專利名稱：椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑及其制備工藝屬治療心腦血管疾病的藥品及其制備工藝，尤其涉及用中藥材提取成分合方的中藥復方制劑及其系列產品制備工藝。
背景技術：
以高血壓、冠心病和腦血栓為代表的心腦血管疾病的治療防治和藥物開發(fā)是國內外中藥現(xiàn)代化開發(fā)重點，傳統(tǒng)藥品選用的主要中藥材是丹參、銀杏、葛根、川芎、毛冬青、山楂、紅花、紫蘇、沙棘、亞麻、月莧草等，但其藥效成分含量低，低療效和重復組方藥物開發(fā)較多，特別是傳統(tǒng)中成藥劑重復改變劑型更多，生產成本高，價格昂貴，患者長期服用經(jīng)濟負擔很重，因治療范圍窄小，療效不突出，難以適應不同心腦血管病情患者選用。自從α-亞麻酸在人體內可通過脫氫延生成EPA(205N-3)和DHA(226N-3)被證實后，國內外從富含α-亞麻酸中藥材紅花、紫蘇、沙棘等植物種子中提取脂肪酸油來替代深海魚油開發(fā)治療心腦血管疾病新藥一度成為熱點，但據(jù)學苑出版社1993年10月出版的由陰健和郭力強主編的《中藥現(xiàn)代研究與臨床應用》一書中第332、378和633頁有關資料證實紅花提取液有明顯的致突變作用，沙棘油及沙棘總黃酮均有較強的蓄積毒性，紫蘇中含有具有毒性的丁香油酚、α-派烯、紫蘇醇，毒副作用成為上述中藥材提取有效部位開發(fā)國家中藥新藥障礙。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是通過椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑及其制備工藝給心腦血管疾病患者提供了選藥精少、配方科學、互補作用顯著、口服又方便的新型復方中藥系列制劑，并采用中藥現(xiàn)代化生產工藝，使組方有效成分含量高，無毒副作用，生產成本低，產品價格低廉，療效突出?；颊叻煤?，速效成分在體內擴張血管溶栓和降低血壓，慢效成分在體內維持血脂中膽固醇與甘油三脂等代謝的平衡和防止膽固醇在血管壁上沉積，再通過脫氫延生的緩效成分在體內舒張血管及抗血小板聚集，防止血栓形成并抑制肝內脂質及脂蛋白合成，降低血漿中膽固醇、甘油三脂、LDL、VLDL，增加HDL，有效的治療心腦血管疾病。
為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑及其制備工藝所采用的技術方案是第一步是利用創(chuàng)新技術從花椒籽中提取椒籽胚仁油?；ń纷言凇侗静菥V目》中稱為椒目，由外皮層、內殼和胚仁三部分組成，外皮層和胚仁中均富含油脂，據(jù)多方研究分析，花椒籽外皮層和胚仁中油脂各占花椒籽混合油50％左右，其外皮層油(皮油)脂肪酸中棕櫚酸占25.3％，棕櫚烯酸占15.7％，硬脂酸占1.3％，油酸占41.7％，亞油酸占14.6％，α-亞麻酸僅占1.3％，不飽和脂肪酸總含量為57.6％，其中對心腦血管疾病有顯著療效的亞油酸和α-亞麻酸僅占15.9％。而花椒籽胚仁油(仁油)中棕櫚酸占8.7％，棕櫚烯酸占2.1％，硬脂酸占1.9％，油酸占22.6，亞油酸占29.3％，α-亞麻酸占35.4％，不飽和脂肪酸總含量為87.3％，其中對心腦血管疾病有顯著療效的亞油酸和α-亞麻酸合計占64.7％，達到中藥材有效部位含量。