專利名稱：抗癌藥紫杉醇自乳化固體納米?！⑸溆米仙即嫉闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物輸送系統(tǒng)，注射用紫杉醇(納米粒)的載體配方，生產(chǎn)方法，藥品的性質(zhì)及藥效。
背景技術(shù)：
著名抗癌藥紫杉醇的水中溶解度為0.006mg/ml，在水中實際不溶，其靜脈輸注制劑的關(guān)鍵技術(shù)是解決它在水中的溶解性。目前臨床應(yīng)用的制劑如中國產(chǎn)品紫素，泰素，美國產(chǎn)品Taxol(美國BMS公司)，Anzatax(澳大利亞Fauliding公司)等產(chǎn)品，都是采用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL表面活性劑)和無水乙醇(v/v1∶1)作溶劑，制成30mg/5ml的溶液，加水溶解，并在8～12h內(nèi)穩(wěn)定(不析出結(jié)晶)，臨床應(yīng)用時用注射用溶劑(如5％葡萄糖等)稀釋后靜脈滴注。存在以下問題1.聚氧乙烯蓖麻油可促進組胺的釋放，具強致敏性，要求用藥前即預(yù)服抗組胺藥(口服和注射)，并嚴(yán)格監(jiān)控。
2.聚氧乙烯蓖麻油可以將常用的聚氯乙烯輸液器中的增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯浸提到藥液中增加毒性。因此，必須采用聚乙烯和玻璃輸液器。
這些給患者和醫(yī)生都造成諸多不便，增加患者的痛苦和醫(yī)療成本。成為一個亟需解決的問題。因此制備不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇靜脈注射制劑，便成為研究的熱點。近年來國內(nèi)外的藥學(xué)家作了大量研究[不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇靜脈注射劑研究進展 魏曉慧等 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志ChineseJournal Pharmaceuticals 2001.32(4)188頁]已經(jīng)研究的劑型包括靜脈注射液，靜脈注射普通乳，亞微乳及微乳，毫微粒(晶)等以及紫杉醇的聚乙二醇衍生物，以蛋白質(zhì)作載體的復(fù)合物等制劑取得了明顯的進展。但大都尚不符合用藥的安全性和工業(yè)生產(chǎn)的要求，至今未見上臨床，上市的報道。最近以聚谷氨酸為載體的水溶性靜脈注射劑，在美國和英國分別進行II期和I期臨床試驗[Scrip 2001(2690).14]，Acusphere公司一種獨特的紫杉醇配方進入臨床試驗，這種制劑屬于疏水藥物輸送系統(tǒng)(HDDS)，[因特網(wǎng)信息(May30，2002)]，韓國三洋公司的紫杉醇新配方Genexol-PM(1)經(jīng)美國FDA的許可將進行I期臨床試驗[Scrip 2002(2734/35)31]。以上報道說明研究工作取得了突破性進展，并且是多方面的。這些制劑大都屬于納米制劑。在國內(nèi)的實驗研究仍處于實驗室階段，無論是載體的采用和制備工藝與生產(chǎn)和臨床均有相當(dāng)?shù)木嚯x[紫杉醇長循環(huán)固態(tài)脂質(zhì)納米粒的制備和體內(nèi)外研究，陳大兵等藥學(xué)學(xué)報Actapharmaceutical Sinica 2002，37(1)54～58]。納米制劑作為水中難溶藥物非腸道和腸道用藥的新技術(shù)是目前藥物制劑研究的熱點。但其進入臨床和生產(chǎn)的成功與否取決于載體的安全性，易選擇性，工藝設(shè)備及方法的常規(guī)化等。我們的專利[“藥物輸送系統(tǒng)——固體納米藥物的制備方法”專利申請?zhí)?2128845.3]，在目前條件下成功地解決了這方面的問題。

發(fā)明內(nèi)容
