專利名稱：以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑及其制備與使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑及其制備與使用方法。
背景技術(shù)：
1830年瑞典化學(xué)家N.G.sefstrom在鐵礦中發(fā)現(xiàn)了釩元素(Vanadium)。1876年Gamyee和Larmuth開始研究釩對(duì)蛙心臟的生理作用，標(biāo)志著釩進(jìn)入生命科學(xué)的研究領(lǐng)域。20世紀(jì)70年代，釩的必需性是釩研究的焦點(diǎn)。1975年Cherney等在馬骨骼肌中提取商品ATP時(shí)發(fā)現(xiàn)Na-K-ATP酶的抑制物。1977年Josephosn和Cantley證實(shí)了該抑制物為釩酸鹽，后又證明釩酸鹽是鈉泵的強(qiáng)抑制劑。70年代末，釩才被確定為人和動(dòng)物必需的微量元素。進(jìn)入80年代，人們更多地關(guān)注釩的藥理作用，開始將釩的化合物用于糖尿病、貧血、結(jié)核病、神經(jīng)衰弱和風(fēng)濕熱等疾病的治療。
釩是一種過渡金屬，呈現(xiàn)-3、-1、0、+1、+2、+3、+4、+5等多種價(jià)態(tài)。土壤中的釩是三價(jià)的，地殼中的平均含量為135.0mg/Kg，大大超過Cu、Zn、Co等元素；淡水中的釩一般是五價(jià)的，含量為0.3～720.0μg/L；海洋沉積物和淤泥中釩濃度很高，約為10.0～100.0mg/L；空氣粉塵中的釩主要是V2O5；動(dòng)物體內(nèi)釩廣泛存在著，但濃度較低，含量在0.02～0.06mg/Kg之間，以+4、+5為主，細(xì)胞外以釩酸根(+5)的形式存在，細(xì)胞內(nèi)以氧釩基(+4)的形式存在。哺乳動(dòng)物中的釩主要積聚在骨骼、腎臟、肝臟中；人體內(nèi)的釩主要貯存在脂肪及血清脂類中。與其他高等動(dòng)物相比，雞中釩含量較高。
釩有三種生物化學(xué)性質(zhì)其一，釩以釩酸根的形式與磷酸根競(jìng)爭(zhēng)磷酸鹽傳遞蛋白、磷酸水解酶和磷酸轉(zhuǎn)移酶的活性位點(diǎn)；其二，釩以氧釩離子的形式同其它過渡金屬離子競(jìng)爭(zhēng)在金屬蛋白上的結(jié)合位點(diǎn)，爭(zhēng)奪小的配位體如ATP；其三，參與細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)，能作為氧化還原體系的接觸劑阻滯電子傳遞系統(tǒng)，還能與谷胱甘肽發(fā)生氧化反應(yīng)。這些生物化學(xué)性質(zhì)使釩能對(duì)許多酶產(chǎn)生抑制作用，它們是釩生理功能的基礎(chǔ)。釩對(duì)人與動(dòng)物生理功能的重要作用主要有以下幾方面1)促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育飼料中添加適量的釩可以促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育。反之，缺釩時(shí)動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育會(huì)受阻。例如，小雞缺釩時(shí)，翅、尾羽、骨骼生長(zhǎng)不良，軀體生長(zhǎng)緩慢；山羊缺釩時(shí)，壽命縮短，50％的小山羊在泌乳期死亡。
2)利于動(dòng)物繁殖缺釩時(shí)，動(dòng)物繁殖機(jī)能下降。例如，母畜缺釩時(shí)受胎率下降，流產(chǎn)率增高，產(chǎn)奶量減少。
3)刺激造血功能釩可以通過阻礙體內(nèi)氧化還原系統(tǒng)造成組織缺氧來刺激骨髓的造血功能，還可以增強(qiáng)鐵對(duì)紅細(xì)胞的再生作用。補(bǔ)釩可使血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞和紅細(xì)胞的數(shù)量增多。
4)影響膽固醇代謝釩能促進(jìn)脂質(zhì)代謝，抑制肝臟中膽固醇的合成，降低肝臟內(nèi)磷脂和膽固醇的含量。缺釩可引起機(jī)體內(nèi)膽固醇含量增高，生長(zhǎng)遲緩。
