專利名稱：用于治療菌痢的口服結(jié)腸定位給藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及其用途，具體地說是涉及抗生素的結(jié)腸靶向制劑及制備方法，所述制劑的用途是治療細(xì)菌性痢疾。
細(xì)菌性痢疾(以下簡(jiǎn)稱菌痢)是由痢疾桿菌(志賀氏菌)引起的腸道傳染病。主要臨床表現(xiàn)是腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重。本病的發(fā)病率高，占我國(guó)感染性腹瀉的首位。菌痢的侵犯部位是結(jié)腸和直腸，約20％的病人的病變部位還包括回腸的下端，菌痢的主要治療方法是抗生素治療。
治療菌痢的給藥方式有口服、注射和灌腸。由于菌痢的病變部位是結(jié)腸直腸局部，通過注射給藥到達(dá)結(jié)直腸粘膜的藥物很少。以普通制劑口服給藥，藥物在胃中釋放，藥物在胃和小腸吸收，并由于胃酸和腸液以及其中的各種消化酶的破壞，到達(dá)結(jié)腸起藥效的原形藥物很少。而且由于普通片口服和注射方式給藥，藥物的全身作用使藥物的不良反應(yīng)更加明顯。采用灌腸給藥藥物到達(dá)的部位主要是直腸、乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸，對(duì)于升結(jié)腸和橫結(jié)腸的炎癥無法治療，而且灌腸還會(huì)給患者增加很大的麻煩和痛苦。
本發(fā)明的目的在于克服上述缺點(diǎn)，研制治療菌痢效果好不良反應(yīng)少的口服抗生素結(jié)腸定位制劑，由于制劑在回腸末端釋放，使病變的局部抗生素濃度高，更有利于對(duì)志賀氏菌的抵抗，同時(shí)由于在結(jié)腸內(nèi)藥物很少吸收，由全身吸收引起的抗生素的不良反應(yīng)也會(huì)明顯降低。
菌痢的患者均有頻繁腹瀉的癥狀，所以本發(fā)明針對(duì)治療菌痢對(duì)結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)進(jìn)行了特殊的設(shè)計(jì)。普通的結(jié)腸定位制劑一般設(shè)計(jì)在回盲部或結(jié)腸內(nèi)釋放藥物，本發(fā)明設(shè)計(jì)的定位部位較普通的結(jié)腸定位制劑提前，為結(jié)腸末段。這是為了兩個(gè)目的1、有20％的菌痢患者志賀氏菌的侵犯部位已到達(dá)回腸末段，如果藥物在結(jié)腸內(nèi)釋放則對(duì)此處的病變無法治療。2、盡管大多數(shù)患者的病變部位是乙狀結(jié)腸和直腸，但由于菌痢患者頻繁的腹瀉，會(huì)使在降結(jié)腸以下即將崩解給藥系統(tǒng)和剛剛釋放出的藥物排出體外。如果藥物釋放較為提前則由于藥物的擴(kuò)散，腹瀉不可能完全將藥物排出體外，余下的藥物繼續(xù)向下運(yùn)行，在病變部位的表面起局部抗菌作用。
對(duì)于本發(fā)明的名稱，雖然本發(fā)明設(shè)計(jì)的藥物定位釋放的部位是回腸末端，但藥物在回腸末端的停留的時(shí)間比較短，藥物全部釋放在結(jié)腸，藥物主要起作用也在結(jié)腸，因此本發(fā)明的名稱仍定為結(jié)腸定位給藥組合物，這也符合藥劑學(xué)關(guān)于結(jié)腸定位制劑的基本概念。
Tanida等在專利US6214378中涉及一種結(jié)腸定位膠囊，其用途是與結(jié)腸有關(guān)的多種疾病，其中提到了痢疾，但Tanida等并沒有針對(duì)菌痢對(duì)結(jié)腸定位膠囊進(jìn)行專門的設(shè)計(jì)。
本發(fā)明的活性成分選自喹諾酮類抗生素和頭孢類抗生素，其中喹諾酮類抗生素包括環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、左氟沙星(Levofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、巴羅沙星(Balofxacin)、甲基氟喹諾酮(Methylfloxacin)、曲伐沙星(Trovaflonacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、蘆氟沙星(Rufloxacin)、妥舒沙星(Tosufoxacin)、納地沙星(Nadifloxacin)、羅美沙星(Lomefloxacin)、依洛沙星(Irloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、帕蘇沙星(Pazufloxacin)、氟甲喹(Flumequine)、氟羅沙星(Fleroxacin)、諾氟沙星(Norfloxacin)、格雷沙星(Grepafloxacin)、氨吡酮沙星(Amipyridonfloxacin)、氨氟沙星(Amifloxacin)、莫喜沙星(Moxifloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、普利沙星(Prulifloxaxin)、替馬沙星(Temafloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin)和斯泰沙星(Sitafloxacin)等。