專(zhuān)利名稱(chēng)：9－硝基喜樹(shù)堿固體分散體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種化合物9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體及其制備方法。
9-硝基喜樹(shù)堿是喜樹(shù)堿衍生物之一，目前被用作抗腫瘤原料藥，由于其9位取代有硝基，故毒性較母體藥物大大減小。實(shí)驗(yàn)證明其在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物9-氨基喜樹(shù)堿也具有抗腫瘤活性。9-硝基喜樹(shù)堿為水不溶性的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，具有s期特異性細(xì)胞殺傷作用。它可穩(wěn)定Topo-I-DNA斷裂復(fù)合物，抑制復(fù)制的進(jìn)行，從而遏制復(fù)制叉的移動(dòng)；同時(shí)還可使Topo-I-DNA斷裂復(fù)合物的物理特性發(fā)生改變，停用藥物后，也不能使斷裂復(fù)合物還原。它與常用抗腫瘤藥物均無(wú)交叉耐藥性，具有很廣的抗腫瘤活性，包括肺癌、直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、皮膚癌及白血病等。其中，對(duì)胰腺癌的顯著療效在已得到FDA的承認(rèn)。目前，國(guó)外已有9-硝基喜樹(shù)堿相關(guān)劑型如脂質(zhì)體噴霧劑進(jìn)入二期臨床研究，但尚無(wú)成熟產(chǎn)品上市。
9-硝基喜樹(shù)堿在水中溶解度極小，經(jīng)溶出實(shí)驗(yàn)測(cè)定，其T50為44.79min，Td為308.04min，無(wú)法由原料藥直接制備合格制劑。藥物化學(xué)穩(wěn)定性差，見(jiàn)光易降解，遇堿、水，內(nèi)酯環(huán)易開(kāi)環(huán)而失去活性?？诜^對(duì)生物利用度低，僅為10％左右，且口服胃腸道刺激性大。
本發(fā)明采用9-硝基喜樹(shù)堿(上海艾斯可生物技術(shù)有限公司)為活性成分，加入載體材料，分別采用研磨法、冷凍干燥法、熔融法、溶劑法制備9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體。
本發(fā)明按下述方法制備1.研磨法取載體材料微晶纖維素(艾維素PH101)與9-硝基喜樹(shù)堿，混勻，共置研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速100～600rpm，研磨時(shí)間10～40min。取出，過(guò)100～230目，即得本發(fā)明固體分散體。所得固體分散體可直接壓片、裝膠囊或制濕顆粒壓片。
其中載體材料與藥物的投料重量比為4∶1～100∶1，所述載體材料可選用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、艾維素PH102、艾維素PH301、艾維素PH302、艾維素PH M06、艾維素PH M15、艾維素PH M25、艾維素KG801、艾維素RC A591NF、環(huán)糊精及其衍生物、聚維酮類(lèi)和乳糖。
2.冷凍干燥法取載體材料泊洛沙姆188，加入蒸餾水，攪拌，使溶解，將載體溶液與9-硝基喜樹(shù)堿藥物共置研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速100～600rpm，研磨時(shí)間20～60min。冷凍干燥，凍干時(shí)間為15～50h。再研磨，過(guò)60～120目篩，即得固體分散體。所得固體分散體可裝膠囊、壓片。
其中載體材料與藥物的投料重量比為4∶1～50∶1，蒸餾水量為載體材料重的10～100倍。所述載體材料還可選用聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環(huán)糊精及其衍生物、聚維酮類(lèi)、乳糖、甘露醇、水解明膠、纖維素類(lèi)和聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)。
3.熔融法取載體材料泊洛沙姆188與9-硝基喜樹(shù)堿，混勻，加熱至熔融，劇烈攪拌，置冰鹽浴中迅速冷卻成固體，置冷凍箱中0.5～5h，充分固化，置干燥器中1～5天，或真空干燥5～30h，研磨，過(guò)60～120目篩，即得本發(fā)明固體分散體。所得固體分散體可裝膠囊、壓片、制滴丸。
其中載體材料與藥物的投料重量比為4∶1～50∶1，加熱溫度55℃～60℃，載體材料還可選用聚乙二醇6000和聚乙二醇4000。
4.溶劑法亦稱(chēng)共沉淀法取載體材料聚維酮k30與9-硝基喜樹(shù)堿，加入有機(jī)溶劑二氯甲烷，攪拌，溶解。采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸去有機(jī)溶劑，室溫下按投料量選擇蒸發(fā)時(shí)間1～4h。置真空干燥箱中繼續(xù)干燥10～30h，研磨，過(guò)60～120目篩，即得本發(fā)明固體分散體。所得固體分散體可裝膠囊、壓片。
其中載體材料與藥物的投料重量比為4∶1～50∶1，有機(jī)溶劑還可選用氯仿、丙二醇、聚乙二醇、無(wú)水乙醇、丙酮和95％乙醇。載體材料還可選用聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、半乳糖、甘露糖和膽酸類(lèi)。
本發(fā)明9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體，能增大藥物溶解度，溶出速度比原料藥提高4～80倍，能促進(jìn)吸收，降低藥物對(duì)胃腸道的刺激性，增加藥物穩(wěn)定性。
