專利名稱：治療心腦血管疾病的四氫異喹啉衍生物酸加成鹽及制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療心腦血管疾病效果的化合物，尤其是治療心腦血管疾病的四氫異喹啉衍生物酸加成鹽，同時本發(fā)明還涉及四氫異喹啉衍生物酸加成鹽的制備方法。
據(jù)報道，小檗堿、粉防已堿、嬰粟堿等藥物均有一定的抑制血小板聚集的作用。但這些化合物抑制血小板聚集的作用較弱，因此未能成為抗血小板的臨床藥物。70年代研制的噻氯匹啶雖抑制血小板聚集和抗血栓形成作用顯著，并一度成為普遍采用的抗血小板聚集藥物，但臨床表明，噻氯匹啶延長出血時間明顯，且具有其它毒副作用，因此安全性不夠理想。
申請日為96年7月15日、申請?zhí)枮?6117016.6的中國專利申請《具有治療血栓性疾病及心腦血管疾病作用的四氫異喹啉衍生物及其制法和藥物用途》公開了四氫異喹啉衍生物及其制法(注該專利申請的主要發(fā)明人亦是本專利申請的主要發(fā)明人)。用四氫異喹啉衍生物作為抗血栓藥物不僅抑制血小板聚集作用明顯，且毒副作用小。然而，申請人通過實驗證實，這些未成鹽(或者稱為鹽基)的化合物普遍存在人體溫度下的水溶解度較低、且對光穩(wěn)定性較差的問題，因此用其作為藥物，吸收困難，生物利用度低，并且難以長期保存，容易失效，這是至今未能得到臨床應(yīng)用的原因。
為了達到以上目的，申請人通過對樣品進行大量比較實驗，確定了目標化合物的化學(xué)名為1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉酸加成鹽，分子式通式為C31H32O5N2·HR，結(jié)構(gòu)式通式為 其中R為以下一種無毒可藥用陰離子酸根Br、Cl、I、HSO4、H2PO4、HOOCCH＝CH-COO、 以上目標化合物制備方法的基本步驟是首先制備1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽，步驟為A、將1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于醇類溶劑中；B、加入對硝基溴芐，攪拌回流，反應(yīng)約12小時；C、冷卻過濾，水洗固體生成物；D、烘干后用丙酮重結(jié)晶，得到1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽淡黃色粉末狀晶體。
其他目標化合物的制備為繼續(xù)以下步驟E、將1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽轉(zhuǎn)換成鹽基，再加相應(yīng)的酸成鹽。
以上目標化合物中最先得到的1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽理化參數(shù)如下性狀為淺黃色結(jié)晶性粉末；熔點為126-127℃；在25℃室溫條件下，微溶于甲醇、乙醇，略溶于丙酮，易溶于氯仿，極微溶于醋酸乙酯；在甲醇中紫外光譜230nm為吸收峰值。
本發(fā)明目標化合物的藥理試驗表明，抑制血小板聚集作用效果顯著且基本無毒副作用，與未成鹽的1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉相當。溶解性實驗則表明，本發(fā)明目標化合物在37℃水中的溶解度顯著大于未成鹽的四氫異喹啉衍生物；穩(wěn)定性實驗表明，本發(fā)明目標化合物在高溫、強光、高濕環(huán)境中均無降解物產(chǎn)生，包括外觀、色澤在內(nèi)的各項指標均無明顯變化。
由此可見，本發(fā)明以常用的普通原料和簡捷的制備方法，合成出不僅抗血小板聚集效果理想，并且生物利用度高、便于長期保存的目標化合物，從而為治療血栓性及心腦血管疾病提供了臨床前景良好的新藥用化合物。
圖2為實施例一目標化合物的溶解度對比實驗曲線圖。
圖3為實施例一目標化合物在六條犬體內(nèi)進行藥物動力學(xué)試驗的血藥濃度——時間曲線圖。
