專利名稱：醫(yī)用粘接組合物、用其的醫(yī)用膠帶及經(jīng)皮吸收用膠帶制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種，貼附于皮膚，用于保護和固定皮膚等的醫(yī)用膠帶及用于通過皮膚向生物體內(nèi)投藥的經(jīng)皮吸收用膠帶制劑以及用于上述用途的醫(yī)用粘接組合物。
但是，在上述的粘接劑交聯(lián)方法中，使用放射線照射或有機過氧化物、多功能異氰酸酯時，根據(jù)粘接劑性質(zhì)或添加劑種類的不同，有時存在完全沒有發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)或交聯(lián)效率顯著下降的情況。另外，上述交聯(lián)反應(yīng)中存在，在粘接劑層含有藥物的經(jīng)皮吸收用膠帶制劑中的藥物發(fā)生分解，從而降低藥物含有率的問題。
如果使用上述金屬醇化物或金屬螯合物等作為交聯(lián)劑，則不會發(fā)生上述問題而能夠進行交聯(lián)反應(yīng)。但是，本發(fā)明者等人的研究結(jié)果表明，將用金屬醇化物或金屬螯合物交聯(lián)的膠帶、特別是含有大量增塑劑成分的膠帶，長時間貼附于人體皮膚表面時，隨時間，凝聚力下降，且發(fā)現(xiàn)剝離時的粘接力大大增加或由粘接層的破壞引起的皮膚表面污染(殘膠或發(fā)粘)現(xiàn)象。貼附時間較短即在24小時內(nèi)時，因人而異發(fā)生上述現(xiàn)象，但是，貼附時間較長即超過48小時以上時，與個體無關(guān)地發(fā)生上述現(xiàn)象，且發(fā)生幾率非常高。
可用醇系溶劑等擦拭皮膚，除去上述皮膚上的殘留膠液或粘液。但是，這種擦拭操作很麻煩，并且根據(jù)粘接劑層的性質(zhì)，有時還不能完全除掉。特別在經(jīng)皮吸收用膠帶制劑中，如果粘接劑殘留于皮膚上，則有時拿掉制劑后，上述殘留液中的藥物繼續(xù)發(fā)揮藥效，從而造成危險。
為了防止長時間貼附于人體皮膚時產(chǎn)生的凝聚狀態(tài)的破壞，也曾考慮通過提高粘接性組合物中的交聯(lián)劑濃度，提高初始凝聚力，從而即使長時間貼附之后也能維持實用凝聚力，但是如果提高交聯(lián)密度，則存在與皮膚的初始粘接力(卷起)降低或由于交聯(lián)劑的增加使膠粘液的有效壽命縮短或生成藥物分解物等的問題。
如上所述，如果貼附時間不超過24小時，則因為殘留膠液或粘液是因人而異生成，所以從整體上，還不成為大問題。但是，近年來要求醫(yī)用膠帶或經(jīng)皮吸收用膠帶制劑具有較長時間(2天以上，有時為1周左右)地連續(xù)貼附的功能，且要求醫(yī)用膠帶或經(jīng)皮吸收用膠帶制劑具備，即使超過48小時以上長時間地貼附于人體皮膚后剝離時也很難產(chǎn)生殘留膠液或粘液的粘接劑層。
本發(fā)明者等考慮到，在健康人的皮膚表面有多種皮脂成分或分泌物(“皮膚科學(xué)第6版上野賢一著，金芳堂(1996)”p15～16、p18)，并在其中含有引起殘留膠液(破壞凝聚)的物質(zhì)，進行銳意研究的結(jié)果，查明，作為人體分泌物之一的乳酸(Lactic acid)的影響最大。即，將乳酸接觸到用金屬醇化物或金屬螯合物交聯(lián)的粘接組合物時發(fā)現(xiàn)，隨時間粘接力增大且出現(xiàn)破壞凝聚的現(xiàn)象。另外，除了乳酸，在α位上具有羥基的α-羥基酸(醇酸等)中也發(fā)生上述現(xiàn)象。由此認為，含有金屬醇化物或金屬螯合物的粘接劑中，金屬與粘接劑中的羧基結(jié)合而形成交聯(lián)，但如果從外部進入象α-醇酸等易于與金屬螯合的化合物，則通過與粘接劑聚合物的羧基基團結(jié)合的金屬和從外部進來的上述化合物的螯合，粘接劑與金屬的交聯(lián)被破壞，從而引起上述凝聚力的下降(破壞凝聚)。
在上述研究的基礎(chǔ)上，本發(fā)明者等通過在上述膠帶中加入少量的多元醇化合物作為交聯(lián)穩(wěn)定劑，發(fā)現(xiàn)能夠顯著地抑制膠帶與人體皮膚中的乳酸接觸時使凝聚力的降低的現(xiàn)象，同時發(fā)現(xiàn)也能夠顯著地抑制長時間貼附時使凝聚力的降低的現(xiàn)象，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明之1是將下述(A)～(C)作為必要成分的醫(yī)用粘接組合物其中(A)是具有下面的共聚組分(a)和(b)的共聚物，(a)烷基的碳原子數(shù)為4～18的(甲基)丙烯酸烷基酯，在上述聚合物中的含量為50重量％以上，(b)含有羧基的乙烯系化合物，在該聚合物中的含量為0.1重量％～10重量％；(B)是從鈦、鋯、鋅及鋁中選擇的至少任意一種金屬的醇化物或螯合物；(C) 是多元醇化合物，在上述醫(yī)用粘接組合物中的含量為0.2重量％～5重量％。
