專利名稱：尼莫地平脂質納米粒組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，確切地說它是尼莫地平脂質納米粒組合物及其制備方法。
背景技術：
尼莫地平系鈣通道阻滯劑，具有擴張血管預防腦缺血性損害的作用，是一種對有合并腦心血管疾病的病人較理想的藥物。無明顯不良反應(李肇仁尼莫地平新藥與臨床1987，6(2)12～124)。有如下特點(1)選擇性擴張腦血管(2)增加腦血流量而無‘竊血’現(xiàn)象(3)增加腦血液循環(huán)而不增加腦代謝(4)兼具抗血小板聚集。臨床用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血、偏頭痛、中風、腦血管供血不足、突發(fā)性耳聾、前庭性眼球震顫等。鑒于上述特點，尼莫地平的劑型開發(fā)較多，如片劑、硬膠囊、軟膠囊、緩釋劑、注射劑，還有正在開發(fā)的透皮給藥劑。由于尼莫地平水溶性差，市售的尼莫地平注射液中含約30％的有機溶媒，而有機溶媒對機體無利，同時在臨床應用時，往往需要稀釋，有機溶媒濃度降低，導致尼莫地平析出，治療中斷，藥品報廢，為了避免尼莫地平在滴注過程中的析出，德國bayer公司應用的技術是給藥時采用三通閥等附件，通過輸液泵進行，這顯然具有成本高、操作不便的缺點；另外，由于尼莫地平析出時間不定，往往使醫(yī)護人員在使用該藥時，格外注意，帶來心理上的負擔；如果更換藥品，劑量方面就難于準確；另外，部分病人對有機溶媒過敏，減少了藥物的應用范圍而且在貯藏過程中，長時間暴露于低溫，藥物將會析出，較難重新溶解。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種尼莫地平脂質納米粒組合物及其制備方法，它是利用磷脂與尼莫地平形成脂質納米粒，從而制成可供靜脈注射的注射劑，提高療效、降低毒副作用。本發(fā)明特征在于組分和質量百分比含量為尼莫地平0.002～0.2％、磷脂0.02～10％、Poloxamer 0～2％。其組分和含量的最佳范圍為尼莫地平0.01～0.1％、磷脂0.5～5％、Poloxamer 0～0.5％。所說的磷脂為卵磷脂，包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油。脂質納米粒組合物可以制成注射劑。注射劑包括注射液和無菌粉針。無菌粉針為注射液中加入適當支持劑或賦形劑，通過噴霧干燥和冷凍干燥獲得。注射液中加入等滲調節(jié)劑制成可直接靜脈滴注的制劑。所說的等滲調節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨醇、木糖醇等，或任何兩種或兩種以上混合物。所說的支持劑為一種或任何兩種或兩種以上混合的多元醇，包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇等。按組分含量的配比分別稱取尼莫地平、磷脂、Poloxamer，用乙醇溶解，揮盡乙醇待用；加入注射用水，水化1～2小時，得尼莫地平脂質粒溶液，然后在氮氣流下高壓均質機10分鐘，或在氮氣流高速攪拌或用超聲波處理或加壓擠出，用0.2μm微孔濾膜過濾，再加入注射用水，所得液體在氮氣保護下罐封，滅菌，即得尼莫地平脂質納米粒；或將所得尼莫地平脂質納米粒劑型進行噴霧干燥或冷凍干燥，得無菌粉針。在注射水中可加入葡萄糖或乳糖。
