專利名稱：復合生物制品組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物制品組合物及其制備工藝。
抗生素的發(fā)現曾給人們帶來了莫大的希望，認為一切感染性疾病均已在人們控制之中，從此迎來了人類與疾病抗爭的新時代。但好景不長，由于抗生素的大量使用殺死了共生的敏感菌，抑制了微生物群體內的生物拮抗效應，使耐藥菌得以異常增殖。同時這種耐藥性又可以在細菌間傳播、在全世界范圍內播散，因而多重耐藥菌株的感染導致患者死亡的報道在逐漸增多。1992年美國疾病控制中心(CDC)的資料表明，有13300例住院患者，是因為對所使用的抗菌藥物耐藥，細菌感染得不到控制而死亡。
抗菌藥物只能選擇性作用于細菌的特定攻擊靶位，殺滅或抑制細菌的生長、繁殖。若病原微生物缺乏上述靶位，如病毒，細菌所產生的內毒素、外毒素及菌體胞壁產物等，采用抗菌藥物治療是無效的；由內毒素等物質所啟動而產生的許多炎性介質用抗菌藥物治療同樣也無絲毫的治療作用?？上攵瑖乐馗腥窘涍^大劑量敏感抗菌藥物治療卻未能挽救病人生命其原因不能說與上述機制無關。因此，則需要生物制品、需要提高人體及動物的總體免疫能力。
生物制劑及遺傳工程在生物制品上的應用，再次給人們帶來新的更大的希望。但是最令人擔憂的是以目前這種單一的、純而又純的、滯后的、人的主觀意志很強的“科學”---生物制品，來對治可依不同環(huán)境瞬息多變的、多耐藥的、多品種雜交的細菌或病毒所造成的疾病或疫情，恐怕是要難上加難，恐怕走地仍然是抗生素走過了的業(yè)已證明失敗了的老路。
已有技術的亮點目前以抗菌免疫為主的兩者協(xié)同免疫的機理已越來越被人們所接受。當實驗動物用脂多糖(LPS)菌苗免疫后，對活菌攻擊的耐受力有4倍以上增長，而用霍亂毒素免疫時則有13倍以上增長。如將兩者聯(lián)合免疫，其對活菌攻擊的耐受力則可達到100倍以上。Peterson(1979)也有類似的報告，如單用類毒素免疫其保護指數為10，單用菌苗免疫保護指數為32。而兩者混合使用，其保護指數高達1634，顯而易見，上述的結果均系兼有抗菌和抗毒兩種效應聯(lián)合的結果。(王益壽，《醫(yī)用生物制品學》P172，1992年7月浙江科學技術出版社)
美國Energy’s Brookhaven國家實驗室在對腺病毒的蛋白激酶的三項研究中發(fā)現了阻斷人類腺病毒感染的新方法，這些研究結果發(fā)表在2001年10、11、12月出版的Biochemistry，它將用于設計和開發(fā)新型抗病毒蛋白酶抑制劑。
最近Brookhaven實驗室發(fā)現，病毒最先合成無活性的蛋白激酶，只有當無活性的蛋白激酶和DNA結合后，蛋白激酶的活性才會被部分地被激活。Mangel說，這種蛋白激酶的DNA激活方式在以前從未發(fā)現過。部分激活的蛋白激酶水解出一個輔助因子，這個輔助因子和蛋白激酶結合，從而蛋白酶活性才被完全激活。由酶和輔助因子構成的復合物具有完全的蛋白激酶活性，它沿著病毒DNA移動，降解支架蛋白。
基于上述發(fā)現，Mangel提出一種新型的抗病毒方法，也就是用三種不同的藥物分別作用于這種蛋白激酶的三個不同位點——活性中心、輔助因子結合位點和DNA結合位點。這種“三叉式”抗病毒方法很有可能解決抗病毒治療中最為頭疼的問題——病毒自發(fā)的耐藥突變。Mangel解釋到，由于這三個位點是相互依賴的，一個位點產生耐藥突變將引起其它兩個位點生理功能的改變，因此難以產生耐藥性。
