專利名稱：山菊顆粒及制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥顆粒劑，特別涉及一種對高脂血癥有降低膽固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白的作用，可降低血壓的山菊顆粒。
背景技術(shù)：
近年來，我國高血壓病、高脂血癥、冠心病等心血管疾病的發(fā)病率明顯上升，多因高度緊張的腦力勞動、身體過度發(fā)胖或是長期憂郁、惱怒、氣郁化火，肝陽上亢所致。目前，已經(jīng)引起全社會的關(guān)注，這類疾病是威脅中老年人健康的第一大殺手。高脂血癥(俗稱高血脂)是導(dǎo)致心腦血管疾病的元兇，發(fā)病率高，我國約有9000萬人患有高血脂。高血脂非常危險，有人稱之為“無聲的殺手“。這是因為它不易被查覺，知曉率僅有25％。高血脂在早期和輕度時幾乎沒有任何感覺，它的致病是一個非常緩慢地過程，常常是從青壯年甚至幼兒時期就開始了，因為缺乏不舒服的感覺，往往不能及時發(fā)現(xiàn)，但長期不治療會導(dǎo)致冠心病、腦中風(fēng)、高血壓等疾病并出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，后果非常嚴(yán)重。高血壓病的發(fā)生和發(fā)展與高脂血癥密切相關(guān)。研究資料表明，50％的高血壓病人伴有脂質(zhì)代謝紊亂，血中膽固醇和甘油三酯的含量較正常人顯著增高，而高密度脂蛋白膽固醇含量則較低。另一方面，許多高脂血癥也常合并高血壓。目前，治療心血管疾病的藥品種類很多，但價格高、治愈率較低，需常年服藥維持。到目前為止還沒發(fā)現(xiàn)能根除上述疾病的良藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述問題提供一種具有對高脂血癥有降低膽固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白的作用，改善血脂的同時有降低血壓作用的山菊顆粒及制造方法。
山菊顆粒及制造方法，是取山楂250-750g、菊花41.65-124.95g、鹽制后的澤瀉31.25-93.75g、夏枯草31.25-93.75g、炒制后的決明子41.65-124.95g，經(jīng)混合加入水4500g-8500g，煎煮1-6小時后，提出藥液。然后加入水2500g-6500g，二次煎煮1-4小時。將二次所提出的藥液混合均勻，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30-1.40(50-60℃)的清膏。取清膏、糖粉、糊精，其比例為1∶3∶1，用濃度為90％的適量乙醇制成軟材，經(jīng)制粒、干燥后，即為成品。
本發(fā)明經(jīng)在遼寧中醫(yī)學(xué)院驗證其臨床療效觀察
資料與方法
一、病例選擇標(biāo)準(zhǔn)
(一)病例來源
選擇60例患者，其中住院患者53例，占88.3％。門診7例，占11.7％。年齡在39-65歲之間，平均年齡56.6歲。男性39人，女性21人，病程最長25年，最短3個月。其中合并冠心病10例，腦血栓后遺癥2例，糖尿病2例，陳舊性心梗1例。
(二)診斷標(biāo)準(zhǔn)
參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及中華人民共和國衛(wèi)生部1988年1月《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》中調(diào)整血脂藥物規(guī)定的高血脂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定診斷標(biāo)準(zhǔn)如下
1、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
眩暈肝陽上亢證
主癥眩暈頭痛。
次癥①面紅目赤，②急躁易怒，③口干口苦，④便秘。
舌脈象舌紅、苔黃、脈弦。
凡必備主癥兼次癥中的任何兩項，舌脈象中一項者即可診斷。
2、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)
高血脂癥血清膽固醇(TC)≥6.5mmol/l，或甘油三酯(TG)≥1.6mmol/l，或高密度脂蛋白(HDL-C)值，男性≤1.0mmol/l，女性≤1.2mmol/l，均視為高血脂癥。
(三)試驗病例標(biāo)準(zhǔn)
1、納入病例標(biāo)準(zhǔn)
凡符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的年齡在25-65歲的男性與女性患者為納入試驗病例。
