專利名稱：口腔用固體速崩、速溶藥物組合物及其片劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種口腔用固體速崩、速溶藥物組合物及其片劑的制備方法。
已有的口腔用固體速釋藥物制劑一般采用“凍干法”制備。歐洲專利說明書EP636365、美國專利說明書US4946684和US5558880均公開了利用“凍干法”制備口腔用固體速釋藥物片劑的技術(shù)，利用上述專利技術(shù)制備的口腔用固體速釋藥物片劑，雖然具有較好的速溶、速崩性能，但存在以下缺點制備的片劑機械強度差、易碎、易裂，而且制備工藝復(fù)雜，需要特殊制備設(shè)備和包裝設(shè)備，凍干工藝耗能高，生產(chǎn)批量小。
法國專利說明書FR2715849、世界專利說明書WO9533446、WO9622762、WO9846215和WO9904758也分別公開了一種制備口腔用固體速釋藥物片劑的技術(shù)，上述專利技術(shù)的特點是將活性成分與制劑輔料泡騰成分混合后壓片，制備的口腔用固體速釋藥物片劑放入口腔中遇唾液后泡騰成分產(chǎn)生CO2氣體，促使藥片崩解。上述專利技術(shù)的缺點在于由于片劑中包含酸性物質(zhì)(如枸椽酸)和一些能產(chǎn)生二氧化碳氣體的鹽類(如Na2CO3、NaHCO3、CaCO3等)，因而不適用制備遇酸、遇堿不穩(wěn)定的藥物制劑，而且制備環(huán)境要求相對濕度最好低于30％，制備較困難。
世界專利說明書WO9947124也公開了一種制備口腔用固體速釋藥物片劑的技術(shù)，該專利技術(shù)的特點是為了使片劑內(nèi)部形成微小孔隙以利于在口腔內(nèi)速崩，將壓好的片劑放置于相對濕度80％環(huán)境中，使片劑吸收水份，再通過干燥使水分蒸發(fā)從而在片劑內(nèi)形成微小孔隙。為了增加片劑內(nèi)的微小孔隙，還可以在片劑中加入可揮發(fā)性物質(zhì)(如樟腦)，成片后再讓可揮發(fā)性物質(zhì)蒸發(fā)形成孔隙，促進口腔內(nèi)崩溶。該專利技術(shù)的缺點是不適用制備遇濕不穩(wěn)定的藥物。在制備工藝中增加了吸濕、再烘干工序，制備工藝復(fù)雜。而且制備的片劑表面耐磨性差。至于在片劑中加入可揮發(fā)性物質(zhì)的方法，其缺點更是顯而易見，因為片劑中的可揮發(fā)性物質(zhì)(如樟腦)殘留物會對人體產(chǎn)生不利影響。
德國專利說明書DE19530575也公開了一種制備口腔用固體速釋藥物片劑的技術(shù)，該專利技術(shù)的特點是將活性成分與大量微晶纖維素混合后壓片，從而使制備的片劑能夠在口腔內(nèi)迅速崩解。該專利技術(shù)的缺點是由于微晶纖維素是水不溶性物質(zhì)，片劑在口腔崩解后微晶纖維素顆粒會使患者有異物感、沙礫感，患者不易接受。
歐洲專利說明書EP715857、德國專利說明書DE4444051和美國專利說明書US60082497也分別公開了一種制備口腔用固體速釋藥物片劑的技術(shù)，上述專利技術(shù)的特點是以甘氨酸為賦形劑與高效崩解劑，與活性成分混合壓片。利用上述專利技術(shù)制備的片劑，雖然速崩、速溶性能較好，但是經(jīng)過重復(fù)試驗發(fā)現(xiàn)，如果為了保證藥片在運輸和貯藏過程中不破碎稍稍增大藥片硬度，其口內(nèi)崩解性能便明顯下降。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是本發(fā)明口腔用固體速崩、速溶藥物組合物包含至少一種活性成分、至少一種崩解劑、至少一種粘結(jié)劑、至少一種矯味劑、至少一種甜味劑和至少一種潤滑劑；還包含至少一種水溶性填充劑和至少一種水不溶性兼具崩解性能的填充劑。
所述的活性成分選自非甾體消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、止疼藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗生素及其他抗菌藥、抗病毒藥、抗組織胺藥、止咳藥、祛痰藥、復(fù)方感冒藥、胃動力藥、止吐藥、心腦血管疾病預(yù)防及治療藥、抗高血壓藥、降血糖藥、抗暈動藥、解痙藥和藥學(xué)上可接受的其他藥物。
所述的活性成分呈不包衣或經(jīng)掩味處理后呈包衣的結(jié)晶顆?；蚍勰顟B(tài)。
所述的水溶性填充劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖一類水溶性糖類；水溶性氨基酸或其鹽或其衍生物如甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸等和?；撬峄蚱潲}。
所述的水不溶性兼具崩解性能的填充劑選自淀粉及其衍生物、纖維素類及其衍生物、藻酸及其衍生物和甲殼素。
所述的水溶性填充劑與水不溶性兼具崩解性能的填充劑的重量比為1∶9-9∶1，最佳重量比為3∶7-7∶3。
