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      氟西汀藥物制劑的制作方法

      文檔序號:810362閱讀:1465來源:國知局
      專利名稱:氟西汀藥物制劑的制作方法
      技術領域
      本發(fā)明涉及含有鹽酸氟西汀(氟苯氧丙胺)適于固體口服給藥劑型生產的藥物制劑。尤為特別的是,本發(fā)明涉及含鹽酸氟西汀的藥物制劑及可分散片劑,以及其制備方法。
      背景技術
      氟西汀,即N-甲基-3-(P-三氟甲基苯氧基)-3-苯丙胺,為一種抗抑郁藥,參見例如德國專利DE2500110及美國專US4314081(Eli Lilly&amp;Co.)所述。氟西汀的抗抑郁作用似乎基于其對中樞神經系統(tǒng)神經元攝取5-羥色胺的選擇性抑制能力。氟西汀特別適用于治療抑郁及其有關的焦慮癥狀、用來治療神經性貪食及強迫觀念及行為紊亂。鹽酸氟西汀給藥的常用藥物劑型包括膠囊及最近才使用的溶液劑。
      膠囊劑的使用存在一系列限制及不利因素,有以下影響-病人服用方面,受限因素為某些病人難以吞咽此膠囊,特別是兒童和老人,實際上他們可能根本無法吞咽。-用藥劑量方面,因為只有單劑量為可能。
      另一方面,服用鹽酸氟西汀溶液劑帶來一系列不利因素,概括如下-活性成分的劑量需要測量設備,這通常不準確;-對糖尿病人用藥的限制,這些病人在服用含蔗糖(約60%重量/體積)的糖漿時必須采取適當?shù)念A防措施;—由于未加控制的用藥,特別是對兒童,有用藥過量的危險;—由于用藥量復雜,限制了操作和運輸?shù)暮喴壮潭龋瑫a生治療不能完成的危險,并可導致失去療效。
      再者,抑郁治療需有效劑量的抗抑郁藥如氟西汀不斷持續(xù)地給藥(平均2至6個月)。鹽酸氟西汀有強烈的苦味及其它令人不愉快的味道,因此當其需長時間攝入時,溶液劑給藥產生了病人能否接受的問題。正如已指出的,這些問題可導致無法完成治療,這極大地降低了療效。因此,總體上講,現(xiàn)存鹽酸氟西汀的給藥劑型不能完全滿足治療抑郁及其它相關疾病所需的一些要求,例如,其對任一病人皆應適用,及對病人的特殊感覺特征不能有任何不愉快的現(xiàn)象。
      因而需要鹽酸氟西汀新的給藥劑型來克服這些問題,所述新劑型可方便病人用藥,可毫無困難地用于糖尿病病人,并可提高療效,本發(fā)明提供了對這些問題的解決辦法,即提供具有可接受的特殊感覺特征及適于制備可分散片劑的、含有氟西汀或其酸加成鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)的新的藥物配方。
      可分散片劑為固體,口服藥物劑型,其必須在3分鐘內溶于19-21℃的水中并均勻分散在水中。分散均勻性試驗包括將兩片藥片放于100ml水中并搖至其完全分散為止。由這種方法制備的分散物必須能通過標稱篩目為710微米的篩(Pharmacopea Britanica,Vol.II.1988)。
      含有抗菌素(羥氨芐青霉素)和抗炎藥(炎痛嘉康)、但不含抗抑郁藥的可分散片劑是相似的。
      本發(fā)明的主題是含有氟西汀或其酸加成鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)并適于制備可分散片劑的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是關于含鹽酸氟西汀的可分散片劑及其制備方法。
      制備用于生產可分散片劑的適當?shù)慕M合物不但需要研究活性成分理化性質的配伍禁忌,還要尋找符合不同藥典要求的合適的賦形劑。由于組合物的賦形劑和輔劑很大程度上取決于所選擇的可分散片劑的制備方法,故必須同時考慮所用可分散片劑的制備方法。因以下原因,直接壓制片劑制備方法是所選方法之一。