本發(fā)明之2是在本發(fā)明之1所述的醫(yī)用粘接組合物中，共聚物(A)是，在上述共聚物中，作為共聚組分還含有含量小于49.9重量％的下述(c)的共聚物，(c)為能夠與上述(甲基)丙烯酸烷基酯(a)和上述含有羧基的乙烯系化合物共聚的不含羧基的乙烯系化合物。
本發(fā)明之3是在本發(fā)明之1或2所述的醫(yī)用粘接組合物中，該醫(yī)用粘接組合物還含有與共聚物(A)能夠相溶的增塑劑(D)，且上述共聚物(A)和增塑劑(D)的重量比為1.0∶0.25～1.0∶2.0。
本發(fā)明之4是在本發(fā)明之1至3的任意一項所述的醫(yī)用粘接組合物中，上述多元醇化合物(C)為甘油和/或丙二醇。
本發(fā)明之5是用于貼附于人體皮膚的醫(yī)用膠帶，特征在于，具有由本發(fā)明之1～本發(fā)明之4的任意一項中所述的醫(yī)用粘接組合物組成的粘接劑層。
本發(fā)明之6是經(jīng)皮吸收用膠帶制劑，是在本發(fā)明的之5中所述的醫(yī)用膠帶的粘接劑層中還含有欲投入的藥物。
下面，詳細地說明本發(fā)明。
本說明書中的“醫(yī)用膠帶”是指，以醫(yī)療作為目的，在皮膚上貼附的膠帶，它包括膠帶中含有經(jīng)皮吸收用藥物的“經(jīng)皮吸收用膠膠帶制劑”和不含上述藥物的膠帶(例如，保護皮膚的護具或?qū)?dǎo)管固定在皮膚上的膠帶等)。上述的“醫(yī)療目的”是指治療和預(yù)防疾病、傷痕的目的。另外，“醫(yī)用膠帶”也可以含有除經(jīng)皮吸收用藥物之外的藥物(如殺菌劑、鎮(zhèn)痛劑等)。在本說明書中，“醫(yī)用粘接組合物”是指不含經(jīng)皮吸收用藥物的組合物，是可粘附于人體皮膚上的用于上述“醫(yī)用膠帶”中的組合物。
本發(fā)明的醫(yī)用粘接組合物中必須含有的成分是，含有特定的共聚成分即(甲基)丙烯酸烷基酯(a)和含有羧基的乙烯系化合物(b)的共聚物(A)、金屬醇化物或螯合物(B)及多元醇化合物(C)。
共聚物(A)中含有的共聚組分(甲基)丙烯酸烷基酯(a)是烷基的碳原子數(shù)為4～18，最好是4～12的(甲基)丙烯酸烷基酯。如果該(甲基)丙烯酸烷基酯中的烷基的碳原子數(shù)小于3或大于19，則很難得到具有足夠低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，使膠帶的折縫性良好的粘接劑。
作為(甲基)丙烯酸烷基酯(a)中的烷基具體可以是丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基及十三烷基等的支鏈烷基或支鏈烷基等，可以使用其中的1種或2種以上。
從降低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和使在常溫下具有粘附性的觀點出發(fā)，本發(fā)明中最好使用烷基的碳原子數(shù)為4至8的(甲基)丙烯酸烷基酯(a)。這樣的(甲基)丙烯酸烷基酯，具體可以舉例為，丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸-環(huán)己酯及甲基丙烯酸-環(huán)己酯等，其中，從均聚物具有足夠低的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(-70℃)和容易得到的角度考慮，特別理想的是丙烯酸2-乙基己酯。上述均聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在-80℃至-40℃是理想的，而更理想的是在-70℃至-50℃。
共聚物(A)含有50重量％以上的上述(甲基)丙烯酸烷基酯(a)作為共聚組分。如果上述共聚物(A)中的(甲基)丙烯酸烷基酯(a)的含量小于50重量％，將失去作為粘接劑必須的足夠的折縫。從得到更佳折縫的角度考慮，在上述共聚物(A)中，(甲基)丙烯酸烷基酯(a)的含量大于70重量％是理想的。
另外，如果(甲基)丙烯酸烷基酯(a)的含量過大，則共聚物(A)的物性相近于(甲基)丙烯酸烷基酯(a)的物性，從而無法得到有用的粘接劑，所以需要加入后述的其它共聚組分，使其改性。從上述觀點出發(fā)，共聚物組分(A)中的(甲基)丙烯酸烷基酯(a)的含量較好在99重量％以下，而更好是在95重量％以下。
在本發(fā)明的共聚物(A)中，與(甲基)丙烯酸烷基酯(a)共聚的第2個共聚組分可以使用，用后述的金屬醇化物或螯合化合物交聯(lián)時，具有能夠作為交聯(lián)點的官能團的單體即含有羧基的乙烯系化合物(b)。上述的含有羧基的乙烯系化合物(b)可以具體舉例為，(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來酸、中康酸、檸康酸及戊烯二酸等。
共聚物(A)中作為共聚組分，含有0.1重量％～10重量％的含羧基的乙烯系化合物(b)，而最好是含有1重量％～5重量％。如果共聚物(A)中，含羧基的乙烯系化合物(b)的含量小于0.1重量％，則交聯(lián)點變少，且不能得到具有足夠凝聚力的粘接劑層。另外，如果共聚物(A)中，含羧基的乙烯系化合物(b)的含量大于10重量％，則有可能產(chǎn)生由羧基引起的皮膚刺激。
