專利名稱：雷洛昔芬作為制備治療子宮肌瘤和子宮內膜異位癥的藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及婦女子宮肌瘤的預防和治療及生殖期婦女子宮內膜異位癥的治療。
子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)最常見的良性腫瘤，多發(fā)于35～50歲。據資料統(tǒng)計，35歲以上婦女約20％發(fā)生子宮肌瘤，但多數患者因肌瘤小、無癥狀，而未能發(fā)現，臨床上報告肌瘤的發(fā)生率在4～11％之間。子宮肌瘤是婦產科最普遍的腫瘤并且是子宮切除的首要原因。子宮內膜異位癥是女性生殖系統(tǒng)最常見的疾病之一。
雷洛昔芬(raloxifene)具有以下化學結構 它本身及其藥學上可接受的鹽首先在美國專利說明書第4,418,068號中進行了描述。在臨床應用中發(fā)現，雷洛昔芬可以抑制婦女子宮肌瘤的發(fā)展和抑制生殖期婦女子宮內膜異位癥。
按照本發(fā)明的一個方面，提供一個抑制婦女子宮肌瘤和生殖期婦女子宮內膜異位癥發(fā)展的方法，它包括每天給予這類婦女大約30-150mg量的雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的第二個方面，提供用于制備適合于給藥的藥物的雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽的用途，即適合于每天給予婦女大約30-150mg所述雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽，以便于抑制婦女子宮肌瘤的發(fā)展，及適合于每天給予生殖期婦女大約30-150mg所述雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽，以便于抑制生殖期婦女子宮內膜異位癥的發(fā)展。
本發(fā)明的第三個方面，提供用于抑制婦女子宮肌瘤和生殖期婦女子宮內膜異位癥發(fā)展的藥物組成，其特征在于，所述組成包括足夠的雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽，以提供大約30-150mg所述雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明的第四個方面是提供生產的產品，該產品包括包裝材料和含于包裝材料中的雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽，其中所述包裝材料包括標簽說明，顯示每天給予婦女大約30-150mg所述雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽，以抑制婦女子宮肌瘤的發(fā)展。及每天給予生殖期婦女大約30-150mg所述雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽，以便于抑制生殖期婦女子宮內膜異位癥的發(fā)展。
雷洛昔芬及其藥學上可接受的鹽可以按照已知的方法生產，這些方法諸如在美國專利4,133,814、4,418,068和4,380,635以及英國專利申請2,293,602中詳細描述的方法等。英國專利申請2,293,382中描述了一種優(yōu)選的結晶形式，所有這些均結合到本發(fā)明中作為參考。一般來說，合成由具有6-羥基和2-(4-羥苯基)苯并[b]噻吩開始。保護原料的羥基，在3位上?；缓髮a物去保護，形成目的化合物。
雷洛昔芬與多種有機和無機酸和堿形成藥學上可以接受的酸和堿的加成鹽，加成鹽包括通常用于藥物化學中的生理學上的可接受的鹽。這類鹽也是本發(fā)明的一部分。用于生成這類鹽的典型無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸等。也可以使用由以下有機酸衍生的鹽諸如脂族單羧酸和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳組酸、脂族和芳族磺酸等。因此這類藥學上可以接受的鹽包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙?；郊姿猁}、萘-2-苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、β-羥基丁酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，4-二酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、鹽酸鹽、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、羥乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸式亞硫酸鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1磺酸鹽、萘-2磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。優(yōu)選用于本發(fā)明的鹽是鹽酸鹽。