Mangel認為，腺病毒蛋白激酶可以用來驗證這種“三叉式”抗病毒的有效性。目前，Mangel的研究小組已經開發(fā)出兩種新藥，一種能可逆的和蛋白激酶活性中心結合，另一種則不可逆的和蛋白激酶活性中心結合，這些藥物很快被美國衛(wèi)生研究院(NIH)將作為抗病毒藥物進行研究。(摘自基因潮)上述是已有技術的亮點，但站在本發(fā)明的角度認為它的復合程度還不夠。就像當今的結核病聯(lián)合用藥一樣，只是給出了聯(lián)合用藥的亮點和方向，然而想靠三、四種有限的制約點來應付變化萬千的微生物變異，恐怕倡導者本人也非常清楚地知道那是不可能辦到的，只是高于現有技術而已。
目前，現有生物制品中的菌苗有活菌苗、死菌苗、化學菌苗、基因重組菌苗，疫苗有減毒活疫苗、滅活疫苗、亞疫苗單位及類毒素，它們都是在細菌、病毒、細菌外毒素分離的純而又純的基礎上，再通過培養(yǎng)或復制、減毒、滅活、裂解等手段制得。其不足之處在于①制備耗用時間過長、滯后，在疫情暴發(fā)前很難及時上市；②疫苗或菌苗組分單一，跟不上疫情的發(fā)展變化，一旦病原微生物略有變異，其有效率就大打折扣；③減毒苗毒性大且有返祖的潛在危險。
《本草綱目》中的生物制品，《本草綱目》第三卷百病主治藥中有傷寒熱病主治藥中有臘雪、梁上塵、釜底墨、蜣螂轉丸、古文錢、胞衣水、裈襠、月經衣、頭垢、洗足水、激腳布、砧上垢、飯羅、蚯蚓糞、雞屎白、鴿屎、鼠屎、馬屎、羊屎、羊尿、人屎、人尿、人中黃。
瘟疫主治藥中有古廁木、病人衣、東壁土、五靈脂、雄狐屎、狗屎。
霍亂主治藥中有廁籌、廁戶簾、尿桶板、敗木梳、故麻鞋底、路旁草鞋、酸漿水、地漿、東壁土、倒掛塵、砧上垢、牛涎、烏牛尿、黃牛屎、白狗屎、人尿、雄鳥糞。
痢疾主治藥中有白善土、赤壁土、城東腐木、故衣帛、馬屎灰、獺屎灰、牛屎汁、羊屎汁。
瘧疾主治藥中有夜明沙、白僵蠶、故日歷、故鞋底、甑帶、頭垢、人尿、燒人場上黑土、燕屎、雄雞屎、白狗屎、烏貓屎、貍屎灰、野狐糞。
黃疸主治藥中有牛屎、豪豬屎、女人月經衣。
站在“衛(wèi)生”與“科學”的角度，人們早已將上述治療藥物棄之不用，認為是巫醫(yī)、巫藥，這些藥物在中藥大辭典中已很少收載，更稀有能登上中華人民共和國藥典這樣的大雅之堂。因此，人們哪怕是專業(yè)人員已漸漸的忘掉了這些藥物，甚至有人認為那是當時人們無知的產物。
站在前位科學的角度、站在宏觀免疫的角度，上述藥物無一不是復合生物免疫制品，并且在當時乃至現在都會有其相應的療效。其不足之處在于①其原型直接入藥令患者難以接受，以至，現代人沒人愿意使用；②選用的藥物是否含有要用藥的患者所感染的特種微生物、特種微生物的含量是否足夠尚屬未知，因此，療效不確定。
相關專利CN95196589.1用于生產具有提高的抗原性的腸細菌的方法及包含此種細菌的疫苗，該發(fā)明涉及到為腸道菌創(chuàng)造一個良好的模擬生物體在體內天然所處的某些條件和組分，生產出與傳統(tǒng)培養(yǎng)方法相比抗原性提高的腸道菌，其交叉保護針對同種細菌的具有更廣泛的株或血清型。這一點說明天然腸道環(huán)境生產出的細菌與傳統(tǒng)實驗條件下的培養(yǎng)相比更具野性、更適用于細菌變異。該發(fā)明的不足之處在于①該專利將腸道細菌分割開來，有選擇的單品種培養(yǎng)，從而限制了其疫苗的免疫譜；②其只模擬了腸道的物理環(huán)境、化學環(huán)境，而忽視了腸道中最為重要的多菌共生的生態(tài)環(huán)境。因此可以說它比傳統(tǒng)培養(yǎng)方法抗原性有所提高，只能說明它已模擬出了自然腸道培養(yǎng)的輪廓，但距離抓到自然腸道培養(yǎng)的精髓還差一步之遙。
