專利名稱：含氯諾昔康和煙酰胺的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氯諾昔康或氯諾昔康的鹽的腸外或眼部適用的藥物組合物。
背景技術(shù)：
氯諾昔康，化學名稱為6-氯-4-羥基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩并-[2，3-e]-1，2-噻嗪-甲酰胺-1，1-二氯化物，是噻嗪類衍生物，具有較強的鎮(zhèn)痛和抗炎作用，能夠用于治療由炎癥引起的急慢性疼痛，如術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)炎、風濕病、軟組織損傷等。肌肉注射后，氯諾昔康吸收迅速而完全，0.4小時后達血藥峰值濃度，無首過效應(yīng)。氯諾昔康在老年人連續(xù)給藥時、肝腎功能損害不嚴重時、或與抗酸藥合用時，其藥代動力學參數(shù)無顯著性差異。適用于急性中度手術(shù)后疼痛以及與急性坐骨神經(jīng)痛相關(guān)的疼痛。在治療中、重度疼痛時可作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的服藥或替代品，而耐受性比阿片類藥好。
我國于2001年6月批準奈可明(中國)公司進口注射用氯諾昔康(商品名為可塞風，規(guī)格8mg/支)及氯諾昔康片(商品名為可塞風，規(guī)格8mg/支和4mg/支)，未見國內(nèi)廠家生產(chǎn)氯諾昔。
和大多數(shù)非甾體抗炎藥一樣，氯諾昔康很難溶于水，將這類藥物質(zhì)制備成外用制劑或眼用制劑，尤其是靜脈用的液體制劑時，為避免產(chǎn)生用藥過程中的不良后果，需要尋找合適的方法增加其溶解度。公開號為CN1228710A的中國專利申請公開了一種解決上述問題的技術(shù)方案，即加入EDTA二鈉鹽增加其溶解度。

發(fā)明內(nèi)容
煙酰胺可與難溶性藥物形成絡(luò)合物，在藥劑中主要用作助溶劑和穩(wěn)定劑，以提高藥物的水溶性和增加藥物的穩(wěn)定性。本發(fā)明的發(fā)明人令人驚喜地發(fā)現(xiàn)，在制劑中加入一定量的煙酰胺不僅可以提高氯諾昔康或氯諾昔康的鹽在水中的溶解度，而且還可以提高溶液的穩(wěn)定性。煙酰胺的優(yōu)選用量為50mg～500mg/2ml，更選用量為50mg～200mg/2ml。
加入煙酰胺可以使氯諾昔康的冷凍干燥物或噴霧干燥物的水溶液澄明，也可以制得澄明的氯諾昔康水溶液。經(jīng)過6個月加速試驗，有無煙酰胺的氯諾昔康冷凍干燥制劑穩(wěn)定性無明顯區(qū)別；含有煙酰胺的氯諾昔康水溶液制劑穩(wěn)定性好于不含煙酰胺氯諾昔康水溶液制劑。
本發(fā)明的藥物組合物中還可加入一定量的抗氧劑，如NaHSO3?？寡鮿┑挠昧繛?.05～0.1％。
本發(fā)明的藥物組合物可以是溶液、凍干粉針或者是噴霧干燥劑。
本發(fā)明的藥物組合物可通過以下方法制得1.稱取氯諾昔康和煙酰胺，攪拌，加水，便攪拌邊加入1mol/L氫氧化鈉溶液至pH值為7.5-9.5。放置至溶液澄清。
2.在上述溶液中加入氨丁三醇、Na2S203、NaHSO3或硫脲等抗氧劑。
3.將上述溶液冷凍干燥或噴霧干燥。
4.整個過程在無菌條件下進行。
按照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IXA方法，將根據(jù)上述方法制備的溶液置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較應(yīng)澄清透明，不深于1號比濁液，適合于肌肉注射、靜脈注射和眼用制劑。
具體實施例方式
實施例1氯諾昔康8mg煙酰胺 50mgNaHSO31mg1mol/L NaOH溶液 適量注射用水至2ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例2氯諾昔康8mg煙酰胺 75mgNaHSO31mg1mol/L NaOH溶液 適量注射用水至2ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例3氯諾昔康 8mg煙酰胺 100mgNaHSO31mg1mol/L NaOH溶液 適量注射用水 至2ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例4氯諾昔康 8mg煙酰胺 150mgNaHSO31mg1mol/L NaOH溶液 適量注射用水 至2ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IXA方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例5氯諾昔康 8mg煙酰胺 175mgNaHSO31mg1mol/L NaOH溶液 適量注射用水 至2ml