2、排除病例標(biāo)準(zhǔn)
①經(jīng)檢查證實由顱內(nèi)占位性病變，外傷及眼病等引起者。
②妊娠或哺乳期婦女，對本藥過敏者。
③合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。
④凡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效和安全性判斷者。
⑤不符合中醫(yī)證型者。
二、試驗方法
(一)給藥方法
本次60例均為治療組，采用非盲自身對照的方法，每次5克(含生藥量4克)每日二次沖服，6周為一療程。
入選病例在受試期間不得使用其它與本藥作用類似的中西藥物。
(二)觀察指標(biāo)
1、療效性觀測
①詳細(xì)記載眩暈癥變的程度，治療前后癥狀改善情況，舌質(zhì)脈象的變化。
②治療前后做血清膽固醇，甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白檢查。以觀察血脂情況。
2、安全性觀測，治療前后做血、尿常規(guī)檢查、肝功能及血肌酐檢查。以觀測本藥之安全性。
三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)
(一)癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》判定標(biāo)準(zhǔn)如下
癥狀眩暈頭痛、面紅目赤、急躁易怒、口干口苦、便秘。
眩暈頭痛輕(+)——自覺頭暈?zāi)垦?，無自身或景物之旋轉(zhuǎn)感或晃動感，或單純頭部昏沉而不影響活動。
中(++)——自覺頭暈并有自身旋轉(zhuǎn)或晃動感，但不影響生活、或單純頭昏而影響活動，但能堅持工作。
重(+++)——自覺頭暈并有自身或景物旋轉(zhuǎn)感，頭身不敢轉(zhuǎn)動或單純頭昏，心煩意亂，難以勝任工作。
面紅目赤輕(+)——偶然出現(xiàn)
中(++)——間斷出現(xiàn)
重(+++)——經(jīng)常出現(xiàn)
急躁易怒輕(+)——偶然出現(xiàn)
中(++)——間斷出現(xiàn)
重(+++)——經(jīng)常出現(xiàn)
口干口苦輕(+)——偶然出現(xiàn)
中(++)——間斷出現(xiàn)
重(+++)——經(jīng)常出現(xiàn)
便秘輕(+)——偶然出現(xiàn)
中(++)——間斷出現(xiàn)
重(+++)——經(jīng)常出現(xiàn)
1、顯效癥狀消失或改善兩個級差以上為顯效。
(治療前癥狀由+、++、治療后癥狀變?yōu)椤?”?；蛑委熐鞍Y狀由+++治療后癥狀變?yōu)椤?”者。)
2、有效癥狀改善一個級差以上，不足兩個級差為有效。(癥狀治療前由+++到治療后變?yōu)?+或治療前++治療后變?yōu)?者。)
3、無效不足一個級差為無效。
(二)血脂療效判定標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》判定標(biāo)準(zhǔn)如下
顯效達(dá)以下任何一項者，TC下降≥20％，TG下降≥0％，HDL-C上升0.26mmol/l。
有效TC下降10％-＜20％；TG下降20％-＜40％；HDL-C升高0.104mmol/l-＜0.26mmol/l。
無效未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者。
結(jié)果與分析
一、臨床癥狀療效
1、病人癥狀療效觀察
表1 癥狀療效總表由表1結(jié)果表明，本藥對癥狀療效的顯效率為66.7％，總有效率為91.7％。2、病程與療效的關(guān)系表2 病程與療效的觀察表
由表2可見，把病程分為一年以內(nèi)、三年以內(nèi)、三年以下，總有效率分別為92.9％、93.3％、90.3％，經(jīng)X2檢驗P＞0.05無顯著性差異。說明本藥治療眩暈癥、肝陽上亢型無論病程長短療效均顯著。
3、周程與療效關(guān)系
表3 周程與療效關(guān)系表
注二周與四周比較、二周與六周比較P＜0.01。
由表3可見隨著療程的增加，療效有所提高，二周與四周、與六周比較，經(jīng)X2檢驗P均＜0.01，有非常顯著性差異，但四周與六周比較P＞0.05無顯著性差異，說明服用本藥療程應(yīng)在四周以上。
4、年齡與療效的關(guān)系
表4 年齡與療效的關(guān)系
由表4可見兩年齡組總有效率分別為93.3％、90％，經(jīng)X2檢驗P＞0.05無顯著性差異，說明本藥對年齡的不同，治療效果無明顯差異。
5、性別與療效的關(guān)系表5 性別與療效的關(guān)系