本發(fā)明的目的在于在不排斥現有生物基因工程的前提下，提出一種能夠應付微生物變異的，全面地、系統(tǒng)地提高人及動物免疫能力的可衍生出不同品種的復合生物制品組合物及其制備方法，以進一步提高感染性疾病預防成功率及治療治愈率，并逐步達到使人們的總體免疫水平提高到趨近于嬰兒狀態(tài)的目的。
本發(fā)明的理論假設1、在幾十年的與耐藥菌的抗爭中人們已清楚地意識到和看到以往產生細菌耐藥或人們對耐藥菌束手無策，其原因不能只歸罪于抗生素的濫用和給藥劑量小，更主要的原因是由于藥物的成分過于單一而使突變菌有機可乘。初治結核病人嚴格的聯(lián)合用藥所取得的良好療效，是這方面理論假想的旁證。單一疫苗的無效很大程度是與微生物的變異有關。
2、人體(或動物)的大多數傳染性疾病的病毒(或病原菌等)的基因、耐藥基因、或抗原決定簇基因都會借助于質粒、轉座子、噬菌體等，通過不同途徑傳播或轉移給常年寄居在人(或動物)體內總重約1.5公斤重的400余種腸道細菌之中(其細菌數量之巨大、基因插入變異機會之多、基因表達速度之快定會令專業(yè)人士也感到吃驚)，或以基因的形式儲存在那里、或以表達的形式從形態(tài)中體現出來。腸道微生物是以往疾病和現在疾病對腸道生態(tài)影響的記錄，這正是本發(fā)明選擇以腸道微生物為主線、為平臺的原因。
3、同類傳染病人集中區(qū)域公廁所收集到糞便及其微生物中，攜帶該特種傳染病病原微生物的當前所流行疫情的基因、耐藥基因、抗原決定簇基因及表形，同時也可能存在著其未來將要流行的趨勢基因及表形。將此糞便及其微生物疫苗化，不僅可用于眼下，而且可服務當來。
4、從耐藥的、頑強的微生物的角度看，完全應該有理由相信無論是病毒也好、病原菌也好，他們絕不會用輕易就會被水解掉的組分做其賴以生存的與宿主細胞結合的抗原，即病原微生物的抗原決定簇在一般條件下的噬菌體裂解、酶水解過程中會被保存下來，這是本發(fā)明制備亞疫苗單位的自然后處理的基礎。
5、任何疫苗無論是減毒活疫苗、滅活疫苗、還是亞疫苗單位，無論是口服的腸道給藥，還是其他方式的非腸道施用，經多次給藥后其抗原決定簇都會通過不同途徑，傳播或轉移給常年寄居在人(或動物)體內的總重約1.5公斤重的400余種腸道細菌之中，以表達的形式在腸道中持續(xù)的體現出來。這是持久免疫的另一支柱。這也正是為什么《本草綱目》中人屎被用于治療時行大熱、傷寒熱毒，沒有被用于瘟疫、霍亂、痢疾、瘧疾、黃疸；而牛屎被用于治療霍亂、痢疾的原因(正常人及其食物很難接觸到瘟疫、霍亂、痢疾、瘧疾、黃疸，因此通常人屎沒有上述治療及預防功能；牛在飲河水、食稻草的過程中經常接觸霍亂、痢疾病原，因此牛的腸道菌所“制出的生物制品”具有預防或治療霍亂、痢疾的作用)。
6、健康人腸道所攜帶的人體正常菌群有促進宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟的作用；有作為廣譜抗原，刺激機體免疫應答的作用；有增強免疫細胞的活性的作用。其裂解產物如同此菌群的復合亞疫苗單位，具有比正常菌群更強的免疫效果(由于亞疫苗單位與受體結合時不受體積和空間限制，而結合率更高)。
本發(fā)明的復合生物制品組合物，其特征在于它不是像現有技術那樣將細菌或病毒等分離后進行培養(yǎng)追求純而又純、精而又精；它是以常年寄居在人(或動物)體內總重約1.5公斤重的將以往疾病和現在疾病對腸道菌群影響都記錄在案(變異)的總數達400余種腸道細菌的強大基因庫為平臺，同時接納在此強大基因庫中尚沒有留下抗原決定簇痕跡的傳染病的病原微生物在平臺上進行孵化，再經將整體復合微生物疫苗化的手段，提出一種能夠應付微生物變異的，全面地、系統(tǒng)地提高人及動物免疫能力的可衍生出不同品種的復合生物制品組合物，它是由天然復合微生物的滅活產物、裂解產物復合疫苗、復合菌苗、復合類毒素、復合細菌素、復合抗生素、復合短鏈脂肪酸等組合而成的。