頭孢類抗生素包括頭孢克肟(Cefixime)、頭孢布坦(ceftibuten)頭孢地尼(cefodizime)頭孢地托(Cefditoren Pivodil)、頭孢地新(Cefpodexine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢克羅(Cefaclor)、氯炭頭孢(Loracarbef)、頭孢卡麥酯(Cefcamate Pivoxil)、頭孢他美酯(Cefetamei Pivoxil)、頭孢托雷酯(Cefditoren Pivoxil)、頭孢來星(Cephslogiycin)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢呋新酯(Cefuroxime Axetil)、頭孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil)、頭孢拉定(Cefradine)頭孢羅昔(Cefprozil)、頭孢氨芐(Cefalexin)、頭孢氨噻醚酯(Cefpodoxime Proxetil)、頭孢特侖酯(Cefteram Piroxil)、頭孢羥氨芐(Cefadroxil)、頭孢培南(Cefluprenam)、頭孢普羅(Cefprozil)和頭孢替安酯(CefotiamHexelil)等。
本發(fā)明的結(jié)腸定位方式可以是pH敏感型。pH敏感型的結(jié)腸定位材料(或稱賦形劑)可以是丙烯酸樹酯類，如德國(guó)羅姆公司的優(yōu)特奇(Eudragit)L100、優(yōu)特奇S100、優(yōu)特奇L30D，國(guó)產(chǎn)的丙烯酸樹酯II號(hào)和丙烯酸樹酯III號(hào)，也可以是醋酸纖維素酚酞酯(CAP)。本發(fā)明的pH敏感型結(jié)腸定位制劑的劑型可以是片劑和膠囊劑的形式。具體講是將抗生素壓制成片或普通膠囊，再用上述結(jié)腸定位材料包衣；或者將抗生素制成小丸，再用上述結(jié)腸定位材料包衣，再裝入普通膠囊或普通腸溶膠囊；或者將抗生素直接裝入結(jié)腸定位膠囊，結(jié)腸定位膠囊的制備方式是普通空心膠囊用上述結(jié)腸定位材料包衣，如廣東潮州藥用膠囊廠生產(chǎn)的B型結(jié)腸腸溶膠囊。本發(fā)明的pH敏感型結(jié)腸定位給藥組合物中的抗生素的含量為30％-90％，優(yōu)選50％-85％，pH敏感型結(jié)腸腸溶包衣的增重為1％-4％。
對(duì)于pH依賴型的結(jié)腸定位制劑來說，包衣材料的包衣的厚度與pH敏感性同樣重要，兩者是此消彼漲的關(guān)系，也就是說在一定范圍內(nèi)，如果包衣材料的溶解pH低些，則包衣的厚度就要大一些，如果包衣材料的溶解pH高些，則包衣的厚度就要小一些。優(yōu)特奇L100的溶解pH限度是6.0，優(yōu)特奇S100的溶解pH限度是7.0，如果兩種材料混合作包衣材料，就會(huì)得到在pH6.0-7.0之間開始溶解的包衣，如果混合材料中優(yōu)特奇L100的比例高，則包衣溶解較早較快，所以包衣應(yīng)厚一些，大約在150-300微米之間；如果混合材料中優(yōu)特奇S100的比例高，則包衣溶解較晚較慢，所以包衣應(yīng)薄一些，大約在70-150微米之間。
本發(fā)明采用的結(jié)腸定位方式也可以是時(shí)間依賴性結(jié)腸定位方式，就是利用胃腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間來達(dá)到結(jié)腸定位的目的。小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定，不受食物或釋藥系統(tǒng)性質(zhì)的影響，一般為4±1小時(shí)。胃排空的時(shí)間個(gè)體差異大，而且受食物的影響較為顯著，但這不影響治療菌痢結(jié)腸定位制劑采用這種方式，因?yàn)樵谌祟净季≈蟛惶赡艹灾竞扛叩氖澄?，一般采用易消化流質(zhì)食物，胃排空的時(shí)間短，個(gè)體差異不大。此種給藥系統(tǒng)一般用疏水性材料包衣，包衣設(shè)計(jì)成慢慢侵蝕，并在預(yù)定的時(shí)間后釋放藥物。這類疏水性材料包括乙基纖維素、巴西棕櫚酸、蜂蠟、單油酸聚氧乙烯甘露醇。
本發(fā)明的時(shí)間依賴性結(jié)腸定位方式采用兩種時(shí)間控制形式，一種是胃和小腸全部采用時(shí)間控制，即抗生素制成片劑或膠囊后用上述材料包結(jié)腸腸溶衣，或?qū)⒖股匮b入上述疏水性材料包衣制成的結(jié)腸腸溶空心膠囊。這樣制劑服用后包衣就開始溶解，在達(dá)到回腸末端時(shí)包衣接近全部溶解，制劑崩解，藥物釋放。本發(fā)明將此時(shí)間設(shè)計(jì)為4-5小時(shí)。本發(fā)明中的抗生素的含量為30％-90％，包衣的增重為2％-20％。