本發(fā)明的醫(yī)用粘接劑組合物中含有的金屬醇化物或螯合物(B)是為了化學(xué)交聯(lián)上述共聚物(A)而使用的交聯(lián)劑，并且，從具有良好反應(yīng)性或操作性的觀點出發(fā)，從鈦、鋯、鋅及鋁中任意選擇的至少一種作為上述金屬醇化物或螯合物(B)中的金屬，其中，理想的是使用鋁或鈦的螯合物。上述交聯(lián)劑(B)的優(yōu)點是，涂敷、干燥為止不產(chǎn)生溶液的增粘現(xiàn)象，且操作性極好。
本發(fā)明的醫(yī)用粘接組合物中的金屬醇化物或螯合物(B)是，對應(yīng)每100重量份的共聚物(A)，加入0.01重量份～2.0重量份為好，而更好的是加入0.05重量份～0.5重量份。如果對應(yīng)100重量份的共聚物(A)，金屬醇化物或螯合物(B)的含量小于0.01重量份，則被用做醫(yī)用膠帶或經(jīng)皮吸收用膠帶時，存在粘接劑層的凝聚力不夠的傾向，所以不理想。另外，如果對應(yīng)100重量份的共聚物(A)，金屬醇化物或螯合物(B)的含量大于2.0重量份，則有與皮膚的初始粘接力(折縫)降低或容易由殘留的未反應(yīng)的交聯(lián)劑刺激皮膚或生成藥物分解物的傾向，所以不理想。
被上述金屬醇化物或螯合物(B)凝膠化的粘接劑層的凝膠比例在50重量％～80重量％是理想的，而更理想的范圍是65重量％～78重量％。如果上述粘接劑層的凝膠比例小于60重量％，則粘接劑層的凝聚力不夠、且剝離時容易發(fā)現(xiàn)由凝聚破壞產(chǎn)生的殘留膠液或強烈的皮膚刺激，所以不理想。另外，如果上述粘接劑層的凝膠比例大于80重量％，則雖然凝聚力大，但有與皮膚的粘接力不夠的傾向，所以不理想。通過使用該領(lǐng)域中經(jīng)常使用的方法，即通過調(diào)整交聯(lián)劑的加入量來調(diào)整上述粘接劑層的凝膠比例。
本發(fā)明的醫(yī)用粘接組合物中的多元醇化合物(C)是，每個分子中含有2個以上，最好是2～3個以上羥基的多元醇系化合物，是作為上述共聚物(A)的交聯(lián)穩(wěn)定劑使用。上述多元醇化合物(C)可以具體舉例為乙二醇、二甘醇、三甘醇、一縮二丙二醇等醇類，1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2-乙基-1，3-己二醇、丙二醇等二元醇類，丙三醇、1，2，6-己三醇等三元醇類，二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺等醇胺類，甘油一脂肪酸酯、山梨醇糖酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等多元醇類酯等。
上述多元醇化合物(C)最好是與上述共聚物(A)相溶，但只要對粘接性影響不大，沒有必要與共聚物(A)完全溶解。當然，如果使用沸點低的多元醇，則在調(diào)制制劑時的涂液干燥工序中，多元醇揮發(fā)，使多元醇含量降低，從而不能得到抑制凝聚破壞效果的問題。因此，理想的是，所使用的多元醇化合物(C)在常壓(通常，1atm)下的沸點大于150℃。
本發(fā)明的醫(yī)用粘接組合物中，多元醇化合物(C)的含量與共聚物(A)中的羧基含量、金屬醇化物或螯合物(B)的加入濃度有關(guān)，通常，在總的醫(yī)用粘接組合物中，多元醇化合物(C)含量是0.2重量％～5重量％，較理想的是0.3重量％～1重量％，更為理想的是0.3重量％～0.5重量％。如果在總的醫(yī)用粘接組合物中，上述多元醇化合物(C)的含量小于0.2重量％，則不能充分發(fā)揮交聯(lián)穩(wěn)定劑的效果。但如果超過5重量％，則上述金屬醇化物或螯合物(B)與多元醇化合物(C)的羥基反應(yīng)的幾率變大，結(jié)果，很難發(fā)生作為目標反應(yīng)的交聯(lián)反應(yīng)，從而使粘接劑層沒有充分的凝聚力或在經(jīng)皮吸收用膠帶制劑中，對藥物的釋放性能和溶解性能帶來負面影響。
如果多元醇化合物(C)的加入量在上述范圍之內(nèi)，則可以忽略對粘接物性或藥物釋放性能和溶解性能的負面影響。另外，從消除上述負面影響的角度考慮，最好是盡量減少多元醇化合物(C)的含量(最理想的是如上所述，在總的醫(yī)用粘接組合物中含0.3重量％～0.5重量％左右的多元醇化合物(C))。由此，最理想的多元醇化合物(C)是甘油和/或丙二醇。這是因為，每單位重量的甘油和丙二醇中含有的羥基含量高，所以即使加入如上述的極少量，也能夠很好地發(fā)揮交聯(lián)穩(wěn)定劑的作用的緣故。
通過具有上述基本結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的醫(yī)用粘接組合物，能夠得到即使在皮膚上長時間貼附如48小時～120小時左右后剝離時，也很難產(chǎn)生殘留膠液或粘液的粘接劑。這是因為，通過上述的組成，多元醇化合物(C)的存在并沒有阻礙醫(yī)用粘接組合物的作用，并能夠抑制金屬醇化物或螯合物(B)與皮膚中的α-羥基酸接觸時發(fā)生交聯(lián)的緣故。
