專利名稱：阿德福韋酯新結(jié)晶形態(tài)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種藥品無水結(jié)晶新形態(tài)的阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，簡稱AD，化學(xué)名為9-[2-[雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤)和制備該結(jié)晶的方法。
背景技術(shù)：
在目前公知的阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，簡稱AD)是新一代核苷酸類似物，其化學(xué)名為9-[2-[雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，是阿德福韋(Adefovir，簡稱PMEA)，化學(xué)名為9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤的雙新戊酰氧基甲酯。 本品口服后在體內(nèi)迅速水解為阿德福韋而發(fā)揮抗病毒作用。其抗病毒譜很廣，包括乙型肝炎病毒(HBV)，人體免疫缺陷病毒(HIV)和皰疹病毒，并具有長效、強(qiáng)效的抗病毒復(fù)制和獨(dú)特的抗耐藥性。在抗HBV方面，本品與其他抗病毒藥相比，其特點(diǎn)是對(duì)臨床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐藥病毒，目前還沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)阿德福韋耐藥的變異株。面對(duì)各種抗HBV藥物日益增加的耐藥性，這一特點(diǎn)具有很大的臨床價(jià)值。
AD和PMEA在下述文獻(xiàn)中有報(bào)道美國專利No.4724233和4808716，EP481214，Benzaria等Nucleosides and Nucleotide(1995)14(3-5)563-565，Holy等，Collect.Czech.Chem.Commun.(1989)542190-2201和522801-2809，Rosenberg等，Collect.Czech.Chem.Commun.(1988)532753-2777，Starrett等，AntiviralRes.(1992)19267-273和J.Med.Chem.(1994)371857-1864。但上述文獻(xiàn)報(bào)道的AD僅以非結(jié)晶(亦即無定型)的形式提供。
WO9904774(CN1251592A)申請(qǐng)保護(hù)結(jié)晶形態(tài)的AD和制備這些結(jié)晶的方法。其制備結(jié)晶工藝保護(hù)了無水結(jié)晶形(形態(tài)1)、水合形(C20H32N5O8P·2H2O，形態(tài)2)、甲醇溶劑化形(C20H32N5O8P·CH3OH，形態(tài)3)、富馬酸鹽或復(fù)合物(C20H32N5O8P·C4H4O4，形態(tài)4)，半硫酸鹽或復(fù)合物，氫溴酸鹽或復(fù)合物，硝酸鹽或復(fù)合物，甲磺酸鹽或復(fù)合物，乙磺酸鹽或復(fù)合物，β-萘磺酸鹽或復(fù)合物，α-萘磺酸鹽或復(fù)合物，(S)-樟腦磺酸鹽或復(fù)合物，琥珀酸鹽或復(fù)合物，馬來酸鹽或復(fù)合物，抗壞血酸鹽或復(fù)合物，煙酸鹽或復(fù)合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供新的無水結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯和制備該結(jié)晶的方法。
使阿德福韋酯結(jié)晶化的方法一種從含6-45％阿德福韋酯和約55-94％結(jié)晶化溶劑的溶液中結(jié)晶出阿德福韋酯的方法，其中，所述結(jié)晶化溶劑為以下(A)和(B)組成的混合液(A)第一結(jié)晶化溶劑，選自，(1)丙酮(2)乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯(3)乙醇、異丙醇、叔丁醇(4)二氯甲烷、三氯甲烷(5)四氫呋喃(6)甲苯；(B)第二結(jié)晶化溶劑為異丙醚。向按WO9904774(CN1251592A)和EP481214實(shí)施例8制得的含6-45％(一般為30-42％)的AD油中加入第一結(jié)晶化溶劑，得到完全透明的溶液，加熱至35±3℃，分次加入異丙醚，攪拌冷卻析出固體。過濾用少量第一結(jié)晶化溶劑∶異丙醚＝1∶9(V/V)的混合液洗，干燥得AD結(jié)晶。可將按以上方法制得的AD結(jié)晶按以下方法精制。將AD結(jié)晶室溫重新溶于丙酮中，過濾除去不溶物，加熱至35-40℃，加入異丙醚，攪拌冷卻至室溫，析出白色固體，過濾，60℃真空干燥至恒重。經(jīng)檢測，為WO99O4774，CN1251592A報(bào)道的形態(tài)1的結(jié)晶。