注射用紫杉醇(納米粒)，不含聚氧乙烯蓖麻油消除致敏性的制劑。應(yīng)用超分子化學(xué)的原理，將羥丙基倍他環(huán)糊精在水溶液中形成膠束(膠束內(nèi)呈疏水性，外圍親水，其大小在5～10nm之間)，磷脂在水中形成囊泡(囊泡——微泡體——脂質(zhì)體，囊泡內(nèi)核為水，外圍親脂，內(nèi)核直徑視不同情況可有20～30nm，數(shù)十至數(shù)百納米)，用適宜的表面活性劑將兩種特性融合，在水溶液中構(gòu)成一種多元的穩(wěn)定的雙親(親水、親脂)體系，由于膠束、囊泡都可與水中難溶有機藥物，依分子識別和組裝的原理形成配合物，將藥物以分子態(tài)結(jié)合于其中，形成均相系統(tǒng)。我們以獨特的工藝，將其制成無菌的疏松顆?；蚍勰＿@種顆?；蚍勰┰谒醒杆偃芙猓捎谠谒械娜芙舛容^制備時低，析出藥物，所以形成微乳，亞微乳狀液。羥丙基倍他環(huán)糊精和磷脂都有與藥物形成配合物增溶而阻止藥物析出聚集的能力及在穩(wěn)定劑的存在下，藥物在溶液中以20～30～50(絕大多數(shù))直至約300nm，平均100nm的粒徑，相對穩(wěn)定地混懸在溶液中。納米藥物具一定的靶向性及長循環(huán)性。這種以超分子化學(xué)原理和獨特的以溶劑轉(zhuǎn)換方式作為納米藥物的制備方法是本發(fā)明的核心。而且，這種工藝方法采用常規(guī)的工藝設(shè)備，可工業(yè)規(guī)模、高效率生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，可直接或二次加工制備注射或口服制劑，是一種獨特和普遍適用的，低成本的工業(yè)化制備方法。
實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案配方，材料載體 羥丙基倍他環(huán)糊精(注射用)Hydroxypropy-β-Cyclodextrin forInjection；大豆磷脂(注射用)Soya Phospholide for Injection；
輔助劑 聚山梨酯80 Polysorbate-80(Tween 80)聚維酮K30，Polydone K30或K15(PVP K30或K15)其他小分子右旋糖酐等。
配方注射用紫杉醇(納米粒)30mg/2.5g(支)紫杉醇1g羥丙基倍他環(huán)糊精(注射用) 60g磷脂(注射用) 8g聚維酮K305g聚山梨酯809g30mg/2.5g(支)載藥量％1.19。
調(diào)整配方改變基質(zhì)，輔助劑的比例，可在一定范圍內(nèi)影響藥物的溶解度和控制粒子的粒徑，以適應(yīng)用藥的要求。
配方中的基質(zhì)(載體)及輔助劑均為生理相容性的，安全和易于購買。其中，聚維酮為混懸穩(wěn)定劑，聚山梨酯80為表面活性劑O/W型。
制備方法潔凈環(huán)境下，按配方將基質(zhì)溶于適量親水有機溶劑中，加入輔助劑攪拌使完全溶解，加熱至30～100℃，加活性碳脫色，脫熱原，過濾，澄清液加入紫杉醇，溶解后，過濾除菌，濾液置于配有冷凝器和溶劑回收系統(tǒng)的旋轉(zhuǎn)反應(yīng)罐中，于30～100℃(最佳溫度60～70℃)，100～120(轉(zhuǎn))減壓濃縮，固化，膨化固結(jié)后，減壓干燥2～3小時，出料，按需要粉碎為顆粒或粉末，直接分裝為注射用粉針劑。收率＞98％。


圖1為注射用紫杉醇的工藝流程圖。
圖2為注射用紫杉醇粒子(在水中)的粒徑透射電鏡圖(50萬倍)。可見制劑以＜50nm的粒子為絕大多數(shù)。
成品性狀性狀 本品為白色或近白色無定形顆粒或粉末，具引濕性。
無臭或微有豆腥氣(豆磷脂氣味)。
溶解性在稀醇中溶解為澄明溶液，水中溶解同時析出微粒、自行乳化均勻分散為微乳、亞微乳狀溶液，均勻混懸，相對穩(wěn)定。
粒徑及粒徑分布本品制備時為均相系統(tǒng)，加水(或注射用溶劑)溶解時因在水中的溶解度降低析出微粒，同時由于羥丙基倍他環(huán)糊精，磷脂，聚維酮K30以及聚山梨酯80的存在使析出的微粒細(xì)小和不易聚集，相對穩(wěn)定。通過透射電鏡圖片觀察并統(tǒng)計圖片中粒子的粒徑及其分布。以下是溶解后立即，1小時及2小時觀察的結(jié)果。
當(dāng)濃度為臨床應(yīng)用濃度300mg/1000ml時，粒徑分布如下表時間\粒徑 ＜50nm 50～100nm 100～150nm 200nm立即 1474 200 01360 190 01 1754 291 02 1272 413 1結(jié)果說明制劑以＜50nm的粒子為絕大多數(shù)。
制劑經(jīng)室溫貯存和加速試驗后，加水溶解觀察，粒徑無增大傾向，貯存對粒子粒徑的穩(wěn)定性無影響。
安全性急性毒性試驗以市售紫素作對照，兩者相同。