上述口腔用固體速崩、速溶藥物組合物可被制成藥學(xué)可接受的各種劑型，其片劑的制備方法包括步驟1將上述活性成分以及各種輔料分別粉碎、研磨，然后過100目以上篩，分別保存?zhèn)溆茫徊襟E2按處方量秤取活性成分和除潤滑劑、粘結(jié)劑之外的其它組分，并將其充分混合均勻；步驟3在上述均勻混合的組分中加入適量粘結(jié)劑并攪拌均勻，采用濕法制粒，然后在60℃的溫度下烘干顆粒；或采用干法制粒。
步驟4在上述顆粒中加入適量的潤滑劑，并再次加入適量的粘結(jié)劑，并將其與上述干燥顆粒充分混合均勻，然后過14～20目篩整粒并混合均勻；步驟5將上述經(jīng)過整粒的顆粒送入常規(guī)藥物壓片機，進行壓片。
上述步驟5制成的片劑的硬度，通過片劑硬度儀測定為5.0-85N，最佳片劑硬度10.0-40N。
上述步驟4所用粘結(jié)劑的重量為片劑重量的0-20％，最好為片劑重量的1-10％。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明口腔用固體速崩、速溶藥物組合物的配方合理、速崩速溶性能好、入口無異物感沙礫感，并且利用制藥工業(yè)中常規(guī)壓片設(shè)備即可大批量、經(jīng)濟方便地制備表面光滑平整、機械強度較高、耐磨性好的口腔用固體速崩、速溶藥物組合物片劑。經(jīng)檢測本發(fā)明口腔用固體速崩、速溶藥物組合物片劑產(chǎn)品的的性能及技術(shù)參數(shù)如下表所列片劑產(chǎn)品性能及技術(shù)參數(shù)表
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.3％菠蘿香精 1.1％糖精鈉3.3％無水枸椽酸1.6％PVPK303％硬脂酸鎂 3％本實施方式對乙酰氨基酚口腔速釋片的制備方法是步驟1將上述活性成分對乙酰氨基酚以及各種輔料分別粉碎、研磨，然后過100目篩，分別保存?zhèn)溆?；步驟2按處方量秤取除PVPK30、硬酯酸鎂之外的其它組分，并將其充分混合均勻；步驟3在上述均勻混合的組分中加入適量的10％的PVP稀乙醇液并攪拌均勻，采用濕法制粒，然后在60℃的溫度下烘干顆粒；步驟4在上述顆粒中加入適量的硬酯酸鎂粉末，并再次加入適量的PVPK30，充分混合均勻，然后過20目篩整粒并混合均勻；步驟5將上述經(jīng)過整粒的顆粒送入常規(guī)藥物壓片機，進行壓片，形成片重為280mg的對乙酰氨基酚口腔速釋片藥片。
試驗結(jié)果片劑硬度(根據(jù)中國藥典規(guī)定方法測定)20.0±5N崩解時限(按中國藥典規(guī)定方法測定)10-25秒口腔內(nèi)崩溶速率及口感20秒內(nèi)崩解，無異物感、沙礫感。
表明該對乙酰氨基酚口腔速釋片具有機械強度較高、耐磨性好、表面光滑平整、口腔內(nèi)崩溶速率快等突出優(yōu)點。
實施方式2掩味對乙酰氨基酚口腔速釋片，包含(重量百分比)乙基纖維素包埋的對乙酰氨基酚27.5％
甘露醇 17.2％甘氨酸 20.0％微晶纖維素 19.0％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 4.3％菠蘿香精 1.1％糖精鈉 3.3％無水枸椽酸 1.6％PVPK303％硬脂酸鎂 3％本實施方式掩味對乙酰氨基酚口腔速釋片的制備方法是與實施方式1大致相同，其不同之處在于在步驟2中，僅秤取1/3處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與活性成分及其它輔料一起均勻混合；在步驟4中將另2/3處方量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與PVPK30粉和硬酯酸鎂在制粒后加到顆粒中進行混合整粒。
試驗結(jié)果片劑硬度18-23.5N崩解時限10-25秒口腔內(nèi)崩溶速率及口感20秒；無砂礫感。
表明該掩味對乙酰氨基酚口腔速釋片具有機械強度高、耐磨性好、表面光滑平整、崩溶速率快等突出優(yōu)點。
實施方式3阿莫西林口腔速釋片，包含(重量百分比)阿莫西林55.2％甘氨酸 23.2％微晶纖維素 10.4％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3％甜橙香精1.9％阿司帕坦1.5％無水枸椽酸 1.9％PVPK302.3％
硬脂酸鎂0.6％本實施方式阿莫西林口腔速釋片的制備方法是步驟1將上述活性成分阿莫西林以及各種輔料分別粉碎、研磨，然后過100目篩，分別保存?zhèn)溆茫徊襟E2按處方量秤取除PVPK30、硬酯酸鎂之外的其它組分，并將其充分混合均勻；步驟3在上述均勻混合的組分中加入適量的10％的PVP稀乙醇液并攪拌均勻，采用濕法制粒，然后在60℃的溫度下烘干顆粒；步驟4在上述顆粒中加入適量的硬酯酸鎂粉末，并再次加入適量的PVPK30，充分混合均勻，然后過20目篩整粒并混合均勻；步驟5將上述經(jīng)過整粒的顆粒送入常規(guī)藥物壓片機，進行壓片，形成片重為280mg的對乙酰氨基酚口腔速釋片藥片。
試驗結(jié)果片劑硬度(根據(jù)中國藥典規(guī)定方法測定)20.0±5N崩解時限(按中國藥典規(guī)定方法測定)10-25秒口腔內(nèi)崩溶速率及口感25秒崩解，無異物感、沙礫感。
