專利名稱：一種抗動脈粥樣硬化的中藥復方制劑及制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及中藥復方制劑及制備方法。具體涉及一種抗動脈粥樣硬化的中藥復方制劑及制備方法。
本發(fā)明公開的抗動脈粥樣硬化的中藥復方制劑是指含有丹參和葛根活性成份提取物的醫(yī)學上可接受的各種口服制劑。
所述的丹參和葛根活性成份提取物，是由重量比為丹參∶葛根＝1∶0.1-10的藥材經(jīng)醇提或水提醇沉后獲得的提取物，該提取物含丹酚酸以丹酚酸B計為5-80％，含葛根總黃酮5-80％。
所述的口服制劑為片劑、顆粒劑、膠囊劑等。
本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是公開上述中藥復方制劑的制備方法。
本發(fā)明公開的中藥復方制劑是通過下述技術(shù)方案制得的。
1.丹參、葛根活性成份提取物的制備取重量比為丹參∶葛根＝1∶0.1-10的藥材，分別或混合用20-90％醇回流提取2次，合并濾液，濾液回收乙醇，加水濾過，濾液過大孔吸附樹脂，分別用水、20％乙醇、50％乙醇、70％乙醇與水洗脫，收集50％乙醇洗脫液，洗脫液回收乙醇，干燥，即得，丹參提取物含丹參酮IIA計，TCL法檢測；含總丹酚酸以丹酚酸B計為5-80％；葛根提取物含葛根總黃酮以單體葛根素或大豆甙元、大豆素等計的含量為5-80％；或混合提取物含丹參總酮以丹參酮IIA計，TCL法檢測；含總丹酚酸以丹酚酸B計為5-80％，含葛根總黃酮以單體葛根素或大豆甙元、大豆素等計的含量為5-80％。
2.口服制劑制備取上述步驟1制得的活性成份提取物，與藥用輔料以常規(guī)方法制得片劑、顆粒劑、膠囊劑等，使單位劑量中含丹參酸B 5-300mg，葛根總黃酮5-200mg。
本發(fā)明丹參、葛根活性成份提取物亦可采用下述技術(shù)方案獲得取重量比為丹參、葛根＝1∶0.1-10的藥材，分別或混合用水回流提取2次，過濾，濾液加1-3倍醇，除去沉淀，回收乙醇，加水過濾，用大孔樹脂吸附，分別用水、20％乙醇、50％乙醇、70％乙醇與水洗脫，收集50％乙醇洗脫液，洗脫液回收乙醇，干燥，即得，提取物含丹參總酮以丹參酮IIA計，TCL法檢測；含總丹酚酸以丹酚酸B計為5-80％，含葛根總黃酮以單體葛根素或大豆甙元、大豆素等計的含量為5-80％。
本發(fā)明所述提取用的醇可以選自乙醇、甲醇或丙酮等。
本發(fā)明所述的大孔吸附樹脂選自D系列，如D101、D201、1D601、LD605；XAD系列、HP系列等。
葛根為豆科植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi或甘葛藤Pueraria thomsonii Benth.的干燥根。其性甘、辛、涼。歸脾、胃經(jīng)。主要具有解肌退熱、生津、透診，升陽止瀉功能。用于外感發(fā)熱頭痛、項強、口渴、消渴、麻疹不透、熱痢、瀉泄；高血壓頸項強痛等。
現(xiàn)代醫(yī)學研究證明葛根素對心臟的作用主要為改變心肌缺血。給急性心肌缺血狗靜注葛根素，可使主動脈壓顯著降低；張力-時間指數(shù)與左室壓力升高速度也同時降低。當主動脈壓調(diào)整到給藥前水平后，張力-時間指數(shù)和左室壓力升高速度也恢復到給藥前水平。此外，葛根素明顯減少缺血致心肌乳酸的產(chǎn)生，降低缺血與再灌流時心肌CPK的釋放。并且還有明顯減少再灌流時心肌的氧消耗量與心肌水含量的作用。