由表5可見，兩組總有效率分別為89.7％、952％，經(jīng)X2檢驗P＞0.05，兩組無顯著性差異，說明本藥無論對男性或女性療效均顯著。
6、治療前后臨床改善情況
表6 治療前后臨床改善情況表
由表6可見，治療前后各癥狀均有明顯改善，治療后未恢復(fù)數(shù)如表所示，與治療前對比P均＜0.01，有非常顯著性差異。
二、血脂療效情況
1、血脂療效
表7 血脂療效總表
由表7可見，本藥對血脂療效的顯效率為26.7％，總有效率為65％。
2、治療前后血脂改變情況表8 治療前后血脂改變情況表
注與治療前比較*P＜0.05**P＜0.01
由表8可見，本藥能降低病人血膽固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著性差異。特別是對降低甘油三酯作用非常顯著。面對低密度脂蛋白作用不明顯P＞0.05。
三、治療前后血壓改變情況
表9 治療前后高血壓病人血壓變化情況表
注與治療前比較*P＜0.01
由表9可見，通過對31例高血壓病人觀察治療前后收縮壓與舒張壓，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理P＜0.01有顯著性差異說明本藥能改善病人收縮壓及舒張壓。具有一定的降壓作用。
四、治療前后舌脈改變情況
1、舌象變化情況
表10 舌象改變情況表
由表10可見，病人的舌質(zhì)由紅或暗紅，轉(zhuǎn)為淡紅，說明肝陽上亢癥狀有所改善。
2、脈象變化情況
表11 脈象變化情況表
由表11可見病人的脈象治療前后無明顯變化。
五、關(guān)于毒付作用與不良反應(yīng)
表12血尿常規(guī)、肝功、血肌酐治療前后情況表
治療前后我們對患者均做血、尿常規(guī)、肝功及血肌酐檢查，治療前血常規(guī)、肝功均在正常范圍內(nèi)，而尿常規(guī)檢查、尿蛋白有+、++者共7例，血肌酐檢查超過正常值者共4例，治療后有一患者尿蛋白由+變?yōu)椤勒撸嗷颊吣虺Ｒ?guī)血肌酐、血常規(guī)、肝功均無明顯變化。如表12所示，治療過程中患者也未發(fā)生任何不良反應(yīng)，說明本藥無任何毒副作用及不良反應(yīng)。
本發(fā)明通過藥效學(xué)實驗研究(實驗動物均由沈陽藥科大學(xué)動物室提供)
一、對心血管方面的作用
成年狗6只，體重9-10.5公斤，雌雄兼用，戊巴比妥鈉靜脈麻醉(30mg/kg)，背位固定后，開胸。由十二指腸埋藏插管灌注藥物，以生理多導(dǎo)儀記錄頸動脈血壓及II導(dǎo)心電圖；以電磁流量計及適宜的卡式探頭，分別測定狗冠狀動脈左旋支和股動脈血流量，以成人一次沖劑用量，按體表面積換算成狗用劑量，并換算成相當(dāng)于生藥量。實驗分為低劑量組(0.46g/kg)和高劑量組(0.92g/kg)低、高劑量組在同一組狗上進(jìn)行，待恢復(fù)正常30分鐘后，進(jìn)行高劑量組實驗。
實驗室室溫19±1℃；記錄紙速15mm/Sec；手術(shù)后人工呼吸機控制200ml/min通氣量。實驗結(jié)果如下
1、對心臟冠脈血流量的作用結(jié)果表明低劑量組給藥8分鐘，冠脈血流量開始增強，20-40分鐘之間作用最強，血流量最高增加24.8％，與給藥前比較有顯著性差異(P＜0.05)；
2、對頸總動脈血壓影響結(jié)果表明低劑量組起效快，給藥20分鐘后降壓15.6％；高劑量組在40分鐘降壓17.3％；
3、藥物對股動脈血流量無影響
4、藥物對心電圖及心率未見明顯改變。
成年貓21只，體重2.0-2.5kg，3雌雄兼用，戊巴比妥納靜脈注射，(30mg/kg)麻醉，背位固定，由十二指腸開口插管灌注給藥，以生理多導(dǎo)儀記錄頸動脈血壓及II導(dǎo)心電圖，以成人一次沖劑用量換算成貓劑量，并換算成相當(dāng)于生藥量低劑量組(0.46g/kg)和高劑量組(0.92g/kg)每組貓七只。
實驗室溫度為24.5℃，記錄紙速15mm/Sec，手術(shù)后人工呼吸機控制通氣量，實驗表明二組都有降壓作用，并且降壓作用與劑量相關(guān)，對心律及心電圖未見明顯改變降壓。
二、對降血脂作用的研究
成年Wistcr大鼠，♀體重170-190g，♂體重180-200g由沈陽藥學(xué)院動物室提供。大鼠用正常飼料喂養(yǎng)4天后，隨機分成低劑量組(0.79g/kg/日)、高劑量組(1.58g/kg/日)，每組10只，雌雄各半。
高血脂動物模型實驗開始后3組動物投以高脂飼料，連續(xù)7天，高脂飼料配方；膽固醇1.5％，膽酸0.25％，豬油7.5％，基飼料90.75％制成鼠料。
實驗前每組取(隨機)3只大鼠共9只，禁食12h斷尾取血，測血脂做給藥前對照值，然后實驗組連續(xù)喂食高脂飼料，同時灌藥，對照組合生理鹽水灌胃，第八天禁食12h，分別斷尾取血，靜置40min，3000轉(zhuǎn)/分離心、分離血清測定。