由于花椒籽具有體形不一、外皮層堅硬、含有脂肪氧化酶、內殼小而薄脆的形態(tài)特征，溶劑油無法浸脫外皮層，加之花椒籽中不孕籽粒比例很大，傳統(tǒng)的植物油制取工藝不能將椒籽胚仁油單獨制取，而混合制取的椒籽油由于脂肪氧化酶的作用不僅易酸敗變質，而且混合油脂肪酸中，亞油酸和α-亞麻酸含量合計僅為45.6％，提純工藝復雜，成本很高。本發(fā)明椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑及其制備工藝在花椒籽的加工及炮制中采用創(chuàng)新的“花椒籽胚仁油分道制取技術”，使花椒籽在旋轉機械的推進作用下，相互擠撞和擦磨，使外皮層脫離內殼，形成粘糊狀，再用溶劑油萃取皮油，即保留薄脆內殼完整，并分離出不孕籽粒，再利用植物油制取設備提取出椒籽胚仁油毛油，最后采用脂肪酸低溫析層過濾技術得到質量穩(wěn)定的椒籽胚仁油。
第二步是采用公知的水提醇沉法從丹參中提取出稠膏或干粉備用。
第三步是選用椒籽胚仁油和丹參醇提物合方配伍，在配方中，椒籽胚仁油最佳含量為80％，丹參醇提物最佳含量為5％左右，再根據(jù)各制劑生產要求配加15％輔料，采用公知的制藥設備和技術工藝、生產出口服液、膠丸(含滴丸和軟膠囊)、片劑等系列劑型。
本發(fā)明椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑及其制備工藝的有益效果是1、創(chuàng)新的制備工藝和科學配比，使產品價格低廉，無毒副作用，服用更安全。
用創(chuàng)新的制備工藝，從廉價的花椒籽中提取出椒籽胚仁油，生產成本很小，并在椒籽胚仁油分道制取的過程中，使外皮層和近一半不孕籽內殼提前分離，剩余純實仁籽粒外部粘附物和脂肪氧化酶也水洗干凈，又將油脂制取工藝后提取的椒籽胚仁油經(jīng)過低溫析層過濾，避免了雜質進入椒籽胚仁油中，不僅使藥用椒籽胚仁油質量純潔，無毒副作用，而且加工中生產的副產品用途廣泛，皮油是化工原料，分離油可精煉為食用油，不孕籽空殼可作為食用菌培養(yǎng)基料，油粕可作為精飼料，副產品產值高，進一步降低了胚仁油生產成本，每千克生產成本僅10元左右；丹參醇提物經(jīng)中藥現(xiàn)代化研究已證實也無毒副作用，雖然每千克生產成本分別高達10000元左右，但各劑型均采取了椒籽胚仁油高含量的配比，丹參醇提物含量僅為5％左右，生產成本很低，使產品比同類紅花、沙棘、紫蘇等中藥材合方藥劑占有了價格低廉、無毒副作用和服用安全的優(yōu)勢。
2、組方藥療效互補，治療心腦血管疾病范圍更廣泛。
心腦血管疾病屬中、老年常見病，病因多是年老體衰，活動日減，加之精神緊張，勞心思慮或嗜煙好酒，過食肥甘厚味所致，引起心肌收縮幅度變小、冠狀動脈硬化、血管痙攣、血小板聚集、血栓粘附和血脂代謝失去平衡，導致冠脈血流量和腦血管博動性血量減少，引起心律失常、血脂增高、心肌缺血和腦缺血，產生頭暈目眩、耳鳴、心悸氣短、血壓增高、胸悶胞痛、手足麻木等癥狀。輕病期如不及時調養(yǎng)，很易進入重病期危及生命，即經(jīng)搶救治療，漫長的恢復期中也是終生用藥，患者的生命質量和生活質量受到難以逆轉的影響。