本發(fā)明的醫(yī)用粘接組合物特別適合做為例如用于貼附在人體皮膚上的醫(yī)用膠帶中的粘接劑層。對于本發(fā)明的醫(yī)用膠帶在人體皮膚上的貼附時間，沒有特別的限定，但因為，如上述的以往醫(yī)用膠帶中存在問題，所以本發(fā)明特別適用于長時間的貼附。這里，長時間的貼附是指，24小時以上，理想的是48～96小時的貼附。
在上述醫(yī)用膠帶中，粘接劑層是通過將上述醫(yī)用粘接組合物，例如用附件涂敷于載體上，在干燥器內(nèi)例如100℃下干燥3分鐘，然后在70℃恒溫箱內(nèi)，放置48小時，進行交聯(lián)反應(yīng)而形成。
對用于本發(fā)明的醫(yī)用膠帶中的載體沒有特別的限定，可以使用在該領(lǐng)域中一直以來使用的各種材料中形成的載體，但最好使用，不存在粘接劑層中含有的組分通過載體從載體反面揮發(fā)掉等，損失一部分組分使組分含量降低的問題的材料，換句話說，用不透性材料形成載體。上述的載體形成材料有，聚酯、聚酰胺纖維、莎綸、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、甲氟磷酸異丙酯、金屬箔等的薄膜以及它們的層合薄膜。
在本發(fā)明的醫(yī)用膠帶中，粘接劑層最好形成于，將由上述材料組成的無孔薄片和多孔薄片層疊后的載體的多孔薄片側(cè)上。通過使用上述載體，提高載體和粘接劑層之間的粘接性(投瞄性)，并能夠得到特別在防止多發(fā)生于邊緣部(棱角部)上的載體和粘接劑層之間的剝落方面效果非常好的醫(yī)用膠帶。
對上述多孔薄片沒有特別的限定，只要能提高與粘接劑層間的粘接性就可以，例如，紙、織布、無紡布、用機械法穿孔后的薄片等。特別理想的是紙、織布及無紡布。從提高粘接性和粘接劑層的柔軟性角度考慮，多孔薄片的厚度通常在10μm～500μ范圍內(nèi)選擇。另外，使用織布或無紡布作為上述多孔薄片時，為了提高粘接性，單位面積的重量在5g/m2～30g/m2為好，更好是在8g/m2～20g/m2。
另外，，通過在本發(fā)明的醫(yī)用膠帶的粘接層中另加用于經(jīng)皮吸收的藥物，能夠?qū)⑵渥鳛榻?jīng)皮吸收用膠帶制劑使用。由此，與上述本發(fā)明的醫(yī)用膠帶相同地，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收用膠帶制劑的適用范圍與貼附時間無關(guān)，但特別適用于長時間的貼附上。
在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收用膠帶制劑中，上述用于經(jīng)皮吸收的藥物是可以根據(jù)使用目的進行任意選擇。例如，皮質(zhì)素類、鎮(zhèn)痛消炎藥、催眠鎮(zhèn)靜藥、穩(wěn)定精神藥、抗高血壓劑、降壓利尿藥、抗生素類藥、麻醉劑、抗菌劑、抗真菌劑、維生素、冠狀血管擴張劑、抗組織胺劑、激素、制吐劑、鎮(zhèn)咳劑等中的能夠經(jīng)皮吸收的藥物。根據(jù)需要可以并用2類以上上述這些藥物。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收用膠帶制劑中的上述藥物含量是根據(jù)藥物種類和投藥目的而定，通常，在粘接劑層中含有1重量％～40重量％為理想，而3重量％～30重量％左右是更為理想的范圍。如果在粘接劑層中的藥物含量小于1重量％，則釋放量達不到有效治療量，所以是不理想的。另外，如果藥物含量高于40重量％，則隨藥物增量不見治療效果的提高，不經(jīng)濟，所以也是不理想的。
在本發(fā)明的經(jīng)皮吸收用膠帶制劑中，形成粘接劑層的載體可以使用上述醫(yī)用膠帶中使用的載體。
本發(fā)明的醫(yī)用粘接組合物是，在上述共聚物(A)中除了上述(甲基)丙烯酸烷基酯(a)和含羧基的乙烯系化合物(b)之外，可以作為任意的共聚成分，還含有能夠與上述物質(zhì)共聚且不含羧基的乙烯系化合物(c)。上述不含羧基的乙烯系化合物(c)的作用是，在醫(yī)用膠帶或經(jīng)皮吸收用膠帶制劑中調(diào)節(jié)粘接劑層的凝聚力或在經(jīng)皮吸收用膠帶制劑中，調(diào)整藥物的溶解性能和釋放性能。
上述的乙烯系化合物(c)可以是，乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯等乙烯酯類，甲基乙烯基醚、乙基乙烯基醚等乙烯基醚類，N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺等乙烯基酰胺類，(甲基)丙烯酸羥乙酯、(甲基)丙烯酸羥丙酯、α-羥甲基丙烯酸酯等含羥基的均聚物，(甲基)丙烯酰胺、二乙基(甲基)丙烯酰胺等含有酰胺的均聚物，(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯，(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯等含有烷氧基的均聚物，苯乙烯、乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、乙烯基嗎啉等乙烯系均聚物。