本發(fā)明復合生物制品的微生物來源為
天然的乃至館藏的微生物富集地，包括但不局限于國家微生物菌種保藏管理中心所藏的菌種、古廁木、古梓木、年久腐木、砧上垢、垃圾箱滲出液、下水道水、溺坑水、白善土、甘土、赤土、黃土、黑土、腐質土、泥碳、柱下土、糞坑底泥、垃圾箱底泥、下水道底淤泥、井底泥、濕地淤泥、古瓦、古磚、粱上塵、吸塵器集塵、廢舊書刊、報紙、陳年蒲扇、蒲席、金屬幣、紙幣、病人內衣褲、裹腳布、鞋墊、各種舊鞋、門簾、病人(或動物)病灶分泌物、病人(或動物)的血液及精液、病人及正常人(或動物)體表、腔道分泌物及排泄物如唾液、痰液、鼻涕、月經血、尿、糞便等。微生物來源的選取原則①年久、臟、富含微生物或特殊微生物，為第一選取原則；②微生物間共生、拮抗相兼顧原則；③以人為中心向環(huán)境擴散就近者優(yōu)先原則。
復合生物制品的制備方法復合微生物物種前期準備及微生物培養(yǎng)依據上述選種原則，首先查看所要治療或預防的傳染病的同類病人集中區(qū)域公廁所收集到的糞便中，是否具有攜帶該特種病的病原微生物、或具有攜帶該病原微生物抗原決定簇基因的特種微生物。如果其中一切具足，則可將糞便或完全的糞便復合微生物與碳源、氮源、膽汁混合，并模擬其它腸道環(huán)境進入細菌培養(yǎng)階段，當培養(yǎng)物的生長達到晚對數期至穩(wěn)定期時開始收獲并進入人工后處理階段，或進入自然后處理階段。
如果其中沒有所需病原微生物及攜帶該病原微生物抗原決定簇基因的特種微生物，則可從上述病源微生物來源中以倒序的形式逐一向上查找，如果發(fā)現攜帶該特種病的病原微生物、或攜帶致病病源微生物抗原決定簇基因的特種菌，則可依據攜帶微生物的習性加入適當的碳源、氮源、膽汁混合，并模擬腸道環(huán)境進入細菌培養(yǎng)階段，當培養(yǎng)物的生長達到晚對數期至穩(wěn)定期時開始收獲并進入人工后處理階段，或進入自然后處理階段。
在上述兩種方法都得不到滿意的結果的前提下，可借助基因工程的手段，通過制備目的基因、體外重組、基因轉移、篩選等工序獲得攜帶該特種病的病原微生物抗原決定簇基因的細菌，并依據攜帶菌或病原菌的習性加入適當的碳源、氮源、膽汁混合，并模擬其它腸道環(huán)境進入細菌培養(yǎng)階段，當培養(yǎng)物的生長達到晚對數期至穩(wěn)定期時開始收獲并進入人工后處理階段，或進入自然后處理階段。
為了能進一步地制備出具有全面促進宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟作用的、具有全面刺激機體免疫應答作用的、具有全面增強免疫細胞的活性作用的廣譜抗原，可以在上述培養(yǎng)的中后期，即培養(yǎng)物的生長達到中對數期末期時，向系統(tǒng)中加入適量的新鮮的健康人的糞便或完全的健康人糞便復合菌。
為了將系統(tǒng)建立成拮抗、互補、多品種共生的完善體系，可在上述病源微生物來源中選出一種或多種，如果所選的菌源是固體，則可用水或淘米水將復合細菌游離出來，可以在上述培養(yǎng)的中后期，即培養(yǎng)物的生長達到中對數期末期時，加入系統(tǒng)之中。