制備阿德福韋酯新結(jié)晶的方法一種制備阿德福韋酯新結(jié)晶的方法，它包括將結(jié)晶化溶劑中結(jié)晶出的阿德福韋酯(形態(tài)1)重新溶解于有機(jī)溶劑中，再減壓蒸干溶劑。所述有機(jī)溶劑可以為丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯或以上所述有機(jī)溶劑的兩種或多種混合液。
將形態(tài)1的阿德福韋酯溶解于2-10倍量的以上所述有機(jī)溶劑中，得到無色透明溶液，于20-80℃真空蒸干溶劑，透明油狀物于20-60℃逐漸固化為白色固體，真空干燥，得到新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。本發(fā)明制備的無水新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯，具有如下特征1.X-射線粉末衍射儀器日本理學(xué)D/MAX-2500X射線衍射儀靶Cu-Ka輻射(λ＝1.5405)，2θ＝2-40℃階躍角0.04℃計(jì)算時(shí)間0.5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8℃/min濾片石墨單色器

2.差示掃描量熱法(DSC)儀器METTLER TOLEDO型差示掃描量熱儀圍30.0-160.0℃升溫速度10℃/分鐘新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯在吸熱轉(zhuǎn)變在約95℃。3.熱重-差熱分析(TG-DTA)儀器日本理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)型TG-DTA分析儀TG量程5mgDTA量程±250uV參比物Al2O3溫度范圍室溫-400℃升溫速度10℃/min結(jié)果表明新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯不含水及結(jié)晶溶劑。4.紅外光譜(IR)儀器Nicolet公司Magna-560 FTIR型紅外光譜儀新結(jié)晶形態(tài)阿德福韋酯(溴化鉀壓片)的紅外光譜波數(shù)為(cm-1)為595，653，715，768，799，816，834，852，901，959，1001，1032，1054，1130，1153，1204，1241，1258，1280，1304，1326，1416，1482，1572，1593，1652，1754，2877，2936，2976，3159，33215。5.熔點(diǎn)儀器YTR-3型熔點(diǎn)儀(天津大學(xué)精密儀器廠)新結(jié)晶形態(tài)阿德福韋酯的熔點(diǎn)為93-94℃。WO9904774(CN1251592A)報(bào)道的形態(tài)1的熔點(diǎn)為99.1-100.7℃。
本發(fā)明中公開的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯和WO9904774(CN1251592A)報(bào)道的形態(tài)1按以上條件測得的熱重(TG)是相同的，表明兩者都不含水及結(jié)晶溶劑，而X-射線粉末衍射、DSC、差熱分析(DTA)、紅外光譜、熔點(diǎn)是不同的，因此其結(jié)晶形態(tài)完全不同于現(xiàn)有技術(shù)。
理化性質(zhì)比較由于阿德福韋酯為前體藥物，口服吸收后即水解為其活性代謝物PMEA，因此，阿德福韋酯結(jié)晶形態(tài)的理化性質(zhì)直接與生物活性相關(guān)。我們將新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯與專利報(bào)道形態(tài)1的理化性質(zhì)進(jìn)行了比較研究，包括兩種晶型的溶解度、酯水分配系數(shù)、固體狀態(tài)下的穩(wěn)定性、體溫(37℃)下不同pH溶液中的穩(wěn)定性溶解性見表1
表1阿德福韋酯溶解性

新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯與專利報(bào)道形態(tài)1的溶解性一致，均為極易溶于甲醇、易溶于二氯甲烷、溶于0.1mol/L的鹽酸、幾乎不溶于水。酯水分配系數(shù)測定方法以搖瓶法測定。取辛醇10ml于50ml三角瓶，分別加入等體積的pH2、4、5、8的磷酸鹽緩沖液(0.1mol/L)，分別取新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯與專利報(bào)道形態(tài)12.5mg，放入三角瓶，20℃下振搖30分鐘，放置分層，于UV分光計(jì)分別測定辛醇層和水層的吸收度，計(jì)算分配系數(shù)。結(jié)果見表2表2阿德福韋酯酯水分配系數(shù)測定結(jié)果

