專利名稱：氯磷定粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯磷定粉針劑及其制備方法。
目前國內(nèi)氯磷定產(chǎn)品均為水針劑，穩(wěn)定性差，儲(chǔ)存期短，退貨多；而且水針濃度低，使用體積較大，需要對(duì)患者進(jìn)行多點(diǎn)注射，造成用藥痛苦。
技術(shù)方案本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定性好、使用狀態(tài)下濃度高的氯磷定粉針劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種氯磷定粉針劑的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案氯磷定粉針劑，該氯磷定粉針劑包含作為活性成分的氯磷定，其規(guī)格為250mg～1g/瓶。使用濃度為500mg/ml，為現(xiàn)有水針劑使用濃度(250mg/ml)的2倍。
所述的粉針劑為無菌粉針劑。
所述的粉針劑為凍干粉針劑，還含有pH值調(diào)節(jié)劑。
該凍干粉針劑還包含凍干填充劑，氯磷定與凍干填充劑的重量份數(shù)比為1∶0.1～1∶5。
所述pH值調(diào)節(jié)劑為有機(jī)酸或無機(jī)酸。pH值調(diào)節(jié)劑選自不同濃度的無機(jī)酸或有機(jī)酸，如醋酸、乳酸、枸櫞酸、己二酸、己酸、丁烯二酸、丙酸、甲酸、蘋果酸、碳酸、鹽酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、硝酸、琥珀酸、硼酸、植酸、丁酸、依地酸、山梨酸、水楊酸、月桂酸、對(duì)氨基苯甲酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸。
所述凍干填充劑是水溶性填充劑，選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、氯化鈣、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、明膠、乳糖、麥芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、氫氧化鈉中的一種或幾種。
氯磷定無菌粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟(1)容器滅菌處理；(2)原料藥處理無菌環(huán)境下將氯磷定原料藥粉碎、過篩；(3)將處理后的原料藥無菌分裝至容器；(4)密封包裝。
氯磷定凍干粉針劑的制備方法，該方法包括如下步驟(1)將配方組分配制成水溶液，除熱源，調(diào)節(jié)溶液pH值至1.0～7.0；(2)溶液滅菌、分裝；(3)凍干分裝后的半成品預(yù)凍至-55℃～-35℃，保溫1～4小時(shí)，啟動(dòng)真空泵，待真空度達(dá)到一定數(shù)值后，緩緩將溫度升至-10℃～50℃，繼續(xù)保持真空3～10小時(shí)，待水份蒸發(fā)完后升溫，在25～30℃保溫干燥一段時(shí)間后取出；(4)密封包裝。
所述水溶液中的水為注射用水或pH值小于7的緩沖液。如乙醇—醋酸銨緩沖液、甲酸鈉緩沖液、醋酸鹽緩沖液、醋酸—鋰鹽緩沖液、醋酸—醋酸鹽緩沖液、磷酸緩沖液。
所述調(diào)節(jié)溶液pH值為至2.5～4.0。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是劑型改造后的氯磷定粉針劑穩(wěn)定性好，利于貯存；而且使用時(shí)濃度增大，注射體積減小，使得注射位點(diǎn)數(shù)也減少，減輕了病人的痛苦，同時(shí)利于緊急搶救中藥效的快速發(fā)揮。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限制。
氯磷定500g葡萄糖50g飽和檸檬酸溶液 適量注射用水(1)溶液制備在100級(jí)無菌室內(nèi)將氯磷定500g和葡萄糖50g溶于900ml注射用水中，攪拌使溶解，加0.3％針用活性碳，室溫?cái)嚢瑁^濾除炭，用飽和檸檬酸溶液調(diào)溶液pH值至3.0，加注射用水至1000ml；(2)溶液滅菌、分裝上述制備的溶液用0.22um濾膜過濾除菌，滅菌后的溶液以1ml/瓶的量灌裝至容量為5ml的西林瓶?jī)?nèi)；(3)凍干分裝后的半成品預(yù)凍至-45℃，保溫4小時(shí)，啟動(dòng)真空泵，在8小時(shí)內(nèi)緩緩將溫度升至-25℃，繼續(xù)保持真空，待水份蒸發(fā)完后升溫，在27℃保溫干燥4小時(shí)取出；(4)加塞，壓鋁蓋，包裝。
氯磷定 500g葡萄糖 100g氯化鈉 100g0.1mol/L鹽酸溶液 適量注射用水(1)溶液制備在100級(jí)無菌室內(nèi)將氯磷定500g、葡萄糖100g和氯化鈉100g溶于900ml注射用水中，攪拌使溶解，加0.3％針用活性碳，室溫?cái)嚢?，過濾除炭，用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)pH值至3.0，加注射用水至1000ml；(2)溶液滅菌、分裝上述制備的溶液用0.22um濾膜過濾除菌，滅菌后的溶液以1ml/瓶的量灌裝至容量為5ml的西林瓶?jī)?nèi)；(3)凍干分裝后的半成品預(yù)凍至-45℃，保溫4小時(shí)，啟動(dòng)真空泵，在8小時(shí)內(nèi)緩緩將溫度升至-25℃，繼續(xù)保持真空，待水份蒸發(fā)完后升溫，在27℃保溫干燥4小時(shí)取出；(4)加塞，壓鋁蓋，包裝。實(shí)施例5粉針劑穩(wěn)定性試驗(yàn)一、熱穩(wěn)定性試驗(yàn)1、方法(1)含量測(cè)定UV法儀器Biochrom 4060紫外分光光度計(jì)測(cè)定法精密稱取樣品約10mg至100ml量瓶中，加水定容至100ml；精密量取溶液5ml，加水稀釋至50ml。搖勻作為供試品溶液；另取對(duì)照品約10mg，同法配制成對(duì)照品溶液，在293nm處依法測(cè)定溶液吸收度，計(jì)算含量。