為了節(jié)省氮源和碳源，為了給系統(tǒng)中留下多種微生物的基因片斷和抗原決定簇片斷，將一種或多種抗生素生產后廢棄的滅菌的菌體、菌絲體等固體物收集起來混合后，按適當比例作為碳源、氮源加入上述細菌培養(yǎng)體系中。
細菌培養(yǎng)產物后處理培養(yǎng)產物后處理分為兩種一種是人工后處理，即當培養(yǎng)物的生長達到晚對數期至穩(wěn)定期時收獲，并立即進行殺死滅活或裂解滅活，殺死滅活包括化學的甲醛溶液固定，物理的熱、超聲或輻射；裂解滅活包括超聲斷裂、氧化還原解聚、酸或堿介質中控制水解、酶促水解；另一種是自然后處理，即前期復合微生物在生長達到晚對數期至穩(wěn)定期后進一步增殖，耗盡所有碳源、氮源及其它能源；中期噬菌體使復合微生物一一裂解、液化；末期由酶將噬菌體及復合微生物的大分子切割成基因片段或抗原決定簇片段，其最終產物包括但不局限于鞭毛蛋白、類毒素蛋白、肽、脂肽、多糖、膜脂多糖、寡糖、莢膜寡糖、細菌素、抗生素、短鏈脂肪酸等具有生物活性的成分及少量雜質。
精制將所得產物通過離心、樹脂吸附、解吸等幾道工序完成精制，此方法不僅可以使生物有效成分分級、分類，而且可達到去除機械雜質、脫鹽、脫色的目的；口服給藥制劑也可直接取用離心后所得上清液這一完全復合成分。
混合將精制所得的生物活性成分包括但不局限于鞭毛蛋白、類毒素蛋白、肽、脂肽、多糖、膜脂多糖、寡糖、莢膜寡糖、細菌素、抗生素等，依據不同需求分類混合、組合混合或所有成分全部混合。
制劑上述精制液或精制混合液，可直接制成各種液體的腸道非腸道給藥制劑；也可通過包括但不局限于冷凍干燥、低溫真空噴霧干燥、噴霧干燥等干燥手段將其制成利于保藏的固體粉末后，再依據不同需求制成現有技術能夠達到的固體的、液體的、腸道給藥制劑、非腸道給藥制劑。
在制劑的過程中還可以依據專業(yè)人員所熟知的現有技術加入可進一步提高抗原性的佐劑，例如，但不局限于，鋁、油-水乳劑。
根據上述復合生物制品的微生物來源、制備方法可知，本發(fā)明所衍生出不同品種的復合生物制品組合物其積極作用在于可預防及治療人或動物與傳染及免疫有關的疾病，其包括但不局限于下列疾病病毒性傳染病流行性感冒，普通感冒，麻疹，風疹，幼兒急疹，傳染性紅斑，水痘及帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，淋巴細胞脈絡叢腦膜炎，中樞神經系統(tǒng)病毒感染，中樞神經系統(tǒng)的慢性病毒感染，登革熱和登革出血熱，森林腦炎，昏睡性腦炎，流行性出血熱，新疆出血熱，拉沙熱，黃熱病，狂犬病，癌癥，艾滋病，尖銳濕疣，扁平疣，生殖器皰疹，柯薩奇病毒感染，?？刹《靖腥荆《拘愿窝?，單純皰疹，流行性腮腺炎，傳染性單核細胞增多癥，巨細胞病毒感染，急性出血性結膜炎，口蹄疫，脊髓灰質炎，新型腸道病毒感染，人類微小病毒感染，病毒性腹瀉；細茵性傳染病白喉，溶血性鏈球菌感染，葡萄球菌感染，流行性腦脊髓膜炎，細菌性腦膜炎，百日咳，軍團菌感染，兔熱病，霍亂，傷寒和副傷寒，細菌性痢疾，大腸桿菌性腹瀉，厭氧菌感染，細菌性食物中毒，耶爾森菌感染，彎曲菌腸炎，螺旋菌感染，親水氣單胞菌感染，類志賀毗鄰單胞菌腹瀉，難辨梭狀芽孢桿菌結腸炎，感染性心內膜炎，腦膿腫，泌尿道感染，鼠傷寒沙門菌感染，其他沙門菌感染，破傷風，炭疽，鼻疽(馬鼻疽)，布魯司桿菌病，鼠疫，麻風，淋球菌感染(淋病)，加特納菌性陰道炎，李斯特菌病，腹股溝肉芽腫，貓抓病，鼠咬熱，大葉性肺炎，肺膿腫，結核病，軟下疳；立克次體病斑疹傷寒，Q熱，恙蟲??；真菌性疾病深部真菌病，淺部真菌病，生殖器念珠菌病，隱球菌性腦膜炎，曲菌病，組織胞漿菌病，奴卡菌??；衣原體及支原體感染衣原體感染，性病淋巴肉芽腫，非淋病性尿道炎，支原體感染；螺旋體病釣端螺旋體病，蜱媒螺旋體病(Lyme病)，雅司，回歸熱，梅毒。