在共聚物(A)中作為共聚物組分，含有上述的不含羧基的乙烯系化合物(c)時，其在共聚物(A)中的含量必須小于49.9重量％，在共聚物(A)中，上述乙烯系化合物(c)的含量可以是小于49.9重量％的任意數(shù)值。但是，為了不給共聚物(A)的粘接物性帶來負面影響，最好是在30重量％以下。另外，為了更好地利用乙烯系化合物(c)對共聚物(A)進行改性，在共聚物(A)中乙烯系化合物(c)的含量超過1質(zhì)量％是理想的，如果超過5質(zhì)量％將更加理想。
本發(fā)明的醫(yī)用粘接組合物中，最好含有能夠與共聚物(A)相溶的增塑劑(D)。上述共聚物(A)與增塑劑(D)的混合重量比(含有比例)的理想范圍是1.0∶0.25～1.0∶2.0，為了減少對皮膚的刺激，1.0∶0.4～1.0∶1.8的范圍將更為理想，而最理想的是1.0∶0.6～1.0∶1.8的范圍。即，為了降低對皮膚的刺激，在本發(fā)明的醫(yī)用粘接組合物中含越多的增塑劑(D)是有利的。
如上所述，加入增塑劑(D)的目的是，增塑由上述醫(yī)用粘接組合物組成的粘接劑層，賦予其柔軟感，結(jié)果，從皮膚剝離使用上述醫(yī)用粘接組合物的醫(yī)用膠帶或經(jīng)皮吸收用膠帶制劑時，降低由皮膚粘接力引起的疼痛感或?qū)ζつw的刺激。由此，用于本發(fā)明的增塑劑(D)是只要具有增塑效果就可以，但是，用于經(jīng)皮吸收用膠帶制劑的粘接劑層時，為了提高含在粘接劑層藥物的經(jīng)皮吸收性，最好使用具有促進經(jīng)皮吸收作用的增塑劑。但是，考慮到，如果在增塑劑(D)中使用多元醇化合物，則完全不發(fā)生由金屬醇化物和金屬螯合物引起的交聯(lián)或降低交聯(lián)效率，所以，為提高增塑效果作為目的，另加超過上述含量范圍的多元醇化合物是不理想的。
因此，適合作為本發(fā)明的增塑劑(D)的化合物是，橄欖油、篦麻油、三十碳六烯、含水羊毛酯等油脂類，二甲基癸基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基月桂酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、十二烷基吡咯烷酮等有機溶劑類，液體表面活性劑類，二異丙基己二酸酯、鄰苯二甲酸酯、二乙基癸二酸酯等增塑劑類，流動鏈烷烴等烴類，三油酸甘油酯、己二酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯、尿酸乙酯等脂肪酸酯類，甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙氧化硬酯醇、吡咯烷酮羧酸脂肪酸酯等，如果使用時混合其中的一個以上將更好。
實施例1將99.5重量份的丙烯酸2-乙基己酯(東亞合成制造)、0.5重量份的丙烯酸(東亞合成制造)、100重量份的乙酸乙酯(和光純藥制造)和0.2重量份的過氧化苯甲酰(NYPER BW(NOF CORPORATION))裝入帶有回流冷凝器、攪拌器、溫度計、滴液漏斗及氮氣導(dǎo)入管的可拆式燒瓶中，在氮氣環(huán)境、60℃下反應(yīng)15小時，制備了共聚物溶液。然后，在上述共聚物溶液的固形成分99.5重量份中加入甘油0.5重量份(和光純藥制造)和異丙醇(和光純藥制造)20重量份，進行混合。
接著，在上述溶液中加入溶解于5％異丙醇/乙酰乙酸乙酯(9/1(v/v))溶液中的乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁(川研精細化學(xué)藥品制造、ALCH)0.3重量份。
在聚酯無紡布(單位面積重量12g/m2)上擠壓成形2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜后得到的載體的無紡布上，涂敷80μm厚的上述得到的溶液、并進行干燥，形成膏體層(粘接劑層)。涂敷上述粘接劑時，使用Baker applicatior YBA-2型(YOSHIMISU SEIKI Co.，Ltd)。另外，將粘接劑用精控干燥箱DF-62型(Yamato科學(xué)制造)，在100℃下干燥3分鐘。在如上述形成的粘接劑層上粘合聚酯薄膜(75μm)后密封，在70℃下放置48小時，得到了醫(yī)用膠帶。
比較例1除了沒有加入含乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁(交聯(lián)劑)的5％異丙醇/乙酰乙酸乙酯溶液和甘油之外，與實施例1相同地制備了醫(yī)用膠帶。
比較例2除了沒有加入甘油之外，與實施例1相同地制備了醫(yī)用膠帶。