      限制可分散片劑的參數(shù)如下i)在水中崩解速度高,和ii)顆粒均勻分散在所崩解的水中。
      崩解速率及分散均勻性也取決于輔劑及活性成分。在改進的可分散劑型中,崩解劑為衡量壓制藥物制劑中活性成分釋放的重要參數(shù)。故可分散片劑的制備中輔劑的選擇是蓋侖派研究的最重要階段。所完成片劑的性質和質量很大程度上取決于所使用的輔助劑,由于輔劑的選擇取決于所用的技術,輔劑的選擇又是最重要的,故所用制備方法也同樣重要。

      發(fā)明內容
      本發(fā)明提供的適于制備可分散片劑的鹽酸氟西汀的新的藥物組合物考慮了上述問題,并且除了含有活性成分外。還含有適量的崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、抗粘著劑、甜味劑、 調味劑及任選的著色劑。
      本發(fā)明制劑的活性成分為鹽酸氟西汀。其含量按其重量占組合物總重的4%至7.5%。氟西汀的制備可參見例如西班牙專利ES433,720(Eli Lilly&amp;Co.)。
      因為可分散片劑的重要參數(shù)是其在水中崩解速率,故選擇適當?shù)谋澜鈩┚统蔀樽钪匾膬热葜?。本說明書中,“崩解劑”一詞是指可增大表面積以便使片劑中的活性成分快速釋放的試劑。淀粉甘醇酸鈉、丙烯酸的聚合衍生物(優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)適于做為本發(fā)明制劑的崩解劑。
      淀粉甘醇酸鈉的使用濃度按其重占組合物總重量的比率超過5%,優(yōu)選濃度為9.5%至17%,因為若低于5%,淀粉甘醇酸鈉膨脹引起的體積增加相對較大,可引起快速但不充分的崩解。
      丙烯酸的聚合衍生物的用量占組合物總重量的10%至21%。
      正如已經指出的,優(yōu)選的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(由乙烯吡咯烷酮聚合而成的不溶性聚乙烯吡咯烷酮[PVP])。這種可膨脹的聚合物在制劑中占組合物總重量的比率為9%至13%(重量)。這種網狀的、不溶性的PVP的高崩解作用據(jù)信是由于其水合能力(吸水性)、這意味著非??焖俚钠瑒┍澜馑俾拾殡S著鹽酸氟西汀在水中溶解的提高。
      另一方面,選擇直接壓制技術生產可分解片劑在選擇賦形劑方面有更大的優(yōu)越性。在外顆粒劑型中使用崩解劑的可能性提高了其膨脹作用。因為崩解作用不會因致濕作用或干燥作用而改變。
      本說明書中,“稀釋劑”一詞包括便于粉末材料的壓制并賦予片劑強度的賦形劑。微晶纖維素。乳糖、羥丙基纖維素(HPC)。預膠凝淀粉、干流淀粉及其混合物是合適的稀釋劑。
      當該制劑的組合物中的稀釋劑是羥丙基纖維素時,在該組合物中優(yōu)選含有占該組合物總量的5%至25%重量的羥丙基纖維素。
      本發(fā)明制劑的合適稀釋劑列舉如下1)乳糖和羥丙基纖維素的混合物。
      乳糖為二糖,適于直接壓制,因為它可使片劑產生很大的硬度;HPC不僅有利于壓制,而且還可加速片劑的崩解,并可做為表面剝脫劑。在現(xiàn)有的各種HPC中,L-HPC(低取代羥丙基纖維素)是優(yōu)選的,特別優(yōu)選L-HPC21,其與各種傳統(tǒng)的HPC不同之處為它的低取代等級及在水中的低溶解性。在這些乳糖和HPC的混合物中,乳糖的用量可以占制劑總重量的約40%(重量),而HPC的含量占制劑總重量的5%至20%(重量)。
      2)預膠凝淀粉與L-HPC的混合物。
      直接壓制中,預膠凝淀粉是快速崩解的改性淀粉,具有稀釋劑和凝集劑的作用。所加預膠凝淀粉的重量可占制劑總重量的60%至70%。L-HPC的用量可占制劑總重量的約5%。由于預膠凝淀粉的流動特性,含其的制劑不必再加潤滑劑。
      3)微晶纖維素及其干流淀粉的混合物。
