專利名稱：高梯度磁場發(fā)生裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及惡性腫瘤癌磁性藥物靶向治療用體外導(dǎo)靶裝置。
背景技術(shù)：
癌癥的治療，目前主要采取手術(shù)治療、化療、放療，同時生物治療，靶向藥物和基因治療發(fā)展迅速，各國都十分重視?；熑匀皇前┲委煹闹匾侄?，但化療藥物如阿霉素等，毒副作用很大，臨床應(yīng)用受到嚴(yán)格限制如注射劑量，次數(shù)等。甚致當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用時，不得不中斷治療。上世紀(jì)末期，出現(xiàn)了一種導(dǎo)向藥物——抗體藥物聯(lián)接物?？赏ㄟ^抗體的特異性，使藥物聚集到靶部位，提高了療效，但由于抗體和藥物聯(lián)接強(qiáng)度不高，在生理屏障作用下，容易“解體”，臨床效果并不理想。
把抗癌藥，如阿霉素、核素等，結(jié)合到磁性載體，如磁性微珠，通過靜脈注射或動脈局部注射后，在體外磁場作用下，使藥物在靶部位定位，緩慢釋藥來治療腫瘤，是化療一大重要進(jìn)展，這類制劑又稱磁性靶向藥物，實驗表明靶區(qū)藥物濃度可提高30～100倍，化療指數(shù)提高10～100倍，不僅提高了療效，而且降低了藥物對患者的毒副作用。目前，這種藥物和給藥方法已開始進(jìn)入臨床試驗，如國內(nèi)外都已開始將其應(yīng)用于介入治療、栓塞療法等；美、德、日等國相繼報道過對乳腺癌、食道癌、皮膚癌、膀胱癌磁靶向治療的成功例；磁靶向治療需要解決兩個基礎(chǔ)技術(shù)①有良好的磁響應(yīng)性的磁性藥物載體的制造；②高梯度導(dǎo)靶磁場的構(gòu)建。本發(fā)明涉及的是第②個技術(shù)問題。
磁性藥物載體注入體內(nèi)后，必需有一個體外導(dǎo)靶磁場的作用下，才能使之磁化，磁導(dǎo)航輸送至靶部位，即腫瘤部位，并重定位，然后攜帶抗癌藥的磁性微球緩慢釋藥。這種給藥方法涉及磁控理論基礎(chǔ)和一些基礎(chǔ)技術(shù)。
磁控理論基礎(chǔ)是日本科學(xué)家本簡基文建立的(日本“癌治療學(xué)會志”1980，15(5)881)沿用至今。磁性藥物載體靶向聚集依賴體外導(dǎo)靶磁場的表面磁場強(qiáng)度和磁場梯度，載體向靶位引導(dǎo)和聚集程度的強(qiáng)弱與體外磁場的梯度 成正比，靶部位離磁極表面越遠(yuǎn)，所受到的磁場梯度作用越小。因此，中國科學(xué)院上海藥物研究所戴志強(qiáng)教授在“抗癌藥物磁性載體研究進(jìn)展”論文中認(rèn)為“對磁極面外的特質(zhì)定位置作磁場梯度聚焦，使磁性載體盡可能多地滯留在腫瘤靶組織，而減少非靶位的滯留量……”是個創(chuàng)新性的研究方向。目前磁性載體導(dǎo)靶方式大致有如下幾種①采用稀土永久磁鐵，磁極面磁場強(qiáng)度在0.6～0.8T，緊貼靶部位的體表，簡單方便，但磁場強(qiáng)度和梯度十分有限，適用于離體表距離小的靶部位，如皮膚癌、乳腺癌、食道癌等，而離體表較深的靶部位，如肝癌、肺癌、胃癌等就很難達(dá)到滿意的導(dǎo)靶效果。②洛陽醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校王平康教授提出深部導(dǎo)靶的方法，即“先把永磁性微小粒子制成半流動性膠體，即磁體，在B超或X線機(jī)監(jiān)控下，植入靶部位。當(dāng)血管內(nèi)給藥或局部給藥后，磁性載體就會被牢固地吸附在腫瘤內(nèi)部和外圍”。這種人工種植的磁體旨在解決深部導(dǎo)靶，但需手術(shù)完成，比較麻煩。③采用雙極電磁鐵，但磁場梯度仍難以提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種體外導(dǎo)靶裝置，與上述條形永久磁鐵和人工種植磁體導(dǎo)靶磁場比較，使其具有磁場梯度高、磁作用距離長、操作方便、可調(diào)性大，適于淺表和深部腫瘤磁靶向治療等特點。