比較例3將75重量份的丙烯酸2-乙基己酯(東亞合成制造)、25重量份的丙烯酸2-甲氧基乙酯(大阪有機化學(xué)工業(yè)制造)、100重量份的乙酸乙酯(和光純藥制造)和0.2重量份的過氧化苯甲酰(NYPER BW(NOF CORPORATION)裝入帶有回流冷凝器、攪拌器、溫度計、滴液漏斗及氮氣導(dǎo)入管的可拆式燒瓶中，在氮氣環(huán)境、60℃下反應(yīng)15小時，制備了共聚物溶液。然后，在上述共聚物溶液的固體成分100重量份中加入異丙醇20重量份(和光純藥制造)進行混合。
接著，在上述溶液中加入溶解于5％異丙醇/乙酰乙酸乙酯(9/1(v/v))溶液中的乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁(川研精細化學(xué)藥品制造、ALCH)0.3重量份。
在聚酯無紡布(單位面積重量12g/m2)上擠壓成形2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜后得到的載體的無紡布上，涂敷80μm厚的上述得到的溶液、并進行干燥，形成膏體層(粘接劑層)。在如上述形成的粘接劑層上粘合聚酯薄膜(75μm)后密封，在70℃下放置48小時，得到了醫(yī)用膠帶。
實施例2將95重量份的丙烯酸2-乙基己酯(東亞合成制造)、5重量份的丙烯酸(東亞合成制造)、100重量份的乙酸乙酯(和光純藥制造)和0.2重量份的過氧化苯甲酰(NYPER BW(NOF CORPORATION)裝入帶有回流冷凝器、攪拌器、溫度計、滴液漏斗及氮氣導(dǎo)入管的可拆式燒瓶中，在氮氣環(huán)境、60℃下反應(yīng)15小時，制備了共聚物溶液。然后，在上述共聚物溶液中的固體成分50重量份中加入甘油0.5重量份(和光純藥制造)和肉豆蔻酸異丙酯(目光精細化工制造、IPM-100)49.35重量份及異丙醇(和光純藥制造)10重量份，進行混合。
接著，在上述溶液中加入溶解于5％異丙醇/乙酰乙酸乙酯(9/1(v/v))溶液中的乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁(川研精細化學(xué)藥品制造、ALCH)0.15重量份。
在聚酯無紡布(單位面積重量12g/m2)上擠壓成形2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜后得到的載體的無紡布上，涂敷80μm厚的上述得到的溶液、并在100℃下干燥3分鐘，形成膏體層(粘接劑層)。在如上述形成的粘接劑層上粘合聚酯薄膜(75μm)后密封，在70℃下放置48小時，得到了醫(yī)用膠帶。
比較例4除了沒有加入含乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁(交聯(lián)劑)的5％異丙醇/乙酰乙酸乙酯溶液和甘油，且肉豆蔻酸異丙酯為50重量份之外，與實施例2相同地制備了醫(yī)用膠帶。
比較例5除了沒有加入甘油，且肉豆蔻酸異丙酯為49.85重量份之外，與實施例2相同地制備了醫(yī)用膠帶。
(2)關(guān)于經(jīng)皮吸收用膠帶制劑的實施例及比較例實施例3在實施例2中得到的共聚物溶液的固形物40重量份中加入異山梨糖醇二硝酸酯(Nihon Siber Hegner K.K)20重量份，甘油0.2重量份(和光純藥制造)，肉豆蔻酸異丙酯(日光精細化工制造、IPM-100)39.68重量份及異丙醇(和光純藥制造)10重量份進行混合。
然后，在上述溶液中加入溶解于5％異丙醇/乙酰乙酸乙酯(9/1(v/v))溶液中的乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁(川研精細化學(xué)藥品制造、ALCH)0.12重量份。
在聚酯無紡布(單位面積重量12g/m2)上擠壓成形2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜后得到的載體的無紡布側(cè)上，涂敷80μm厚的上述得到的溶液、并在100℃下干燥3分鐘，形成膏體層(粘接劑層)。在如上述形成的粘接劑層上粘合聚酯薄膜(75μm)后密封，在70℃下放置48小時，得到了醫(yī)用膠帶。
實施例4除了甘油加入量為0.3重量份，肉豆蔻酸異丙酯的加入量為39.58重量份之外，與實施例3相同地制備了經(jīng)皮吸收用膠帶制劑。
實施例5除了甘油加入量為0.5重量份，肉豆蔻酸異丙酯的加入量為39.38重量份之外，與實施例3相同地制備了經(jīng)皮吸收用膠帶制劑。
實施例6除了甘油加入量為1重量份，肉豆蔻酸異丙酯的加入量為38.88重量份之外，與實施例3相同地制備了經(jīng)皮吸收用膠帶制劑。
比較例6除了不加入甘油，且肉豆蔻酸異丙酯的加入量為39.88重量份之外，與實施例3相同地制備了經(jīng)皮吸收用膠帶制劑。
比較例7除了甘油加入量為0.1重量份，肉豆蔻酸異丙酯的加入量為39.78重量份之外，與實施例3相同地制備了經(jīng)皮吸收用膠帶制劑。