本發(fā)明的優(yōu)點是尼莫地平脂質納米粒是一種新型的制劑，具有如下優(yōu)點(1)利用磷脂等材料運載藥物，從而拚棄了有機溶媒，從根本上消除了有機溶媒的缺點，在臨床應用中不會出現(xiàn)藥物析出的問題，減少了醫(yī)護人員的工作量，更重要的是消除了醫(yī)護人員和病人的心理負擔。(2)尼莫地平水中不溶，市售輸液冰箱放置1月便有藥物析出，而尼莫地平脂質納米粒放置約1年，也未見藥物析出，即物理穩(wěn)定性大為提高，可以說是個質的飛躍。(3)尼莫地平易被常用輸液器(執(zhí)行GB8368□1998標準)所吸附，造成藥物損失(韋曦 尼莫地平輸液配伍穩(wěn)定性及輸液器對其吸附性實驗 中國新藥雜志2002，11(1)80～81)，導致不能使用常用的輸液器輸注；而尼莫地平脂質納米?？朔诉@一缺點。(4)動物試驗表明，尼莫地平脂質納米粒延長了藥效，具有明顯的增加腦血流作用。(5)提高濃度，從原注射液2mg/10ml提高到2mg/2ml，從而降低體積，減少成本，利于運輸貯存和臨床應用。(6)原有注射液不能任意稀釋，而尼莫地平脂質納米?？扇我庀♂?。
具體實施例方式實施例1尼莫地平脂質納米粒的制備處方尼莫地平0.1g大豆卵磷脂 1gPoloxamer 1g乙醇適量注射用水適量制成1000ml制備工藝稱取處方量的大豆卵磷脂、Poloxamer與尼莫地平，置于燒杯中，加入適量乙醇溶解后，揮盡乙醇，加入注射用水，水化1～2小時，得尼莫地平脂質粒溶液，然后在氮氣流下高速攪拌或超聲波處理或加壓擠出，用0.2um微孔濾膜過濾，注射用水加至總1000ml。所得液體在氮氣保護下罐封，滅菌，即得尼莫地平脂質納米粒。所得納米粒進行粒徑測定，其平均粒徑為260nm。
實施例2尼莫地平脂質納米粒的制備處方尼莫地平 0.1g大豆卵磷脂 10g乙醇 適量注射用水 適量制成1000ml制備工藝同上，其平均粒徑為205nm。
實施例3尼莫地平脂質納米粒的制備處方尼莫地平 0.1g氫化大豆卵磷脂 5gPoloxamer1g注射用葡萄糖 50乙醇 適量注射用水 適量制成1000ml制備工藝稱取處方量的氫化大豆卵磷脂、Poloxamer與尼莫地平，置于燒杯中，加入適量乙醇溶解后，揮盡乙醇，待用；另取注射用葡萄糖，用注射用水溶解后，加入上述尼莫地平脂質混合物中，水化0.5～1小時，得尼莫地平脂質粒溶液，然后在氮氣流下高壓均質機處理10分鐘，用0.2um微孔濾膜過濾，注射用水加至總1000ml。所得液體在氮氣保護下罐封，滅菌，即得尼莫地平脂質納米粒。所得納米粒進行粒徑測定，其平均粒徑為180nm。
實施例4尼莫地平脂質納米粒的制備處方尼莫地平 0.5g二硬脂酰磷脂酰膽堿30gPoloxamer 10g注射用乳糖100乙醇 適量注射用水 適量制成1000ml制備工藝稱取處方量的二硬脂酰磷脂酰膽堿、Poloxamer與尼莫地平，置于燒杯中，加入適量乙醇溶解后，揮盡乙醇，待用；另取注射用乳糖，用注射用水溶解后，加入上述尼莫地平脂質混合物中，水化1～2小時，得尼莫地平脂質粒溶液，然后在氮氣流下高壓均質機處理10分鐘，用0.1um微孔濾膜過濾，注射用水加至總1000ml。所得尼莫地平脂質納米粒進行噴霧干燥，得無菌粉針，加水再水化后測粒徑，其平均粒徑為210nm。
實施例5尼莫地平脂質納米粒的制備處方尼莫地平 1g蛋黃卵磷脂 100gPoloxamer 2g乙醇 適量注射用水 適量制成1000ml制備工藝同“實施例一”，其平均粒徑為130nm。
實施例6尼莫地平脂質納米粒的制備處方尼莫地平3g二硬脂酰磷脂酰甘油 100gPoloxamer 20g乙醇適量注射用水適量制成1000ml制備工藝同“實施例一”，其平均粒徑為186nm。