本發(fā)明提供的用于對磁性靶向藥物進(jìn)行體外導(dǎo)靶的高梯度磁場發(fā)生裝置，由三爪磁場儀和電容放電脈沖磁場構(gòu)成，三爪磁場儀由位于上部的三爪磁場磁路裝置和位于底部的帶有中心孔的固定底板(8)組成，三爪磁場磁路裝置由長方體形的S1-N1極頭(3)、S2-N2導(dǎo)磁塊(1)和S3-N3導(dǎo)磁塊(2)三塊磁體組成，組成，它們呈三爪狀均布在帶有中心孔的固定底板(8)的平面上，S1-N1極頭(3)的N端及S2-N2導(dǎo)磁塊(1)和S3-N3導(dǎo)磁塊(2)的S端朝向中心，其三爪磁場磁路中的S1-N1極頭(3)由2塊條形永磁體和一條形純鐵粘結(jié)而成，條形純鐵位于2塊條形永磁體的中間；S2-N2導(dǎo)磁塊(1)和S3-N3導(dǎo)磁塊(2)是形狀、大小與S1-N1極頭(3)相同的條形導(dǎo)磁體；電容放電脈沖磁場由電容放電脈沖電源(13)和繞制在三爪磁場磁路中S1-N1極頭(3)上的激磁線圈(4)構(gòu)成；構(gòu)成三爪磁場磁路中S2-N2和S3-N3的條形導(dǎo)磁體是電工純鐵或10號鋼制成；在三爪磁場磁路裝置與固定底板(8)之間有用來對磁路裝置起固定和調(diào)節(jié)作用的固定座，該固定座由位于底部的滑軌(6)、位于滑軌(6)上的滑塊(11)、位于滑塊(11)上的磁體固定塊(5)組成，滑軌(6)的底部固定在固定底板(8)上，磁體固定塊(5)朝向固定底板(8)上中心孔的一側(cè)有用于放置和固定長方體形磁體(1、2、3)的向內(nèi)凹陷的方孔，長方體形磁體(1、2、3)的一端位于其中；在滑塊(11)的尾部裝置有用于沿滑軌(6)的軌道方向調(diào)節(jié)滑塊(11)相對位置的調(diào)節(jié)螺桿(10)；在滑塊(11)上有用于上下調(diào)節(jié)磁體相對位置的上下調(diào)節(jié)螺桿(12、14)；帶中心孔的底板(8)由加工性能較好的優(yōu)質(zhì)碳素結(jié)構(gòu)鋼如25號、35號或45號鋼構(gòu)成。
在所說的滑軌(6)與固定底板(8)之間可裝置有用于旋轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)固定座的旋轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)盤(7)，它可帶動S1-N1在±10°范圍內(nèi)在底板上轉(zhuǎn)動，以調(diào)節(jié)N1極面對靶位的方向；電容放電脈沖磁場的輸入電壓為220V±10％，輸入功率為500W，充電電壓為350V/450V，電容量為1×104μf，放電電流5×103～8×103A，單線磁場4×103KA/M(5T)，激磁線圈(4)線直徑為2.5～3.0mm(紗包線)，線圈匝數(shù)100～130。
接通直流電后會產(chǎn)生強(qiáng)大的脈動磁場。根據(jù)磁路疊加原理，該磁場與S1-N1中兩塊條形磁鐵(2)的永磁場疊加。磁力線經(jīng)楔形極靴聚磁，形成高梯度導(dǎo)靶磁場。
