專利名稱：具有高吸收性的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服制劑，具體說，涉及提高雙苯酰硫胺吸收性的口服制劑。
維生素中維生素B1和維生素C等水溶性維生素，因為即使大量攝取也很快被排泄到尿中，因此只攝取每日所需量即可。但，通過每日食物中攝取所需水溶性維生素并不容易。因此，通過含有水溶性維生素的維生素制劑來補充。
一般來說，水溶性維生素比脂溶性維生素吸收性更好，但水溶性維生素也存在消化道吸收困難的問題。例如，消化道對水溶性維生素的一種維生素B1的吸收有限，而容易向體外排泄，而且大腸內(nèi)存在釋放硫胺素酶的菌時，就會成為維生素B1缺乏癥。
因此，為用改善和治療維生素B1缺乏癥的鹽酸硫胺素等來改善消化道的吸收，對增加維生素B1脂溶性的衍生物進行研究。作為這些易吸收性衍生物，可合成辛硫胺、苯磷硫胺、三十二烷基硫胺素(ジセチアミン)、環(huán)硫胺、二硫化硫胺素、雙苯酰硫胺和雙硫胺素(ビスイブチアミン)等，通過這些化合物可得到血中高濃度。但，例如上述雙苯酰硫胺中，使用賦形劑等添加劑時，吸收性差，希望提供消化道吸收最適宜的配方。
鑒于上述情況，本發(fā)明者們對維生素B1的消化道吸收性進行各種研究，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)，雙苯酰硫胺中混合煙己甘酯和維生素E時，消化道的雙苯酰硫胺吸收迅速，且血漿中硫胺素量增大，由此完成本發(fā)明。
即，本發(fā)明可提供口服制劑，其特征是混合配制雙苯酰硫胺、煙己甘酯和維生素E。
另外，本發(fā)明制劑中使用的煙己甘酯(化學名2-己基-(2-羥甲基)-1，3-丙二醇三煙酸酯)具有血流改善作用、血小板凝集抑制作用、纖維素溶解作用等藥理效果，是一種末梢血管擴張劑，作為奴隸病、過于清洗(バ-ジャ-)病、閉塞性動脈硬化癥等末梢循環(huán)障礙、凍瘡和凍傷藥劑使用。
而且，本發(fā)明制劑中使用的維生素E是一般總稱為維生素E的所有化合物，可舉出的合適的例子有琥珀酸d-α-維生素E、琥珀酸d1-α-維生素E、琥珀酸d1-α-維生素E鈣、醋酸d-α-維生素E、醋酸d1-α-維生素E、d-α-維生素E以及d1-α-維生素E等。
本發(fā)明制劑中雙苯酰硫胺、煙己甘酯和維生素E的混合比例，通常相對1份重量的雙苯酰硫胺，煙己甘酯為0.3-300份重量，維生素E為0.3-300份重量，優(yōu)選的是對1份重量的雙苯酰硫胺，煙己甘酯為0.5-3份重量，維生素E為0.5-3份重量。另外，煙己甘酯和維生素E的重量比，通常是1∶100-100∶1，優(yōu)選的是10∶1-1∶10，更優(yōu)選的是1∶3-3∶1。
本發(fā)明制劑除上述成分之外，可混合配制其他藥效成分。
這些藥效成分可舉出的有丁酸核黃素、核黃素、磷酸核黃素鈉、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉等維生素B2類；抗癩皮病維生素、煙酸、煙酰胺等維生素B3類；泛酸鈣、泛酸鈉、泛酸醇、雙泛酰硫乙胺等維生素B5類；鹽酸維生素B6、磷酸維生素B6醛等維生素B6類；醋酸羥基維生素B12、鹽酸羥基維生素B12、羥基維生素B12、氰基維生素B12、甲基維生素B12、鈷胺酰胺等維生素B12類；葉酸、抗壞血酸、抗壞血酸鈣、抗壞血酸鈉等維生素C類；維生素H等的維生素H類；醋酸松香油、軟脂酸松香油、乙基松香油、維生素A油、魚肝油、強魚肝油等維生素A類；維生素D2、維生素D3、α-卡路西多(カルシド-ル)、骨化三醇、瑪沙卡路西特(マサキカルシト-ル)、二氫基速甾醇等維生素D類；植物甲萘醌、甲萘土曲霉素(メナテレイン)等維生素K類等脂溶性維生素，和鈣、鐵、磷、鎂、鉀、銅、碘、錳、硒、鋅、鉻和鉬等礦物質(zhì)，以及L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯基丙氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-纈氨酸、L-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-氧代脯氨酸、L-酪氨酸、L-組氨酸、L-脯氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-蘇氨酸、L精氨酸等氨基酸類，牛黃、胡蘿卜、薏米仁、加工大蒜、鹿茸、淫羊藿、茴香、烏藥、延胡索、黃芪、黃精、黃柏、黃連、海狗腎、何首烏、葛根、甘草、枸杞子、桂皮、吳茱萸、五味子、柴胡、山茱萸、山藥、地黃、芍藥、蛇床子、熟地黃、縮沙密、細古柯(シゴカ)、生姜、川芎、蒼術(shù)、大黃、大棗、澤瀉、知母、喬烏當烏柯(チョウトウコウ)、當歸、菟絲子、杜仲、肉蓯蓉、麥冬、反鼻蛇、茯苓、牡丹皮、牡蠣、麻黃、母拉帕瑪(ムイラプアマ)、高良姜、蜂王漿等生藥、生藥提取物和中藥類，肌醇六煙酸酯、γ-谷維醇、熊去氧膽酸、乳清酸、葡糖醛酸內(nèi)酯、葡糖醛酰胺、膠體亮氨酸硫酸鈉、天冬氨酸鉀和鎂等量混合物、γ-谷維醇、咖啡因、無水咖啡因、氯化肉毒堿、合成ヒドロタルサイト等。這些藥效成分在不影響本發(fā)明效果范圍內(nèi)，可使用一種或兩種以上。
本發(fā)明制劑根據(jù)普通方法，以口服制劑適合的劑型混合配制雙苯酰硫胺、煙己甘酯和維生素E，可制成片劑、顆粒劑、細顆粒劑、散劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、內(nèi)服液劑、糖漿劑、干糖漿劑等口服形態(tài)的固體、半固體和液狀制劑。另外，也可以形成微膠囊、納米膠囊、微球形、納米球形等微小粒子后，制成上述制劑。
這些制劑的配制，根據(jù)需要可使用制劑添加劑。這些制劑添加劑可舉出的有，穩(wěn)定劑、表面活性劑、可塑劑、潤滑劑、光滑劑、增溶劑、還原劑、緩沖劑、甜味劑、主劑、吸附劑、調(diào)味劑、結(jié)合劑、懸浮劑、抗氧化劑、光澤劑、涂層劑、劑外殼、濕潤劑、濕潤調(diào)節(jié)劑、填充劑、消泡劑、清涼劑、著色劑、增香劑、香料、糖衣劑、膨脹劑、軟化劑、乳化劑、粘稠化劑、粘稠劑、發(fā)泡劑、pH調(diào)節(jié)劑、稀釋劑和賦形劑、分散劑、崩解劑、崩解輔助劑、崩解延長劑、芳香劑、防潮劑、防腐劑、保存劑、溶解劑、溶解輔助劑、溶劑、流動化劑、防靜電劑、增量劑、保濕劑和吸濕劑等。
制備懸浮液劑根據(jù)表1所示的配方，把雙苯酰硫胺、煙己甘酯和琥珀酸維生素E鈣分散、溶解在蒸餾水中，適當添加鹽酸，以調(diào)節(jié)pH值。用蒸餾水制備總量為100ml的懸浮液劑(本發(fā)明品1)。作為比較品，使用不混合琥珀酸維生素E鈣的物質(zhì)(比較品1)、不混合煙己甘酯的物質(zhì)(比較品2)和不混合前兩者的物質(zhì)(比較品3)。
表1