      現(xiàn)已確認,本發(fā)明制劑優(yōu)選的稀釋劑含微晶纖維素,其流動性及可壓縮性對粉末狀混合物極為適用。直接壓制技術中,使用微晶纖維素可制備具有高純度的片劑。微晶纖維素也可以做為粘合劑,使片劑具有適當?shù)挠捕龋渑蛎浤芰煽s短崩解時間。市場上出售的不同種類的微晶纖維素,包括Avicel PH101(平均粒度50微米)及Avicel PH102(平均粒度90微米),雖然二者有利于直接壓制的能力相近,但由于后者粒度大從而賦予混合物的流動性大,故Avicel PH102有利于細粉混合物(如本發(fā)明制劑)的直接壓制,因此Avicel PH102被確認為優(yōu)選者。
      優(yōu)選的稀釋劑復合物包括微晶纖維素(Avicel PH102)及干流淀粉干流淀粉的含量按其重量占制劑總重量的15%至27%,微晶纖維素的含量占制劑總重量的46%至58%(重量)。纖維素含量高達約55%至58%時,片劑的重量為315至340mg,而其含量低至51%-54%時,所得片劑最后重量為300至350mg。最后,如果AvicelPH102微晶纖維素的含量為46%至48%,片劑的最終重量約為310至340mg。
      本說明書中所用“潤滑劑”一詞包括可降低片劑內顆粒間摩擦力,降低模孔壁上的反沖力的賦形劑。滑石粉可做為本發(fā)明制劑合適的潤滑劑,或者優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉(硬脂基富馬酸鈉,下同),這是一種親水性潤滑劑。這種輔劑加入本發(fā)明制劑中的比率按其重量占制劑重量的1%至2.5%。
      此賦形劑的加入使被壓制的制劑更易推出。甚至也可保證填滿??卓臻g,從而使片劑重量差異也很小。
      標準硬脂酸鹽并不合適,因為,例如硬脂酸鎂不吸水,產生極不舒服的溶液形式,即表面形成“暈圈”,而硬脂基富馬酸鈉則不同。正如已經聲明的,含預膠凝淀粉做為稀釋劑的制劑不需再加潤滑劑。
      本說明書所用“抗粘著劑”一詞包括阻止顆粒粘著,從而避免或降低它們之間的壓緊的和限制的摩擦力的賦形劑。膠態(tài)二氧化硅可以作為本發(fā)明制劑合適的抗粘著劑因其有大的比表面,故此原料是粉粒流動的很好的調節(jié)劑,同時也是吸濕劑,可吸收由鹽酸氟西汀吸收的水分,于是減慢了由于水解而導致的活性成分的降解。
      此輔劑加入的百分比按其重量占制劑總重量的1%至2%。
      甜味劑和調味劑也可加入本發(fā)明的制劑中,因為要克服的主要問題之一是提供具有特殊感覺特性(香味),以使病人能夠接受的制劑。活性成分鹽酸氟西汀有令人很不愉快的劇烈的苦味,這對于溶解的口服給藥制劑必須加以掩蓋。為此,本發(fā)明的制劑包括甜味劑和調味劑。
      可以使用人工合成甜味劑糖精鈉,其用量占制劑總重量的0.4%至5%(重量),或使用天冬酰苯丙氨酸甲酯,其含量占制劑總重量的約1.6%(重量)。
      可以在這些制劑中摻入調味劑和/或香味劑(粉末狀),其用量按重量計占制劑總重量的1.4%至12.5%所述調味劑和/或香味劑是薄荷香料(54,234 TP0551 Firmenich)、兩種不同薄荷香料(957,685 PO551和57,720,TPO551 Firmenich)、桔子香料(55,604Firmenich)、梨香料(52,490 AP0551 Firmenich)、杏香料(52,247 AP0551 Firmenich)、覆盆子香料(52,381 AP0551Firmenich)、檸檬香料(502,336 TP0551 Firmenich)、椰子香料(54,385 AP0551 Firmenich)、菠蘿香料(502,434 AP0551Firmenich),草莓、茴香子香料及其混合物。
      也可使用那些通過其為制劑提供新鮮感的能力、幫助掩蓋鹽酸氟西汀產生的苦味的賦形劑。為此,可使用糖精鈉復合物,包括占制劑總重量0.5%至4.5%(重量)的糖精鈉,以及占制劑總重量2.5%至5%(重量)的甘露醇。