酶法制定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)及高密度脂蛋白(HDL)，ENCORE-1自動生化分析儀測定。
結(jié)果表明對照組給予高脂飼料，血清TC比實驗前升高4倍以上TG升高7％，在給予高脂飼料情況下，血清TC、TG與對照組比較有極顯著性差異(P＜0.01)，二組都有降低TC/HDL比值作用。
綜上所述，得出如下結(jié)論
1、本發(fā)明能降低膽固醇和甘油三酯。
2、本發(fā)明能增加冠脈血流量，根據(jù)對狗心率無影響和對股動脈流量無作用推測，可能是特異性擴(kuò)張冠狀血管所致。
3、從臨床疾病發(fā)生來看，高血脂癥是導(dǎo)致冠心病主要因素之一，增加冠脈血流量能夠改善心肌缺血，TC/HDL比值減小是抗動脈粥樣硬化的重要指標(biāo)，本發(fā)明是針對冠心病發(fā)病的因果起作用，所以本發(fā)明適合用于高血脂癥和冠心病。
本發(fā)明具有平肝清熱、清頭明目、消積瀉濁的功效，適應(yīng)于眩暈癥、肝陽上亢型。治療高血脂癥、高血壓病等，且臨床療效顯著，對于肝陽上亢型眩暈癥狀改善顯效率達(dá)66.7％，總有效率達(dá)91.3％。且隨著療程的增加療效有所增加，二周與四周比較有顯著性差異，四周與六周比較無差異。所以在服用本藥過程中，療程應(yīng)在四周以上為佳，而對于男女性別不同，年齡大小的區(qū)別及病程的長短，療效無差異。效果均顯著，對于高血脂癥有降低膽固醇、甘油三酯，提高高密度脂蛋白的作用。同時對并發(fā)有高血壓病的病人在改善血脂的同時有一定的降壓作用。
本發(fā)明是一種安全可靠，無不良反應(yīng)及毒副作用的顆粒劑，在臨床上易于吸收，患者容易接受，療效顯著。
功能主治平肝清熱，消積瀉濁。用于肝火亢盛型高脂血癥的輔助用藥。
用法用量溫開水沖服，一次1袋，一日2次。
規(guī)格每袋裝5g。
具體實施例方式
山菊顆粒及制造方法，是取山楂500g、菊花83.3g、鹽制后的澤瀉62.5g、夏枯草62.5g、炒制后的決明子83.3g，經(jīng)混合加入水6332.8g，煎煮3小時后，提出藥液。然后加入水4749.6g二次煎煮2小時。將二次所提出的藥液混合均勻，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30-1.40(50-60℃)的清膏。取清膏、糖粉、糊精，其比例為1∶3∶1，用濃度為90％的適量乙醇制成軟材，經(jīng)制粒、干燥后，即為成品。
權(quán)利要求
1、山菊顆粒及制造方法，其特征是取山楂250-750g、菊花41.65--124.95g、鹽制后的澤瀉31.25-93.75g、夏枯草31.25-93.75g、炒制后的決明子41.65-124.95g，經(jīng)混合加入水4500g-8500g，煎煮1-6小時后，提出藥液，然后加入水2500g-6500g煎煮1-4小時，將二次所提出的藥液混合均勻，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30-1.40(50-60℃)的清膏；取清膏、糖粉、糊精，其比例為1∶3∶1，用濃度為70--95％的適量乙醇制成軟材，經(jīng)制粒、干燥后，即為成品。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的山菊顆粒，其特征是山楂、菊花、鹽制后的澤瀉、夏枯草、炒制后的決明子的配伍為山楂500g、菊花83.3g、鹽制后的澤瀉62.5g、夏枯草62.5g、炒制后的決明子83.3g。
全文摘要
山菊顆粒及制造方法，是取山楂500g、菊花83.3g、鹽制后的澤瀉62.5g、夏枯草62.5g、炒制后的決明子83.3g，經(jīng)混合加入水6332.8g，煎煮3小時后，提出藥液。然后加入水4749.6g煎煮2小時。將二次所提出的藥液混合均勻，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30－1.40(50－60℃)的清膏。取清膏、糖粉、糊精，其比例為1∶3∶1，用濃度為90％的適量乙醇制成軟材，經(jīng)制粒、干燥后，即為成品。本發(fā)明具有平肝清熱、清頭明目、消積瀉濁的功效，適應(yīng)于眩暈癥、肝火亢盛型高脂血癥。治療高血脂癥、高血壓病等，且臨床療效顯著，對于肝陽上亢型眩暈癥狀改善顯效率達(dá)66.7％，總有效率達(dá)91.3％。
文檔編號A61P3/06GK1394635SQ0213270
公開日2003年2月5日 申請日期2002年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月31日
發(fā)明者王威, 王學(xué)志, 鄒洪君 申請人:鄒洪君