專利名稱：黃體酮膠囊處方及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥工程，主要涉及孕激素類藥物，尤其是關(guān)于黃體酮膠囊的處方及其制備方法，適用于性激素類藥物治療的口服給藥。
有機(jī)溶劑10％～30％表面活性劑 0.5％～3.0％微粉硅膠1.0％～3.0％淀粉5.0％～20％制備方法主要包括以下步驟先將處方量的載體加入有機(jī)溶劑中，加熱至60℃，加入黃體酮、或再加表面活性劑使其溶解，40℃真空干燥4小時(shí)，氣流粉碎，加入微粉硅膠、淀粉均勻混合，膠囊包裝即可。
本發(fā)明膠囊的處方中，黃體酮∶載體為1∶0.5～1∶3.0。
本發(fā)明膠囊的處方中，載體可以是單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇(PEG)6000、十六醇、十八醇等。
本發(fā)明膠囊的處方中，有機(jī)溶劑可以是乙醇、甲醇、丙酮等。
本發(fā)明膠囊的處方中，表面活性劑可以是十二烷基硫酸鈉、吐溫80、卵磷脂等。
本發(fā)明膠囊的制備中，粉碎粒度要求在1～100um。
用本發(fā)明處方制備的黃體酮膠囊制劑，口服吸收良好，能顯著提高孕酮水平，并作用于子宮內(nèi)膜使之由增生轉(zhuǎn)化為分泌反應(yīng)，試用中未有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。因此口服微?；型褂冒踩行Х奖?，對必須應(yīng)用天然孕酮患者為較好的選擇。目前，尋求應(yīng)用方便有效的天然孕酮制劑以取代肌注制劑在當(dāng)前有重要的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)意義。本發(fā)明的制備工藝簡便，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
圖2為對照組兔子宮(E2sc 5μg/只+賦形劑po 2ml/只)。
圖3為黃體酮膠囊組兔子宮(E2sc 5μg/只+黃體酮膠囊po7.80mg/kg)。
圖4為黃體酮膠囊組兔子宮(E2sc 5μg/只+黃體酮膠囊po31.3mg/kg)。
圖5為黃體酮膠囊組兔子宮(E2sc 5μg/只+黃體酮膠囊po12.5mg/kg)。
圖6為黃體酮注射液組兔子宮(E2sc 5μg/只+黃體酮注射液im0.78mg/kg)。
圖7為黃體酮注射液組兔子宮(E2sc 5μg/只+黃體酮注射液im31.3mg/kg)。
圖8為黃體酮注射液組兔子宮(E2sc 5μg/只+黃體酮注射液im12.5mg/kg)。
實(shí)施例一處方1 黃體酮50g單硬脂酸甘油酯150g乙醇 15ml微粉硅膠 2g淀粉 12.5g制成 1000粒制備方法①將150g單硬脂酸甘油酯加入15ml乙醇中，加熱至60℃，加入50g黃體酮使其溶解，取出，40℃真空干燥4小時(shí)，氣流粉碎，粉碎粒度要求在0～20um。
②按處方量，加入微粉硅膠、淀粉均勻混合。
③裝0號膠囊，包裝。
實(shí)施例二處方2黃體酮50g單硬脂酸甘油酯80g十二烷基硫酸鈉1.5g乙醇 20ml微粉硅膠 1.25g淀粉 12.5g制成 1000粒制備方法①將80g單硬脂酸甘油酯加入20ml乙醇中，加熱至60℃，加入50g黃體酮、1.5g十二烷基硫酸鈉使其溶解，取出，40℃真空干燥4小時(shí)，氣流粉碎，粉碎粒度要求在20～40um。
②按處方量加入微粉硅膠、淀粉均勻混合。
③裝0號膠囊，包裝。
②按處方量，加入微粉硅膠、淀粉均勻混合。
②裝0號膠囊，包裝。
②按處方量，加入微粉硅膠、淀粉均勻混合。
③裝0號膠囊，包裝。
實(shí)施例五黃體酮膠囊藥效學(xué)試驗(yàn)一.實(shí)驗(yàn)材料