本發(fā)明的時(shí)間依賴性結(jié)腸定位方式的另一種時(shí)間控制形式是小腸時(shí)間控制方式，即將抗生素制成小丸，用上述材料包衣，包衣的厚度設(shè)計(jì)為在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中3小時(shí)溶解，在將此包衣小丸裝入普通腸溶膠囊。這樣膠囊口服后在胃中不崩解，進(jìn)入十二指腸后迅速崩解，釋放出包衣小丸。小丸在小腸中運(yùn)行，在腸液的作用下，包衣逐漸溶解，3小時(shí)后達(dá)到回腸下段，包衣溶解接近完全，小丸崩解，釋放出抗生素。本發(fā)明中的抗生素的含量為30％-90％，包衣的增重為1％-10％。也可將抗生素裝入脈沖塞囊(Pulsincap)，其定位原理相同。這種膠囊的囊帽用腸溶性材料包衣，而囊體則用不溶性材料包衣。當(dāng)該釋藥系統(tǒng)進(jìn)入小腸后，囊帽溶解，囊體開口處的水凝膠塞暴露于腸液的環(huán)境中吸收水分膨脹，其膨脹的速率取決于該凝膠的交聯(lián)程度。經(jīng)過一段時(shí)間后，與囊體分離，藥物則從囊體中快速釋放出來。水凝膠塞的膨脹時(shí)間必須足夠長(zhǎng)，以使釋藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至結(jié)腸，本發(fā)明的每個(gè)脈沖塞囊的抗生素的裝量為100-500mg，水凝膠塞的膨脹時(shí)間為3-4小時(shí)。
本發(fā)明的體外溶出度采用《中國(guó)藥典》2000版二部附錄片劑項(xiàng)下的方法，但此方法沒有規(guī)定在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的試驗(yàn)時(shí)間，根據(jù)本發(fā)明設(shè)計(jì)將此時(shí)間為3小時(shí)，其余相同得出如下方法37℃人工胃液中2h不崩解不釋放；37℃pH6.8人工腸液中3h不崩解不釋放；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出70％以上。
本發(fā)明體內(nèi)定位研究方法采用李漢蘊(yùn)在中國(guó)專利CN1334083提出的硫酸鋇示蹤的方法。該方法的制劑中雖然沒有活性成分，但由于結(jié)腸定位是主要靠包衣實(shí)現(xiàn)的，定位的準(zhǔn)確與否完全是包衣的處方和工藝決定的而與內(nèi)容物中是否有活性成分還是硫酸鋇無關(guān)。具體方法是將硫酸鋇制成結(jié)腸定位制劑服用，于一定的時(shí)間間隔進(jìn)行x-ray檢查，拍片記錄。
以下實(shí)施例為了更進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的范圍起限制作用。
實(shí)例1 pH敏感型結(jié)腸定位制劑—鹽酸環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶膠囊、加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊和頭孢克肟結(jié)腸腸溶膠囊鹽酸環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶膠囊囊心處方鹽酸環(huán)丙沙星(以環(huán)丙沙星計(jì))250.0g
淀粉 50.0g糊精 50.0g硬脂酸鎂 1.5g以上裝入普通膠囊。
加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊囊心處方加替沙星 100.0g淀粉 30.0g糊精 30.0g硬脂酸鎂 1.0g以上裝入普通膠囊。
頭孢克肟結(jié)腸腸溶膠囊囊心處方頭孢克肟 50.0g淀粉 20.0g糊精 20.0g硬脂酸鎂 0.5g以上裝入普通膠囊。
鹽酸環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶膠囊、加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊和頭孢克肟結(jié)腸腸溶膠囊的結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L100 25.0g優(yōu)特奇S100 25.0g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 8.0g
乙醇 950.0g用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液對(duì)上述環(huán)丙沙星普通膠囊包衣即得環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶膠囊。對(duì)此環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出90％以上。
用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液對(duì)上述加替沙星普通膠囊包衣即得加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊。對(duì)此加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出85％以上。