本發(fā)明椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑組方中，椒籽胚仁油的主要成分是亞油酸和α-亞麻酸，并有少量油酸和花生酸，丹參醇提物中主要有含有脂溶性成分丹參酮1、丹參酮2、丹參酮3、隱丹參酮、羥基丹參酮等以及它們的異構體，在治療心腦血管疾病中，主要發(fā)揮療效的成分是α-亞麻酸、亞油酸、花生酸和丹參醇提物，據(jù)中藥現(xiàn)代化藥理分析已證實，α-亞麻酸在人體中通過脫氫延生EPA(205N-3)和DHA(226N-3)，可轉化成ω-3脂肪酸，具有同深海魚油相同功能，有較強的調整血脂、擴張血管及抗血栓形成作用；花生酸給ω-3脂肪酸參與花生四烯酸代謝提供了更好條件，在代謝中迅速生成前列腺素類化合物PGI3及TXA3，并有效地防止了血栓素(TXA2)的產生，避免了血栓素(TXA2)使血管痙攣、促進血小板聚集和血栓形成，而PGI3卻可舒張血管及抗血小板聚集，防止血栓形成，使α-亞麻酸替代深海魚油更具有舒張血管、抗血小板聚集和抗血栓功能，增加冠狀動脈和腦動脈血流量；亞油酸也為不飽和脂肪酸，能與膽固醇結合成脂，并進而促使其降解為膽酸而排泄，故有降低血漿中膽固醇的作用，亦有降低甘油三脂的作用，從而維持血脂(膽固醇、甘油三脂等)代謝的平衡，防止膽固醇在血管壁上的沉積；丹參醇提物有明顯的擴張冠狀血管的作用，并能改善心臟收縮力，減少能量消耗而不損傷心肌，并加速心肌缺血和損傷的恢復。能明顯抑制由凝血酶誘導的血小板聚集，并能通過激活纖溶酶元纖溶酶系統(tǒng)的作用來促進纖維蛋白酶溶解，具備抗血小板聚集和溶栓作用，同時顯著抑制動脈粥樣硬化內膜斑塊的形成，加速血液流速，從而消除腸系膜血液的瘀滯，同時對腦血管比冠狀血管更具明顯的擴張功能，增加腦血管血流量，對缺血后腦組織有明顯的保護作用，使缺血后腦組成及線粒體、粗面內質網(wǎng)等超微結構的改變明顯減輕，對腦血管痙攣引起的腦損傷有治療作用，有改善腦循環(huán)和外周循環(huán)作用，并對肝臟有保護肝細胞和促進肝細胞再生的作用，對肝細胞代謝失調及受損肝細胞的再生有顯著的療效。從藥效而言，亞油酸在小劑量時和飽和脂肪酸攝入量大時療效不突出，丹參醇提物降壓作用不明顯，但根據(jù)共性中藥具有共輔互補的藥理特征，本發(fā)明椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑，含飽和脂肪酸極少，不僅具有擴張血管、溶栓、降低血脂和血壓的作用，而且具有抗血小板聚集和抗血栓形成功能，有效地增加冠狀動脈和腦動脈血流量，防治心腦血管疾病治療范圍更加廣泛，可用于治療冠心病、高脂血癥、心絞痛、心肌梗塞、高血壓和因腦缺血與腦血栓引起的半身不遂、口舌歪斜、偏身麻木、語言蹇塞等病癥，克服了同類傳統(tǒng)藥物治療范圍窄小的缺陷。
3、治療心腦血管疾病各有效成分功效急緩分次，功能接替，療效更突出。
椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列制劑發(fā)揮了丹參醇提物療效迅速、體內分布廣、消除快、不易蓄存的特點，讓速效的丹參醇提物帥先經(jīng)脾肝進入血管，產生擴張冠狀血管和腦動脈血管、增強心肌收縮力、溶栓的功能，來減輕毛細血管梗阻，并改善肝細胞的代謝和受損肝細胞的恢復；而緩效的亞油酸通過胃吸收后緊跟丹參醇提物進入血管，發(fā)揮維持血脂中膽固醇、甘油三脂等代謝的平衡和防止膽固醇在血管壁上沉積的功能，逐步增加纖維蛋白溶解酶的激活能力，控制血清膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白(LDL)和極密度脂蛋白(VLDL)的繼續(xù)升高，使血液流動狀態(tài)得到改善；待大劑量的α-亞麻酸在小腸中脫氫延生成