫(yī)藥組合物尤其適用于非經(jīng)腸道注射，例如靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射。較佳的NSAID為三木甲胺克妥洛，其包括任何含[－]S及[+]R三木甲胺克妥洛的消旋混合物。較佳的磷酸鹽溶液含有磷酸二氫鈉(NaH
文檔編號A61K31/185GK1448184SQ02122860
公開日2003年10月15日 申請日期2002年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月1日
發(fā)明者李芳裕, 陳善炯, 陳炳昆, 蔡瓊?cè)?申請人:永信藥品工業(yè)股份有限公司