本發(fā)明的脈動磁場是由電容放電脈沖電源裝置和激磁線圈組成的。其主要技術(shù)指標(biāo)為輸入電壓(AC)220V±10％，輸入功率500W，充電電壓(DC)350V/450V，電容量1×104μf，放電電流5×103～8×103A，單線磁場4×103KA/M(5T)。線圈繞制在S1-N1條形永磁體上，線直線2.5～3.0mm(紗包線)，線圈匝數(shù)100～130；考慮漏磁因素，該裝置未輸入脈沖電流時只有永磁磁場，其表面磁場強(qiáng)度為≥0.6T，加入脈動磁場后(DC400V)磁疊加和聚磁后表面磁場為≥3.1T，磁場梯度 m≥5.8×102mT/cm。導(dǎo)靶磁場有效作用距離≥6cm。本發(fā)明中S1-N1、S2-N2、S3-N3三個磁極方向、位置可通過固定座上的調(diào)節(jié)螺桿調(diào)節(jié)，以選擇適當(dāng)?shù)拇抛饔冒形弧?br> 本發(fā)明磁場強(qiáng)度和梯度是可控的，即通過控制充電電壓或放電電流來控制激磁線圈的安匝(AN)數(shù)，安匝數(shù)越大，所產(chǎn)生的脈動磁場越大，磁場梯度越高。但在設(shè)計制造中必需注意元配件的安全性，電路的絕緣性，以及生物體所能承受的磁場作用安全磁作用劑量。
本發(fā)明所施加的導(dǎo)靶磁場是安全的。各國都研究過，且提出了磁作用劑量的安全標(biāo)準(zhǔn)。目前，臨床醫(yī)學(xué)所采用的核磁共振成像的場強(qiáng)已采取0.6T、15T、4.7T而9.4T的動物系統(tǒng)已開始了成像研究。本發(fā)明的導(dǎo)靶磁場作用于靶部位的時間應(yīng)在30min(以下)/日，并且應(yīng)該避開心臟部位。
地球表面的磁場強(qiáng)度約為0.05mT，以此為基準(zhǔn)，若遠(yuǎn)高于地磁場的磁場，一般指10mT或更強(qiáng)的磁場稱強(qiáng)磁場。若遠(yuǎn)低于地磁場的磁場，如生物磁場稱弱磁場。在磁場導(dǎo)靶技術(shù)中，通常采用Sm-Co等永磁體磁體磁場強(qiáng)度(B)一般在0.5～0.7T，若磁場強(qiáng)度大于0.8T則視為是高磁場。電磁場包括脈沖磁場其強(qiáng)度(B)可達(dá)1T以上甚至高達(dá)數(shù)十T，所以都是高磁場。每一個永磁體表面(極面)都存在一定數(shù)值的磁場強(qiáng)度(B)，離極面越遠(yuǎn)B越低直至B為零，即磁場強(qiáng)度B隨距離(cm或m)的增加而衰減， 被定義為磁場梯度，單位(mT/cm或T/m)前已述，載體受磁力作用的大小處決于磁場梯度的大小，一般用條形磁鐵作導(dǎo)靶磁場、表面磁場約0.6～0.7T，梯度約0.05T/cm，而本發(fā)明磁場強(qiáng)度可達(dá)3.1T，梯度可大于0.58T/cm。顯然磁作用力經(jīng)前者大得多，磁場作用距離也大得多，既適于淺表靶位導(dǎo)靶，也可用于深部靶位導(dǎo)靶。本發(fā)明可通過改變脈沖電流系改變磁場強(qiáng)度和梯度，適應(yīng)性更好。如果對于皮膚癌等，不開啟脈沖磁場，僅靠S1-N1上的兩塊Sm-Co5永磁體也可實現(xiàn)導(dǎo)靶。本發(fā)明突破了條形磁體貼附表皮和人工種植磁體的局限性和手術(shù)創(chuàng)傷等缺點，可以應(yīng)用于磁性靶向抗癌藥物對人體皮膚癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌等惡性腫瘤的靶向治療；可以對實驗動物，如鼠、兔、狗等進(jìn)行磁性導(dǎo)靶試驗，亦可應(yīng)用于骨科，特別是四肢等局部性疾病進(jìn)行磁靶藥物治療，還可應(yīng)用于磁療，具有磁場梯度高、磁作用距離長、操作方便、可調(diào)性大等特點。


圖1是本發(fā)明高梯度磁場發(fā)生裝置結(jié)構(gòu)示意圖；圖2是本發(fā)明磁路結(jié)構(gòu)示意圖。