EPA和PHA后，分別進入小腸、大腸、肝臟和心腦血管中，抑制膽汁酸的腸循環(huán)，降低膽固醇在體內轉變速度，促進中性或酸性膽固醇自糞便排出，加大高密度脂蛋白(HDL)在小腸和肝臟中合成，更有力的舒張血管及抗血小板聚集，防止血栓形成，解除血管痙攣，安全地提高冠狀動脈和腦動脈血流量，進一步降低血漿中膽固醇、甘油三脂、LDL、VLDL，增加HDL，并增強中樞功能，參與神經(jīng)細胞生物構成，整體藥劑通過急緩有序分次的功效，共同對心腦血管疾病組成了突出的療效，克服了同類傳統(tǒng)藥物功效微薄的缺陷。
4、系列產品適應了不同類型心腦血管疾病患者需求。
心腦血管疾病患者大致分為初發(fā)期、重病期和恢復期三類，初發(fā)期患者服用片劑，片劑價格低廉，經(jīng)濟實惠，長期服用可逐步恢復健康；重病期患者結合醫(yī)院治療，服用膠丸，可迅速脫離危險，縮短住院治療期；恢復期患者服用口服液，容量大，口服方便，價格低廉，長期服用不僅經(jīng)濟負擔輕，并使患者迅速恢復勞動能力，提高生活質量和生命質量。本發(fā)明給患者提供了可供不同治療期服用的系列藥劑，克服了同類藥物單一選擇的不足。
具體實施方案椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑制備工藝如下1、花椒籽的加工和炮制。首先采用花椒籽胚仁油分道制取技術生產椒籽胚仁油毛油，其工藝分為擠撞處理、皮油萃取、粉渣篩分、空殼分離、破碎和毛油制取多道工藝，具體工藝如下所述首先選用新生產的花椒籽或安全貯存的花椒籽進行擠撞處理，其機械裝置為筒狀平臥式椒籽擠撞罐，由罐體、鑼旋輥、軸承、電機和支架組成，罐體為長園筒形，外殼用厚鐵皮制作，從中心橫切分為上下兩部分，下半部分固定在支架上部，上半部分用活頁和拴扣同下半部分連接，罐體上部前端裝配有可控制進料箱，罐體下部后端底部裝配有可控制出料孔，軸承裝在罐體兩側中心，鏍旋輥為園柱形輥，輥外部焊接有鏍旋栓，鏍旋輥長度略小于罐體長度，寬度略大于罐體半徑，安裝在罐體中，輥軸連接在軸承中，其中一端裝配有皮帶輪。鑼旋輥、輥軸、皮帶輪、軸承要保持同心，電機安裝在支架下部，電機轉軸輪同鏍栓輥皮帶輪要保持對稱，確保機械平衡運行。操作時花椒籽從可控制進料箱跌入罐中，首先在與鏍旋輥和罐體的碰撞中使外皮層破損，外皮層油腺滲出油脂，油脂又保護了花椒籽內殼避免破碎，隨即形成粘結體，在鏍旋輥的推進中，籽粒間繼續(xù)在油泥中擠擦，并持續(xù)受鏍旋輥和罐體碰擦，不僅使外皮層完全脫離內殼，連內殼表面凸凹不平部分也基本被磨光，連同油泥形成粘糊狀，最后由可控制出料孔擠出罐外，經(jīng)輸送進入萃取設備，也可采用加長的鏍旋式輸送帶，使椒籽在輸送中相互在鏍旋攪動中擠撞成粘糊狀再進入萃取設備，在萃取設備中，皮油浸出后，籽粒經(jīng)輸送進入搖篩機，篩除粉渣后籽粒成無外皮層光籽再跌入椒籽分離池中，分離池水深2米以上，水池上部有進水孔，下部半米深處有排水孔，水池中有輸送網(wǎng)支架，并安裝有籽粒隔擋網(wǎng)，在分離池中，空粒光籽漂浮水面被收集，實仁光籽在隔擋網(wǎng)的控制下沉入水中網(wǎng)狀輸送帶上，其外殼粘附的微量含有氧化脂肪酶的粉沫雜質被徹底洗脫而沉入水下，當水池底部沉積物接近出水孔時，可排水清除，清洗干凈的實仁光籽隨網(wǎng)狀輸送帶離開分離池后，粘附水分滲落，在搖動中被送入破碎機，破碎后經(jīng)過油脂制取設備，加工出椒籽胚仁油毛油，繼續(xù)采用低溫析層過濾清除雜質，成為本發(fā)明椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑原料藥。