(一)、動(dòng)物雌性新西蘭白兔，體重0.6-0.8kg；ICR雌性小鼠，體重19-20g，27-35g，購自浙江省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物合格證號浙實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)字96001。
(二)、藥物1.黃體酮膠囊顆粒含量35.15％，下述實(shí)驗(yàn)劑量均按黃體酮含量計(jì)算，實(shí)驗(yàn)時(shí)以羧甲基纖維素配制成混懸液，灌胃給藥，每日2次，間隔6小時(shí)。
2.黃體酮注射劑20mg/ml，浙江仙居制藥股份有限公司，批號960112，實(shí)驗(yàn)時(shí)以滅菌精制植物油稀釋，皮下或肌肉注射給藥，每日1次。
3.雌二醇(E2)含量99.5％，上海第十二制藥廠，批號95020，實(shí)驗(yàn)時(shí)用滅菌精制植物油配制，皮下注射給藥。
二.實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果(一)、幼兔子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化試驗(yàn)雌性新西蘭幼兔36只，體重0.6-0.8Kg，隨機(jī)分為7組，每組5只。另留1只為正常幼兔，同條件飼養(yǎng)，不給藥。各組動(dòng)物于實(shí)驗(yàn)第1-6天，E2皮下給藥(sc)5μg/只/d，實(shí)驗(yàn)第7-11天，給藥組分別黃體酮注射劑肌肉注射(im)0.78、3.13、12.50mg/kg/d或黃體酮膠囊口服給藥(po)7.80、31.30、125.00mg/kg/d，對照組po等體積賦型劑2ml/只/d。末次給藥后24小時(shí)，解剖取出子宮，同定于Bouin′s液中，每側(cè)子宮分別取遠(yuǎn)、中、近3段，石蠟切片，HE染色后，鏡檢，觀察子宮內(nèi)膜形態(tài)，按子宮內(nèi)膜腺體增生程度，定出Mcphail指數(shù)分級。
Mcphail指數(shù)分級標(biāo)準(zhǔn)1級，腺腔沿管腔發(fā)展，很短，較深的基質(zhì)未深及；2級，腺體數(shù)目增加，長度加長，較深的基質(zhì)部分仍完整，染色明亮；3級，腺體擴(kuò)展伸入較深基質(zhì)，腺體較狹窄；4級，腺體深入近肌肉層，腺體擴(kuò)展，內(nèi)膜斷裂。表1幼兔子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(X±SD)組 別 劑量(mg/kg/d) 動(dòng)物數(shù)(只) Mcphail平均指數(shù)對照組 50.0±0.0黃體酮注射劑 0.78 53.2±0.23.13 53.6±0.312.50 53.8±0.2黃體酮膠囊(粉)7.80 53.0±0.331.30 53.1±0.2125.00 53.6±0.4結(jié)果見表1，雌激素促進(jìn)子宮生長和內(nèi)膜細(xì)胞分裂，從而引起內(nèi)膜增生增厚，并轉(zhuǎn)化為增殖型內(nèi)膜，黃體酮在此基礎(chǔ)上將子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌型內(nèi)膜鏡檢結(jié)果表明，正常幼兔子宮細(xì)小，內(nèi)膜中末見腺體(參見

圖1)；對照組兔子宮在雌激素作用下，子宮變粗，宮腔增大，呈不規(guī)則形，有少數(shù)腺體(＜10)，小、園、直，無分枝，有大量間質(zhì)(參見圖2)，Mcphail指數(shù)定級為0；黃體酮注射劑im 0.78、3.13、12.50mg/kg/d或黃體酮膠囊(粉)po7.80、31.30、125.00mg/kg/d，各組兔子宮均較粗大，略呈暗紅色，鏡下可見內(nèi)膜腺體增多、延長、彎曲，并出現(xiàn)分枝，有些內(nèi)膜腺體擴(kuò)展伸入較深基質(zhì)，腺體變窄，間質(zhì)大為減少(參見圖3-8)，Mcphail指數(shù)見參表1表明黃體酮膠囊口服后具有較強(qiáng)的孕激素活性，能促進(jìn)經(jīng)雌激素刺激的幼兔子宮內(nèi)膜腺體增生，其作用與1/10劑量注射劑的作用相當(dāng)。