葛根素20mg/kg于犬左冠狀動脈前降支中點急性阻閉5分鐘后靜注，可使LVSD下降10.14％，心率減慢10-15％，作用時間3-4小時，對LVSD無影響。用藥后15分鐘ST顯著下降，6小時后，(ΔR+ΔQ)、ΔCPK均明顯縮?。籒-BT染色證實心肌梗塞范圍明顯縮小。急性心肌梗塞患者間歇點滴葛根素后，心肌指數(shù)明顯降低，用藥后30分鐘及2小時，P＜0.01、P＜0.05；磷酸肌酸激酶及其同功酶值明顯降低，但恢復到正常水平所需時間縮短；心電圖指標均明顯減少；肺嵌頓壓未見升高；梗塞擴展發(fā)生率明顯下降。
有學者研究證明，葛根素能明顯緩解所致的心絞痛，改善缺血性心電圖，降低心肌耗氧量。葛根素可使心臟搏動的速率減慢，心肌收縮力增強，主動脈壓(MAP)降低，但并不會使缺血區(qū)側(cè)支冠狀動脈的血流量減少。葛根素可使張力-時間指數(shù)(TTI)及左心室壓力上升速度(LV dP/dt)顯著降低。葛根素對缺血心肌的作用是降低外側(cè)支冠狀動脈的阻力。葛根能明顯緩解PG性心絞痛，改善缺血心電圖。葛根的另一有效成分有效葛根甙元可使狗的左心室作功指數(shù)降低14.3％，使冠狀血管阻力下降，冠脈流量增加，有利于改善缺血心肌氧的供需平衡。亦有明顯抗心律失常作用。
葛根素尚能提高患者血6-K-PGF1α[6-酮-PGF1α(前列腺素-穩(wěn)定代謝產(chǎn)物)]及HDL(高密度脂蛋白)水平，同時降低TXB2/6-K-PGF1α比值，結(jié)果使冠狀動脈及外周血管擴張，故抗心絞痛、降血壓、降低心肌耗氧量、改善缺血ECG等。
葛根素對動脈內(nèi)皮細胞有著明顯的作用。在細胞液中加入葛根素(250μg/ml)，不加葛根素者為對照組，經(jīng)36℃6小時培養(yǎng)后，分別測定內(nèi)皮細胞內(nèi)外液中羥脯氨酸糖的含量。結(jié)果葛根素對內(nèi)皮細胞有明顯作用，羥脯氨酸含量由對照組內(nèi)液和外液中的3.35±0.05μg/ml和2.68±0.10μg/ml下降至實驗組的2.70±0.06μg和2.43±0.21μg/ml，糖胺多糖由對照組內(nèi)液的1.77±0.12μg/ml和1.57±0.08μg/ml，降至實驗組的0.95±0.12μg/ml±0.68±0.15μg/ml。研究表明，內(nèi)皮細胞覆蓋血管內(nèi)腔表面，維持血管結(jié)構(gòu)內(nèi)皮完整，調(diào)節(jié)水溶性及血漿大分子物質(zhì)的通透性，除起著選擇性屏障作用外，還有復雜的酶系統(tǒng)，能合成和分泌許多活性物質(zhì)如PGI2等，若內(nèi)皮細胞一旦損傷未能恢復，則容易導致動脈硬化。葛根素能使內(nèi)皮細胞羥脯氨酸代謝緩慢，使內(nèi)壁的膠原纖維含量相對減少，有利于防止血小板粘附、聚集發(fā)及血栓形成，故有較好的機動脈硬化作用。
葛根黃酮均可使冠脈血流量明顯增加，對血管平滑肌有明顯的松弛作用，使外周阻力降低。心輸出量無明顯改變，而左室作功略減少。靜脈注射葛根黃酮可使缺血區(qū)氧含量增加，乳酸含量降低，對改善正常和缺血、梗塞心肌的代謝有良好的影響。
葛根總黃酮和葛根素均有明顯的擴張冠狀血管的作用，可使正常和痙攣狀態(tài)的冠狀血管擴張。正常狗靜注30mg/kg，其冠脈血流量增加40％，血管阻力降低29％；直接注入冠狀動脈1mg/kg，血流量增加92％，阻力降低42％，兩種成分擴張冠狀血管的作用隨劑量增加而加強。當用垂體后葉素使冠狀血管收縮而引起冠脈流量減少、阻力增加及血壓升高時，總黃酮還有使冠脈血流量增加，血管阻力降低的作用。利血平給藥，總黃酮和葛根素對冠脈循環(huán)的作用仍保持，說明其作用可能是對血管平滑肌的直接松弛作用，葛根醇浸劑也有類似作用。