照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
實施例6氯諾昔康8mg煙酰胺 200mgNaHSO31mg1mol/L NaOH溶液 適量注射用水至2ml照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較澄清透明，不深于1號比濁液。
或者將上述6個處方制得的溶液冷凍干燥后，再加入2ml注射用水溶解，照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與水相比較各溶液都澄清透明，不深于1號比濁液。而不加煙酰胺的處方氯諾昔康 8mgNaHSO31mg1mol/L NaOH溶液 適量注射用水 至2ml冷凍干燥后經(jīng)2ml注射用水溶解，照《中國藥典2000年版(二部)》附錄IX A方法，置于納氏比色管中，日光燈下視檢，與2號比濁液相比更混濁。
由此可以看出，加入煙酰胺可明顯改善氯諾昔康溶液的澄清度。
按照實施例1-6和不加煙酰胺的處方配制的氯諾昔康溶液在25℃條件下放置6個月，對比含量和有關(guān)物質(zhì)結(jié)果見表1。
表1實施例1-6和不加煙酰胺的處方配制的氯諾昔康溶液穩(wěn)定性結(jié)果參數(shù)含量/％ 有關(guān)物質(zhì)實施例1 92.5＜1.5％實施例2 93.1＜1.5％實施例3 95.0＜1.5％實施例4 94.2＜1.5％實施例5 96.1＜1.5％實施例6 93.8＜1.5％不加煙酰胺的處方77.4＞2％按照實施例1-6和不加煙酰胺的處方配制的氯諾昔康冷凍干燥物在30℃條件下放置6個月，對比含量和有關(guān)物質(zhì)結(jié)果見表2。
表2實施例1-6和不加煙酰胺的處方配制的氯諾昔康冷凍干燥物穩(wěn)定性結(jié)果參數(shù)含量/％ 有關(guān)物質(zhì)實施例1 98.2＜1.5％實施例2 96.7＜1.5％實施例3 95.6＜1.5％實施例4 97.1＜1.5％實施例5 95.9＜1.5％實施例6 98.0＜1.5％不加煙酰胺的處方94.5＜1.5％
上述實驗結(jié)果說明，加入煙酰胺可以明顯改善氯諾昔康溶液的穩(wěn)定性。對其凍干物質(zhì)穩(wěn)定性影響不大。
權(quán)利要求
1.一種解熱鎮(zhèn)痛的藥物組合物，包含臨床有效量的氯諾昔康或氯諾昔康的鹽和一定濃度的煙酰胺。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于其中煙酰胺的濃度為50mg～500mg/2ml。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于其中煙酰胺的濃度為50mg～200mg/2ml。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于還包含一定濃度的抗氧劑。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征在于所說的抗氧劑為NaHSO3，濃度為0.05～0.1％(g/ml)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含氯諾昔康和煙酰胺的藥物。該藥物可以是溶液劑形式，也可以是凍干粉針形式。加入煙酰胺不僅可以提高氯諾昔康或氯諾昔康的鹽在水中的溶解度，而且還可以提高溶液的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/541GK1485040SQ0212925
公開日2004年3月31日 申請日期2002年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月29日
發(fā)明者付桂英, 溫明鈴, 鄒鵬, 賈立華, 楊郡, 潘強, 龔文琴, 王世嶺 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院, 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)