      這些制劑中也可加入山梨醇及甘草酸銨(ammoniumglycyrrhizinate)做為甜味劑,前者為選優(yōu)的天然甜味劑,其用量按重量計占制劑總重量的1.5%至4%,后者的用量占制劑總重量的0.5%至1%(重量)。
      與用作甜味劑的甘露醇及山梨醇一起加入本制劑中的芳香劑優(yōu)選占制劑總重的10%至12%(重量)的草莓香料,占制劑總重的0.6%至0.7%(重量)的茴香子香料;約占制劑總重量的0.3%(重量)的薄荷香料,以及后面二者的復合物,它們可賦予最終制劑良好的芳香味,同時掩蓋活性成分的苦味。
      此外,本發(fā)明制劑可任選含有著色劑,以使顏色均勻。二氧化鈦(E-171)可做為著色劑。但這并非是必要的,特別是當使用干流淀粉做稀釋劑時,因為此化合物可賦予均勻溶液以良好的外觀。
      本發(fā)明提供的氟西汀組合物制備簡易,將合適用量的不同的賦形劑和輔劑過篩,置于合適的混合器中,然后加入活性成分,混合至均勻,得到流動性好的粉末。
      這些新的組合物可用于制備含鹽酸氟西汀作為活性成分的可分散片劑。
      如前所述,在藥用制劑的設計中,片劑的制備方法至關重要。片劑主體的形成基于顆粒(凝結材料由粉末顆粒中加入凝集劑形成),或基于未予處理的粉末混合物(直接壓片)。輔劑依所選技術而選擇。
      因為可分散片劑對潮濕很敏感,且其穩(wěn)定性與成顆粒操作有關,故直接壓制是優(yōu)選技術。其優(yōu)點最多一方面,制備方法快速,既不依賴于成顆粒也不依賴于干燥方法;另一方面,其避免了成顆粒過程中因水解而引起的活性成分降解的可能性。污染的危險也降低了。但最顯著的優(yōu)點是直接壓制片劑與需要加入凝集劑的濕法造粒比較,前者崩解速率更快,后者降低了崩解速率。
      盡管直接壓制也可帶來一些缺點,如混合物的均勻性和劑量問題,流動性和可壓性問題,但是令人驚奇的是,本發(fā)明制劑未發(fā)生這些問題。事實上,片劑中活性成分的含量及其重量變化很小??蓧盒钥梢越邮?,且片劑的硬度符合要求。
      含鹽酸氟西汀的可分散片劑可用標準方法制備,例如,在常規(guī)旋轉或偏心式壓片機中,將加入機器中的經處理和過篩的藥物組合物壓制成片。本發(fā)明提供的含鹽酸氟西汀的可分散片劑為用于口服的、外觀均勻的固體,具有足夠的機械強度以應付貯存及運輸過程中可能的破壞?;钚猿煞志鶆虻胤植荚谒幬镏苿┲校移湓谒械谋澜馑俾矢?19℃-21℃水中不超過三分鐘)。同樣,崩解水平(或分散到崩解物中的顆粒細度)合適,符合不同藥典的要求。
      使用含鹽酸氟西汀的可分散片劑較鹽酸氟西汀的已知給藥劑型(膠囊劑和溶液劑)有一系列的優(yōu)點,包括如下—適用于治療對攝入固體劑型有困難的病人;—因其不含蔗糖作甜味劑,故可用于糖尿病人;—按病人要求將藥物溶于一定容積的水中時,其劑量固定且非常準確;—其溶液具有適宜的特殊感覺特征,病人可接受;—其形狀、大小及縮小的體積允許將其將裝入囊狀藥板包裝中,這對病人有利,便于服用及攜帶,能確保病人完成治療并提高療效;—消除了過量用藥的危險,使其更為完全,特別是對于兒童。
      以下實施例說明了本發(fā)明具體的實施方式,但不能將其視為對本發(fā)明的限制。所舉實施例使用Kirsch Pharma的淀粉甘醇酸鈉、Gormaso的干流淀粉、ISISA的L-HPC21及預膠凝淀粉(SEPISTAB)、BASF的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON CL)、FMC Foret的微晶纖維素(AVICEL PH101及AVICEL PH102)以及Rohm Pharma的高粘度丙烯酸衍生物(由甲基丙烯酸和異丁烯酸甲酯的約7∶3的共聚物組成。
      具體實施例方式