新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯與專利報(bào)道形態(tài)1的酯水分配系數(shù)一致，均為在pH2時(shí)水相中分配最多，在pH5時(shí)水相分配最少。穩(wěn)定性3.1固體狀態(tài)下的穩(wěn)定性取新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯與專利報(bào)道形態(tài)1于稱量瓶中，分別于60℃、4000Lx光照，和75％相對(duì)濕度下放置，于5天、10天取樣，HPLC法測定有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如表3表3阿德福韋酯影響因素測定結(jié)果

新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯與專利報(bào)道形態(tài)1在60℃、4000Lx光照和75％相對(duì)濕度下放置10天，有關(guān)物質(zhì)均未見明顯增加。3.2溶液中的穩(wěn)定性取新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯與專利報(bào)道形態(tài)1加乙睛4ml溶解，分別加入pH4、7、8的磷酸鹽緩沖液(0.1mol/L)至10ml，放置于37℃，于2h、5h、8h取樣，測定有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如表4。
表4阿德福韋酯在溶液中穩(wěn)定性

新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯與專利報(bào)道形態(tài)1在37℃、pH4下放置8小時(shí)有關(guān)物質(zhì)均有少量增加，而在37℃、pH8下放置8小時(shí)，分解達(dá)40％。研究結(jié)果表明兩種晶型沒有明顯差別。
體內(nèi)的生物活性比較我們對(duì)比研究了兩種晶型在體內(nèi)的生物活性，包括小鼠口服急性毒性試驗(yàn)和大鼠口服生物利用度試驗(yàn)。1.小鼠口服急性毒性試驗(yàn)小鼠口服新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯的LD50為2.98g/kg，相當(dāng)于臨床給藥量(10mg/人/天)的298倍，95％可信限為2.71～3.29g/kg。小鼠口服專利報(bào)道形態(tài)1阿德福韋酯的LD50為3.05g/kg，95％可信限為2.54～3.65g/kg。試驗(yàn)結(jié)果表明兩種晶型LD50相似。2.大鼠口服生物利用度試驗(yàn)不同晶型的血濃時(shí)間曲線的比較Wister大鼠灌胃給予新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯與專利報(bào)道形態(tài)1各40mg/kg后，測定的血藥濃度數(shù)據(jù)和曲線見表5和圖1，結(jié)果表明，新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯與專利報(bào)道形態(tài)1樣品的血濃時(shí)間曲線非常吻合，曲線下面積一致。
表5大鼠灌胃不同晶型的阿德福韋酯后的阿德福韋經(jīng)時(shí)血藥濃度-時(shí)間曲線。

表6大鼠灌胃不同晶型阿德福韋酯后阿德福韋的藥代參數(shù)

注表中數(shù)據(jù)為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(n＝6)。
附圖9是大鼠灌胃不同晶型的阿德福韋酯后阿德福韋的經(jīng)時(shí)血藥濃度-時(shí)間曲線圖，(見附圖9)。研究結(jié)果表明小鼠口服急性毒性試驗(yàn)兩種晶型LD50相似，大鼠口服生物利用度試驗(yàn)兩種晶型生物等效。
本發(fā)明提供了一種慢性乙型肝炎的治療方法，該方法是對(duì)患者給與藥理學(xué)上有效量的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。