1——S2-N2極頭2——S3-N3導(dǎo)磁體3——S1-N1導(dǎo)磁體4——激磁線圈5——磁體固定塊6——滑軌7——旋轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)盤8——固定底板9——固定塊10——滑塊調(diào)節(jié)螺桿11——滑塊12——上下調(diào)節(jié)螺桿13——電容放電脈沖電源14——上下調(diào)節(jié)螺桿具體實施方法實施例1阿霉素——牛血清白蛋白磁性微球制劑對S180磁場導(dǎo)靶抑瘤試驗1、制劑①阿霉素-牛血清白蛋白磁性微球混懸液15ml中含阿霉素7mg、白蛋白70mg、Fe3O4(20nm)14mg。②生理鹽水。
2、瘤株和實驗方法將30只雄性昆明種小鼠(體重21～22g)按常規(guī)接種S180瘤株，分3組，當(dāng)瘤體積增殖到20mm3左右時，分別靜注0.2ml生理鹽水、0.2ml阿霉素——牛血清白蛋白磁性微球流體、0.2ml阿霉素——牛血清白蛋白磁性微體流體并在靶部位施加高梯度三抓渦漩磁場30min。一次性給藥五天后處死動物，取腫瘤稱重，比較各組與空白對照組的瘤重差異。實驗結(jié)果表明未加磁場的阿霉素——牛血清白蛋白磁性微球組的瘤重抑制率僅19.02％；而施加高梯度磁場組的瘤重抑制率為39.26％(與對照組比較P＜0.001)后者呈顯效。本施例一說明注射同一種磁體載體，施加本發(fā)明的磁場和不施加磁場，其治療效果是不同的，前者呈顯效。
實施例2基于(日)簡基文氏的導(dǎo)靶理論和實驗?zāi)Ｐ蛯﹁F蛋白(市售商品、棕紅色深液、含鐵30％)進(jìn)行導(dǎo)靶試驗。
在模擬血管中預(yù)先注入50ml蒸餾水(二煮)，再注入10ml鐵蛋白溶液，使上述稀釋液體在模擬血管中循環(huán)流動靶部位施加本發(fā)明構(gòu)建的高梯度磁場，管內(nèi)徑為0.5mm，流速分別為10cm/s和3cm/s磁場作用時間的30min。從靶部位和非靶部位取樣送檢，用原子吸收分光光度度計(HITACH180-80)測Fe含量。
結(jié)果非靶部位鐵含量∶靶部位鐵含量＝1∶1.26～1.54，說明本發(fā)明的高強(qiáng)度和高梯度磁場對弱磁性的磁性制劑有較好的導(dǎo)靶效果。本實施例說明即使是鐵蛋白這種弱磁性的載體，本發(fā)明的磁場裝置導(dǎo)靶也有明顯聚集效果，但用通常的永久磁鐵導(dǎo)靶，鐵蛋白幾乎不能在靶位聚集。
實施例3本發(fā)明高梯度磁場發(fā)生裝置，由三爪磁場儀和電容放電脈沖磁場構(gòu)成，三爪磁場儀由位于上部的三爪磁場磁路裝置和位于底部的帶有中心孔的固定底板(8)組成，三爪磁場磁路裝置由長方體形的S1-N1極頭(3)、S2-N2導(dǎo)磁塊(1)和S3-N3導(dǎo)磁塊(2)組成，它們呈三爪狀均布在帶有中心孔的固定底板(8)的平面上，S1-N1極頭(3)的N端及S2-N2導(dǎo)磁塊(1)和S3-N3導(dǎo)磁塊(2)的S端朝向中心，其三爪磁場磁路中的S1-N1極頭(3)由2塊條形永磁體和一條形純鐵粘結(jié)而成，條形純鐵位于2塊條形永磁體的中間；S2-N2導(dǎo)磁塊(1)和S3-N3導(dǎo)磁塊(2)是形狀、大小與S1-N1極頭(3)相同的條形導(dǎo)磁體；電容放電脈沖磁場由電容放電脈沖電源(13)和繞制在三爪磁場磁路中S1-N1極頭(3)上的激磁線圈(4)構(gòu)成。