藥物制劑可以用本領域已知的方法制備。例如，可以用一般的賦形劑、稀釋劑或載體配制化合物，形成片劑、膠囊、混懸液、粉末等。適合于這類制劑的賦形劑、稀釋劑和載體的實例包括以下物質稀釋劑包括淀粉、乳糖、微晶纖維素、預膠化淀粉、蔗糖粉、甘露醇等；粘合劑包括羧甲基纖維素和其它纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等；潤濕劑包括水、乙醇、甘油等；崩解劑包括羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素等；表面活性劑包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉等以及潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂及固態(tài)聚乙二醇等。
所述化合物也可配制成便于口服的芳香酒劑或溶液劑，而腸胃外給藥，例如肌內、皮下或靜脈途徑是可能的，但對于防治子宮肌瘤這種給藥方式的需求要比口服方式小的多。
雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽的有效日劑量為大約30-150mg/天，這種劑量可以由治療對象每天分1至可能3次用藥。優(yōu)選的劑量范圍為大約60-120mg/天或150mg/天，特別優(yōu)選60mg/天。
與一般群體相比；本發(fā)明提供的治療作用給藥期限較長，至少6個月，優(yōu)選至少1年，最優(yōu)選至少2年時，統(tǒng)計顯著性數據最為明顯。
如上所述，給藥的優(yōu)選途徑是口服。為此，可獲得以下口服劑量形式。
配方1雷洛昔芬膠囊組分 量(mg/膠囊)鹽酸雷洛昔芬 60乳糖 120預膠化淀粉20羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2聚山梨酯803羥丙基甲基纖維素 0.6配方2雷洛昔芬片組分量(mg/片)功能鹽酸雷洛昔芬 60 活性成分乳糖 120稀釋劑預膠化淀粉 20 稀釋劑羧甲基淀粉鈉 10 崩解劑硬脂酸鎂 2 潤滑劑聚山梨酯80 3 表面活性劑羥丙基甲基纖維素 0.6粘合劑包衣粉 7 包衣材料70％乙醇 100溶劑試驗步驟現在介紹雷洛昔芬(鹽酸鹽形式)臨床及臨床前試驗結果，以說明本發(fā)明治療子宮肌瘤的效果。
臨床試驗設計隨機，雙盲，對照控制臨床試驗，選擇70例患有子宮肌瘤的婦女，進行12個月經周期的治療(每周期28天)，用雷洛昔芬60mg/d或安慰劑治療。在開始和每3個周期，用B超測量子宮和子宮肌瘤的大小，在各治療組進行計算，用病例記錄來評估治療中子宮出血和子宮大小。
結果經過6，9和12個周期的治療后，在雷洛昔芬治療組，平均子宮和子宮肌瘤大小顯著減小，但安慰劑治療組平均數值有所增加，在兩組的比較中，子宮出血沒有太大差異。
結論雷洛昔芬表現出有選擇性作用于子宮肌瘤，減小它們的體積。
臨床前試驗1、雷洛昔芬在豬子宮肌瘤模型上的效果目的切除卵巢的豬長期應用雌二醇，可引起子宮肌瘤的形成，我們的目標是判定在應用雌二醇后這些肌瘤是否不依賴雌二醇和當時給予雷洛昔芬和雌二醇時是否能阻滯腫瘤的生長。
研究設計為了減少腫瘤的生長，6個切除卵巢的動物輸注2單位雌二醇140天，然后在其中3個動物停止輸注雌二醇，在其它3個動物繼續(xù)輸注雌二醇且每天給予10mg/kg的雷洛昔芬的輸注。腫瘤的大小通過B超方法2周檢查一次。
結果當去除雌二醇后，腹部腫瘤在15到30天縮小，當重新應用雌二醇，腫瘤又重新生長，應用30天雷洛昔芬，所有的子宮肌瘤減小。這個結果是通過B超檢查法進行判定和腹部手術進行的確認，血清雷洛昔芬和雌二醇的水平分別是432±46pg/ml和78±13pg/ml，分別進行60天的治療。
結論子宮肌瘤不會變得不依賴雌二醇生長，甚至長期輸注雌二醇之后。B超檢查法允許經常使用而不影響腫瘤的大小，在這些動物模型中雷洛昔芬迅速減小腫瘤的大小。