本發(fā)明提供的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯和WO9904774(CN1251592A)報(bào)道的形態(tài)1的理化性質(zhì)及體內(nèi)生物活性相似，可有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)，人體免疫缺陷病毒(HIV)和皰疹病毒。
本發(fā)明還提供一種治療組合物，該組合物含有藥理學(xué)上有效量的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯和藥理學(xué)上可接受的載體。
一般的，本發(fā)明提供的組合物經(jīng)口給藥，但也可以其他形式如直腸、鼻、局部(包括眼睛、口腔和舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌肉、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬腦膜外)給藥。
雖然新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯可以純化合物的形式給藥，但以藥學(xué)制劑的形式為佳。適合口服的形式可為片劑或膠囊；粉劑或顆粒劑；在水性溶液或非水性液體中的溶液或混懸液；水包油或油包水型液體乳液；也可為大丸劑或糊劑。
藥理學(xué)上可接受的載體包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、分散劑、助流劑和潤滑劑。組合物可含5-250mg(通常為5-150mg)的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。
本組合物經(jīng)口給藥的最佳形式為片劑，片劑一般每片含5-250mg(通常為5-150mg)的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。最佳為每片含10mg的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。片劑中新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯使用X-射線粉末衍射測得的含量至少約70％。
處方篩選處方篩選表


處方的評(píng)價(jià)及相關(guān)工藝的考察處方1該處方為WO9904774(CN1251592A)報(bào)道的處方，以水制粒，顆粒較粗，壓制成片后片硬度較小，約為2kg/cm2。進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查，2.33分鐘單酯(POM)峰由0.14％增加至0.826％；用無水乙醇制粒，單酯(POM)峰仍增加較大。改用干粉直接壓片，單酯(POM)峰略有增加，指示該片劑工藝應(yīng)采用干粉直接壓片工藝。
處方2、3選用適宜干粉直接壓片的以微晶纖維素為主的輔料組成配方，進(jìn)行崩解試驗(yàn)處方2進(jìn)入水中立即全部崩解；處方31分鐘1片崩開、2分鐘5片崩開、4分鐘6片崩開、27分鐘全部崩解。指示淀粉使溶出過快，滑石粉使溶出減慢。根據(jù)處方2、3去掉淀粉、滑石粉組成處方4。
處方4按《中國藥典》2000版二部附錄XC第二法，以0.1mol/L HCl 500ml為介質(zhì)、37℃、漿轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/min，進(jìn)行溶出度檢查。
處方4溶出度考察數(shù)據(jù)

片硬度(kg)均在5～6kg。
溶出度檢查結(jié)果顯示，該處方可得較好的溶出曲線。
為確定本晶型壓片粉末的流動(dòng)性，測定了三批樣品粉末的休止角。用20g粉末，裝入三角形漏斗中，使粉末自然下落，形成一圓錐形堆，用游標(biāo)卡尺測量其底部直徑，用高度游標(biāo)卡尺測量堆高，計(jì)算其休止角，結(jié)果見下表

由表中結(jié)果可見本品片劑粉末休止角小于45度，流動(dòng)性良好。
本發(fā)明提供的無水新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對(duì)光、濕、熱穩(wěn)定，便于生產(chǎn)、儲(chǔ)存。