比較例8除了甘油加入量為5重量份，肉豆蔻酸異丙酯的加入量為34.88重量份之外，與實施例3相同地制備了經(jīng)皮吸收用膠帶制劑。
實施例7在實施例2中得到的共聚物溶液的固形物40重量份中加入異山梨糖醇二硝酸酯(Nihon Siber Hegner K.K)20重量份，丙二醇(和光純藥制造)0.5重量份，癸二酸二乙酯(和光純藥制造)39.38重量份及異丙醇(和光純藥制造)10重量份進行混合。
然后，在上述溶液中加入溶解于5％異丙醇/乙酰乙酸乙酯(9/1(v/v))溶液中的乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁0.12重量份。
在聚酯無紡布(單位面積重量12g/m2)上擠壓成形2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜后得到的載體的無紡布上，涂敷80μm厚的上述得到的溶液、并在100℃下干燥3分鐘，形成膏體層(粘接劑層)。在如上述形成的粘接劑層上粘合聚酯薄膜(75μm)后密封，在70℃下放置48小時，得到了醫(yī)用膠帶。
比較例9除了不加入丙二醇，且癸二酸二乙酯的加入量為39.88重量份之外，與實施例7相同地制備了經(jīng)皮吸收用膠帶制劑。
實施例8將72重量份的丙烯酸2-乙基己酯(東亞合成制造)、25重量份的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(GOKYO TRADING Co.Ltd)、3重量份的丙烯酸(東亞合成制造)及333重量份的乙酸乙酯(和光純藥制造)和0.2重量份的偶氮二異丁腈裝入帶有回流冷凝器、攪拌器、溫度計、滴液漏斗及氮氣導(dǎo)入管的可拆式燒瓶中，在氮氣環(huán)境、60℃下反應(yīng)6小時，然后，在76℃下反應(yīng)18小時制備了共聚物溶液。
然后，在上述溶液的固形物40重量份中加入異山梨糖醇二硝酸鹽(或酯)(Nihon Siber Hegner K.K)20重量份，甘油0.5重量份(和光純藥制造)和肉豆蔻酸異丙酯(日光精細化工制造、IPM-100)39.1重量份及異丙醇(和光純藥制造)10重量份，進行混合。
接著，在上述溶液中加入溶解于5％異丙醇/乙酰乙酸乙酯(9/1(v/v))溶液中的二異丙氧基-雙(乙酰丙酮)合鈦(Du Pont制造，Tyzor AA)0.4重量份。
在聚酯無紡布(單位面積重量12g/m2)上擠壓成形2μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜后得到的載體的無紡布側(cè)上，涂敷80μm厚的上述得到的溶液、并在100℃下干燥3分鐘，形成膏體層(粘接劑層)。在如上述形成的粘接劑層上粘合聚酯薄膜(75μm)后密封，在70℃下放置48小時，得到了醫(yī)用膠帶。
比較例10除了不加入甘油，且肉豆蔻酸異丙酯加入量為39.6重量份之外，與實施例8相同地制備了經(jīng)皮吸收用膠帶制劑。
評價1凝膠比例的測定(1)乙酸乙酯中的凝膠比例的測定將每個樣品切斷成40cm2，測定粘接劑層的重量(W1)。接著，將樣品浸漬于100mL的乙酸乙酯溶液中24小時，然后更換新鮮的乙酸乙酯溶液。重復(fù)進行3次上述操作，萃取溶劑可溶組分。最后，取出樣品，干燥，稱干燥后的粘接劑層的重量(W2)，并根據(jù)下式計算出凝膠比例。
凝膠比例(％)＝(W2×100)/(W1×A/B)(式中，A為粘接劑和交聯(lián)劑的總重量，B為粘接劑、增塑劑和交聯(lián)劑的總重量)(2)含有乳酸的乙酸乙酯中的凝膠比例測定除了浸漬溶液為1％的含有乳酸的乙酸乙酯溶液之外，與上述(1)相同地測定凝膠比例。
評價2貼附于皮膚時的殘膠性將實施例1至8及比較例1至10的每個樣品，貼附在受試者的胸部，過24小時和48小時后，目測從皮膚表面剝離各個樣品時，粘接劑層是否由于凝聚破壞，殘留在皮膚表面。并且同時觀察制劑周邊部的殘膠情況。
在表1中表示了實施例1、2及比較例1至5的結(jié)果。
表1

表中的符號分別代表下面的化合物。
2EHA丙烯酸2-乙基己酯AA丙烯酸2MEA丙烯酸2-甲氧基乙酯
ALCH乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁GC甘油IPM肉豆蔻酸異丙酯交聯(lián)處理之后，在實施例1、2及比較例2、5中，乙酸乙酯中的凝膠含量達到70％以上。另一方面，沒有加入交聯(lián)劑的比較例1、4或粘接劑中不含羧基的比較例3中凝膠含量為零。
在含乳酸的乙酸乙酯中，加入甘油的實施例1、2的凝膠含量大約在70％，而在沒有加入甘油的比較例2、5中沒有觀察到凝膠。
將上述樣品連續(xù)貼附于人體皮膚的結(jié)果，實施例1、2是經(jīng)過24小時及48小時的貼附后，仍然保持良好的凝聚力，且沒有觀察到殘膠。
而比較例1中貼附24小時后，剝離時整面出現(xiàn)殘膠。因此無法進行48小時后的評價。
比較例2中，貼附24小時后，沒有觀察到殘膠。但貼附48小時后，在周邊部觀察到殘糊。
比較例3和比較例4是明顯缺乏凝聚力，從而無法進行實驗。