藥效比較以市售紫素作對照的三株小鼠腫瘤瘤株肝癌(H22)，肉瘤(S-180)，肺癌(Lewis Lung Cancer，LLC)，以臨床用藥濃度和劑量試驗時，抑瘤率較市售品高27～49.7％，顯示藥效增強。
臨床應(yīng)用本品臨用前以葡萄糖注射液或氯化鈉注射液溶解，濃度為300mg/1000ml/次3小時輸注、三周(或四周)一次療法。或濃度為100mg/300～500ml/次、一周一次療法，也適用于400mg/1000ml/次大劑量療法。
權(quán)利要求
1.注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法，其特征在于，配方為包含載體(基質(zhì))、混懸穩(wěn)定劑及表面活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法，其特征在于，制備過程為在潔凈環(huán)境中和加熱條件下，按上述配方依序?qū)⒒|(zhì)、輔助劑溶于親水性有機溶劑，必要時調(diào)節(jié)酸度為弱酸性，脫色，脫熱原，過濾，澄清液加入紫杉醇溶解后過濾除菌，濾液在加熱下減壓濃縮，固化，膨化，干燥得成品供分裝。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法，其特征在于，所述載體(基質(zhì))為羥丙基倍他環(huán)糊精(或磺乙基倍他環(huán)糊精)與磷脂配合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法，其特征在于，紫杉醇與載體羥丙基倍他環(huán)糊精的質(zhì)量比為1∶30～100，羥丙基倍他環(huán)糊精與磷脂的質(zhì)量比為1∶0.05～0.3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法，其特征在于，表面活性劑為聚山梨酯80(Tween 80)，其用量與紫杉醇的質(zhì)量比為1∶5～20，或經(jīng)試驗確定。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法，其特征在于，穩(wěn)定劑可以為聚維酮K30或K15(PVP)及右旋糖酐40、70等，其用量為與紫杉醇的質(zhì)量比為1∶3～8，或經(jīng)試驗確定。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法，其特征在于，制備是在潔凈環(huán)境中，30～100℃的條件下，在隔離的容器中進行的無菌制備。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法，其特征在于，制備的固體納米藥物，可直接無菌分裝為注射用粉針劑或加工為口服制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法，其特征在于，制備的固體納米藥物可用于制備其它制劑，例如多烯紫杉醇等制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法，其特征在于，制備的固體納米藥物溶解后用于制備凍干制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用紫杉醇(納米粒)的制備方法制備的固體納米藥物，其特征在于，可用于靜脈輸注，腹腔注射，霧化吸入或口服治療。
全文摘要
著名抗癌藥紫杉醇靜脈注射劑的一種新配方(不含聚氧乙烯蓖麻油，無致敏性)，新劑型。以羥丙基倍他環(huán)糊精與磷脂為載體，聚維酮為混懸穩(wěn)定劑的納米制劑。依超分子化學(xué)中膠束、囊泡等分子聚集體的化學(xué)、物理特性，以親水性有機溶劑和水為條件，在加溫和減壓下制備。制劑為疏松、多孔的無菌顆?；蚍勰?，加注射用溶劑(注射用水，葡萄糖注射液等)迅速溶解并形成微乳。亞微乳狀溶液——納米微?；鞈乙海甙邢蛐?，可用于300mg/1000ml/次3小時輸注，三周一次療法；100mg/250～500ml/次輸注，一周一次療法?；虼髣┝?00mg/1000ml/次療法。安全，藥效優(yōu)于市售紫杉醇注射液。
文檔編號A61P35/00GK1502332SQ0214914
公開日2004年6月9日 申請日期2002年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月25日
發(fā)明者劉云清, 劉西瑛, 劉煒, 劉彤 申請人:劉云清, 劉西瑛, 劉煒, 劉彤