(二)、小鼠蛻膜瘤形成試驗(yàn)ICR雌性小鼠83只，體重19-20g，隨機(jī)分成8組，以戊巴比妥鈉60mg/kg，腹腔(ip)麻醉，在無菌操作條件下，從背部兩側(cè)切除卵巢，對照組僅做假手術(shù)，不切除卵巢，也不給藥，實(shí)驗(yàn)第7-9天，其它組每日E2sc 2μg/只，從第10-17天起每日E2sc 1μg/只，給藥組同時(shí)黃體酮sc注射劑6.25、12.5、25.0mg/kg/d或黃體酮膠囊(粉)po62.5、125、250mg/kg/d，對照組、模型組po等體積的賦型劑0.5ml/只，于第12天，小鼠戊巴比妥鈉麻醉，在左側(cè)子宮角1/3系膜處穿一絲線，第18天將動(dòng)物處死，取出兩側(cè)子宮，精密稱取濕重，并按Peter Hebborn方法以兩側(cè)子宮角重量之差，為蛻膜瘤生長的指標(biāo)，計(jì)算蛻膜瘤增長百分率。
表2小鼠蛻膜瘤形成試驗(yàn)(X±SD)組 別 劑量(mg/kg/d) 動(dòng)物數(shù)(只) Mcphail平均指數(shù)對照組 10 7.9±10.0模型組 11 9.9±18.4黃體酮注射劑 6.2510 29.7±20.0*12.510 35.8±22.1**25.010 55.9±14.8***黃體酮膠囊(粉) 62.510 19.3±18.5125 12 35.2±25.0*250 10 53.6±27.1***注經(jīng)t檢驗(yàn)，與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001結(jié)果見表2，黃體酮膠囊(粉)可明顯地誘發(fā)小鼠蛻膜瘤的生長，表明具有頗強(qiáng)的孕激素活性，并有明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，黃體酮膠囊(粉)的作用強(qiáng)度約相當(dāng)于1/10劑量注射劑的作用強(qiáng)度。
(三)、小鼠妊娠維持試驗(yàn)ICR雌性小鼠，體重27-30g，以2∶1與雄鼠同籠，次日早上8點(diǎn)鐘，觀察雌鼠陰栓，以發(fā)現(xiàn)陰栓為妊娠第1天，于懷孕第8天，經(jīng)戊巴比妥鈉60mg/kg，ip麻醉從背部兩側(cè)切除卵巢，觀察子宮內(nèi)有無胚胎著床，以確定其有否懷孕并棄去未孕鼠，手術(shù)當(dāng)天E2sc 2μg/只/d，同時(shí)黃體酮注射劑sc12.5、25、50mg/kg/d或黃體酮膠囊(粉)po 125、250、500mg/kg/d，對照組、模型組po等體積賦型劑0.5ml/只，連續(xù)6天，直至妊娠第14天，解剖，觀察胚胎植入部位并記錄活胚胎數(shù)。對照組進(jìn)行假手術(shù)，不給E2和黃體酮。
表3去勢小鼠妊娠維持試驗(yàn)組 別 劑量(mg/Kg/d) 動(dòng)物數(shù)(只) 妊娠率(％) 平均活胎數(shù)對照組 10 90 9.3模型組 10 0 0黃體酮注射劑 12.5 10 0 025.0 10 60*4.550.0 10 80*6.1黃體酮膠囊(粉) 125 10 0 0250 10 30 5.7500 10 70** 6.0注經(jīng)X2檢驗(yàn)，與模型組比較，*p＜0.05，**p＜0.01。結(jié)果見表3，小鼠在切除卵巢后，因體內(nèi)雌、孕激素水平下降，不能維持妊娠，導(dǎo)致流產(chǎn)。黃體酮具有抑制子宮平滑肌細(xì)胞間隙接合的形成，減少子宮肌的自發(fā)活動(dòng)，降低子宮肌細(xì)胞的興奮性，因而有利于妊娠維持。實(shí)驗(yàn)也證明黃體酮膠囊(粉)500mg/kg可維持去卵巢小鼠妊娠70％，其作用與1/10劑量注射劑(80％)的作用接近。
