專利名稱：對產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶耐藥菌株有協(xié)同作用的抗菌素組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌株具有增效協(xié)同作用的抗菌素組合物，該組合物是由第三代頭孢菌素頭孢曲松鈉與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉配伍組成的復方制劑。
頭孢曲松系上世紀八十年代上市的半合成第三代頭孢菌素，具有長效、廣譜、對革蘭氏陰性菌有強效的特點。本品對革蘭氏陰性，陽性需氧菌和某些厭氧菌具有廣譜抗菌活性；對奇異變形桿菌、流感及副流感桿菌、肺炎雙球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、產(chǎn)氣桿菌、弗氏枸橡酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌、沙雷氏菌等革蘭氏陰性菌特別有效；對肺炎球菌、溶血性鏈球菌、金葡菌、溶血性溶球菌等革蘭氏陽性菌也有較強的抗菌活性，對綠膿桿菌的抗菌活性為羧芐青霉素的8倍。
頭孢曲松鈉上市以來，由于其優(yōu)點突出，逐漸成為β-內(nèi)酰胺酶類抗生素中最暢銷的品種之一，1997年世界銷售額達10.1億美元，成為本類抗生素單品種銷售額之首，據(jù)我國十大醫(yī)院統(tǒng)計，1997年、1998年均為購入抗生素之首，分別占抗生素購入金額的14.2％和16.6％(見文獻1)。由于大量的廣泛臨床應(yīng)用，導致對頭孢曲松的耐藥菌株迅速增加，由八十年代中期的＜3％上升到九十年代末期的20％左右(見文獻2)，這是近年來頭孢曲松臨床療效下降的重要原因。
細菌產(chǎn)生耐藥的機理以細菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶水解酶為主，該酶能使青霉素類和頭孢菌素類抗生素的β-內(nèi)酰胺酶環(huán)水解而失效。針對日益嚴重的耐藥菌株感染問題，醫(yī)藥學家采取的主要對策之一就是將β-內(nèi)酰胺酶抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑按最佳比例配伍成復方制劑。目前已先后上市的舒巴坦與抗生素的復合制劑有氨芐青霉素/舒巴坦、羥氨芐青霉素/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、舒他西林甲磺酸鹽、美洛西林/舒巴坦等(見文獻3)。目前國內(nèi)外尚未見有將頭孢曲松與舒巴坦制成復方制劑作為新藥上市和臨床應(yīng)用的報道。
與本發(fā)明相關(guān)的文獻報道如下(1)于文州，段大成.對我國β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)展的建議及十大城市用藥情況分析。國外醫(yī)藥抗生素分冊，22(4)145-157，2001。
(2)張永龍，李家泰.舒巴坦與第三代頭孢菌素聯(lián)合對第三代頭孢耐藥菌的體外抗菌作用的研究。中國臨床藥理雜志，16(5)323-326，2000。
(3)張健民，陳佩珍.舒巴坦與舒巴坦復合制劑。中國制藥信息，15(5)1-8，1999。
本發(fā)明的目的在于提供一種抗β-內(nèi)酰胺酶的抗菌素復合物，既可保護頭孢曲松鈉不受細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺水解酶破壞，又可增強抗菌活性，臨床上用于治療耐藥菌株感染，起到顯著的協(xié)同增效作用。
本發(fā)明的組合物及其制備將注射用的頭孢曲松鈉和注射用的舒巴坦鈉，在符合GMP制備的條件下，頭孢曲松鈉與舒巴坦鈉分別按無水頭孢曲松和無水舒巴坦重量計以1∶1-8∶1的比例混合，按中國藥典規(guī)定的粉針劑或凍干劑的質(zhì)量要求和技術(shù)規(guī)范進行操作，制備出對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌株有效的復方頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉制劑。
本發(fā)明的優(yōu)點1.注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉復方制劑對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌株具有十分顯著的協(xié)同增效作用，能明顯增強體外抗菌作用和動物體內(nèi)抗感染作用。
2.本復方制劑顯著的擴大其抗菌譜，可擴展臨床應(yīng)用范圍。
3.本復方制劑有效的解決細菌耐藥性問題，可增強臨床療效。
4.本發(fā)明具有制備程序和工藝科學化和規(guī)范化的特點，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
實施例實施例1注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/1.0g；1∶1，均按無水物計)粉針劑在符合GMP的條件下，分別取注射用頭孢曲松鈉和注射用舒巴坦鈉按其含量換算后，以頭孢曲松無水物與舒巴坦無水物為1∶1(重量比)的比例按無菌操作的技術(shù)規(guī)范于混料器中混合均勻，計算平均裝量，在超凈工作臺內(nèi)(局部100級)分裝入滅菌的玻瓶中，上塞、壓蓋、貼簽得頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1∶1)粉針劑。
實施例2注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/1.0g；1∶1，均按無水物計)凍干劑在符合GMP的條件下，分別取注射用頭孢曲松鈉和注射用舒巴坦鈉按其含量換算后，以頭孢曲松無水物與舒巴坦無水物1∶1(重量比)溶于其8倍量的注射用水中，用0.32μm微孔濾膜過濾除菌后，裝盤，以1℃/min降溫預凍，直至溫度降至-35℃維持2小時，在冷凝-32℃，干燥箱真空度200pa條件下，以5℃/小時速率升溫至溫度達-5℃時，維持20小時，而到升溫至10℃，維持10小時。然后上塞、壓蓋、貼簽得頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1∶1)凍干劑。
實施例3注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.5g；2∶1)粉針劑按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(2∶1)復方粉針劑。