D、烘干得約23克淡黃色結(jié)晶，用丙酮重結(jié)晶，得到目標化合物——淡黃色粉末狀晶體21克，m.p126-127℃，收率83％。二、目標化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式的確定1、元素組成——以PEG作內(nèi)標進行質(zhì)量校正，ESI為離子源，目標化合物游離堿分子元素組成為C31H32O5N2；2、溴離子鑒別——在目標化合物溶液中加硝酸銀試液生成黃色沉淀；又樣品試液滴加氯試劑，加氯仿振搖，氯仿層呈黃色。證明目標化合物含溴離子；3、紫外光譜——目標化合物在甲醇中232nm有最大吸收，在0.1molL-1鹽酸中最大吸收波長為232nm，吸收系數(shù)大，分別為1320，1359，是目標化合物的萘環(huán)B帶吸收；4、核磁光譜解析——以CDCl3作為溶劑分別測定表明4.1目標化合物分子結(jié)構(gòu)中總碳數(shù)為31，分子結(jié)構(gòu)中有對稱部分，分子中13-C、17-C和14-C、16-C為化學(xué)等價碳，并有22個芳碳，9個脂肪碳，4個伯碳，3個仲碳，14個叔碳，10個季碳；4.2目標化合物分子結(jié)構(gòu)式中有32個氫，其中12個芳氫，20個脂肪氫；4.3目標化合物在δ＝11左右有一個與分子比為1∶1的氫(分子M結(jié)構(gòu)中應(yīng)不含此氫)，結(jié)合鑒別有溴離子，應(yīng)為氫溴酸鹽的氫，與N成鹽。
5、質(zhì)譜解析——如

圖1所示，[M+H]準分子離子峰為513.2333。由此確定目標化合物的化學(xué)名為1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽，分子式為C31H32O5N2·HBr 593.517，結(jié)構(gòu)式為 三、理化特性測定
1、性狀——為淺黃色結(jié)晶性粉末；2、熔點——細管法測定熔點為126-127℃；3、溶解性——在25℃室溫條件下，微溶于甲醇、乙醇，略溶于丙酮，易溶于氯仿，極微溶于醋酸乙酯；4、水分——按費休氏法測定水分為4.4％；5、干燥失重——為6.2％，兩失重點分別為3.63％和2.53％；吸濕增重率為0；6、紫外光譜——在甲醇中紫外光譜230nm為吸收峰值。四、溶解曲線測定取96117016.6專利申請中的最好化合物1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(以下稱現(xiàn)有化合物)，以及本發(fā)明目標化合物各50克，置于裝有50mL水的三角燒瓶中，按HPLC法分別測定21、25、29、36、45℃時的溶解度，可得到圖2中的溶解度曲線。
由圖2可以看出，在29℃以下，本發(fā)明目標化合物的溶解度低于現(xiàn)有化合物，但當溫度達到人體溫度37℃時，本發(fā)明目標化合物的溶解度為現(xiàn)有化合物的20倍！其它類似對比實驗也表明本發(fā)明目標化合物在人體溫度下的溶解度具有突出優(yōu)勢。
對于難溶性藥物而言，由于溶解是人體吸收的限速步驟，因此可以推定，本發(fā)明目標化合物的生物利用度將顯著高于現(xiàn)有化合物，即成藥后的藥效將大幅度增強。相應(yīng)的藥物動力學(xué)實驗也充分證明了這一點(參見圖3)。五、穩(wěn)定性實驗本發(fā)明目標化合物經(jīng)19天60℃高溫試驗、45001x強光照射試驗、RH75％放置高濕試驗均未見明顯降解物生成，含量未下降，因此穩(wěn)定性良好，為未來成藥時的生產(chǎn)、包裝、貯存創(chuàng)造了理想條件。
綜上所述，實驗證明，本實施例的目標化合物不僅具有良好的抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用，基本無毒副作用，而且在人體溫度時的溶解度大幅度提高，并具有理想的穩(wěn)定性，制備方法又十分簡捷，因此用作治療血栓性及心腦血管疾病的藥物時，將比已知接近化合物有實質(zhì)性的改進和提高。實施例二 1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉硫酸鹽的制備及測定一、目標化合物的制備A、取1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于毫升的乙醇中；B、加入對硝基溴芐，攪拌回流，反應(yīng)約12小時；C、冷卻過濾，水洗固體生成物；D、烘干得淡黃色結(jié)晶，并用丙酮重結(jié)晶；E、將結(jié)晶物溶于氯仿，加入Na2CO3水溶液，攪拌，濾出氯仿液；F、水洗，干燥，蒸去氯仿液，得到鹽基；G、將鹽基溶于乙醇，加入等克分子硫酸的乙醇液；H、加熱，過濾，冷卻濾液析晶；I、真空干燥后得到目標化合物—黃色晶體，m.p176-179℃。二、有關(guān)測定結(jié)果經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)式確定、理化特性測定，溶解度曲線測定以及穩(wěn)定性試驗得出本實施例目標化合物的分子式C31H32O5N2·H2SO4，結(jié)構(gòu)式為 性狀為黃色結(jié)晶性粉末；熔點為176-179℃。