葛根黃酮、大豆甙元和葛根乙醇提取物對烏頭堿、氯化鋇、氯化鈣、氯仿-腎上腺素和急性心肌缺血等所致的心律失常有明顯對抗作用，說明葛根成分可能影響細胞膜對鉀、鈉、鈣離子的通透性而降低心肌興奮性，預防心律失常的發(fā)生。
葛根的提取成分葛根黃酮，對腦血管擴張作用比冠狀血管明顯，有改善腦循環(huán)，而且還有改善外周循環(huán)作用，能使高血壓病人異常腦血流圖正?；?。麻醉狗靜脈注射葛根總黃酮后，部分動物的腦血流量增加，但所有動物的血管阻力均降；頸內(nèi)動脈注射總黃酮和葛根素后，血流量的增加和阻力降低更明顯。
葛根總黃酮還能使乙酰膽堿引起的腦內(nèi)動脈擴張和去甲腎上腺素引起的收縮作用減弱，使處于異常狀態(tài)的血管功能恢復到正常水平。給高血壓動脈硬化病人肌肉注射葛根總黃酮后，53％的患者腦血流圖改善，表現(xiàn)為流入時間縮短，波幅和快流入段增加，主峰角血管阻力指數(shù)和流入時間指數(shù)減小，血流容積速度增加，波形好轉(zhuǎn)。其作用溫和，并非單向擴張血管增加血流，而是使低幅波升高，高幅波降低，使異常波趨向正常。
丹參是廣泛應用的治療心血管疾病的中藥，丹酚酸B(MTB)是從丹參中提取純化的化合物。據(jù)報道，丹酚酸B具有下述作用①可抑制LDL的氧化修飾和通過培養(yǎng)的巨噬細胞預防LDL量的上升，可以預防來自血管病變脂質(zhì)過氧化保護細胞產(chǎn)生；②可預防心肌細胞/再灌注心臟心肌細胞凋亡，具有保護心臟活性；③可有效地阻抗動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展；在分子水平上可抑制致癌基因c-sis的過度表達而促進抑癌基因P53的表達；并有效地調(diào)血脂，升高NO、t-PA，降低ET、PAI。
丹參中主要活性成份丹酚酸B和葛根中主要活性成份葛根素在治療動脈粥樣硬化中都有作用，但其作用重點有差異葛根素能使內(nèi)皮細胞羥脯氨酸代謝緩慢，使內(nèi)壁的膠原纖維含量相對減少，有利于防止血小板粘附、聚集，而發(fā)展形成血栓，故有較好的抗動脈硬化作用，并有對血管平滑肌的直接松弛作用。
而丹酚酸B對血脂和AS斑塊形成的作用研究顯示對膽固醇(CN)合成有抑制作用。對丙二醛生成有一定抑制作用。顯著保護超氧化物歧化酶SOD活性和清除脂質(zhì)過氧化物中間產(chǎn)物丙二醛MDA的作用。
而且丹酚酸B能降低內(nèi)皮細胞損傷二產(chǎn)生的內(nèi)皮素(ET)的含量，增加血漿NO的分泌，均能明顯減輕生長因子bFGF動脈壁的陽性信號表達。
二味合并，其化學活性物質(zhì)是黃酮類和有機酸類的配伍相對穩(wěn)定。不會產(chǎn)生化學反應而失效，由于抗AS作用的側(cè)重面不同，可產(chǎn)生協(xié)同作用，治療AS具有更顯著的作用。
從中醫(yī)理論分析丹參為君藥，活血化瘀，理氣止痛為主藥效；葛根為臣藥呈顯解肌，生津，升陽功能，輔助君藥功效。二藥合方以治胸痹、眩暈之癥，相得益彰，眩暈癥也是心腦血管性疾病的癥候。
本發(fā)明制劑能降低TC、TG、LDL，升高血漿HDL，抗脂質(zhì)過氧化，提高SOD，減輕動脈粥樣硬化分級和病變程度，減少泡沫細質(zhì)層數(shù)，減輕平滑肌細胞增生，減低血ET(內(nèi)皮素)含量，增加血漿NO的分泌，具有擴張冠脈血管及腦血管，改善血液循環(huán)及微循環(huán)，清除自由基，抗氧化損傷和抑制血小板聚集作用，具有顯著的抗動脈粥樣硬化作用。