5)影響心血管系統(tǒng)釩酸鹽有類似強(qiáng)心苷/甙的作用。較高濃度的釩酸鹽對(duì)心肌收縮有抑制作用，低濃度(0.05～1.00mmol/L)時(shí)能使離體心室收縮力增強(qiáng)，從而使心房收縮力減弱。釩酸鹽還能增加各種血管床的阻力，對(duì)血管有收縮作用。
6)抗糖尿病釩具有類胰島素作用。糖尿病患者口服釩酸鹽后，可以明顯降低血糖、尿糖濃度，增加體重和生長(zhǎng)率，促進(jìn)組織細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，減少葡萄糖的吸收，抑制蛋白質(zhì)和脂肪的分解，促進(jìn)脂肪合成。這些作用都是釩通過調(diào)節(jié)糖代謝酶、葡萄糖運(yùn)載體、脂代謝酶的功能實(shí)現(xiàn)的。另外，釩還能改善心肌病變、腎腫大等糖尿病的并發(fā)癥。
常用的治療糖尿病的藥物是正釩酸鈉、偏釩酸鈉。這些陰離子釩不易吸收，且直接服用釩酸鹽純品可出現(xiàn)腹瀉、胃腸不適和消化道粘膜受損等副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑及其制備與使用方法。
本發(fā)明的補(bǔ)釩劑是一種含可交換釩陰離子的雙金屬氧化物，按重量百分比計(jì)，釩元素在雙金屬氧化物中的含量為0.01～0.5％，優(yōu)選含量為0.1％。
本發(fā)明的以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的制備方法，包括以下步驟1)將水滑石在450～550℃溫度下加熱，制得雙金屬氧化物；2)將雙金屬氧化物研磨至小于400目，加水?dāng)嚢杈鶆?，制成濃度?0％的懸浮漿液；3)將釩含量為雙金屬氧化物重量0.01～0.5％的釩鹽，預(yù)先配置成0.1～0.5％的溶液，邊攪拌邊將釩鹽溶液緩慢倒入懸浮漿液中，充分反應(yīng)；4)選用沉淀、離心或過濾等方法，使懸浮漿液脫水；
5)將步驟4)所得物在低于80℃溫度下烘干，研磨至小于300目，得到含水量小于10％的載釩雙金屬氧化物粉體，或者將步驟4)所得物加入最多5％的分散劑，加水?dāng)嚢?，制?0-30％的礦漿，用噴霧干燥法得到含水量小于10％的載釩雙金屬氧化物粉體。
發(fā)明中使用的水滑石可以是市售商品或按以下步驟制備而成1)將鋁鹽溶于水中配制成濃度為0.3M的溶液，向溶液中加入克分子數(shù)2～4倍于鋁鹽的鎂鹽，攪拌直至全溶，制得鹽溶液A；2)將克分子數(shù)與鎂鹽相等的Na2CO3溶于水中，配成濃度為0.8M的溶液，向溶液中加入克分子數(shù)三倍于Na2CO3的NaOH，攪拌直至全溶，制得堿溶液B；3)采用共沉淀法將上述A、B兩種溶液同時(shí)逐滴滴入強(qiáng)烈攪拌著的水中；或者將兩溶液快速混合，得到白色懸浮液；4)將懸浮液放入水浴鍋中，在80℃下，攪拌晶化；或者將懸浮液置于耐壓容器中，在120～160℃條件下晶化；5)將步驟4)所得產(chǎn)物抽濾、水洗至中性。放入烘箱中，在60～80℃下烘干，得到水滑石。
本發(fā)明制備方法中，所說的釩鹽可以是正釩酸鹽、偏釩酸鹽、焦釩酸鹽及其水合物。分散劑可以是三磷酸鈉，焦磷酸四鈉，木素磺酸鈉中的一種或幾種。所說的鋁鹽可以是氯化鋁、硝酸鋁、硫酸鋁及其水合物。鎂鹽可以是氯化鎂、硝酸鎂、硫酸鎂及其水合物。
通常，將粉末狀的載釩雙金屬氧化物壓制成每片重量為0.01～0.05克的片劑。
本發(fā)明的以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的使用方法1)用于家畜、家禽口服補(bǔ)礬，將粉末狀的載釩雙金屬氧化物，按每公斤飼料0.5～5毫克釩元素的劑量拌入家畜日糧中，按每公斤飼料0.05～0.5毫克釩元素的劑量拌入家禽日糧中。
2)用于人類口服，釩元素劑量為每天10～100微克，分三次于飯后半小時(shí)服用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1)利用雙金屬氧化物通過層狀結(jié)構(gòu)重建吸附陰離子的性質(zhì)來搭載釩陰離子，實(shí)施方法簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本較低；2)雙金屬氧化物的緩釋效應(yīng)及其與胃酸反應(yīng)產(chǎn)物提高了無(wú)機(jī)釩鹽的使用安全性，減輕了直接服用釩酸鹽純品帶來的腹瀉、腸胃不適等副作用；