      實施例1由下列藥物配方制備可分散片劑組分重量(mg) 重量%鹽酸氟西汀 206.7淀粉甘醇酸鈉50 16.66乳糖 123 40.97L-HPC21 75 25.00糖精鈉 20.67薄荷香料30 10.00制備方法為先分別稱量所有的原料,然后用1.19mm網眼的篩子過篩,以此做為安全措施。過篩后,將賦形劑置于合適的混合器中,再加活性成分并混合至均勻。
      混合后粉末用0.5mm網眼篩過篩幾次。接著壓片,制備過程中進行定期質控并注意控制卡片上的結果。粉末流動令人滿意,壓制也毫無困難。最后,按照統(tǒng)計學方法抽樣(從開始、中間、最后幾批中)分析有代表性的樣品。
      制得的可分散片劑特征如下
      每片重量300mg±5%10片總重量3g±3%硬度3-6kgf厚度約2.4mm直徑12.25mm在19-21℃水中崩解<3分鐘。
      實施例2由下列藥物配方制備可分散片劑組分重量(mg) 重量%鹽酸氟西汀 20 4.02淀粉甘醇酸鈉 50 10.00預膠凝淀粉337 67.38L-HPC2125 5.00糖精鈉 3 0.60薄荷香料 50 10.00二氧化鈦 15 3.00使用實施例1的制備方法,只是混合物粉末用0.8mm(而不是0.5mm)網眼篩過篩。粉末流動令人滿意,壓制也毫無困難。
      所得可分散片劑具有以下特征每片重量500mg±5%10片重量5g±3%硬度5.5kgf厚度約3.6mm直徑12.25mm在19℃-21℃水中崩解<3分鐘使用實施例2的方法,粉末流動令人滿意,壓制毫無困難。制得的可分散片劑具有以下特征每片重量325.29mg±5%10片重量3.25g±3%硬度9.0-11.0Kp在19°-21℃水中崩解<3分鐘脆度<0.5%實施例9以下列藥物制劑制備可分散片劑組分重量(mg) 重量%鹽酸氟西汀 20.1 6.22干流淀粉 69.68 21.56交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 31.5 9.75CMC*.AVICEL PH102 175.49 54.29糖精鈉 3.150.97桔子香料 13.864.29硬脂酰富馬酸鈉 4.731.46膠態(tài)二氧化硅4.731.46*CMC微晶纖維素使用實施例2的方法,粉末流動令人滿意,壓制毫無困難。制得的可分散片劑具有以下特征每片重量323.24mg±5%10片重量3.23g±3%硬度9.0-11.0Kp在19℃-21℃水中崩解<3分鐘脆度<0.5%
      權利要求
      1.適于直接壓制制備可分散片劑的藥物組合物,該可分散片劑為一種必須在3分鐘內溶于19-21℃的水中并均勻地分散在水中的片劑,該組合物由占組合物總重量的4%至7.5%重量的活性成分氟西汀或其酸加成鹽,以及合適的賦形劑及輔劑組成,該輔劑包括一種從淀粉甘醇酸鈉、丙烯酸的聚合衍生物和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中選出的一種崩解劑,一種稀釋劑,和作為抗粘著劑的膠體二氧化硅,該稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、預膠凝淀粉、干流淀粉及其結合物及混合物。
      2.根據(jù)權利要求1的藥物組合物,其中所述的賦形劑和輔劑也包括潤滑劑、甜味劑和調味劑。
      3.根據(jù)權利要求1或2的藥物組合物,其中含有占該組合物總重量的9.5%至17%重量的淀粉甘醇酸鈉。
      4.根據(jù)權利要求1或2的組合物,其中含有的崩解劑為占組合物總重量的10%至21%重量的丙烯酸的聚合衍生物。
      5.根據(jù)權利要求1或2組合物,其中含有的崩解劑為占組合物總重量的9%至13%重量的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