本發(fā)明的優(yōu)點在于本發(fā)明在不排斥現有生物基因工程的前提下，以常年寄居在人(或動物)體內總重約1.5公斤重的將以往疾病和現在疾病對腸道菌群影響都記錄在案(變異)的總數達400余種腸道細菌的強大基因庫為平臺，同時接納在此強大基因庫中尚沒有留下抗原決定簇痕跡的傳染病的病原微生物在平臺上進行孵化，再經將整體復合微生物疫苗化的手段，提出一種能夠應付微生物變異的，全面地、系統(tǒng)地提高人及動物免疫能力的可衍生出不同品種的復合生物制品組合物及其制備方法，以進一步提高傳染性疾病的預防成功率及治療治愈率，并逐步地達到使人們的總體免疫水平提高到趨近于嬰兒免疫狀態(tài)的目的。
為了進一步說明本發(fā)明，但不受此限制的給出如下實施例實施例1、痢疾口服復合疫苗制劑取痢疾病房公廁糞便 2kg新蒸大米干飯 2kg尿素 8g 膽汁 16g混合均勻，30～37℃發(fā)酵24小時，另取天然泥炭1kg、吸塵器灰塵0.1kg加淘米水2kg充分攪拌均勻、100目沙網過濾，濾液備用。
取上述24小時發(fā)酵物 約4kg 正常公廁糞便 4kg新蒸大米飯 8kg 備用的泥、塵過濾液1kg尿素 30g混合均勻，至于容器中，密封，并留一過濾式通氣孔，20～30℃發(fā)酵、裂解、液化360小時后，以5000r/min離心30min，取上清液，即為口服復合痢疾疫苗原液。
此原液，可直接加入佐劑及藥學可接受的液體制劑載體制成液體口服制劑；也可經噴霧干燥或冷凍干燥后加入佐劑及藥學可接受的固體制劑載體制成固體口服制劑。
實施例2、艾滋病復合疫苗制劑取艾滋病病房公廁糞便(有胃腸道隱匿性慢性失血者) 2kg新蒸大米干飯 2kg 尿素 8g 膽汁 16g混合均勻，30～37℃發(fā)酵24小時，另取天然泥炭1kg、吸塵器灰塵0.1kg加淘米水2kg充分攪拌均勻、100目沙網過濾，濾液備用。
取上述24小時發(fā)酵物 約4kg 正常公廁糞便 4kg新蒸大米飯 8kg 備用的泥、塵過濾液1kg尿素 30g混合均勻，至于容器中，密封，并留一過濾式通氣孔，20～30C發(fā)酵、裂解、液化360小時后，以5000r/min離心30min，取上清液，即為艾滋病口服復合疫苗原液。
將此原液加15倍的蒸餾水混合均勻，將混合液經2000型大孔吸附樹脂、800型大孔吸附樹脂、普通陽離子樹脂、陰離子樹脂等四級吸附，65％乙醇洗脫，得到脫鹽、脫色的并且依據分子量的大小分為三級的大分子蛋白類、小分子多肽類及多糖、脂多糖類，并分別噴霧干燥后備用。
此精制產物可依據不同需求選擇一類單用、兩類混合、或全部入選的方案，制成口服制劑、注射劑及鼻腔給藥噴霧劑。
權利要求
1.一種復合生物制品組合物，其特征在于它是由天然復合微生物的滅活產物、裂解產物復合疫苗、復合菌苗、復合類毒素、復合細菌素、復合抗生素、復合短鏈脂肪酸等組合而成，其積極作用在于預防及治療人或動物與傳染及免疫有關的疾病。
2.如權利要求1所述的復合生物制品組合物，其特征在于天然復合微生物的來源為天然的乃至館藏的微生物富集地，包括但不局限于國家微生物菌種保藏管理中心所藏的菌種、古廁木、古梓木、年久腐木、砧上垢、垃圾箱滲出液、下水道水、溺坑水、白善土、甘土、赤土、黃土、黑土、腐質土、泥碳、柱下土、糞坑底泥、垃圾箱底泥、下水道底淤泥、井底泥、濕地淤泥、古瓦、古磚、粱上塵、吸塵器集塵、廢舊書刊、報紙、陳年蒲扇、蒲席、金屬幣、紙幣、病人內衣褲、裹腳布、鞋墊、各種舊鞋、門簾、病人(或動物)病灶分泌物、病人(或動物)的血液及精液、病人及正常人(或動物)體表、腔道分泌物及排泄物如唾液、痰液、鼻涕、月經血、尿、糞便。