3)載體雙金屬氧化物與胃腸道粘膜的親和性高，大大提高了釩的吸收率，同時(shí)也降低了環(huán)境殘留量；4)使用方便，適用范圍廣泛。
具體實(shí)施例方式
雙金屬氧化物是一種由兩種不同價(jià)態(tài)的金屬氧化物組成的人工合成物，簡(jiǎn)稱LDO(Layered Double Oxides)。它具有類似于水鎂石(Mg(OH)2)的層狀結(jié)構(gòu)，其前身為水滑石類化合物，亦被稱為陰離子粘土。水滑石的化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為[M1-xIIMxIII(OH)2]X+[Ax/nn-·mH2O]其中MII為Mg2+，Zn2+，F(xiàn)e2+，Mn2+，Co2+，Ni2+，Cu2+，Ca2+等二價(jià)金屬陽(yáng)離子；MIII為Al3+，F(xiàn)e3+，Cr3+，Co3+，Mn3+等三價(jià)金屬陽(yáng)離子；An-為CO32-，Cl-，NO3-，SO42-等陰離子；X＝0.5～0.17；MII/MIII＝1～5。
以上結(jié)構(gòu)式可以看作是水鎂石中的二價(jià)金屬陽(yáng)離子被三價(jià)金屬陽(yáng)離子部分替代的產(chǎn)物，為平衡結(jié)構(gòu)層的正電荷，在結(jié)構(gòu)層之間又充填了陰離子，此外還有水分子。水滑石在450℃～550℃下煅燒即失去層間陰離子和水分子，得到相應(yīng)的雙金屬氧化物(LDO)。雙金屬氧化物的通式為MIImMIIInOx，其中x＝m+3n/2。雙金屬氧化物能通過吸附環(huán)境中的陰離子和水分子來恢復(fù)重建水滑石結(jié)構(gòu)，且因具有較大的比表面積和孔體積，容易接受客體。所以可以用雙金屬氧化物作為釩陰離子的載體。以Mg-Al-O為主成份的雙金屬氧化物，在化學(xué)性質(zhì)上與氧化鎂、氧化鋁類似，能與胃酸反應(yīng)，其產(chǎn)物對(duì)消化道粘膜具親和性與保護(hù)性，因此雙金屬氧化物能夠降低無(wú)機(jī)釩鹽造成的腹瀉、腸胃不適、消化道粘膜受損等副作用，并增加它的吸收率。
本發(fā)明使用的雙金屬氫氧化物系通過共沉淀法或水熱法先制得中間產(chǎn)物水滑石，主要原料是鎂鹽、鋁鹽、燒堿和碳酸鹽。其中，鎂鹽和鋁鹽可采用硫酸鹽、硝酸鹽和鹽酸鹽及其水合物。鎂鹽與鋁鹽的克分子比例，對(duì)產(chǎn)品的吸附性能有較大影響，一般應(yīng)控制在2∶1至4∶1范圍，推薦值為3∶1。在配制溶液A時(shí)，鎂鹽與鋁鹽的溶解順序并不重要。溶液B由碳酸鈉與燒堿配制而成，其中碳酸鈉與鎂鹽克分子數(shù)相等，燒堿的克分子數(shù)是碳酸鈉的三倍，二者的溶解順序并不重要；也可以用尿素代替燒堿和碳酸鹽。
共沉淀法與水熱法使用的溶液相同，但將兩種溶液混合的方式及晶化條件不同。共沉淀法采用滴注將兩種溶液混合，需較長(zhǎng)滴注時(shí)間及晶化時(shí)間，但所需設(shè)備簡(jiǎn)單。水熱法生產(chǎn)流程短，但需使用壓力容器，設(shè)備投資較大。
將水滑石加熱到450～550℃即可得到雙金屬氧化物。
將釩元素搭載到雙金屬氧化物上的反應(yīng)屬于選擇性吸附反應(yīng)。其原理是，雙金屬氧化物在水溶液中具有獲取陰離子與水分子的強(qiáng)烈傾向，以恢復(fù)重建水滑石的結(jié)構(gòu)。雙金屬氧化物對(duì)正釩酸根、偏釩酸根和焦釩酸根離子的飽和吸附量可達(dá)300mg/g以上。為服用方便與劑量安全，釩鹽的用量應(yīng)使釩元素重量相當(dāng)于雙金屬氧化物重量的0.01～0.5％，推薦值為0.1％。在這一用量范圍，雙金屬氧化物對(duì)水溶液中釩陰離子的吸附率在98％以上。
產(chǎn)品的脫水工藝，可因地制宜，選用濾布過濾、沉淀、離心或壓濾機(jī)進(jìn)行脫水。脫水后可使用常規(guī)烘干設(shè)備干燥。烘干后的載釩雙金屬氧化物為塊狀，可選用常規(guī)礦山設(shè)備破碎研磨至粒度不大于300目。
如選用噴霧干燥，則需對(duì)已脫水的漿液重新制漿，并加入分散劑。適用于本發(fā)明的分散劑要求不是很嚴(yán)格。推薦使用的分散劑是三磷酸鈉，焦磷酸四鈉和木素磺酸鈉中的一種或幾種。加入分散劑的目的，是降低漿料的粘度，使高濃度漿料的噴霧干燥成為可能，從而降低干燥能耗。噴霧干燥產(chǎn)品是一種易流動(dòng)的固體粉末。適用于本發(fā)明的噴霧干燥設(shè)備是常規(guī)性的，技術(shù)上是眾所周知的。