2、雷洛昔芬非臨床藥理學和生殖的發(fā)展的試驗雷洛昔芬是一種非甾體類選擇性雌激素受體調節(jié)劑，美國禮來公司已作為一種治療骨質疏松的藥物應用于臨床。在切除卵巢的小鼠，雷洛昔芬阻止股骨，脛骨，椎骨的骨流失，減少骨質溶解，減少骨折的發(fā)生，但并不改變基質嗜酸性粒細胞和子宮上皮組織。在受雌激素激動的切除卵巢的小鼠，雷洛昔芬降低上午血清黃體化激素水平，減少下午血清催乳素的水平，抑制腦下垂體重量的增加，抑制乳房腺體生長，雷洛昔芬已經表明有抗雌激素活性，例如在乳房腫瘤，在外植塊小鼠模型和恒河喉，獼猴的子宮肌瘤經過雷洛昔芬的治療后都能減小，并且在受雌激素激動的卵巢切除的豬的子宮肌瘤經過雷洛昔芬治療也會減小。雷洛昔芬抑制睪酮介導的去勢小鼠的前列腺重量，但是和雌激素受體或前列腺5-α羥化醇或睪丸類固醇17-α羥化酶的活性沒有關系，一系列的臨床前的毒理研究被設計成為了有特色地表示經過雷洛昔芬治療后的大鼠或家兔的生殖器官的發(fā)育。雌性大鼠或家兔的生殖器官的發(fā)育的研究結果被主要設計成藥理學劑量(0.1，1或10mg/kg/d)，雌性動物研究設計或更高劑量(10，30或100mg/kg/d)，在這一系列的研究中，雌性動物的生殖能力不受影響。雌性動物在母體用藥(最低劑量)后胚胎植入，胎兔形態(tài)和一些其它一些特征不受影響，這個結果和雌激素拮抗藥一致。
3、選擇性雌激素受體調節(jié)劑對子宮肌瘤治療效果的臨床前期的證據目標子宮肌瘤是婦產科最普遍的腫瘤并且是子宮切除的首要原因。為了研究選擇性雌激素受體作為治療這種腫瘤的潛在效果，在小鼠模型進行臨床前期的研究。
方法12個月的小鼠被隨機分在5個治療組1)他莫西芬2)安慰劑3)Ly326315 4)vehicle 5)不進行治療。另外在4個月的小鼠進行卵巢切除術或假手術來判定卵巢切除在腫瘤發(fā)展的效果，研究在2-4個月的治療后終止，并且判定腫瘤的發(fā)生率，大小，增生和凋亡的起因。大小和發(fā)生率的數據易于準確地分析，一個變化式的分析方法和最小差異的實驗用作比較增生和凋亡的起因。
結果卵巢切除實際上去除了肌瘤發(fā)展的原因，也就是說這些腫瘤依靠卵巢荷爾蒙來進行生長和發(fā)展。用他莫西芬和雷洛昔芬的模擬藥物LY326315治療后，腫瘤的發(fā)生率減小了40-60％，并且減小現有腫瘤的大小。選則性雌激素受體調節(jié)劑在子宮肌瘤的影響是減少細跑的增殖而不是減少細胞的凋亡。
結論已經表明選擇性雌激素受體調制劑有治療乳腺癌和減少子宮肌瘤的發(fā)生率的作用。目前的數據表明治療效果的范圍可以擴大到子宮肌瘤和說明動物模型在鑒定新的治療形勢的應用。
現在介紹雷洛昔芬(鹽酸鹽形式)臨床及臨床前試驗結果，以說明本發(fā)明治療子宮內膜異位癥的效果。
很多有下腹部疼痛的婦女有子宮內膜異位癥，子宮內膜異位癥是指在子宮腔的外面發(fā)現子宮的內膜組織。經常使用外科診斷子宮內膜異位癥。治療子宮內膜異位癥包括獨自用藥或外科治療或聯(lián)合應用。雌激素刺激子宮的生長并且刺激子宮內膜異位癥的生長。藥物治療減少雌激素水平能減少子宮內膜異位的數量和減輕其引起的疼痛，當治療中斷，癥狀通常又恢復。再者，藥物治療子宮內膜異位癥價格昂貴并且伴隨雌激素降低導致的骨質疏松癥和潮熱。
外科治療是轉移或破壞子宮內膜異位的組織，研究表明子宮內膜移位引起的疼痛使移除比破壞而減輕疼痛持久。
這項研究顯示外科手術后每天用雷洛昔芬在減少疼痛方面比外科手術聯(lián)合應用安慰劑更有效，雷洛昔芬在某些方面有類似雌激素的作用，在其它組織沒有類似雌激素的作用。絕經婦女應用雷洛昔芬能防止骨質疏松，提高骨密度，提高高密度脂蛋白。然而不像雌激素，不促進乳房和子宮組織的生長。雷洛昔芬能阻止生殖期婦女子宮內膜組織生長和阻止反跳性疼痛。
權利要求
1.用于制備適合于給藥的藥物雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽的用途，即適合于每天給予子宮肌瘤和子宮內膜異位癥的婦女約30-150mg所述雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽，以便抑制該類婦女子宮肌瘤的發(fā)展，以及減輕子宮內膜異位癥的癥狀。
2.權利要求1要求的用途，其中所述雷洛昔芬以其鹽酸鹽形式使用。
3.權利要求1或2要求的用途，其中所述雷洛昔芬的用量足以提供大約60-120mg/天。
4.權利要求3要求的用途，其中所述雷洛昔芬的用量足以提供大約60mg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及婦女子宮肌瘤的預防和治療及生殖期婦女子宮內膜異位癥的治療。通過每天給予子宮肌瘤婦女大約30－150mg/天的雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽，抑制婦女的子宮肌瘤的發(fā)展。通過每天給予生殖期婦女大約30－150mg/天的雷洛昔芬或其藥學上可接受的鹽，減輕生殖期婦女的子宮內膜異位癥的癥狀。
文檔編號A61K31/4523GK1488347SQ0213571
公開日2004年4月14日 申請日期2002年10月11日 優(yōu)先權日2002年10月11日
發(fā)明者黃振華 申請人:黃振華