      6.根據(jù)權利要求1或2的組合物,其中含有的稀釋劑為羥丙基纖維素,其重量占組合物總重量的5%至25%重量。
      7.根據(jù)權利要求6的組合物,其中所含有的作為稀釋劑的羥丙基纖維素為L-羥丙基纖維素。
      8.根據(jù)權利要求1或2的組合物,其中所含有的稀釋劑為預膠凝淀粉及L-羥丙基纖維素的混合物,其中預膠凝淀粉的含量占組合物總重量的60%至70%重量,而羥丙基纖維素的含量約占組合物總重量的5%重量。
      9.根據(jù)權利要求1或2的組合物,其中含有的稀釋劑為占組合物總重量的62%至76%重量的微晶纖維素。
      10.根據(jù)權利要求9的組合,其中所述微晶纖維素平均粒度在50至90微米之間。
      11.根據(jù)權利要求1或2的組合物,其中含有微晶纖維素及干流淀結合物,其中干流淀粉的含量按其重量占組合物總重量的15%至27%,微晶纖維素的含量按其重量占組合物總重量的46%至58%。
      12.根據(jù)權利要求1或2的組合物,其中含有占組合物總重量的1%至2.5%重量的硬脂基富馬酸鈉作為潤滑劑。
      13.根據(jù)權利要求1或2的組合物,其中含有占組合物總重量的1%至2%重量的膠體二氧化硅作為抗粘著劑。
      14.根據(jù)權利要求1或2的組合物,其中含有人工合成或天然的甜味劑或其混合物。
      15.根據(jù)權利要求14的組合物,其中含有占組合物總重量的0.4%至5%的合成甜味劑糖精鈉,或者含有占組合物總重量的1.6%重量的天冬酰苯丙氨酸甲酯。
      16.根據(jù)權利要求14的組合物,其中含有甘露醇、山梨醇、甘草酸銨或其混合物作為天然甜味劑。
      17.根據(jù)權利要求16的組合物,其中甘露醇含量按重量計占組合物總重量的2.5%至5%。
      18.根據(jù)權利要求16的組合物,其中含有占組合物總重量的1.5%至4%重量的山梨醇。
      19.根據(jù)權利要求16的組合物,其中含有占組合物總重量的0.5%至1%重量的甘草酸銨。
      20.根據(jù)權利要求14的組合物,其中含有糖精鈉及甘露醇的混合物,其中糖精鈉的含量占組合物總重量的0.5%至4.5%重量,甘露醇的含量占組合物總重量的2.5至5%重量。
      21.根據(jù)權利要求1或2的組合物,其中含有薄荷香料、薄荷香料類,桔子香料、梨香料、杏香料、覆盆子香料、檸檬香料、椰子香料及菠蘿香料或其混合物作為調味劑,其含量占組合物總重量的1.4%至12.5%重量。
      22.權利要求1或2的組合物,其中含有一定量的甘露醇和山梨醇做甜味劑,以及占組合物總重量的10%至12%重量的草莓香料或占組合物總重量的0.6%至0.7%重量的茴香子香料;或占組合物總重量的0.3%重量的薄荷香料;或后面二者的復合物。
      23.根據(jù)權利要求1或2的組合物,其中所說的氟西汀的酸加成鹽是氟西汀鹽酸加成鹽。
      全文摘要
      適于通過直接壓制制備可分散片劑的鹽酸氟西藥物組合物,其中除含有鹽酸氟西汀外,還含有適當?shù)馁x形劑及輔劑,所述賦形劑和輔劑選自崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、抗粘著劑、甜味劑、調味劑及適合的著色劑。所述組合物適用于制備可分散片劑,該片劑在19℃-21℃的水中,在少于三分鐘內崩解,并且適用于治療抑郁。
      文檔編號A61K47/36GK1440745SQ02156188
      公開日2003年9月10日 申請日期1995年7月20日 優(yōu)先權日1994年7月20日
      發(fā)明者F·阿斯門迪扎巴爾 申請人:利利公司
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