實施例7尼莫地平脂質納米粒的制備處方尼莫地平 0.4g大豆卵磷脂 20gPoloxamer3g乙醇 適量蔗糖 適量注射用水 適量制成1000ml制備工藝同“實施例四”，所得尼莫地平脂質納米粒進行冷凍干燥，得無菌粉針，加水再水化后測粒徑，其平均粒徑為120nm。
權利要求
1.尼莫地平脂質納米粒組合物及其制備方法，其特征在于組分和質量百分比含量為尼莫地平 0.002～0.2％磷脂 0.02～10％Poloxamer 0～2％
2.根據(jù)權利要求1所述的尼莫地平脂質納米粒組合物，其特征在于所說的磷脂為卵磷脂，包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂，二硬脂酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油。
3.根據(jù)權利要求1所述的尼莫地平脂質納米粒組合物，其特征在于脂質納米粒組合物可以制成注射劑。
4.根據(jù)權利要求3所述的尼莫地平脂質納米粒組合物，其特征在于注射劑包括注射液和無菌粉針。
5.根據(jù)權利要求4所述的尼莫地平脂質納米粒組合物，其特征在于無菌粉針為注射液中加入適當支持劑或賦形劑，通過噴霧干燥和冷凍干燥獲得。
6.根據(jù)權利要求4所述的尼莫地平脂質納米粒組合物，其特征在于注射液中加入等滲調節(jié)劑制成可直接靜脈滴注的制劑。
7.根據(jù)權利要求6所述的尼莫地平脂質納米粒組合物，其特征在于在于所說的等滲調節(jié)劑為葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨醇、木糖醇等，或任何兩種或兩種以上混合物。
8.根據(jù)權利要求5所述的尼莫地平脂質納米粒組合物，其特征在于所說的支持劑為一種或任何兩種或兩種以上混合的多元醇，包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、山梨醇等。
9.一種如權利要求1所述的尼莫地平脂質納米粒組合物及其制備方法，其特征在于按組分含量的配比分別稱取尼莫地平、磷脂、Poloxamer，用乙醇溶解，揮盡乙醇待用；加入注射用水，水化1～2小時，得尼莫地平脂質粒溶液，然后在氮氣流下高壓均質機10分鐘，或在氮氣流高速攪拌或用超聲波處理或加壓擠出，用0.2μm微孔濾膜過濾，再加入注射用水，所得液體在氮氣保護下罐封，滅菌，即得尼莫地平脂質納米粒；或將所得尼莫地平脂質納米粒劑型進行噴霧干燥或冷凍干燥，得無菌粉針。
10.根據(jù)權利要求9所述的尼莫地平脂質納米粒組合物及其制備方法，其特征在于在注射水中可加入葡萄糖或乳糖。
全文摘要
本發(fā)明是尼莫地平脂質納米粒組合物及其制備方法，它可制成供靜脈注射的注射劑，摒棄了有機溶媒，提高了療效。它的組分和質量百分比含量為尼莫地平0.002～0.2％、磷脂0.02～10％、Poloxamer 0～2％，可以制成注射劑。按配比分別稱取尼莫地平、磷脂、Poloxamer，用乙醇溶解，加入注射用水，水化1～2小時，得尼莫地平脂質粒溶液，然后在氮氣流下高壓均質機10分鐘，用0.2μm微孔濾膜過濾，再加入注射用水，所得液體在氮氣保護下罐封，滅菌，即得。本發(fā)明應用中不會出現(xiàn)藥物析出的問題，消除了醫(yī)護人員和病人的心理負擔，物理穩(wěn)定性也得到了較大的提高，使其更適宜應用。
文檔編號A61P9/00GK1418626SQ0215564
公開日2003年5月21日 申請日期2002年12月13日 優(yōu)先權日2002年12月13日
發(fā)明者鄧意輝, 吳瓊, 王紹寧 申請人:沈陽藥科大學