實施例4注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.5g；2∶1)凍干劑按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(2∶1)復方凍干劑。
實施例5注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.25g；4∶1)粉針劑按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(4∶1)復方粉針劑。
實施例6注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.25g；4∶1)凍干劑按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(4∶1)復方凍干劑。
實施例7注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.125g；8∶1)粉針劑按實施例1的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(8∶1)復方粉針劑。
實施例8注射用頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(1.0g/0.125g；8∶1)凍干劑按實施例2的操作程序及工藝制成頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉(2∶1)復方凍干劑。
本發(fā)明不限于上述實施例的特定復方比例。
本發(fā)明復方制劑經(jīng)體外抗菌試驗和動物體內(nèi)抗感染試驗證明，其體外抗菌活性和體內(nèi)對感染動物的治療作用均較單用頭孢曲松鈉為優(yōu)，兩者配伍應(yīng)用具有顯著的協(xié)同增效作用。
復方頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉組合物體外抗菌作用試驗和動物體內(nèi)抗感染試驗，結(jié)果見表1、2、3。一、動物體內(nèi)抗感染試驗頭孢曲松/舒巴坦對2種實驗菌感染小鼠敗血癥的體內(nèi)保護實驗結(jié)果表1.頭孢曲松/舒巴坦對金黃色葡萄球菌感染小鼠敗血癥的體內(nèi)保護實驗結(jié)果感染細菌藥物 劑量 每組存活數(shù)(存活率) ED5095％可信限(感染菌)(mg/kg) 動物數(shù) (％) (mg/kg)(cfu/mouse) (只)金葡球菌 頭孢曲松 60 10 8(80％) 31.5319.90-49.942001-m148 42 10 6(60％)(4.3×104) 29.4 10 5(50％)20.5810 4(40％)16.4110 1(10％)舒巴坦 500 10 6(60％) 401.90 236.91-681.79350 10 4(40％)245 10 3(30％)171 10 1(10％)120.05 10 0(0％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 25 10 10(100％) 8.61 5.94-12.481∶1 17.5 10 9(90％)12.2510 7(70％)8.57510 6(60％)6.0025 10 2(20％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 25 10 10(100％) 9.57 6.48-14.132∶1 17.5 10 8(80％)12.2510 6(60％)8.57510 5(50％)6.0025 10 2(20％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 30 10 10(100％)4∶1 21 10 7(70％) 12.187.76-19.1314.7 10 5(50％)10.2910 4(40％)7.2 10 3(30％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 40 10 9(900％)22.0315.12-32.098∶1 28 10 6(60％)19.6 10 4(40％)13.7210 2(20％)9.64 10 1(10％)表2.頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉對克雷伯肺炎桿菌感染小鼠敗血癥的體內(nèi)保護實驗結(jié)果細菌 藥物劑量 每組 存活數(shù) ED5095％可信限感染菌量(mg/kg) 動物數(shù) (存活率) (mg/kg)(cfu/mouse)(只) (只)克雷伯 孢曲松180 10 9(90％) 99.12 68.05-144.38肺炎桿菌 126 10 6(60％)2002-1279 88.2 10 4(40％)(5.6×104)61.7410 2(20％)43.2210 1(10％)舒巴坦500 10 6(60％) 452.51260.76-785.25350 10 3(30％)245 10 1(10％)171 10 1(10％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 120.05 10 0(0％)46.61 30.36-71.551∶1 80 10 8(80％)56 10 6(60％)39.2 10 4(40％)27.4410 2(20％)頭孢曲松/舒巴坦鈉 19.2110 1(10％) 47.24 34.20-65.262∶1 80 10 9(90％)56 10 6(60％)39.2 10 3(30％)27.4410 2(20％)19.2110 0(0％)4∶1 100 10 9(90％) 53.15 838.86-72.7170 10 7(70％)