黃體酮臨床主要用于功能失調(diào)性子宮出血，先兆流產(chǎn)和反復(fù)自然流產(chǎn)。由于孕激素可通過負(fù)反饋抑制垂體前葉分泌睪丸間質(zhì)細(xì)胞刺激激素(ICSH)，從而減少睪丸素分泌。此外，它還能選擇性地抑制前列腺素對睪丸酮的吸收和5-α還原酶，阻止睪丸酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪丸酮。因此，可用于治療良性前列腺增生癥和前列腺癌，近年來臨床報(bào)道黃體酮還可治療泌尿系結(jié)石。
上述結(jié)果證明，黃體酮膠囊(粉)口服有效，黃體酮膠囊(粉)po 7.80-125.00mg/kg/d，即可使E2激發(fā)下的幼兔子宮內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)化，為受精卵的著床以及隨后的胚泡發(fā)育作準(zhǔn)備。小鼠蛻膜瘤形成試驗(yàn)證明，黃體酮膠囊(粉)po 125-250 mg/kg/d，可引起細(xì)胞分裂，促進(jìn)小鼠蛻膜瘤的生長，另外，黃體酮膠囊(粉)還能維持去卵巢小鼠的妊娠。黃體酮膠囊(粉)的孕激素活性約相當(dāng)于1/10劑量黃體酮注射劑的作用。
實(shí)施例六黃體酮膠囊II期臨床驗(yàn)證一、病例選擇1.入選標(biāo)準(zhǔn)①月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)；②基礎(chǔ)體溫單相；③月經(jīng)后半期測血孕酮水平＜7nmol/L；④子宮內(nèi)膜活檢證實(shí)為無排卵月經(jīng)者。
入選病例至少符合上述標(biāo)準(zhǔn)中的3條，又根據(jù)各自特征將上述病例分別歸納為多囊卵巢綜合征(Pcos)、更年期、功血、繼發(fā)閉經(jīng)及其他。
2、排除標(biāo)準(zhǔn)有下列情況者不應(yīng)選入①有消化道疾病者；②肝腎功能不全者；③有其它內(nèi)分泌疾病者；
④有糖尿病或其它代謝性疾病者；⑤有藥物過敏史者；⑥過去3月內(nèi)接受性激素治療者。
3、剔除標(biāo)準(zhǔn)未能證實(shí)為無排卵者；各種原因致使該病例未能完成3個(gè)療程者。
二、分組計(jì)劃入選病例120例，按隨機(jī)方式分為2組，一組接受MP治療，為驗(yàn)證組共60例，另一組接受IP治療稱對照組共60例。
入選者按就診順序排號，根據(jù)系統(tǒng)隨機(jī)抽樣方法分組。
三、治療方法1、藥品黃體酮膠囊黃體酮注射液浙江仙居制藥有限公司倍美力片2、劑量倍美力片 1.25mg每日一次，口服，共22天黃體酮膠囊200mg每日兩次，口服于服用倍美力片第13天起服，共10天(驗(yàn)證組)黃體酮注射液 20mg每日一次肌注，于服用倍美力片第13天起注射，共10天(對照組)3、用法 每例觀察3個(gè)療程①閉經(jīng)者經(jīng)激素測定確診為無排卵者即時(shí)開始第一療程治療，第二、三療程于撤退性出血第5天開始用藥。
②無排卵能自然行經(jīng)者第一療程于行經(jīng)第5天起治療，第二、三療程于撤退性出血第5天開始用藥。
③無排卵功血如行全面刮宮者于手術(shù)第5天開始第一療程治療，第二、三療程開始日同前。
四、觀察時(shí)間及項(xiàng)目1、療效觀察①每療程需詢問用藥后撤退性出血情況。
②激素測定治療前及第3療程結(jié)束前3天分別測定血FSH、LH、E2、P、T、PRL濃度。