本發(fā)明采用體外溶出度實(shí)驗(yàn)測(cè)定藥物的溶出情況，結(jié)果表明其在體外溶出情況良好，較原藥有明顯改善。結(jié)果如下1.體外溶出度實(shí)驗(yàn)按中國(guó)藥典2000年版溶出度實(shí)驗(yàn)規(guī)定，采用槳法，轉(zhuǎn)速75rpm，溫度37℃±0.5℃，大杯法，溶出介質(zhì)0.05％吐溫-80-0.1M鹽酸。
2.體外溶出度實(shí)驗(yàn)以9-硝基喜樹(shù)堿原料藥為對(duì)照，測(cè)定本發(fā)明9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體在體外的溶出情況。溶出曲線結(jié)果表明9-硝基喜樹(shù)堿制成固體分散體后溶出有顯著提高。用威布爾分布模型擬合，得體外溶出特性參數(shù)，表1為體外溶出特性參數(shù)結(jié)果。表1。Sample T50(min) Td(min) m9-NC-β-環(huán)糊精11.49 37.76 0.3079研磨法(1∶20)9-NC-聚維酮k305.54 8.65 0.821研磨法(1∶20)9-NC-聚乙二醇60005.37 10.6 0.5388研麿法(1∶20)9-NC-艾維素PH1011.97 4.54 0.4377研磨法(1∶20)9-NC艾維素PH1010.66 2.22 0.3032研磨法(1∶50)9-NC-泊洛沙姆1881.75 5.01 0.3474熔融法(1∶20)9-NC-聚乙二醇60005.81 10.9 0.588溶劑法(1∶20)9-NC-泊洛沙姆1880.55 1.80 0.30689-NC-聚維酮k30溶劑法(1∶20)3.95 8.57 0.47329-NC-聚乙二醇60008.38 14.69 0.65279-NC-泊洛沙姆1881.62 3.64 0.4505凍干法(1∶20) 3.51 7.46 0.48619-NC原料藥 44.79 308.04 0.1899上述結(jié)果表明9-硝基喜樹(shù)堿制成固體分散體后，溶解度及溶出速度均有提高。其中艾維素PH101研磨法和以泊洛沙姆188為載體制備的固體分散體，溶出速度提高尤為顯著，其溶出50％(T50)所需時(shí)間均少于2min。


圖1 研磨法制備9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體體外溶出曲線。其中 是Avicel PH101為載體材料制備固體分散體，投料比為50∶1， 以聚維酮k29/32為載體材料制備固體分散體 以Avicel PH101為載體材料制備固體分散體，投料比20∶1， 以聚乙二醇6000為載體材料制備固體分散體 以β-環(huán)糊精為載體材料制備固體分散體 9-硝基喜樹(shù)堿原料藥體外溶出曲線圖2 凍干法制備9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體體外溶出曲線。其中 以泊洛沙姆188為載體材料制備固體分散體 以聚維酮k29/32為載體材料制備固體分散體 以聚乙二醇6000為載體材料制備固體分散體 9-硝基喜樹(shù)堿原料藥體外溶出曲線圖3 熔融法制備9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體體外溶出曲線。其中 以泊洛沙姆188為載體材料制備固體分散體 以聚乙二醇6000為載體材料制備固體分散體 9-硝基喜樹(shù)堿原料藥體外溶出曲線圖4 溶劑法制備9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體體外溶出曲線。其中 以泊洛沙姆188為載體材料制備固體分散體 以聚維酮k29/32為載體材料制備固體分散體 9-硝基喜樹(shù)堿原料藥體外溶出曲線取50mg 9-硝基喜樹(shù)堿，1000mg泊洛沙姆188，研磨混勻，置蒸發(fā)皿中，水浴加熱約55～60℃，使熔融，劇烈攪拌，置冰鹽浴中，迅速冷卻固化，置冷凍箱中2h，使其充分固化，置干燥器中2d后取出，研磨，過(guò)80目篩，即得。
實(shí)施例2取40mg 9-硝基喜樹(shù)堿，800mg聚乙二醇6000，研磨混勻，置蒸發(fā)皿中，水浴加熱(約60℃)，使熔融，劇烈攪拌，置冰鹽浴中，迅速冷卻固化，置冷凍箱中2h，使其充分固化，置干燥器中3d后取出，研磨，過(guò)80目篩，即得。
實(shí)施例3取聚乙二醇6000若干，置研缽中研磨粉碎，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時(shí)間20min，備用。取40mg 9-硝基喜樹(shù)堿與800mg聚乙二醇6000(經(jīng)粉碎)共置研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時(shí)間30min。過(guò)120目篩，即得。
實(shí)施例4取40mg 9-硝基喜樹(shù)堿，1000mg聚維酮k30共置研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速300rpm，研磨時(shí)間20min。過(guò)120目篩，即得。
實(shí)施例5取50mg 9-硝基喜樹(shù)堿，550mgβ-環(huán)糊精共置研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時(shí)間20min。過(guò)120目篩，得二元混合物，備用。取2g艾維素PH101，480mg二元混合物共置研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時(shí)間20min。過(guò)120目篩，即得。
實(shí)施例6
取40mg 9-硝基喜樹(shù)堿，800mg泊洛沙姆188，加入二氯甲烷90ml，攪拌，使完全溶解。周旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將溶劑蒸干，室溫，1.5h。置真空干燥箱中繼續(xù)干燥24h，取出，研磨，過(guò)80目篩，即得。