圖1是現(xiàn)有形態(tài)1結(jié)晶的X-射線粉末衍射圖。圖2是新結(jié)晶形態(tài)的X-射線粉末衍射圖。圖3是現(xiàn)有形態(tài)1結(jié)晶進(jìn)行差示掃描量熱測定而得到的差示熱分析圖。圖4是新結(jié)晶形態(tài)進(jìn)行差示掃描量熱測定而得到的差示熱分析圖。圖5是現(xiàn)有形態(tài)1結(jié)晶的熱重-差熱分析(TG-DTA)圖。圖6是新結(jié)晶形態(tài)的熱重-差熱分析(TG-DTA)圖。圖7是現(xiàn)有形態(tài)1結(jié)晶的紅外光譜圖。圖8是新結(jié)晶形態(tài)的紅外光譜圖。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步的舉例說明而不是限定。實(shí)施例1形態(tài)1結(jié)晶的制備參考WO9904774(CN1251592A)和EP481214實(shí)施例8 (一)對(duì)甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(C-1)在5000ml三口瓶中加入500g(3.6mo1)亞磷酸二乙酯，137.5g(4.5mol)多聚甲醛，76g三乙胺和2100ml甲苯，加熱至85℃(85-105℃)，攪拌2h，然后回流2h。溫度降至0℃加入625g對(duì)甲苯磺酰氯，0℃滴加474g三乙胺。加畢，室溫?cái)嚢?0h。過濾，濾餅用100ml×3甲苯洗。合并有機(jī)相，依次用700ml水，2000ml 5％Na2CO3水溶液，2000ml水洗。分出有機(jī)層，真空蒸除溶劑，得淡黃色油狀物775g，收率66.5％。
(二)9-(2-羥乙基)腺嘌呤的制備(Z-I)在一個(gè)充滿N2的5000ml三口瓶中，加入1000g(7.4mol)腺嘌呤，2500mlDMF，730g(8.3mol)碳酸亞乙酯和6.0gNaOH，125℃反應(yīng)4h，冷卻至50℃以下，加入3.2Kg甲苯稀釋，攪拌冷卻至3℃(0-6℃)2小時(shí)，過濾，濾餅用冷甲苯(0-5℃)0.6Kg×2洗兩次，濾餅于35-70℃真空干燥，研磨，得淡黃色粉末狀固體1171g，收率88.4％。
(三)9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的制備(Z-II)在充滿N2的10L反應(yīng)瓶內(nèi)，加入9-(2-羥乙基)腺嘌呤(Z-I)1.0Kg和DMF 4.79Kg，攪拌加熱至130℃(125-135℃)并持續(xù)60分鐘，然后在猛烈攪拌下迅速冷卻到25℃(20-30℃)，將叔丁醇鉀1.1Kg于3小時(shí)內(nèi)加入，同時(shí)猛烈攪拌，并維持溫度25℃(20-30℃)。當(dāng)所有醇鉀加入后，再攪拌45分鐘。反應(yīng)液冷卻至-10℃(-13-0℃)，將對(duì)甲苯磺酰甲基膦酸二乙酯(C-1)2.25Kg在1.22Kg DMF中的溶液于5小時(shí)內(nèi)加入，該混合物保持-5℃(-10-0℃)反應(yīng)2小時(shí)，于20℃以下，加入冰乙酸0.67Kg，混合物于22℃(15-25℃)再攪拌45分鐘。減壓濃縮(80℃以下)一直到無蒸餾物滴出時(shí)止。冷卻至40℃以下，加入16.0Kg二氯甲烷，于20℃下(15-25℃)攪拌一小時(shí)，加入0.5Kg硅藻土，于20℃下再攪拌一小時(shí)，過濾，濾餅用1Kg×3二氯甲烷洗，合并濾液，于80℃以下蒸除溶劑，冷卻后再加7.0Kg二氯甲烷，攪拌溶解，加入0.8KgH2O，攪拌45分鐘，靜止分層2小時(shí)，有機(jī)層于80℃下減壓蒸餾至干。
加入3.0Kg甲苯，于25℃下攪拌45分鐘，于80℃下減壓蒸餾至干，然后再加入3.0Kg甲苯，加熱至80℃(75-85℃)再攪拌45分鐘，冷卻至30℃以下90分鐘，再冷卻至0℃(-3-6℃)，慢慢攪拌12小時(shí)，過濾，濾餅用冷甲苯(0-6℃)洗3次(0.2Kg×3)，濕濾餅于50℃(35-65℃)真空干燥，得白色固體290g，收率37.5％。
(四)9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA)的制備(Z-III)
3L三口瓶內(nèi)，加入548.8g(1.57mol)9-[2-(二乙氧磷酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(Z-II)，637.5ml乙腈，于室溫?cái)嚢枋蛊淙芙?。氮?dú)饬飨?，?-5分鐘內(nèi)慢慢加入803.8g(5.25mol)Me3SiBr，反應(yīng)物加熱回流(65℃)兩小時(shí)，于80℃下20mmHg減壓蒸餾除溶劑后，向反應(yīng)瓶內(nèi)加入1200ml水，用25％(w/v)NaOH調(diào)pH＝3.2。于75℃加熱兩個(gè)小時(shí)，然后于20分鐘內(nèi)將反應(yīng)液降至3-4℃，并維持3小時(shí)。過濾，用3-4℃冰水150ml洗。固體轉(zhuǎn)移至3L三口瓶內(nèi)，加水2025ml，75℃加熱2小時(shí)，再冷卻至3-4℃，并保持3小時(shí)，過濾，3-4℃水150ml洗，再用1050ml丙酮洗，于60-70℃下，真空(20mmHg)干燥，得PMEA389.8g，收率85.4％，純度99％(HPLC歸一法或外標(biāo)法)。