表明該阿莫西林口腔速釋片具有機械強度高、耐磨性好、表面光滑平整、崩溶速率快等突出優(yōu)點。
權(quán)利要求
1.一種口腔用固體速崩、速溶藥物組合物，包含至少一種活性成分、至少一種崩解劑、至少一種粘結(jié)劑、至少一種矯味劑、至少一種甜味劑和至少一種潤滑劑；其特征在于還包含至少一種水溶性填充劑和至少一種水不溶性兼具崩解性能的填充劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔用固體速崩、速溶藥物組合物，其特征在于所述的活性成分選自非甾體消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、止疼藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗生素及其他抗菌藥、抗病毒藥、抗組織胺藥、止咳藥、祛痰藥、復(fù)方感冒藥、胃動力藥、止吐藥、心腦血管疾病預(yù)防及治療藥、抗高血壓藥、降血糖藥、抗暈動藥、解痙藥和藥學(xué)上可接受的其他藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口腔用固體速崩、速溶藥物組合物，其特征在于所述的活性成分呈不包衣或經(jīng)掩味處理后呈包衣的結(jié)晶顆?；蚍勰顟B(tài)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的口腔用固體速崩、速溶藥物組合物，其特征在于所述的水溶性填充劑選自蔗糖、乳糖、葡萄糖一類水溶性糖類；水溶性氨基酸或其鹽或其衍生物如甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸等和牛磺酸或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔用固體速崩、速溶藥物組合物，其特征在于所述的水不溶性兼具崩解性能的填充劑選自淀粉及其衍生物、纖維素類及其衍生物、藻酸及其衍生物和甲殼素。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的口腔用固體速崩、速溶藥物組合物，其特征在于所述的水溶性填充劑與水不溶性兼具崩解性能的填充劑的重量比為1∶9-9∶1，最佳重量比為3∶7-7∶3。
7.權(quán)利要求1所述的口腔用固體速崩、速溶藥物組合物片劑的制備方法，其特征在于包括步驟1將上述活性成分以及各種輔料分別粉碎、研磨，然后過100目以上篩，分別保存?zhèn)溆茫徊襟E2按處方量秤取活性成分和除潤滑劑、粘結(jié)劑之外的其它組分，并將其充分混合均勻；步驟3在上述均勻混合的組分中加入適量粘結(jié)劑并攪拌均勻，采用濕法制粒，然后在60℃的溫度下烘干顆粒，或采用干法制粒。步驟4在上述顆粒中加入適量的潤滑劑，并再次加入適量的粘結(jié)劑，充分混合均勻，然后過14～20目篩整粒并混合均勻；步驟5將上述經(jīng)過整粒的顆粒送入常規(guī)藥物壓片機，進行壓片。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口腔用固體速崩、速溶藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的步驟5制成的片劑的硬度為5.0-85N，最佳片劑硬度10.0-40N。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的口腔用固體速崩、速溶藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的步驟4所用的外加粘結(jié)劑的重量為片劑重量的0-20％，最好為片劑重量的1-10％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種口腔用固體速崩、速溶藥物組合物及其片劑的制備方法。該口腔用固體速崩、速溶藥物組合物包含至少一種活性成分、至少一種崩解劑、至少一種粘結(jié)劑、至少一種矯味劑、至少一種甜味劑和至少一種潤滑劑；還包含至少一種水溶性填充劑和至少一種水不溶性兼具崩解性能的填充劑。該口腔用固體速崩、速溶藥物組合物片劑的制備方法包括粉碎研磨、混料、制粒、整粒和壓片等工藝步驟。本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明口腔用固體速崩、速溶藥物組合物的配方合理、速崩速溶性能好、入口無異物感沙礫感，并且利用制藥工業(yè)中常規(guī)壓片設(shè)備即可大批量、經(jīng)濟方便地制備表面光滑平整、機械強度較高、耐磨性好的口腔用固體速崩、速溶藥物組合物片劑。
文檔編號A61K9/20GK1395919SQ02129460
公開日2003年2月12日 申請日期2002年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月28日
發(fā)明者劉輝, 王傳鑒 申請人:天津市隆佰生物工程科技有限公司