實(shí)施例7取40mg 9-硝基喜樹(shù)堿，800mg聚維酮k30，加入二氯甲烷80ml，攪拌，使完全溶解。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將溶劑蒸干，室溫，1.5h。置真空干燥箱中繼續(xù)干燥18h，取出，研磨，過(guò)80目篩，即得。
實(shí)施例8取800mg泊洛沙姆188，加入70ml蒸餾水，攪拌溶解，將溶液與40mg 9-硝基喜樹(shù)堿共置于研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時(shí)間40min。將藥液轉(zhuǎn)移至500ml圓底燒瓶中，預(yù)凍，冷凍干燥32h。取出，研磨，過(guò)80目篩，即得。
實(shí)施例9取800mg聚維酮k30，加入80ml蒸餾水，攪拌溶解，將溶液與40mg 9-硝基喜樹(shù)堿共置于研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時(shí)間40min。將藥液轉(zhuǎn)移至500ml圓底燒瓶中，預(yù)凍，冷凍干燥25h。取出，研磨，過(guò)80目篩，即得。
實(shí)施例10取800mg聚乙二醇6000，加入85ml蒸餾水，攪拌溶解，將溶液與40mg 9-硝基喜樹(shù)堿共置于研缽中，研磨，轉(zhuǎn)速200rpm，研磨時(shí)間40min。將藥液轉(zhuǎn)移至500ml圓底燒瓶中，預(yù)凍，冷凍干燥28h。取出，研磨，過(guò)80目篩，即得。
權(quán)利要求
1.9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體，其特征是用9-硝基喜樹(shù)堿為藥物活性成分，加入載體材料制備9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體。
2.按權(quán)利要求1所述的9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體，其特征是所述的載體材料是微晶纖維素艾維素PH101，泊洛沙姆188和聚維酮k30。
3.按權(quán)利要求1和2所述的9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體，其特征是所述的載體材料與藥物的投料重量比為4∶1～100∶1。
4.按權(quán)利要求1和2所述的9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體，其特征是所述的載體材料與藥物的投料重量比為4∶1～50∶1。
5.按權(quán)利要求1和2所述的9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體，其特征是制成膠囊、壓片和滴丸劑型。
6.按權(quán)利要求1所述的9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體的制備方法，其特征是采用研磨法或冷凍干燥法或熔融法或溶劑法。
7.按權(quán)利要求5所述的9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體的制備方法，其特征是所述研磨法載體材料是乙二醇4000、聚乙二醇6000、艾維素PH102、艾維素PH301、艾維素PH302、艾維素PH M06、艾維素PH M15、艾維素PH M25、艾維素KG801、艾維素RC A591NF、環(huán)糊精及其衍生物、聚維酮類(lèi)和乳糖。
8.按權(quán)利要求5所述的9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體的制備方法，其特征是所述冷凍干燥法載體材料是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、環(huán)糊精及其衍生物、聚維酮類(lèi)、乳糖、甘露醇、水解明膠、纖維素類(lèi)和聚丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)。
9.按權(quán)利要求5所述的9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體的制備方法，其特征是所述熔融法載體材料是聚乙二醇6000和聚乙二醇4000。
10.按權(quán)利要求5所述的9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體的制備方法，其特征是所述溶劑法載體材料是聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、泊洛沙姆188、半乳糖、甘露糖和膽酸類(lèi)。
11.按權(quán)利要求5所述的9-硝基喜樹(shù)堿固體分散體的制備方法，其特征是所述冷凍干燥法凍干時(shí)間為15～50h，蒸餾水量為載體材料重的10～100倍。
全文摘要
本發(fā)明屬化學(xué)制藥領(lǐng)域,具體涉及一種化合物9－硝基喜樹(shù)堿固體分散體及其制備方法。本發(fā)明采用9－硝基喜樹(shù)堿為藥物活性成分,加入載體材料,分別采用研磨法、冷凍干燥法、熔融法、溶劑法制備9－硝基喜樹(shù)堿固體分散體,可制成膠囊、壓片和滴丸劑型。本發(fā)明能增大藥物溶解度,溶出速度比原料藥提高4～80倍,能促進(jìn)吸收,降低藥物對(duì)胃腸道的刺激性,增加藥物穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1422618SQ0215124
公開(kāi)日2003年6月11日 申請(qǐng)日期2002年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月12日
發(fā)明者方曉玲, 韓麗珠, 楊敏, 王明坤, 李君嬋, 吳云絹, 朱宇江 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué), 上海艾斯可生物技術(shù)有限公司