(五)9-[2-[雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤(AD)在一個(gè)1000ml三口瓶中，加入55.0g(0.2mol)9-(2-膦酰甲氧基乙基)腺嘌呤(PMEA)，600mlDMF，117.2g(0.4mol)N，N′-二環(huán)己基-4-嗎啉脒(DCM)和150.6g(1.0mol)新戊酸氯甲酯，室溫?cái)嚢?4h。過濾除去不溶物，真空蒸除溶劑，剩余物加入2000ml乙酸異丙酯和水的混合液，室溫?cái)嚢?0min，靜置分層，分出有機(jī)層，真空蒸除溶劑，剩余黃色油狀物80g。該油狀物含6-45％(一般為30-42％)的AD。向該油中加入60mL丙酮，加熱至35±3℃，分4次加入300mL異丙醚，保持溫度在32-38℃，透明的溶液于30-60分鐘(不超過90分鐘)冷卻至25-30℃，再于30-60分鐘(不超過90分鐘)冷卻至23±3℃，在此溫度下攪拌12-16小時(shí)，析出白色固體，過濾，干燥，得到形態(tài)1的阿德福韋酯粗品35g，含量大于98％(HPLC歸一化法)。
(六)阿德福韋酯粗品的精制向150g阿德福韋酯粗品中加入600mL丙酮，20-35℃下溶解，過濾除去不溶物(不溶物為單酯，但實(shí)際操作中通常不出現(xiàn)不溶物)，然后將溶液溫?zé)嶂?5-40℃，加入3L異丙醚，自然冷卻至室溫，于22±3℃攪拌4-4.5小時(shí)，析出白色固體，過濾，濾餅用丙酮∶異丙醚＝1∶9(V/V)的混合液洗，得白色固體，于60℃下真空干燥(20-30mmHg)6小時(shí)，得到阿德福韋酯120g，HPLC＞99％(歸一化法)。實(shí)施例2新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯的制備形態(tài)1阿德福韋酯50g加入300mL丙酮中溶解，得無色通明溶液，于30-40℃真空蒸干溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至室溫，固化為白色固體，研磨，60℃真空干燥8小時(shí)，得白色粉末狀固體49g，為新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。實(shí)施例3新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯的制備形態(tài)1阿德福韋酯50g加入500mL異丙醇中溶解，得無色通明溶液，于30-60℃真空蒸干溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至30℃，固化為白色固體，研磨，60℃真空干燥8小時(shí)，得白色粉末狀固體50g，為新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。實(shí)施例4新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯的制備形態(tài)1阿德福韋酯50g加入500mL無水乙醇∶二氯甲烷(10∶1)的混合液中溶解，得無色通明溶液，于20-60℃真空蒸干溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至40℃，固化為白色固體，研磨，60℃真空干燥8小時(shí)，得白色粉末狀固體50g，為新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。實(shí)施例5新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯的制備形態(tài)1阿德福韋酯50g加入500mL乙酸乙酯∶二氯甲烷(10∶1)的混合液中溶解，得無色通明溶液，于20-60℃真空蒸干溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至室溫，固化為白色固體，研磨，60℃真空干燥8小時(shí)，得白色粉末狀固體49g，為新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。實(shí)施例6新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯的制劑10mg片劑處方阿德福韋酯 10g微晶纖維素 28g乳糖28.15g羥丙基纖維素2.8g微粉硅膠0.35g硬酯酸鎂0.7g制成 1000片
權(quán)利要求