用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液對(duì)上述頭孢克肟普通膠囊包衣即得頭孢克肟結(jié)腸腸溶膠囊。對(duì)此頭孢克肟結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出95％以上。
將硫酸鋇裝入普通膠囊，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液包衣，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實(shí)驗(yàn)，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，其余四人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位。
實(shí)例2 pH敏感型結(jié)腸定位制劑—鹽酸環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶膠囊、加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊和頭孢克肟結(jié)腸腸溶膠囊鹽酸環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶膠囊囊心處方鹽酸環(huán)丙沙星(以環(huán)丙沙星計(jì))250.0g淀粉 50.0g
糊精50.0g硬脂酸鎂1.5g以上裝入結(jié)腸腸溶膠囊(廣東潮州市藥用膠囊廠生產(chǎn))。
加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊囊心處方加替沙星100.0g淀粉30.0g糊精30.0g硬脂酸鎂1.0g以上裝入結(jié)腸腸溶膠囊(廣東潮州藥用膠囊廠生產(chǎn))。
頭孢克肟結(jié)腸腸溶膠囊囊心處方頭孢克肟50.0g淀粉20.0g糊精20.0g硬脂酸鎂0.5g以上裝入結(jié)腸腸溶膠囊(廣東潮州藥用膠囊廠生產(chǎn))。
對(duì)此環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出95％以上。
對(duì)此加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出90％以上。
對(duì)此頭孢克肟結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出90％以上。
實(shí)例3 pH敏感型結(jié)腸定位制劑—鹽酸環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶片、加替沙星結(jié)腸腸溶片和頭孢克肟結(jié)腸腸溶片鹽酸環(huán)丙沙星片芯的處方鹽酸環(huán)丙沙星(以環(huán)丙沙星計(jì))250.0g淀粉 20.0g糖粉 10.0g糊精 15.0g5％HPMC 適量硬脂酸鎂 1.5g加替沙星片芯的處方加替沙星 100.0g淀粉 20.0g糖粉 10.0g糊精 15.0g5％HPMC 適量硬脂酸鎂 1.0g頭孢克肟片芯的處方頭孢克肟 50.0g淀粉 20.0g
糖粉 10.0g糊精 15.0g5％HPMC 適量硬脂酸鎂 1.0g鹽酸環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶片、加替沙星結(jié)腸腸溶片和頭孢克肟結(jié)腸腸溶片結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L10027.5g優(yōu)特奇S10022.5g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉10.0g80％乙醇 950.0g按上述環(huán)丙沙星片芯的處方制成片，再用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方進(jìn)行包衣即得環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶片。對(duì)此環(huán)丙沙星結(jié)腸腸溶片進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出90％以上。
按上述加替沙星片芯的處方制成片，再用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方進(jìn)行包衣即得加替沙星結(jié)腸腸溶片。對(duì)此加替沙星結(jié)腸腸溶片進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出85％以上。
按上述頭孢克肟片芯的處方制成片，再用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方進(jìn)行包衣即得頭孢克肟結(jié)腸腸溶片。對(duì)此頭孢克肟結(jié)腸腸溶片進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出95％以上。
