專利名稱：含有二尿苷磷酸的滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及配合碳原子數(shù)12的苯扎氯銨(以下簡寫為BAK-C12)作為防腐劑且含有下述通式〔1〕表示的二尿苷磷酸(以下簡寫為DUP)或其鹽類作為有效成分的澄明且穩(wěn)定的滴眼液。 (式中，n表示1～4的整數(shù)。)
滴眼液的包裝形態(tài)中包括封入一次用量(0.5mL左右)的一次用盡型的單位劑量型，以及封入5～10mL反復(fù)使用的多劑量型。單位劑量型由于一次用盡，具有沒有必要配合防腐劑的優(yōu)點，另一方面為了多次滴眼，容器也必需與其次數(shù)相等，整體體積大，不便于攜帶。因此，喜歡多劑量型的患者也很多，因而不僅迫切希望開發(fā)單位劑量型，也迫切希望開發(fā)多劑量型。多劑量型的場合，開封后不能無菌保存，因此有必要配合防腐劑，開發(fā)多劑量型滴眼液有必要對可以配合的防腐劑進(jìn)行研究。通常，作為滴眼液的防腐劑，可以使用苯扎氯銨、芐索氯銨等季銨鹽，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類，山梨酸或其鹽類，在防腐效果方面季銨鹽優(yōu)良，特別適于使用苯扎氯銨。
通常使用的苯扎氯銨(〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl)是烷基R為C8～C18的混合物，在日、美、歐的藥典中也有類似記載。
日本藥典用〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl表示，R為C8H17～C18H37，主要由C12H25和C14H29構(gòu)成。
美國藥典是〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl即氯化烷基苯甲基二甲基銨的混合物，R表示比C8H17鏈長的所有或若干烷基的混合，大部分由C12H25、C14H29和C16H33構(gòu)成。
歐洲藥典是氯化烷基苯甲基二甲基銨的混合物，烷基具有C8至C18的鏈長。
本說明書中“苯扎氯銨”表示為如上所述混合物的苯扎氯銨。
另外，將碳原子數(shù)特定化時的碳原子數(shù)表示上述藥典中“R”表示的烷基的碳鏈長度。
DUP或其鹽類具有促進(jìn)淚液分泌的作用，對于治療干眼是有用的藥物，對其應(yīng)用于滴眼液進(jìn)行研究后，得知如果將苯扎氯銨配合到DUP滴眼液中，滴眼液意外地發(fā)生配合變化，產(chǎn)生白色混濁。
本發(fā)明涉及一種滴眼液，其特征在于，在含有下述通式〔1〕表示的DUP或其鹽類作為有效成分的澄明且穩(wěn)定的滴眼液中，配合BAK-C12。 (式中，n表示1～4的整數(shù)。)其中使用的DUP的鹽類表示與鈉、鉀等堿金屬形成的鹽類，特別優(yōu)選鈉鹽。