在比較例5中，貼附24小時后，在周邊部觀察到拔絲，而貼附48小時后整面上出現(xiàn)拔絲。
表2中表示了實施例3至6及比較例6至8的結(jié)果，而在表3中表示了實施例7、8及比較例9、10的結(jié)果。
表2

表3

另外，表2和表3中的每個記號分別代表下面的組合物。
2EHA丙烯酸2-乙基己酯AA丙烯酸VPN-乙烯基-2-吡咯烷酮ALCH乙酰乙酸乙酯二異丙氧化鋁Tyzor AA二異丙氧基-雙(乙酰丙酮)合鈦GC甘油PG丙二醇IPM肉豆蔻酸異丙酯DES癸二酸二乙酯
ISDN異山梨糖醇二硝酸酯實施例3至6的樣品在乙酸乙酯中的凝膠含量約在70％以上，在含乳酸的乙酸乙酯中的凝膠含量在60％以上。
將實施例3至6的樣品連續(xù)貼附于人體皮膚的結(jié)果，經(jīng)24小時及48小時的貼附后，仍然保持良好的凝聚力，且沒有觀察到殘膠。
比較例6的樣品在乙酸乙酯中的凝膠含量是75.0％，而在含乳酸的乙酸乙酯中沒有觀察到凝膠。
比較例7的樣品在乙酸乙酯中的凝膠含量是73.1％，而在含乳酸的乙酸乙酯中的凝膠含量是55.3％。
比較例8的樣品在乙酸乙酯中的凝膠含量是66.1％，而在含乳酸的乙酸乙酯中的凝膠含量是51.6％。
在比較例6、8中，貼附24小時后在周邊部觀察到拔絲，而貼附48小時后整面或周邊上出現(xiàn)殘膠。
在比較例7中，貼附24小時后未觀察到殘膠，而貼附48小時后整面出現(xiàn)拔絲。
與上述的實施例具有不同的共聚物組成、增塑劑和交聯(lián)劑的實施例7、8及比較例9、10結(jié)果中可以清楚地看出，作為交聯(lián)穩(wěn)定劑的多元醇化合物的添加效果。
本發(fā)明的醫(yī)用粘接組合物是，在含有羧基基團的丙烯酸系共聚物中加入少量的交聯(lián)穩(wěn)定劑，并用金屬醇化物及金屬螯合物交聯(lián)處理得到，它顯著地減少了，長時間貼附于人體皮膚時產(chǎn)生的凝聚力的降低。這種醫(yī)用粘接組合物，特別適用于以長時間貼附作為目的的醫(yī)用膠帶和經(jīng)皮吸收制劑中的粘接劑層。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)用粘接組合物，其特征在于，含有下述必要成分(A)～(C)，(A)是含有以下(a)和(b)共聚組分的共聚物，(a)烷基碳原子數(shù)為4～18的(甲基)丙烯酸烷基酯，在該聚合物中的含量為50重量％以上(b)含有羧基的乙烯系化合物，在該聚合物中的含量為0.1重量％～10重量％(B)是從鈦、鋯、鋅及鋁中選擇的至少任意一種金屬的醇化物或螯合物。(C)是多元醇化合物，在上述醫(yī)用粘接組合物中的含量為0.2重量％～5重量％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的醫(yī)用粘接組合物，其特征在于，共聚物(A)作為共聚組分還含有含量小于49.9重量％的下述(c)的共聚物，(c)為能夠與上述(甲基)丙烯酸烷基酯(a)和上述含有羧基的乙烯系化合物共聚的不含羧基的乙烯系化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的醫(yī)用粘接組合物，其特征在于，還含有與共聚物(A)能夠相溶的增塑劑(D)，且該共聚物(A)和增塑劑(D)的重量比為1.0∶0.25～1.0∶2.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的醫(yī)用粘接組合物，其特征在于，上述多元醇化合物(C)是甘油和/或丙二醇。
5.一種貼附于人體皮膚的醫(yī)用膠帶，其特征在于，具有由權(quán)利要求1至4的任意一項中所述的醫(yī)用粘接組合物組成的粘接劑層。
6.一種經(jīng)皮吸收用膠帶制劑，其特征在于，在權(quán)利要求5所述的醫(yī)用膠帶的上述粘接劑層中還含有欲投入的藥物。
全文摘要
一種醫(yī)用粘接組合物，含有下述必要成分(A)～(C)(A)是含有以下(a)和(b)共聚組分的共聚物，(a)烷基碳原子數(shù)為4～18的(甲基)丙烯酸烷基酯，在該聚合物中的含量為50重量％以上，(b)含有羧基的乙烯系化合物，在該聚合物中的含量為0.1重量％～10重量％；(B)是從鈦、鋯、鋅及鋁中選擇的至少任意一種金屬的醇化物或螯合物；(C)是多元醇化合物，在上述醫(yī)用粘接組合物中的含量為0.2重量％～5重量％。且本發(fā)明還涉及一種在粘接劑層中含有上述醫(yī)用粘接組合物的醫(yī)用膠帶及經(jīng)皮吸收用膠帶制劑，將上述醫(yī)用膠帶及經(jīng)皮吸收用膠帶制劑，長時間貼附于人體皮膚后剝離時很難發(fā)生殘膠或發(fā)粘現(xiàn)象。
文檔編號A61F13/02GK1406634SQ02141889
公開日2003年4月2日 申請日期2002年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月29日
發(fā)明者黑田英利, 村岡崇光, 井阪敬悟, 明見仁 申請人:日東電工株式會社