③部分病例于治療前及第三療程末取子宮內(nèi)膜標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查。
2、安全性觀察①治療前及治療結(jié)束后分別測定血常規(guī)、肝、腎功能。
②不良反應(yīng)觀察。
五、療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、停藥后陰道出血①完全緩解出血3-7天②顯效出血8-10天③無效出血＞10天2、血孕激素水平變化①完全緩解 ＞32nmol/L②顯效 20-32nmol/L③進(jìn)步 7-19nmol/L④無效 ＜7nmol/L3、子宮內(nèi)膜組織學(xué)變化①完全緩解子宮內(nèi)膜呈分泌反應(yīng)②顯效子宮內(nèi)膜呈早分泌反應(yīng)或分泌不足③無效子宮內(nèi)膜呈增生反應(yīng)六、病例登記與總結(jié)按設(shè)計(jì)表格逐項(xiàng)登記，并由實(shí)施醫(yī)師及主要研究者簽名。
七、統(tǒng)計(jì)分析方法由專職人員進(jìn)行全部統(tǒng)計(jì)，主要采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件包。
八、結(jié)果1、一般資料驗(yàn)證組入選79例，脫落5例，剔除6例，最終有效例數(shù)68例，剔除原因，服用藥物劑量錯(cuò)誤1例，最終檢查資料不全2例，診斷錯(cuò)誤(血孕酮水平處于排卵后水平)3例。脫落5例均為中途失訪。對照組入選71例，脫落6例，剔除4例，最終有效例數(shù)61例，剔除原因，最終檢查資料不全2例，診斷不確切2例，脫落原因多為中途失訪，其中1例發(fā)現(xiàn)肝功能異常(參見表4)。
表4 兩組入選、脫落、剔除病例比較驗(yàn)證組 對照組入選例數(shù) 79 71脫落例數(shù) 5 6剔除例數(shù) 6 4有效例數(shù) 68 61χ2＝0.98 P＞0.05兩組入選、脫落、剔除病例比較無顯著性差異。
表5 兩組年齡與體重指數(shù)比較例數(shù)年齡 體重指數(shù)驗(yàn)證組68 31.3±8.6 21.3±3.1對照組61 38.0±9.3 21.6±2.9t 0.775 0.627p 0.439 0.532表6 兩組體重指數(shù)分布(BMI)驗(yàn)證組(例) 對照組(例)＜23 46 4123～2721 18＞27 1 2χ2＝0.473 P＝0.789BMI＝體重kg/身高m2按國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)＞23為超重，＞27為肥胖。參見表5、6，兩組年齡、體重指數(shù)(BMI)及BMI分布比較均無顯著性差異，2、治療結(jié)果(1)治療前后兩組激素變化參見表7，驗(yàn)證組與對照組治療后血孕酮水平均較治前顯著增高，分別由1.90升至48.9nmol/L及1.7升至13.3nmol/L。FSH及LH水平有顯著下降。表7兩組治療前后血激素水平變化驗(yàn)證組 對照組治療前 治療后Z P 治療前 治療后 Z PFSH IU/L 11.405(1.56～100) 7.26 3.18 ＜0.01 23.32 8.3(0.7～682)3.848 ＜0.01(0.01～60.2) (2.1～127.4)LH IU/L 25.29(0.05～157.28)7.9 4.931 ＜0.01 20.54 10.35(0.24～53) 4.598 ＜0.01(0.05～64.6) (1.26～129.2)E2pmo1/L 86(9～1388)218.3 3.913 ＜0.01 99.42 235 4.373 ＜0.01(29～1153.85)(9.9～2084.56) (5.49～1592.78)Pnmol/L 