作為DUP或其鹽類，優(yōu)選n為4，特別優(yōu)選使用下述式〔2〕表示的鈉鹽。 據(jù)說一般由于苯扎氯銨帶有正電荷，因此容易與帶有負(fù)電荷的藥物形成不溶性的復(fù)合體，引起配合變化。但是，DUP的類似物質(zhì)即尿苷上結(jié)合數(shù)個磷酸的尿苷三磷酸等化合物具有磷酸的負(fù)電荷，但是與苯扎氯銨不會發(fā)生配合變化。推測磷酸上進(jìn)一步結(jié)合尿苷，負(fù)電荷被中和的DUP或其鹽類當(dāng)然不會發(fā)生配合變化，于是進(jìn)行了配合苯扎氯銨作為防腐劑的研究。但是，意外地得知DUP或其鹽類與苯扎氯銨發(fā)生配合變化，產(chǎn)生白色混濁。已知BAK-C12具有防止與藥物的配伍禁忌的作用(特公平6-74212)，但是上述問題即使參照該公知技術(shù)也不能預(yù)見到。
因此，本發(fā)明人對DUP滴眼液中配合的防腐劑進(jìn)行了悉心研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)如果使用BAK-C12，則不發(fā)生配合變化，可以得到澄明且穩(wěn)定的滴眼液，完成了本發(fā)明。詳細(xì)內(nèi)容在下述的實施例中詳細(xì)說明。
而且，使用上述式中烷基R的碳原子數(shù)不同的苯扎氯銨的混合物，即R的碳原子數(shù)為12和14的苯扎氯銨的混合物以及R的碳原子數(shù)為12、14和16的苯扎氯銨的混合物進(jìn)行了實驗，得知這些混合物均產(chǎn)生白色混濁，單獨BAK-C12顯示特別優(yōu)良的特性。
DUP或其鹽類的濃度可以根據(jù)對象疾病或癥狀等適當(dāng)選擇，優(yōu)選0.01～5％(W/V)，更優(yōu)選0.1～3％(W/V)。
BAK-C12的濃度只要是作為滴眼液的防腐劑通常所采用的濃度即可，如果濃度高則可能引起角膜障礙，過低則不能發(fā)揮防腐效果。因此，其濃度優(yōu)選0.001～0.05％(W/V)，更優(yōu)選0.002～0.01％(W/V)。
配制本發(fā)明的滴眼液時，除上述BAK-C12以外，還可以根據(jù)需要配合滴眼液中廣泛使用的添加物。作為添加劑，例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、甘油、丙二醇等等滲劑，硼酸、硼砂、檸檬酸、磷酸氫二鈉、ε-氨基己酸等緩沖劑，鹽酸、氫氧化鈉等pH調(diào)節(jié)劑等。
本發(fā)明滴眼液的pH優(yōu)選為3～8，特別優(yōu)選為4～7。
本發(fā)明的滴眼液可以按照廣泛采用的方法配制。
以下結(jié)合實施例說明本發(fā)明，但是這些實施例僅用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。
配方1(100mL中)P1，P4-二(尿苷-5’)四磷酸1gBAK-C120.004g氯化鈉 0.63g氯化鉀 0.15g磷酸氫二鈉12水合物 0.2g1N氫氧化鈉 適量1N鹽酸 適量滅菌蒸餾水 適量上述滴眼液是可以保持澄明性，適于作為多劑量型滴眼液使用的穩(wěn)定的滴眼液。
〔保存效力試驗〕對上述制劑例記載的配方1的滴眼液進(jìn)行下述保存效力試驗。在滅菌蒸餾水中加入上述制劑例所示的配合成分，按照常規(guī)方法配制滴眼液。pH調(diào)節(jié)至6.5。保存效力試驗按照第十三版日本藥典的保存效力試驗方法進(jìn)行。
結(jié)果如表1所示。添加菌4周后的菌數(shù)是細(xì)菌均為0，真菌為0或比接種菌數(shù)顯著減少，可知充分發(fā)揮了防腐效果。
表11mL制劑中的菌數(shù)