表中數(shù)值的單位均為克(g)*同仁醫(yī)藥化工(株)制**日清制粉(株)制試驗例吸收性試驗(1)試驗方法在吸收性試驗中，使用試驗實施前一天絕食的9周齡的雄性SD系列大鼠，5只為一組。試驗藥劑使用本發(fā)明品1和比較品1-3。把各藥劑強制性地口服給藥各組大鼠，使雙苯酰硫胺量為20mg/kg。關(guān)于血漿中硫胺素濃度，在各藥劑給藥前、給藥后0.5、1、2、3、4、8、12和24小時時，取1ml血液進行離心分離，得到血漿試樣，用HPLC測定。
(2)結(jié)果

圖1表示，減去剛要給藥時的血漿中硫胺素濃度的各采血時間的血漿中硫胺素濃度，表2表示AUC0-∞。本發(fā)明品與比較品1、2和3比較，給藥之后的血漿中硫胺素濃度較高，AUC值也高。
表2

本發(fā)明的口服制劑，通過雙苯酰硫胺中混合配制煙己甘酯和維生素E，可提高雙苯酰硫胺的消化道吸收性，并可提高生物有效性。
因此，除維生素B1缺乏癥患者之外，對潛在性維生素B1缺乏癥和臨界性維生素B1缺乏癥患者使用，可得到充分的雙苯酰硫胺攝取效果。
權(quán)利要求
1.口服制劑，其特征是混合配制雙苯酰硫胺、煙己甘酯和維生素E。
2.權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征是相對1份重量的雙苯酰硫胺，混合0.3-300份重量的煙己甘酯和0.3-300份重量的維生素E。
3.權(quán)利要求1或2所述的口服制劑，其特征是煙己甘酯和維生素E的重量比為1∶100-100∶1。
4.權(quán)利要求1至3中任一項所述的口服制劑，其中維生素E是選自琥珀酸d-α-維生素E、琥珀酸d1-α-維生素E、琥珀酸d1-α-維生素E鈣、醋酸d-α-維生素E、醋酸d1-α-維生素E、d-α-維生素E、以及d1-α-維生素E中一種或兩種以上。
全文摘要
本發(fā)明提供消化道吸收性良好的雙苯酰硫胺制劑。本發(fā)明提供的口服制劑特征是，混合配制雙苯酰硫胺、煙己甘酯和維生素E。
文檔編號A61P3/00GK1411812SQ0214398
公開日2003年4月23日 申請日期2002年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月11日
發(fā)明者岡田実, 菅田晴夫, 堀江敏彰, 金子哲男 申請人:愛詩愛詩制藥株式會社