專利名稱：防治再狹窄的藥物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥提取物質(zhì)姜黃素的醫(yī)療用途。具體地說(shuō)本發(fā)明涉及姜黃素作為有效成分用于防治再狹窄的醫(yī)療用途，及姜黃素在防治再狹窄方面的使用方法。
背景技術(shù)：
姜黃素是一種中藥姜黃的提取物，從目前公開(kāi)的文獻(xiàn)來(lái)看，其主要的藥用用途在于降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、治療慢性粒細(xì)胞白血病、治療乙型肝炎以及促膽囊排空活性、抗高血脂活性、抗腫瘤活性等等。
另一方面在現(xiàn)有技術(shù)中，采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)是治療體內(nèi)腔管內(nèi)狹窄性疾病的一種主要治療方法。然而該方法存在的重要缺陷是施放支架部位的術(shù)后再狹窄，其發(fā)生率為20-30％。根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)研究，產(chǎn)生再狹窄的主要機(jī)制涉及三個(gè)方面因素，早期彈性回縮、官腔重塑和支架誘導(dǎo)的平滑肌過(guò)度增生以及基質(zhì)過(guò)度合成導(dǎo)致的新生內(nèi)膜形成。從目前的研究來(lái)看，支架基本上消除了管壁彈性回縮和負(fù)性體內(nèi)腔管重塑，但是至今未能解決的問(wèn)題是由增殖的體內(nèi)腔管平滑肌和蛋白聚糖類基質(zhì)構(gòu)成的新生內(nèi)膜形成。
目前，防治體內(nèi)腔管內(nèi)再狹窄主要研究有體內(nèi)腔管內(nèi)放射治療和藥物治療。體內(nèi)腔管內(nèi)放射治療能夠明顯減少再狹窄，例如在美國(guó)專利文獻(xiàn)US5059166和US5302168中所公開(kāi)的那樣。但后期血栓形成和邊緣效應(yīng)限制了其臨床使用。而藥物治療方面，由于許多藥物，如抗血小板藥、抗凝藥、轉(zhuǎn)換酶抑制劑、抗氧化劑等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示有抗再狹窄作用，但對(duì)人類卻無(wú)效。這種矛盾現(xiàn)象的可能解釋是由于藥物的毒副作用的限制使得所用藥物的劑量不足和藥理活性持續(xù)時(shí)間短。因此，通過(guò)某種載體在病變局部釋放藥物，既可大幅度減少劑量避免副作用，又能在局部形成高的藥物濃度，成為國(guó)內(nèi)外的抗再狹窄研究熱點(diǎn)。目前，已開(kāi)發(fā)出多種方法適于這種局部藥物釋放，其相應(yīng)的設(shè)備有，例如雙氣囊導(dǎo)管、分配器、微孔氣囊、緩釋微球和涂覆一層藥物的支架等。
但在所使用的藥物方面，現(xiàn)有技術(shù)中還沒(méi)有提出一種理想的藥物。中國(guó)專利文獻(xiàn)CN1135358A和CN1252714A中分別公開(kāi)了以巴曲酶(batroxobin)等作為有效成分治療和預(yù)防經(jīng)皮經(jīng)管腔體內(nèi)腔管成型術(shù)后的再狹窄和動(dòng)脈硬化的藥物。此外，目前已知的抗增生和免疫抑制劑，如雷帕酶素(Rapamycin)、紫杉醇(Paclitaxel)等的涂層支架抑制再狹窄效果明確，初步的臨床試驗(yàn)表明能顯著降低再狹窄率。但這類藥物均會(huì)抑制體內(nèi)腔管的再內(nèi)皮化，影響體內(nèi)腔管損傷的愈合過(guò)程，可能會(huì)使體內(nèi)腔管壁變薄，甚至形成體內(nèi)腔管瘤。另一方面，向紫衫醇等藥物的產(chǎn)量很低其價(jià)格因此也相當(dāng)?shù)陌嘿F。
從臨床研究的實(shí)踐來(lái)看，理想的防治再狹窄的涂層候選藥物應(yīng)具有多種藥理活性，如抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成、促進(jìn)再內(nèi)皮化、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎等，能在多個(gè)環(huán)節(jié)阻止再狹窄過(guò)程。
經(jīng)申請(qǐng)人的多年研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有上述理想的防治再狹窄藥物的所有特征，同時(shí)無(wú)明顯毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
為此，本發(fā)明的目的在于提出一種防治再狹窄的藥物，該藥物能夠有效地抑制平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞基質(zhì)合成，并具有促進(jìn)內(nèi)皮生長(zhǎng)、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎等功能，進(jìn)而能夠在多個(gè)環(huán)節(jié)阻止再狹窄過(guò)程。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的在于提出以姜黃素作為防治體內(nèi)腔管內(nèi)再狹窄藥物的使用方法。
為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的藥物含有姜黃素(curcumin)作為有效成分，用于防治體內(nèi)腔管成形術(shù)后產(chǎn)生的再狹窄。
本發(fā)明的所述藥物可以是粉劑。
本發(fā)明的藥物也可以是針劑；其組份除了姜黃素外還進(jìn)一步含有二甲基亞砜助溶劑和PH值約7.4的磷酸鹽緩沖液；所述藥物的配比關(guān)系為每1毫升PH值約7.4的磷酸鹽緩沖液配20至200微克姜黃素及適量的二甲基亞砜助溶劑。