3.如權利要求1所述的復合生物制品組合物，其特征在于天然復合微生物的裂解產物復合疫苗、復合菌苗、復合類毒素的生化成分包括但不局限于鞭毛蛋白、類毒素蛋白、肽、脂肽、多糖、膜脂多糖、寡糖、莢膜寡糖的一種或多種。
4.如權利要求1所述的復合生物制品組合物，其特征在于所衍生出不同品種的復合生物制品組合物可預防及治療人或動物與傳染及免疫有關的疾病包括但不局限于下列疾病病毒性傳染病流行性感冒，普通感冒，麻疹，風疹，幼兒急疹，傳染性紅斑，水痘及帶狀皰疹，流行性乙型腦炎，淋巴細胞脈絡叢腦膜炎，中樞神經系統(tǒng)病毒感染，中樞神經系統(tǒng)的慢性病毒感染，登革熱和登革出血熱，森林腦炎，昏睡性腦炎，流行性出血熱，新疆出血熱，拉沙熱，黃熱病，狂犬病，癌癥，艾滋病，尖銳濕疣，扁平疣，生殖器皰疹，柯薩奇病毒感染，埃可病毒感染，病毒性肝炎，單純皰疹，流行性腮腺炎，傳染性單核細胞增多癥，巨細胞病毒感染，急性出血性結膜炎，口蹄疫，脊髓灰質炎，新型腸道病毒感染，人類微小病毒感染，病毒性腹瀉；細茵性傳染病白喉，溶血性鏈球菌感染，葡萄球菌感染，流行性腦脊髓膜炎，細菌性腦膜炎，百日咳，軍團菌感染，兔熱病，霍亂，傷寒和副傷寒，細菌性痢疾，大腸桿菌性腹瀉，厭氧菌感染，細菌性食物中毒，耶爾森菌感染，彎曲菌腸炎，螺旋菌感染，親水氣單胞菌感染，類志賀毗鄰單胞菌腹瀉，難辨梭狀芽孢桿菌結腸炎，感染性心內膜炎，腦膿腫，泌尿道感染，鼠傷寒沙門菌感染，其他沙門菌感染，破傷風，炭疽，鼻疽(馬鼻疽)，布魯司桿菌病，鼠疫，麻風，淋球菌感染(淋病)，加特納菌性陰道炎，李斯特菌病，腹股溝肉芽腫，貓抓病，鼠咬熱，大葉性肺炎，肺膿腫，結核病，軟下疳；立克次體病斑疹傷寒，Q熱，恙蟲??；真菌性疾病深部真菌病，淺部真菌病，生殖器念珠菌病，隱球菌性腦膜炎，曲菌病，組織胞漿菌病，奴卡菌??；衣原體及支原體感染衣原體感染，性病淋巴肉芽腫，非淋病性尿道炎，支原體感染；螺旋體病釣端螺旋體病，蜱媒螺旋體病(Lyme病)，雅司，回歸熱，梅毒。
5.一種復合生物制品的制備方法，其特征在于它是由復合微生物物種前期準備、微生物培養(yǎng)、培養(yǎng)產物后處理、精制、混合與制劑等幾道工序完成。
6.如權利要求5所述的復合生物制品的制備方法中的復合微生物物種前期準備，其特征在于復合微生物物種的選擇以復合微生物中富含目標傳染病特殊微生物，多種微生物間共生、拮抗相兼顧，以人為中心向環(huán)境擴散就近者優(yōu)先為原則①首先查看所要治療或預防的傳染病的同類病人集中區(qū)域公廁所收集到糞便中，是否具有攜帶該特種病的病原微生物、或具有攜帶病原微生物抗原決定簇基因的特種微生物；②如果①中沒有所需病原微生物及攜帶病原微生物抗原決定簇基因的特種微生物，則可從權利要求2的微生物來源中以倒序的形式逐一向上查找滿足需求；③在上述兩種方法都得不到滿意的結果的前提下，可借助基因工程的手段，通過制備目的基因、體外重組、基因轉移、篩選等工序獲得攜帶該特種病的病原微生物抗原決定簇基因的微生物；④為了能進一步地制備出具有全面促進宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育成熟作用的、具有全面刺激機體免疫應答作用的、具有全面增強免疫細胞的活性作用的廣譜抗原，可以在上述培養(yǎng)的中后期，即培養(