1.91(0.06～6.33)48.88 9.726 ＜0.01 1.7 13.268.795 ＜0.01(0.73～452.93) (0.32～6.55)(0.64～46.11)T nmol/L 1.83(0.1～145.6)2(0.1～180.1) 0.212 0.8321.5 1.0751.496 0.135(0.5～179.10) (0.07～75.2)PRLng/ml 9.18(0.5～86.83)11(0.46～45.9)1.453 0.14610.15 11.425 1.949 0.051(0.65～48.01) (12～126.3)(2)治療后兩組血孕酮水平分組比較表8治療后兩組血孕酮水平分組比較孕酮水平驗(yàn)證組對照組χ2Pnmol/L n＝68 n＝61＞3245921-32 5 117-201630＜7 2 1136.5＜0.01注按排卵后血孕酮水平應(yīng)達(dá)6.36nmol/L(2ng/ml)黃體高峰期濃度至少達(dá)31.8nmol/L(10ng/ml)，參見表8，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，驗(yàn)證組優(yōu)于對照組。
(3)治療后子宮內(nèi)膜變化部分病例治療前后作子宮內(nèi)膜活檢，治療前子宮內(nèi)膜均呈增生期或未能取得內(nèi)膜，治療后內(nèi)膜組織學(xué)變化參見表9。表9兩組治療后子宮內(nèi)膜組織學(xué)變化比較子宮內(nèi)膜組織學(xué) 驗(yàn)證組 對照組A(例) 17 22B(例) 8 1C(例) 3 4合計(jì)28 27χ2＝6.21 P＜0.05注A子宮內(nèi)膜分泌期B子宮內(nèi)膜早分泌期或分泌不足C子宮內(nèi)膜增生期或無內(nèi)膜(4)停藥后陰道出血比較表10兩組停藥后陰道出血天數(shù)比較驗(yàn)證組 對照組 χ2P出血天數(shù) 3-7天 8-10天 ＞10天3-7天 8-10天 ＞10天(例) (例)(例) (例)(例)(例)療程1 63 4 159 2 0 1.42＞0.052 65 360 1 0 0.83＞0.053 67 157 2 2參見表10，兩組停藥后陰道出血天數(shù)比較無顯著性差異。3、治療結(jié)束后療效比較(1)孕酮水平評價(jià)表11血孕酮水平評價(jià)療效 驗(yàn)證組(例) 對照組(例)完全緩解 45 9顯效 511進(jìn)步 16 30無效 211總有效率 97％ 82％Ridit｀s檢驗(yàn)u＝5.23 P＜0.01參見表11，于第3療程結(jié)束前3天檢查，驗(yàn)證組血孕酮水平97％升高，超過排卵后水平，對照組87％超過排卵后水平，驗(yàn)證組孕酮水平達(dá)黃體期高峰者占67％，經(jīng)Ridit｀s檢驗(yàn)，驗(yàn)證組優(yōu)于對照組。
(2)子宮內(nèi)膜組織學(xué)變化評價(jià)表12子宮內(nèi)膜組織學(xué)變化評價(jià)療效 驗(yàn)證組(例) 對照組(例)完全緩解1720顯效8 1無效3 4總有效率89.3％84％Ridit｀s檢驗(yàn)u＝0.95 P＞0.05療程結(jié)束后有子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本者分析參見表12，驗(yàn)證組與對照組總有效率分別達(dá)89.3％及84％，經(jīng)Ridit｀s檢驗(yàn)，二組無顯著差異。(3)陰道出血天數(shù)表13兩組停藥后陰道出血天數(shù)療效評價(jià)驗(yàn)證組％(例) 對照組％(例)療效 完全緩解 顯效 無效 總有效率 完全緩解顯效無效總有效率1 92.6(63) 5.9(4)1.5(1)98.5(67) 96.7(59)3.3(2) 0 1002 95.6(65) 4.4(3)0 100(68) 98.4(60)1.6(1) 0 1003 98.5(67) 1.5(1)0 100(68) 93.4(57)3.3(2) 3.3(2) 96.7(59)參見表13，二組停藥后陰道出血天數(shù)按規(guī)定限于7天之內(nèi)，結(jié)果提示內(nèi)膜剝落完全，各療程間及兩組間比較經(jīng)Ridit｀s檢驗(yàn)無顯著性差異。