構(gòu)成三爪磁場磁路中S1-N1長方形磁體的2塊條形永磁體是釤一鈷(Sm-Co)或釹-鐵-硼(Na-Fe-B)，條形永磁體采用SmCo5永磁，其飽和磁化強(qiáng)度Ms為1.07T(10700Gs)，如牌號為XG240/46，共磁能積(βH)max為28～31Moe，也可采用Nb-Fe-B釹-鐵-硼永磁，如牌號為N48；構(gòu)成三爪磁場磁路中S2-N2和S3-N3的條形導(dǎo)磁體是電工純鐵或10號鋼制成；在三爪磁場磁路裝置與固定底板(8)之間有用來對磁路裝置起固定和調(diào)節(jié)作用的固定座，該固定座由位于底部的滑軌(6)、位于滑軌(6)上的滑塊(11)、固定塊(9)和位于滑塊(11)上的磁體固定塊(5)組成，滑軌(6)的底部固定在固定底板(8)上，磁體固定塊(5)朝向固定底板(8)上中心孔的一側(cè)有用于放置和固定方形磁體的向內(nèi)凹陷的方孔，方形磁體位于其中；在滑塊(11)的尾部裝置有用于沿滑軌(6)的軌道方向調(diào)節(jié)滑塊(11)相對位置的調(diào)節(jié)螺桿(10)；在滑塊(11)上有用于上下調(diào)節(jié)磁體相對位置的上下調(diào)節(jié)螺桿(12、14)；帶中心孔的底板(8)由加工性能較好的優(yōu)質(zhì)碳素結(jié)構(gòu)鋼如25號、35號或45號鋼構(gòu)成。在所說的滑軌(6)與固定底板(8)之間可裝置有用于旋轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)固定座的旋轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)盤(7)，它可帶動S1-N1在±10°范圍內(nèi)在底板上轉(zhuǎn)動，以調(diào)節(jié)N1極面對靶位的方向。電容放電脈沖磁場的輸入電壓為220V±10％，輸入功率為500W，充電電壓為350V/450V，電容量為1×104μf，放電電流5×103～8×103A，單線磁場4×103KA/M(5T)，激磁線圈(4)線直徑為2.5～3.0mm(紗包線)，線圈匝數(shù)100～130。考慮漏磁因素，該裝置未輸入脈沖電流時只有永磁磁場，其表面磁場強(qiáng)度為≥0.6T，加入脈動磁場后(DC400V)磁疊加和聚磁后表面磁場為≥3.1T，磁場梯度 m≥5.8×102mT/cm。導(dǎo)靶磁場有效作用距離≥6cm。S1-N1、S2-N2、S3-N3三個磁極方向、位置可通過固定座上的調(diào)節(jié)螺桿調(diào)節(jié)，以選擇適當(dāng)?shù)拇抛饔冒形弧?br> 權(quán)利要求
1.一種高梯度磁場發(fā)生裝置，其特征在于它由三爪磁場儀和電容放電脈沖磁場構(gòu)成，三爪磁場儀由位于上部的三爪磁場磁路裝置和位于底部的帶有中心孔的固定底板(8)組成，三爪磁場磁路裝置由長方體形的S1-N1極頭(3)、S2-N2導(dǎo)磁塊(1)和S3-N3導(dǎo)磁塊(2)三塊磁體組成，它們呈三爪狀均布在帶有中心孔的固定底板(8)的平面上，S1-N1極頭(3)的N端及S2-N2導(dǎo)磁塊(1)和S3-N3導(dǎo)磁塊(2)的S端朝向中心，其三爪磁場磁路裝置中的S1-N1極頭(3)由2塊條形永磁體和一條形純鐵粘結(jié)而成，條形純鐵位于2塊條形永磁體的中間；S2-N2導(dǎo)磁塊(1)和S3-N3導(dǎo)磁塊(2)是形狀、大小與S1-N1極頭(3)相同的條形導(dǎo)磁體；電容放電脈沖磁場由電容放電脈沖電源(13)和繞制在三爪磁場磁路裝置中S1-N1極頭(3)上的激磁線圈(4)構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高梯度磁場發(fā)生裝置，其特征在于在三爪磁場磁路裝置與固定底板(8)之間有用來對磁路裝置起固定和調(diào)節(jié)作用的固定座，該固