yǎng)物的生長達到中對數期末期時，可向系統(tǒng)中加入適量的新鮮的健康人的糞便或完全的健康人腸道微生物；⑤為了將系統(tǒng)建立成拮抗、互補、多品種共生的完善體系，可在上述權利要求2的微生物來源中選出一種或多種微生物種源，加入系統(tǒng)之中；⑥為了節(jié)省氮源和碳源，為了給系統(tǒng)中留下多種微生物的基因片斷和抗原決定簇片斷，可將一種或多種抗生素生產后廢棄的滅菌的菌體、菌絲體等固體物收集起來混合后，按適當比例作為碳源、氮源加入上述細菌培養(yǎng)體系中。
7.如權利要求5所述的復合生物制品的制備方法中的微生物培養(yǎng)，其特征在于微生物培養(yǎng)條件模擬微生物在宿主體內的生存條件，更具體地說模擬人或動物腸道微環(huán)境的條件即模擬膽酸、氮源、碳源、溫度、乏氧環(huán)境、多種微生物共生的生態(tài)環(huán)境。
8.如權利要求5所述的復合生物制品的制備方法中的培養(yǎng)產物后處理，其特征在于培養(yǎng)產物后處理分為兩種一種是人工后處理，即當培養(yǎng)物的生長達到晚對數期至穩(wěn)定期時收獲，并立即進行殺死滅活或裂解滅活，殺死滅活包括化學的甲醛溶液固定，物理的熱、超聲或輻射；裂解的滅活包括超聲斷裂、氧化還原解聚、酸或堿介質中控制水解、酶促水解；另一種是自然后處理，即前期，復合微生物在生長達到晚對數期至穩(wěn)定期后進一步增殖，耗盡所有碳源、氮源及其它能源；中期，噬菌體使復合微生物一一裂解、液化；末期，由酶將噬菌體及復合微生物的大分子切割成基因片段或抗原決定簇片段，其最終產物包括但不局限于鞭毛蛋白、類毒素蛋白、肽、脂肽、多糖、膜脂多糖、寡糖、莢膜寡糖、細菌素、抗生素、短鏈脂肪酸等具有生物活性的成分及少量雜質。
9.如權利要求5所述的復合生物制品的制備方法中的精制，其特征在于精制是將所得產物通過離心、樹脂吸附、解吸等幾道工序完成的；口服給藥制劑也可直接取用離心后所得上清液。
10.如權利要求5所述的復合生物制品的制備方法中的混合與制劑，其特征在于混合可依據不同需求將精制所得的生物活性成分分類混合、組合混合或所有成分全部混合；制劑將精制液或精制混合液直接制成各種液體的腸道非腸道給藥制劑；也可通過包括但不局限于冷凍干燥、低溫真空噴霧干燥、噴霧干燥等干燥手段將其制成利于保藏的固體粉末后，再依據不同需求制成現有技術能夠達到的固體的、液體的、腸道給藥、非腸道給藥制劑；制劑的過程中還可以依據專業(yè)人員所熟知的現有技術加入可進一步提高抗原性的佐劑，例如，但不局限于，鋁、油-水乳劑。
全文摘要
一種復合生物制品組合物及其制備方法，屬于生物制品及其制備工藝。其特征在于本發(fā)明在不排斥現有生物基因工程的前提下，以常年寄居在人(或動物)體內總重約1.5公斤重的將以往疾病和現在疾病對腸道菌群影響都記錄在案(變異)的總數達400余種腸道細菌的強大基因庫為平臺，同時接納在此強大基因庫中尚沒有留下抗原決定簇痕跡的傳染病的微生物在平臺上進行孵化，再經將整體復合微生物疫苗化的手段，提出一種能夠應付微生物變異的，全面地、系統(tǒng)地提高人及動物免疫能力的可衍生出不同品種的復合生物制品組合物及其制備方法，以進一步提高感染性疾病的預防成功率及治療治愈率，并逐步地達到使人們的總體免疫水平提高到趨近于嬰兒免疫狀態(tài)的目的。
文檔編號A61K39/00GK1513551SQ0212999
公開日2004年7月21日 申請日期2002年9月9日 優(yōu)先權日2002年9月9日
發(fā)明者叢繁滋 申請人:叢繁滋