除以上實施例外，以HOOCCH＝CH-COO、Cl、I、HSO4、H2PO4、 為酸根的目標化合物的名稱、分子式和結(jié)構(gòu)式分別如下1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉馬來酸鹽，分子式C31H32O5N2·HOOCCH＝CHCOOH，結(jié)構(gòu)式為 1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，分子式為C31H32O5N2·HCl，結(jié)構(gòu)式為 1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫碘酸鹽，分子式為C31H32O5N2·HI，結(jié)構(gòu)式為 1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉磷酸鹽，分子式為C31H32O5N2·H3PO4，結(jié)構(gòu)式為 1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉檸檬酸鹽，分子式為C31H32O5N2·HOC(COOH)(CH2COOH)2，結(jié)構(gòu)式為 它們制備及其測定結(jié)果分別與實施例二雷同，不另贅述。
總之，本發(fā)明通過反復(fù)謹慎試驗，以常用的普通原料和簡便的制備方法，合成出不僅抗血小板聚集效果理想，基本無毒副作用，并且人體溫度時溶解度和穩(wěn)定性均大大提高，從而既使得生物利用度明顯提高，又便于成藥后長期保存的目標化合物，比已知未成鹽的接近化合物有實質(zhì)性的改進和進步，為治療心腦血管疾病提供了臨床前景十分良好的新藥用化合物。
權(quán)利要求
1.一種具有治療心腦血管疾病效果的化合物，其分子式通式為C31H32O5N2·HR，結(jié)構(gòu)式通式為 其中R為以下一種陰離子酸根Br、Cl、I、HSO4、H2PO4、HOOCCH＝CH-COO、
2.制備權(quán)利要求1所述C31H32O5N2·HBr的方法，包括以下步驟A、將1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于四碳以下醇類(含四碳)溶劑中；B、加入對硝基溴芐，攪拌回流，反應(yīng)約12小時；C、冷卻過濾，水洗固體生成物；D、烘干后用丙酮重結(jié)晶，得到淡黃色粉末C31H32O5N2·HBr晶體。
3.制備權(quán)利要求1所述通式C31H32O5N2·HR化合物的方法，其中R為以下一種陰離子酸根Cl、I、HSO4、HOOCCH＝CH-COO、H2PO4、 包括以下步驟A、將1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉溶于四碳(含四碳)以下醇類溶劑中；B、加入對硝基溴芐，攪拌回流，反應(yīng)約12小時；C、冷卻過濾，水洗固體生成物；D、烘干后用丙酮重結(jié)晶，得到1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽淡黃色粉末晶體。E、將1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽轉(zhuǎn)換成鹽基，再加相應(yīng)的酸成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備化合物的方法，其特征在于所述步驟E分解為以下分步驟E1、將1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基}-2-對硝基芐基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫溴酸鹽結(jié)晶物溶于氯仿，加入Na2CO3水溶液，攪拌，濾出氯仿液；E2、水洗，干燥，蒸去氯仿液，得到鹽基；E3、將鹽基溶于乙醇，加入等克分子相應(yīng)酸的乙醇液；E4、加熱，過濾，冷卻濾液析晶；E5、真空干燥后得到目標化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療心腦血管疾病的四氫異喹啉衍生物酸加成鹽及制法。該化合物的化學(xué)名為1－{1－(6－甲氧基－2－萘基)乙基}－2－對硝基芐基－6，7－二甲氧基－1，2，3，4－四氫異喹啉酸加成鹽，分子式通式為C
文檔編號A61P9/00GK1468853SQ0213834
公開日2004年1月21日 申請日期2002年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月27日
發(fā)明者華維一, 朱東亞, 吉民, 王召 申請人:南京京華生物工程有限公司