(2)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定HPLC法儀器日本島津高效液相色譜儀色譜柱C18柱(150mm×4.6mm，5μm)流動(dòng)相乙腈——(0.005M磷酸和0.001M四甲基氯化銨)(52∶48)檢測(cè)波長(zhǎng)270nm測(cè)定法精密稱取注射用氯磷定約10mg置100ml量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml至100ml容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。精密量取對(duì)照溶液20ul注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分峰的峰高為滿量程的15％；再量取供試品溶液20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的3倍，計(jì)算有關(guān)物質(zhì)含量。2、結(jié)果見表1。
(1)外觀高溫60℃放置10天，氯磷定水針劑時(shí)顏色變?yōu)辄S色，說明其中的活性成分已發(fā)生變化。而粉針劑外觀沒有任何改變，并且將1ml注射用水注入粉針劑西林瓶?jī)?nèi)，無菌粉針始終呈淺黃色澄清液體，凍干粉針始終呈無色澄清液體。
(2)含量水針的氯磷定含量呈現(xiàn)減小趨勢(shì)；而無菌粉針和凍干粉針均不呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。
(3)有關(guān)物質(zhì)水針的氯磷定含量呈現(xiàn)增加趨勢(shì)；而無菌粉針和凍干粉針均不呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。
3、結(jié)論無菌粉針和凍干粉針的熱穩(wěn)定性均高于水針劑型。
表1高溫60℃氯磷定水針和粉針穩(wěn)定性對(duì)比時(shí)間類別 外觀 含量有關(guān)物質(zhì)0天 水針 淺黃色澄清液體 97.87 1.06無菌粉針 白色結(jié)晶性粉末 99.20 0.26凍干粉針 白色粉末 99.74 0.265天 水針 淺黃色澄清液體 96.17 1.48無菌粉針 白色結(jié)晶性粉末 98.97 0.25凍干粉針 白色粉末 98.81 0.2610天水針 黃色澄清液體 94.10 1.85無菌粉針 白色結(jié)晶性粉末 99.32 0.26凍干粉針 白色粉末 100.12 0.26注其中“含量”為氯磷定的標(biāo)示含量；“有關(guān)物質(zhì)”為用自身對(duì)照方法測(cè)出的雜質(zhì)的含量。二、光穩(wěn)定性試驗(yàn)1、方法儀器YB-2型澄明度檢測(cè)儀(天津大學(xué)精密儀器廠，按照說明書方法調(diào)節(jié)光照度)(1)含量測(cè)定UV法(同熱穩(wěn)定性試驗(yàn)操作)(2)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定HPLC法(同熱穩(wěn)定性試驗(yàn)操作)2、結(jié)果見表2。
(1)外觀光照度4500LX放置10天，氯磷定水針劑時(shí)顏色變?yōu)辄S色，說明其中的活性成分已發(fā)生變化。而粉針劑外觀沒有任何改變，并且將1ml注射用水注入粉針劑西林瓶?jī)?nèi)，無菌粉針始終呈淺黃色澄清液體，凍干粉針始終呈無色澄清液體。
(2)含量水針的氯磷定含量呈現(xiàn)減小趨勢(shì)；而無菌粉針和凍干粉針均不呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。
(3)有關(guān)物質(zhì)水針的氯磷定含量呈現(xiàn)增加趨勢(shì)；而無菌粉針和凍干粉針均不呈現(xiàn)增加趨勢(shì)。3、結(jié)論無菌粉針和凍干粉針的光穩(wěn)定性均高于水針劑型。
表2光照4500LX氯磷定水針和粉針穩(wěn)定性對(duì)比時(shí)間 類別 外觀 含量 有關(guān)物質(zhì)0天 水針 淺黃色澄清液體97.871.06無菌粉針 白色結(jié)晶性粉末98.920.27凍干粉針 白色粉末 99.740.265天 水針 淺黃色澄清液體97.801.17無菌粉針 白色結(jié)晶性粉末99.170.26凍干粉針 白色粉末 98.720.2810天 水針 黃色澄清液體 96.041.27無菌粉針 白色結(jié)晶性粉末99.030.28凍干粉針 白色粉末 99.450.23注其中“含量”為氯磷定的標(biāo)示含量；“有關(guān)物質(zhì)”為用自身對(duì)照方法測(cè)出的雜質(zhì)的含量。實(shí)施例6氯磷定粉針劑的使用方法使用時(shí)用1ml注射用水將粉針劑(500mg/瓶)溶解，用作肌內(nèi)注射(使用濃度500mg/ml)或靜脈注射。