取葛根90kg，用75％乙醇回流2次，每次1小時，乙醇用量分別為540L與360L，二次乙醇提取液過濾后合并，濾液減壓回收乙醇使之無醇味，得體積為220L，濾過，濾液用50kg大孔吸附樹脂(D101)進行吸附，先后用水、20％乙醇與50％乙醇洗脫，用量分別為100、50、75L，收集50％乙醇洗脫液45L，最后用100L的70％乙醇活化樹脂，收集液減壓回收乙醇后噴霧干燥，得葛根提取物2.6kg，測得總黃酮以葛根素計為56％。實施例3取上述實施例2制得的丹參提取物9kg與葛根提取物2.6kg，加糊精4kg、乳糖6kg及淀粉2.2kg，混勻，以6％的聚乙烯吡咯烷酮漿為粘合劑(用量為3L)，置一步造粒機進行制粒，整粒后按每袋1.2g進行分裝，得2萬袋，得顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種抗動脈粥樣硬化的中藥復方制劑，其特征在于該制劑是指含有丹參和葛根活性成份提取物的醫(yī)學上可接受的各種口服制劑。
2.一種如權(quán)利要求1所述的復方制劑，其特征在于其中所述的丹參和葛根活性成份提取物，是由重量比為丹參∶葛根＝1∶0.1-10的藥材分別或混合經(jīng)醇提或水提醇沉后獲得的提取物，該提取物含丹酚酸以丹酚酸B計為5-80％，含葛根總黃酮5-80％。
3.一種如權(quán)利要求1所述的復方制劑，其特征在于其中所述的口服制劑為片劑、顆粒劑、膠囊劑等。
4.一種如權(quán)利要求1所述的復方制劑的制備方法，其特征在于該制劑是通過下述技術(shù)方案制得的(1)丹參、葛根活性成份提取物的制備a、取重量比為丹參∶葛根＝1∶0.1-10的藥材，用20-90％醇回流提取2次，合并濾液，濾液回收乙醇，濾過，或取重量比為丹參、葛根＝1∶0.1-10的藥材，用水回流提取2次，過濾，濾液加1-3倍醇，除去沉淀，b、濾液過大孔吸附樹脂，分別用水、20％乙醇、50％乙醇、70％乙醇與水洗脫，收集50％乙醇洗脫液，洗脫液回收乙醇，干燥，即得，提取物含丹參總酮以丹參酮IIA計，TCL法檢測；含總丹酚酸以丹酚酸B計為5-80％，含葛根總黃酮以單體葛根素或大豆甙元、大豆素等計的含量為5-80％；(2)口服制劑制備取上述步驟1制得的活性成份提取物，與藥用輔料以常規(guī)方法制得片劑、顆粒劑、膠囊劑等。
5.一種如權(quán)利要求4所述的復方制劑的制備方法，其特征在于其中所述的丹參和葛根活性成分提取物，可按上述方法分別提取獲得丹參提取物及葛根提取物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗動脈粥樣硬化的中藥復方制劑及制備方法。本發(fā)明公開復方制劑是指含有丹參和葛根活性成份提取物的醫(yī)學上可接受的各種口服制劑。所述的丹參和葛根活性成份提取物，是由重量比為丹參∶葛根＝1∶0.1－10的藥材經(jīng)醇提或水提醇沉后獲得的提取物，該提取物含丹酚酸以丹酚酸B計為5－80％，含葛根總黃酮5－80％。本發(fā)明公開了該制劑的制備方法。本發(fā)明制劑具有擴張冠脈血管及腦血管，改善血液循環(huán)及微循環(huán)，清除自由基，抗氧化損傷和抑制血小板聚集作用，可顯著地抗動脈粥樣硬化作用。
文檔編號A61P9/10GK1471946SQ02136368
公開日2004年2月4日 申請日期2002年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月2日
發(fā)明者胡榮渝, 趙正福, 杜衛(wèi)剛 申請人:上海蔡同德堂中藥制藥廠