〔制劑試驗〕1、DUP和DUP類似物質(zhì)與苯扎氯銨的配合變化使用DUP或其鹽類以及DUP的類似物質(zhì)，進(jìn)行考察與苯扎氯銨配合時引起白色混濁的不溶性復(fù)合體是否形成的實驗。DUP或其鹽類使用下述式〔2〕表示的P1，P4-二(尿苷-5’)四磷酸四鈉(以下稱為DUTP-4Na)。DUP的類似物質(zhì)使用尿苷(下述式〔3〕)、尿苷一磷酸二鈉(UMP；下述式〔4〕)、尿苷二磷酸二鈉(UDP；下述式〔5〕)、尿苷三磷酸三鈉(UTP；下述式〔6〕)。

(實驗方法)1)對于DUTP-4Na、尿苷、UMP、UDP和UTP分別配制1％水溶液。將該1％水溶液進(jìn)一步稀釋，配制0.1％水溶液。
2)向各種溶液5mL中添加1％苯扎氯銨水溶液50μL，得到試驗液(苯扎氯銨濃度達(dá)到0.01％)。
3)將試驗液離心處理(3600rpm，30分鐘)后，測定上清液中的苯扎氯銨濃度。在蒸餾水5mL中添加1％苯扎氯銨水溶液50μL作為對照，上清液中的苯扎氯銨相對于對照的量周回收率(％)表示。
(結(jié)果)結(jié)果如表2所示，如果發(fā)生配合變化，則與苯扎氯銨形成不溶性的復(fù)合體，產(chǎn)生沉淀，苯扎氯銨的回收率降低。DUP的類似物質(zhì)尿苷、UMP、UDP和UTP均未見回收率降低，沒有形成不溶性復(fù)合體。但是DUTP-4Na回收率降低，可知DUTP-4Na形成了不溶性的復(fù)合體。因而，盡管DUP的類似物質(zhì)未見配合變化，但DUP或其鹽類可見配合變化，因此這種配合變化對DUP或其鹽類是特異性的。
表2苯扎氯銨的回收率(％)

2、DUTP-4Na與BAK-C12的配合DUP或其鹽類使用DUTP-4Na，與上述式中烷基R的碳原子數(shù)不同的苯扎氯銨配合，觀察是否產(chǎn)生白色混濁。R的碳原子數(shù)不同的苯扎氯銨使用BAK-C12、BAK-C12、14(碳原子數(shù)為12和14的苯扎氯銨的混合物)或BAKmix(碳原子數(shù)為12、14和16的苯扎氯銨的混合物)。
(實驗方法)1)向1.0％DUTP-4Na水溶液中加入氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)至pH7.4后，使用厚度為0.22μm的濾膜過濾該水溶液。
2)分別注入1.0％DUTP-4Na水溶液4mL，向各注入液中添加BAK-C12水溶液、0.1％BAK-C12、14水溶液、1.0％BAKmix水溶液40μL(最終濃度0.01％)或80μL(最終濃度0.02％)達(dá)到表3的濃度，配制試驗液。
3)測定試驗液在632.8nm處的透過度(％T)并觀察外觀。
表3各成分的濃度(％(W/V))

(結(jié)果)結(jié)果如表4所示。向DUP-4Na中配合BAK-C12、14或BAKmix時，在0.01％、0.02％任何一種濃度下透過度均降低，可見白色混濁。但是，如果單獨配合BAK-C12，則仍然為無色透明，沒有由于配合變化產(chǎn)生白色混濁。
如上所述，如果在DUTP-4Na滴眼液中配合BAK-C12，可以不產(chǎn)生白色混濁，得到澄明的滴眼液。
表4透過度(％T)及外觀

按照本發(fā)明可以得到配合了BAK-C12的澄明且穩(wěn)定的DUP滴眼液。
權(quán)利要求
1.一種滴眼液，其特征在于，在含有二尿苷磷酸或其鹽類作為有效成分的澄明且穩(wěn)定的滴眼液中，作為防腐劑，配合烷基R的碳原子數(shù)為12的苯扎氯銨(〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl)。
2.如權(quán)利要求1所述的滴眼液，二尿苷磷酸或其鹽類的濃度為0.1～5.0％(W/V)。
3.如權(quán)利要求1所述的滴眼液，苯扎氯銨的濃度為0.001～0.05％(W/V)。
4.如權(quán)利要求1～3中任意一項所述的滴眼液，二尿苷磷酸為P1，P4-二(尿苷-5’)四磷酸。
5.含有二尿苷磷酸或其鹽類作為有效成分的澄明且穩(wěn)定的滴眼液的制備方法，其特征在于，作為防腐劑，配合烷基R的碳原子數(shù)為12的苯扎氯銨(〔C6H5CH2N(CH3)2R〕Cl)。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于配制P
文檔編號A61P27/02GK1406586SQ02132100
公開日2003年4月2日 申請日期2002年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月11日
發(fā)明者淺田博之, 森島健司, 桑野光明 申請人:參天制藥株式會社