2、丹參醇提物制取。丹參醇提物可采取公知的水提醇沿法從丹參中藥材中提取出稠膏或干粉備用，也可以在醫(yī)藥市場批量購置備用。
3、椒籽胚仁油與丹參醇提物合方口服液生產工藝將椒籽胚仁油和丹參醇提物浸膏或干粉以適當比例配合，加土溫-80后攪拌均勻，放置24小時過濾，再加入少量的果汁或糖粉混合，酌加防腐劑，滅菌包裝成口服液成品。
4、椒籽胚仁油與丹參醇提物合方片劑和顆粒劑生產工藝將椒籽胚仁油和丹參醇提物干粉以適當比例配合均勻，再加淀粉輔料攪拌成糊狀后烘干粉碎，最后加硬脂酸鎂混勻壓片，包裝成片劑成品，也可將過14日篩的顆粒直接包裝成顆粒劑成品。
5、椒籽胚仁油與丹參醇提物合方膠丸(含滴丸和軟膠囊)生產工藝將椒籽胚仁油與丹參醇提物以適當比例配合，加少量互溶劑和抗氧化劑混合均勻，采用傳統(tǒng)的滴丸法、鋼板模法或旋轉模法制成膠丸(含滴丸和軟膠囊)，包裝成成品。
各劑型組方藥含量和服用方法以及片劑和膠丸(含滴丸和軟膠囊)的形狀、大小將在新藥研制中更精確的確定。
權利要求
1.本發(fā)明椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑及其制備工藝，其特征是利用花椒籽(椒目)和丹參提取椒籽胚仁油和丹參醇提物，并合方配制治療心腦血管疾病系列制劑，在制備工藝中，采用花椒籽胚仁油分道制取技術，先將花椒籽在平臥式擠撞罐中或在加長的鏍旋式輸送帶上經(jīng)過擠撞處理后使堅硬的外層脫離內殼，形成粘糊狀，并保護內殼完整的進行皮油萃取和粉渣篩分，把花椒籽加工成無外皮層光籽，再在椒籽分離池中將空粒光籽分離，并把實仁光籽清洗后經(jīng)過破碎和油脂制取，加工出椒籽胚仁油毛油，再把椒籽胚仁油毛油低溫析層過濾，提純出椒籽胚仁油，最后將椒籽胚仁油與丹參醇提物合方生產出口服液、片劑(含顆粒劑)、膠丸(含滴丸和軟膠囊)系列中藥復方制劑。
2.根據(jù)權利要求1所述椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑及其制備工藝，其特征是椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑配方中，椒籽胚仁油含量高于輔料含量；丹參醇提物稠膏或干粉含量低于輔料含量。
全文摘要
本發(fā)明椒籽胚仁油與丹參醇提物合方系列藥劑及其制備工藝，提供了治療心腦血管疾病的口服液、片劑、膠丸系列制劑，有效組方為椒籽胚仁油和丹參醇提物，在制備工藝中，將花椒籽采用花椒籽胚仁油分道制取技術和低溫析層過濾提純技術，加工出藥用椒籽胚仁油，同時采用水提醇沉法從丹參藥材中提取出丹參醇提物稠膏或干粉，并將椒籽胚仁油同丹參醇提物合方，批量生產系列中成藥劑，制備工藝科學，生產成本低廉，有效組方配伍合理，含量穩(wěn)定，通過速效、慢效、緩效分次發(fā)揮功效，互補作用顯著，系列劑型可供選用，對心腦血管疾病初病期、治療期、恢復期均有突出療效。
文檔編號A61P9/00GK1507889SQ0214552
公開日2004年6月30日 申請日期2002年12月16日 優(yōu)先權日2002年12月16日
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