1.一種阿德福韋酯新結(jié)晶形態(tài)及其制備方法，其特征是將結(jié)晶化溶劑中結(jié)晶出的阿德福韋酯，重新溶解于有機(jī)溶劑中，再減壓蒸干溶劑，它包括從含6-45％阿德福韋酯和約55-94％結(jié)晶化溶劑的溶液中結(jié)晶出阿德福韋酯，再將其重新溶解于有機(jī)溶劑中，得無色通明溶液，于30-60℃真空蒸干溶劑，得到油狀物，逐漸冷卻至30℃，固化為白色固體，研磨，60℃真空干燥8小時(shí)，得白色粉末狀固體新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯，使用Cu-Ka輻射(λ＝1.5405)，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜特征如下。2θ晶面間距(d值) I/I03.6823.99 1007.3612.00 257.8411.27 4910.12 8.73812.36 7.161114.80 5.98915.16 5.842016.36 5.411417.28 5.133118.04 4.912520.16 4.401420.44 4.34921.28 4.171122.28 3.992726.08 3.4110新結(jié)晶形態(tài)，其特征還在于其DSC(差示掃描量熱法)吸熱轉(zhuǎn)變在約95℃。
2.按照權(quán)利要求1所述的結(jié)晶化溶劑為以下(A)和(B)組成的混合液(A)第一結(jié)晶化溶劑，選自，(1)丙酮(2)乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯(3)乙醇、異丙醇、叔丁醇(4)二氯甲烷、三氯甲烷(5)四氫呋喃(6)甲苯；(B)第二結(jié)晶化溶劑為異丙醚。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯二氯甲烷、三氯甲烷乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲苯及兩種或兩種以上混合液。
4.一種慢性乙型肝炎的治療方法，該方法是對(duì)患者給與藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1所述的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。
5.一種治療組合物，該組合物含有藥理學(xué)上有效量的如權(quán)利要求1所述的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯和藥理學(xué)上可接受的載體。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物為片劑。
7.如權(quán)利要求6所述的片劑，采用干粉直接壓片工藝。
8.如權(quán)利要求7所述的片劑，其特征是它包括阿德福韋酯、微結(jié)晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、微粉硅膠、硬酯酸鎂，所述阿德福韋酯包含至少70％的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。
9.如權(quán)利要求8所述的片劑，其特征是阿德福韋酯10mg、微結(jié)晶纖維素28mg、乳糖28.15mg、羥丙基纖維素28mg、微粉硅膠0.35mg、硬酯酸鎂0.7mg，
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明提供新的無水結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，簡稱AD)，化學(xué)名為9－[2－[雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤)和制備該結(jié)晶的方法。新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對(duì)光、濕、熱穩(wěn)定，便于生產(chǎn)、儲(chǔ)存。本發(fā)明提供一種慢性乙型肝炎的治療方法，該方法是對(duì)患者給與藥理學(xué)上有效量的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。本發(fā)明還提供一種治療組合物，該組合物含有藥理學(xué)上有效量的新結(jié)晶形態(tài)的阿德福韋酯。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1435420SQ0214874
公開日2003年8月13日 申請(qǐng)日期2002年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月19日
發(fā)明者張殿鎮(zhèn), 徐莉, 趙健, 朱建強(qiáng), 劉伍林, 董亞博, 張明華 申請(qǐng)人:天津藥物研究院