供人類口服的載釩雙金屬氧化物需壓制成片，主要是為服用方便及掌握劑量。用于人類口服，釩元素劑量為每天10～100微克，分三次于飯后半小時(shí)服用。
禽畜補(bǔ)釩應(yīng)直接使用粉狀產(chǎn)品。不同動(dòng)物飼料日糧中需按不同劑量添加釩。在飼料日糧中，釩元素的添加量為雛雞0.1mg/Kg，產(chǎn)蛋雞0.5mg/Kg，反芻動(dòng)物耐釩能力較強(qiáng)，添加量為5mg/Kg。動(dòng)物補(bǔ)釩劑量應(yīng)掌握在上述范圍內(nèi)。
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1共沉淀法制備水滑石，步驟如下1)將0.225mol Mg(NO3)2和0.075mol Al(NO3)2溶于250mL水中配成Mg(NO3)2和Al(NO3)2的鹽溶液A；2)將0.675mol NaOH和0.225mol Na2CO3溶于250mL水中配成NaOH和Na2CO3的堿溶液B；3)將鹽液與堿液同時(shí)逐滴滴入強(qiáng)烈攪拌著的100mL蒸餾水中，滴加時(shí)間為4小時(shí)；4)將懸浮液放入水浴鍋中，在80℃溫度下，攪拌晶化24小時(shí)；5)將產(chǎn)物抽濾、水洗至中性。在80℃溫度下烘干，得到水滑石。
實(shí)施例2水熱法制備水滑石，步驟如下
1)將0.225mol MgCl2和0.075mol AlCl2溶于250mL水中配成MgCl2和AlCl2的鹽溶液A；2)將0.675mol NaOH和0.225mol Na2CO3溶于250mL水中配成NaOH、和Na2CO3的堿溶液B；3)將上述兩液快速混合，得白色漿液。迅速將漿液放入高壓釜中，在140℃條件下晶化8小時(shí)；4)晶化后將漿液抽濾，洗滌至中性。在80℃溫度下烘干，得到水滑石。
實(shí)施例3以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的制備，包括以下步驟1)將自行制備或購(gòu)買的水滑石放在馬福爐中，在500℃下煅燒3小時(shí)，制得雙金屬氧化物。
2)稱取1Kg雙金屬氧化物，加水9Kg，在攪拌桶中攪拌均勻制成懸浮液；3)稱取2.296g NH4VO3(含釩元素1g)，溶入500mL水中，攪拌均勻直至完全溶解；在攪拌的同時(shí)，將NH4VO3溶液緩緩倒入盛有懸浮液的攪拌桶中；讓混合漿液在攪拌桶中反應(yīng)六小時(shí)，期間每隔一小時(shí)攪拌3～5分鐘，以使礦漿保持懸浮態(tài)。
4)讓懸浮漿液在攪拌桶中靜置一晝夜，使雙金屬氧化物自然沉淀，用虹吸法吸除上層清液，將沉淀物倒在濾布上進(jìn)一步脫水。將脫水后的漿液用切碎機(jī)或鐵鏟分割成小塊，在溫度不超過80℃環(huán)境下烘干。破碎、研磨，使產(chǎn)品粒度小于300目，裝袋。此時(shí)產(chǎn)品中釩元素含量為0.1％。
本發(fā)明提供了一種以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑及其制備與使用方法。該發(fā)明涉及的原料來源廣泛，制備方法與工藝流程簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低，易于推廣實(shí)施?；诒景l(fā)明制得的口服補(bǔ)釩劑，可供人類、家禽、家畜等服用，以提供人和動(dòng)物必需的微量釩元素，具有促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)和繁殖，預(yù)防、治療動(dòng)物釩缺乏病，治療人類糖尿病、出血性貧血、敗血癥等作用。
權(quán)利要求