用硫酸鋇壓制成片，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液包衣，制成硫酸鋇示蹤片，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實(shí)驗(yàn)，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該片后，五人所服三片的崩解部位全部為回腸末端部位。
實(shí)例4 時(shí)間依賴型結(jié)腸腸溶制劑—加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊加替沙星小丸丸心處方加替沙星 100.0g微晶纖維素200g糖漿 適量以上用離心造粒機(jī)制成小丸，用乙基纖維素包衣，裝入普通腸溶膠囊，即得加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊。
對(duì)此加替沙星結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結(jié)腸液中1h溶出90％以上。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語普通膠囊包括明膠膠囊、淀粉膠囊和HPMC膠囊。
權(quán)利要求
1.一種口服結(jié)腸定位給藥的組合物，其中包括治療有效量的抗生素及其可藥用鹽為活性成分，和可結(jié)腸定位釋放藥物的可藥用賦形劑。
2.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中活性成分包括頭孢類抗生素或喹諾酮類抗生素。
3.如權(quán)利要求2的藥物組合物，其中頭孢類抗生素選自頭孢克肟、頭孢布坦、頭孢地尼、頭孢地托、頭孢地新、頭孢沙定、頭孢克羅、氯炭頭孢、頭孢卡麥酯、頭孢他美酯、頭孢托雷酯、頭孢來星、頭孢呋新酯、頭孢泊肟酯、頭孢拉定、頭孢羅昔、頭孢氨芐、頭孢氨噻醚酯、頭孢特侖酯、頭孢羥氨芐、頭孢培南、頭孢普羅或頭孢替安酯。
4.如權(quán)利要求2的藥物組合物，其中喹諾酮類抗生素包括環(huán)丙沙星、左氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、巴羅沙星、甲基氟喹諾酮、曲伐沙星、克林沙星、蘆氟沙星、妥舒沙星、納地沙星、羅美沙星、依洛沙星、依諾沙星、帕蘇沙星、氟甲喹、氟羅沙星、諾氟沙星、格雷沙星、氨吡酮沙星、氨氟沙星、莫喜沙星、培氟沙星、普利沙星、替馬沙星、斯帕沙星或斯泰沙星等及其可藥用鹽。
5.如權(quán)利要求2的藥物組合物，其中頭孢類抗生素是頭孢克肟。
6.如權(quán)利要求2的藥物組合物，其中喹諾酮類抗生素是環(huán)丙沙星。
7.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中可藥用賦形劑包括丙烯酸樹酯。
8.如權(quán)利要求7的藥物組合物，其中丙烯酸樹酯選自丙烯酸樹酯腸溶II號(hào)、丙烯酸樹酯腸溶III號(hào)中的一種及其它們的混合物。
9.如權(quán)利要求7中的藥物組合物，其中丙烯酸樹酯選自優(yōu)特奇L100、優(yōu)特奇S100和優(yōu)特奇L30D中的一種以及它們的混合物。
10.如權(quán)利要求1中的藥物組合物，其中可藥用賦形劑包含醋酸纖維素酚酞酯。
11.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中外層材料選自乙基纖維素、巴西棕櫚酸、蜂蠟、單油酸聚氧乙烯甘露醇中的一種以及它們的混合物。
12.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中外層材料是脈沖塞囊。
13.如權(quán)利要求1-11之一的藥物組合物，為膠囊劑、片劑、小丸劑。
14.如權(quán)利要求1-11之一的藥物組合物，是包衣制劑，其中包衣的厚度為70-300微米。
15.如權(quán)利要求1-14之一的口服結(jié)腸定位給藥組合物在制備用于治療細(xì)菌性痢疾的藥物中的用途。
16.如權(quán)利要求15的用途，所述藥物主要在末端回腸釋放。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗生素的口服結(jié)腸定位給藥組合物。根據(jù)菌痢的癥狀，該組合物崩解的部位設(shè)計(jì)在回腸末段，與普通結(jié)腸定位制劑相比有提前。該組合物口服后，在胃和小腸的上段不溶解，在回腸末段崩解并釋放出活性成分，在回腸末段和結(jié)腸內(nèi)起局部抗菌作用，用于治療細(xì)菌性痢疾。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1500488SQ0214937
公開日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月14日
發(fā)明者張成飛, 張會(huì)紅, 何騁 申請(qǐng)人:北京東方凱恩醫(yī)藥科技有限公司