(1)輕度中毒肌內(nèi)注射0.5～0.75g，必要時(shí)2～4小時(shí)重復(fù)一次；(2)中毒中毒肌內(nèi)注射或靜脈注射0.7～1g，根據(jù)病情2～4小時(shí)重復(fù)注射0.5g，或首次注射后，0.5g/h靜脈點(diǎn)滴，至病情好轉(zhuǎn)后酌情間量或停用；(3)重度中毒首次1.0～1.5g靜脈注射，30～60分鐘病情未見好轉(zhuǎn)可再注射0.75～1.0g，以后間隔1～2小時(shí)給0.5g，或靜脈點(diǎn)滴0.25～0.5g。
本品的使用濃度為500mg/ml，注射體積比現(xiàn)有水針劑減小，使得注射位點(diǎn)數(shù)也減少，減輕了病人的痛苦，同時(shí)利于緊急搶救中藥效的快速發(fā)揮。
權(quán)利要求
1.氯磷定粉針劑，其特征在于該氯磷定粉針劑包含作為活性成分的氯磷定，其規(guī)格為250mg～1g/瓶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯磷定粉針劑，其特征在于所述的粉針劑為無菌粉針劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氯磷定粉針劑，其特征在于所述的粉針劑為凍干粉針劑，還含有pH值調(diào)節(jié)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氯磷定粉針劑，其特征在于該凍干粉針劑還包含凍干填充劑，氯磷定與凍干填充劑的重量份數(shù)比為1∶0.1～1∶5。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氯磷定粉針劑，其特征在于所述pH值調(diào)節(jié)劑為有機(jī)酸或無機(jī)酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的氯磷定粉針劑，其特征在于所述凍干填充劑是水溶性填充劑，選自甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、氯化鈣、枸櫞酸、磷酸氫二鈉、明膠、乳糖、麥芽糖、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、氫氧化鈉中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的氯磷定無菌粉針劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)容器滅菌處理；(2)原料藥處理無菌環(huán)境下將氯磷定原料藥粉碎、過篩；(3)將處理后的原料藥無菌分裝至容器；(4)密封包裝。
8.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的氯磷定凍干粉針劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)將配方組分配制成水溶液，除熱源，調(diào)節(jié)溶液pH值至1.0～7.0；(2)溶液滅菌、分裝；(3)凍干分裝后的半成品預(yù)凍至-55℃～-35℃，保溫1～4小時(shí)，啟動(dòng)真空泵，待真空度達(dá)到一定數(shù)值后，緩緩將溫度升至-10℃～50℃，繼續(xù)保持真空3～10小時(shí)，待水份蒸發(fā)完后升溫，在25～30℃保溫干燥一段時(shí)間后取出；(4)密封包裝。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的氯磷定凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述水溶液中的水為注射用水或pH值小于7的緩沖液。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的氯磷定凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所述調(diào)節(jié)溶液pH值為至2.5～4.0。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種氯磷定粉針劑及其制備方法。該氯磷定粉針劑包含作為活性成分的氯磷定，其規(guī)格為250mg～1g/瓶。該方法包括如下步驟(1)將配方組分配制成水溶液，除熱源，調(diào)節(jié)溶液pH值至1.0～7.0；(2)溶液滅菌、分裝；(3)凍干分裝后的半成品預(yù)凍至－55℃～－35℃，保溫1～4小時(shí)，啟動(dòng)真空泵，待真空度達(dá)到一定數(shù)值后，緩緩將溫度升至－10℃～50℃，繼續(xù)保持真空3～10小時(shí)，待水份蒸發(fā)完后升溫，在25～30℃保溫干燥一段時(shí)間后取出；(4)密封包裝。氯磷定粉針劑穩(wěn)定性好，利于貯存。
文檔編號(hào)A61K31/675GK1399962SQ0212967
公開日2003年3月5日 申請(qǐng)日期2002年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月10日
發(fā)明者馮宇霞, 陳春在, 譚劍平 申請(qǐng)人:北京昭衍新藥研究中心