49 10 5(50％)34.3 10 2(20％)24.0110 0(0％)8∶1 150 10 10(100％) 78.10 57.77-105.59105 10 7(70％)73.5 10 4(40％)51.4510 1(10％)36.0210 1(10％)二、體外抗菌作用試驗表3.不同配比頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉對230株臨床分離產(chǎn)酶菌MIC50和MIC90值結(jié)果細菌株數(shù)藥名 MIC range Mode MICMIC50MIC90(mg/L) (mg/L) (mg/L) (mg/L)金黃色葡萄球菌 20 CTX 4-256 8 8 128(產(chǎn)酶)SBT 32-512 512256 5121∶11-128 2 4 162∶11-256 2 4 164∶11-128 2 2 168∶11-256 2 4 32表皮葡萄球菌 14 CTX 16-128 64 64 64(產(chǎn)酶) SBT 128-512512512 5121∶14-64 32 16 322∶12-32 32 16 324∶12-32 32 16 328∶18-64 32 32 64化膿性鏈球菌 14 CTX 0.125-32 0.25 2 32SBT 16-512 16 16 5121∶10.008-44 0.2542∶10.008-40.008 0.062 44∶10.008-42 0.062 28∶10.008-88 0.5 8肺炎鏈球菌 14 CTX 4-32 8 8 16SBT 2-16 16 16 161∶10.008-0.5 0.25 0.125 0.252∶10.008-0.5 0.50.125 0.54∶10.008-0.5 0.125 0.125 0.58∶10.008-20.25 0.251嗜血流感桿菌 14 CTX 2-16 4 4 8(其中產(chǎn)酶菌7株) SBT 2-16 4 4 161∶10.008-0.5 0.25 0.062 0.252∶10.008-0.5 0.008 0.062 0.254∶10.008-0.5 0.008 0.031 0.1258∶10 008-10.125 0.125 1接表3細菌 株數(shù) 藥名MIC range Mode MIC MIC50MIC90(mg/L) (mg/L) (mg/L) (mg/L)大腸埃希菌 20CTX 16-256 256 64 256(產(chǎn)酶) SBT 32-512 512 512 5.121∶18-64 16 16 642∶18-64 32 16 644∶14-64 16 16 328∶116-128 32 32 128克雷伯肺炎桿菌 20CTX 64-512 256 256 512(產(chǎn)酶)SBT 32-512 32 64 2561∶18-1 28 32 32 642∶18-64 32 16 324∶18-256 32 16 328∶116-256 64 128 128產(chǎn)氣腸桿菌 14CTX 128-512512 256 512(其中產(chǎn)酶10株) SBT 128-512256 256 5121∶132-512 128 128 2562∶132-256 128 128 2564∶18-256 32 32 2568∶132-256 128 64 256陰溝腸桿菌 14CTX 64-512 256 256 512(其中產(chǎn)酶8株)SBT 32-512 128 128 5121∶18-128 32 32 1282∶14-256 64 32 1284∶12-256 32 32 1288∶14-256 128 64 256粘質(zhì)沙雷氏菌 19CTX 16-128 128 128 128(產(chǎn)酶) SBT 64-256 64 64 2561∶14-128 32 16 322∶12-32 8 8 164∶10.5-32 8 8 168∶116-64 32 32 64接表3細菌 株數(shù) 藥名 MIC rangeMode MICMIC50MIC90(mg/L) (mg/L)(mg/L) (mg/L)鮑曼氏不動桿菌 14 CTX 64-512 256256 256(產(chǎn)酶)SBT 128-512 512256 5121∶1 16-256 32 32 2562∶1 8-25616 16 1284∶1 8-25632 16 1288∶1 32-256 32 32 256枸櫞酸桿菌屬 19 CTX 1-2568 8128(產(chǎn)酶)SBT 32-512 32 64 2561∶1 0.125-64 8 4162∶1 0.25-32 4 4164∶1 0.125-64 4 4168∶1 1-2568 864綠膿假單胞桿菌 14 CTX 128-512 512512 512(產(chǎn)酶)SBT 512 512512 5121∶1 64-256 256128 2562∶1 32-256 128128 1284∶1 32-256 64 64 1288∶1 32-256 256128 256窄食嗜麥芽桿菌 20 CTX 32-512 256128 256(產(chǎn)酶)SBT 128-512 512512 5121∶1 16-256 12864 1282∶1 4-12812864 1284∶1 4-12864 64 1288∶1 16-256 12864 256以上體內(nèi)外試驗結(jié)果表明，頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉聯(lián)用對臨床治療產(chǎn)酶耐藥菌具有較單用頭孢曲松鈉更強的抗菌作用，從抗菌作用強度和用藥的安全性及經(jīng)濟方面考慮，以4∶1配比為頭孢曲松鈉/舒巴坦鈉的最佳復合配方。
權(quán)利要求
1.一種對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥菌株有協(xié)同作用的抗菌素組合物，其特征是它由第三代頭孢類抗生素頭孢曲松鈉與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉所組成，頭孢曲松鈉與舒巴坦鈉是按頭孢曲松無水物與舒巴坦無水物的重量計以1∶1-8∶1的比例混合制成復方制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對產(chǎn)β－內(nèi)酰胺酶耐藥菌株有協(xié)同作用的抗菌素組合物，它為第三代頭孢類抗生素頭孢曲松鈉與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦鈉按其無水物重量計以1∶1－8∶1比例配制成的復方制劑。該組合物既可保護頭孢曲松鈉不被耐藥細菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶破壞，又可增強其抗菌活性，臨床用于耐藥菌株感染，具有顯著協(xié)同增效作用，本發(fā)明的組合物可制成復方制劑，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/549GK1404834SQ0213397
公開日2003年3月26日 申請日期2002年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月28日
發(fā)明者鐘裕國, 李相才, 陰國鉞, 蔣學華 申請人:鐘裕國, 李相才, 陰國鉞