1.一種以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑，其特征是，它是一種含可交換釩陰離子的雙金屬氧化物，按重量百分比計(jì)，釩在雙金屬氧化物中的含量為0.01～0.5％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的制備方法，包括以下步驟1)將水滑石在450～550℃溫度下加熱，制得雙金屬氧化物；2)將雙金屬氧化物研磨至小于400目，加水?dāng)嚢杈鶆?，制成濃度?0％的懸浮漿液；3)將釩含量為雙金屬氧化物重量0.01～0.5％的釩鹽，預(yù)先配置成0.1～0.5％的溶液，邊攪拌邊將釩鹽溶液緩慢倒入懸浮漿液中，充分反應(yīng)；4)選用沉淀、離心或過濾等方法，使懸浮漿液脫水；5)將步驟4)所得物在低于80℃溫度下烘干，研磨至小于300目，得到含水量小于10％的載釩雙金屬氧化物粉體，或者將步驟4)所得物加入最多5％的分散劑，加水?dāng)嚢?，制?0-30％的礦漿，用噴霧干燥法得到含水量小于10％的載釩雙金屬氧化物粉體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的制備方法，其特征是將粉末狀的載釩雙金屬氧化物壓制成每片重量為0.01～0.05克的片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的制備方法，其特征是所說的釩鹽為正釩酸鹽、偏釩酸鹽、焦釩酸鹽及其水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的制備方法，其特征是所說的分散劑為三磷酸鈉、焦磷酸四鈉、木素磺酸鈉中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的制備方法，其特征在于所說的水滑石為市售商品或按以下步驟制備而成1)將鋁鹽溶于水中配制成濃度為0.3M的溶液，向溶液中加入克分子數(shù)2～4倍于鋁鹽的鎂鹽，攪拌直至全溶，制得鹽溶液A；2)將克分子數(shù)與鎂鹽相等的Na2CO3溶于水中，配成濃度為0.8M的溶液，向溶液中加入克分子數(shù)三倍于Na2CO3的NaOH，攪拌直至全溶，制得堿溶液B；3)采用共沉淀法將上述A、B兩種溶液同時(shí)逐滴滴入強(qiáng)烈攪拌著的水中；或者將兩溶液快速混合，得到白色懸浮液；4)將懸浮液放入水浴鍋中，在80℃下，攪拌晶化；或者將懸浮液置于耐壓容器中，在120～160℃條件下晶化；5)將步驟4)所得產(chǎn)物抽濾、水洗至中性。放入烘箱中，在60～80℃下烘干，得到水滑石。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的制備方法，其特征是所說的鋁鹽為氯化鋁、硝酸鋁、硫酸鋁及其水合物，所說的鎂鹽為氯化鎂、硝酸鎂、硫酸鎂及其水合物；
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的使用方法，其特征是將粉末狀的載釩雙金屬氧化物，按每公斤飼料0.5～5毫克釩元素的劑量拌入家畜日糧中，按每公斤飼料0.05～0.5毫克釩元素的劑量拌入家禽日糧中。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑的使用方法，其特征是用于人類口服，釩元素劑量為每天10～100微克，分三次于飯后半小時(shí)服用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以雙金屬氧化物為載體的口服補(bǔ)釩劑及其制備與使用方法，這種口服補(bǔ)釩劑是一種含活性釩的雙金屬氧化物。按重量百分比計(jì)，釩在雙金屬氧化物中的含量為0.01～0.5％。其制備方法是，將水滑石加熱到450～550℃得到雙金屬氧化物，利用雙金屬氧化物吸附陰離子的性質(zhì)，將釩陰離子植入其晶格中，最后經(jīng)干燥研磨或噴霧干燥制成固態(tài)粉末，或壓制成片劑?；诒景l(fā)明所制得的口服補(bǔ)釩劑，能通過緩釋作用為人或動(dòng)物提供必需的微量元素釩，減輕了直接服用無(wú)機(jī)釩鹽帶來的各種副作用，增加了釩的吸收率。所補(bǔ)充的釩元素具有促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)和繁殖，預(yù)防、治療動(dòng)物釩缺乏病，治療人類糖尿病、出血性貧血、敗血癥等作用。
文檔編號(hào)A61K47/02GK1403093SQ0213716
公開日2003年3月19日 申請(qǐng)日期2002年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月24日
發(fā)明者葉瑛, 馮璐珈, 鄭麗波, 沈忠悅, 韓杰, 陳志飛, 季珊珊 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)