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，黃體酮膠囊400mg/日口服后吸收良好，能顯著提高孕酮水平，并作用于子宮內(nèi)膜使之由增生轉(zhuǎn)化為分泌反應(yīng)，試用中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)?？诜S體酮膠囊使用安全，有效方便，對必須應(yīng)用天然黃體酮的患者為較好的選擇。
無需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。因此，前面的優(yōu)選具體實(shí)施方案應(yīng)理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.黃體酮膠囊處方及其制備方法，處方主要包括黃體酮、載體等，其特征是處方中還包括有機(jī)溶劑、表面活性劑、微粉硅膠、淀粉等，處方組成主要為黃體酮 15％～65％載體13％～68％有機(jī)溶劑10％～30％表面活性劑 0.5％～3.0％微粉硅膠1.0％～3.0％淀粉5.0％～20％制備方法包括以下步驟先將處方量的載體加入有機(jī)溶劑中，加熱至60℃，加入黃體酮、或再加表面活性劑使其溶解，40℃真空干燥4小時(shí)，氣流粉碎，加入微粉硅膠、淀粉均勻混合，膠囊包裝即可。
2.如權(quán)利要求1所述的黃體酮膠囊處方及其制備方法，其特征是處方中黃體酮∶載體為1∶0.5～1∶3.0。
3.如權(quán)利要求1所述的黃體酮膠囊處方及其制備方法，其特征是處方中載體可以是單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000、十六醇、十八醇等。
4.如權(quán)利要求1所述的黃體酮膠囊處方及其制備方法，其特征是處方中有機(jī)溶劑可以是乙醇、甲醇、丙酮等。
5.如權(quán)利要求1所述的黃體酮膠囊處方及其制備方法，其特征是處方中表面活性劑可以是十二烷基硫酸鈉、吐溫80、卵磷脂等。
6.如權(quán)利要求1所述的黃體酮膠囊處方及其制備方法，其特征是在制備中粉碎粒度要求在1～100um。
全文摘要
本發(fā)明提供的黃體酮膠囊處方及其制備方法，其處方主要包括黃體酮、載體、有機(jī)溶劑、表面活性劑、微粉硅膠、淀粉等，制備方法主要是先將處方量的載體加入有機(jī)溶劑中，加熱至60℃，再加入黃體酮使其溶解，40℃真空干燥4小時(shí)，氣流粉碎，加入微粉硅膠、淀粉均勻混合，膠囊包裝即可。用本發(fā)明制備的黃體酮膠囊制劑，口服吸收良好，能顯著提高孕酮水平，并作用于子宮內(nèi)膜使之由增生轉(zhuǎn)化為分泌反應(yīng)，試用中未有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。因此口服微?；型褂冒踩行Х奖?，對必須應(yīng)用天然孕酮患者為較好的選擇。本發(fā)明的制備工藝簡便，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K31/57GK1398590SQ02136639
公開日2003年2月26日 申請日期2002年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月20日
發(fā)明者沈志群 申請人:杭州容立醫(yī)藥科技有限公司