定座由位于底部的滑軌(6)、位于滑軌(6)上的滑塊(11)、位于滑塊(11)上的磁體固定塊(5)組成，滑軌(6)的底部固定在固定底板(8)上，磁體固定塊(5)朝向固定底板(8)上中心孔的一側(cè)有用于放置和固定長方體形磁體(1、2、3)的向內(nèi)凹陷的方孔，長方體形磁體(1、2、3)的一端位于其中；在滑塊(11)的尾部裝置有用于沿滑軌(6)的軌道方向調(diào)節(jié)滑塊(11)相對位置的調(diào)節(jié)螺桿(10)；在滑塊(11)上有用于上下調(diào)節(jié)磁體相對位置的上下調(diào)節(jié)螺桿(12、14)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高梯度磁場發(fā)生裝置，其特征在于在所說的滑軌(6)與固定底板(8)之間有用于旋轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)固定座的旋轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)盤(7)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的高梯度磁場發(fā)生裝置，其特征在于所說的永磁體是釤一鈷或釹-鐵-硼。
5.據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的高梯度磁場發(fā)生裝置，其特征在于所說的條形導(dǎo)磁體由電工純鐵或10號鋼制成。
6.據(jù)權(quán)利要求4所述的高梯度磁場發(fā)生裝置，其特征在于所說條形導(dǎo)磁體由電工純鐵制成。
7.據(jù)權(quán)利要求1、2、3或6所述的高梯度磁場發(fā)生裝置，其特征在于所說的電容放電脈沖磁場的輸入電壓為220V±10％，輸入功率為500W，充電電壓為350V/450V，電容量為1×104μf，放電電流5×103～8×103A，單線磁場為4×103KA/M(5T)，激磁線圈(4)紗包線直徑為2.5～3.0mm，線圈匝數(shù)為100～130。
8.據(jù)權(quán)利要求4所述的高梯度磁場發(fā)生裝置，其特征在于所說的電容放電脈沖磁場的輸入電壓為220V±10％，輸入功率為500W，充電電壓為350V/450V，電容量為1×104μf，放電電流5×103～8×103A，單線磁場4×103KA/M(5T)，激磁線圈(4)紗包線直徑為2.5～3.0mm，線圈匝數(shù)100～130。
9.據(jù)權(quán)利要求5所述的高梯度磁場發(fā)生裝置，其特征在于所說的電容放電脈沖磁場的輸入電壓為220V±10％，輸入功率為500W，充電電壓為350V/450V，電容量為1×104μf，放電電流5×103～8×103A，單線磁場4×103KA/M(5T)，激磁線圈(4)紗包線直徑為2.5～3.0mm，線圈匝數(shù)100～130。
全文摘要
一種高梯度磁場發(fā)生裝置，其特征在于它由三爪磁場儀和電容放電脈沖磁場構(gòu)成，三爪磁場儀由位于上部的三爪磁場磁路裝置和位于底部的帶有中心孔的固定底板組成，電脈沖磁場由電容放電脈沖電源和繞制在三爪磁場磁路裝置中S
文檔編號A61B5/06GK1511598SQ02154189
公開日2004年7月14日 申請日期2002年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月31日
發(fā)明者李劍星, 許冰, 黃杰, 祝家貴, 羅義銘 申請人:華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院