本發(fā)明還提出了上述藥物的使用方法，其中通過(guò)一個(gè)承載器械將所述藥物置于體內(nèi)腔管內(nèi)再狹窄發(fā)生的部位。
在本發(fā)明的使用方法中，其中一種所述承載器械是一個(gè)體內(nèi)腔管內(nèi)支架，所述藥物以涂層的形式涂覆于所述體內(nèi)腔管內(nèi)支架的架體上；使用時(shí)，通過(guò)常規(guī)的方式將所述體內(nèi)腔管內(nèi)支架輸送到病變部位；使涂覆于所述體內(nèi)腔管內(nèi)支架上的姜黃素逐漸地釋放到病變部位上。
在本發(fā)明的使用方法中，另一種所述承載器械是微孔球囊；使用時(shí)，通過(guò)常規(guī)的植入方式將所述微孔球囊輸送到病變部位；將本發(fā)明藥物的粉劑溶解在溶液中制成針劑或使用現(xiàn)成的針劑；用注射器通過(guò)所述微孔球囊的輸入管入口端將所述藥物的針劑注入所述微孔球囊中；通過(guò)控制所述注射器的推入壓力來(lái)控制所述藥物針劑滲過(guò)所述微孔球囊上的微孔的速度，將適量的藥液施加到病變部位上。
本發(fā)明的上述技術(shù)方案相比現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)，在本發(fā)明中所采用的姜黃素有抗腫瘤、抗炎、抑制體內(nèi)腔管平滑肌細(xì)胞增生、抗血小板等多種藥理活性。將姜黃素涂層到支架，在病變局部援釋形成高的藥物濃度，可有針對(duì)性地抑制平滑肌細(xì)胞增生和血小板聚集，促進(jìn)體內(nèi)腔管內(nèi)皮化。支架生物相容性佳，是被廣泛用于臨床的體內(nèi)植入性材料，而姜黃素為從中藥姜黃的提取物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式明確，無(wú)明顯的毒副作用，無(wú)半數(shù)致死量。因此，采用本發(fā)明的技術(shù)方案，可以為患者提供高效、安全并切實(shí)有效的治療。


為了使本發(fā)明的內(nèi)容更容易被清楚的理解，下面根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例并結(jié)合附圖，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，其中圖1是本發(fā)明以體內(nèi)腔管內(nèi)支架作為承載器械，將所述藥物置于體內(nèi)腔管內(nèi)再狹窄發(fā)生部位的示意圖；圖2是本發(fā)明以為孔球囊作為承載器械，將所述藥物置于體內(nèi)腔管內(nèi)再狹窄發(fā)生部位的示意圖。
其中的附圖標(biāo)記表示為1-體內(nèi)腔管內(nèi)支架，2-輸送球囊，3-冠脈，4-藥物涂層，5-冠脈病變部位，6-微孔球囊，7-姜黃素藥物針劑，8-注射器，9-微孔球囊的輸入管。
具體實(shí)施例方式
姜黃素是一種中藥姜黃的提取物，其提取工藝有多種已知的方案。大致工藝過(guò)程為粉碎姜黃植物→有機(jī)溶劑提取→粗提取→溶劑精制→產(chǎn)出純品。
姜黃素化學(xué)結(jié)構(gòu)式明確，無(wú)明顯的毒副作用，無(wú)半數(shù)致死量。因此其作為食物色素被廣泛使用。所述姜黃素具有脂溶性的特性，其在輸送過(guò)程中，即便與血液等體液接觸，所述姜黃素的損失也很小。而其作為藥物則能夠進(jìn)入所述細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)來(lái)抑制該細(xì)胞的生長(zhǎng)。
在已經(jīng)進(jìn)行的小型豬試驗(yàn)中，采用藥物涂層支架作為藥物的承載器械，所選對(duì)比藥物為現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)的用于抗再狹窄的雷帕酶素(Rapamycin)。將體重相當(dāng)?shù)脑囼?yàn)豬分為姜黃素組和雷帕酶素(Rapamycin)組，每組8只，經(jīng)頸動(dòng)脈插入導(dǎo)管行冠脈造影，測(cè)定前降支、回旋支和右冠狀動(dòng)脈直徑，過(guò)度擴(kuò)張血管形成冠脈損傷模型，然后完成所述支架植入。每只動(dòng)物植入涂有相應(yīng)藥物涂層的相同支架2枚。進(jìn)行同期對(duì)照試驗(yàn)。每組動(dòng)物的1/2于支架植入后1和2個(gè)月處死進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，具體過(guò)程為取出處死動(dòng)物的心臟，用福爾馬林灌注固定。分離支架動(dòng)脈段塑料包埋、切片、HE和VG染色。然后評(píng)價(jià)新生內(nèi)股和損傷科分。試驗(yàn)結(jié)果顯示，本實(shí)施例的所述姜黃素涂層支架抑制內(nèi)膜增生達(dá)70％，與雷帕酶素(Rapamycin)相比，在血管內(nèi)膜損傷引起的再狹窄模型中，所述姜黃素藥物顯示出相等或更高的再狹窄抑制活性。上述模型是一種用于人類的接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)治療后再狹窄的動(dòng)物模型，而所述姜黃素藥物是一種用于預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)治療后再狹窄的高度有效的藥物，這在臨床上尚未有解釋。
本發(fā)明的含有姜黃素的藥物可以有多種劑型，并根據(jù)需要和可能采用不同的承載器械。下面例舉不同的劑型和相應(yīng)的承載器械來(lái)說(shuō)明本分發(fā)明的含有姜黃素藥物的使用方法。
使用方法一所述承載器械是一個(gè)體內(nèi)腔管內(nèi)支架，所述藥物以涂層的形式涂覆于所述體內(nèi)腔管內(nèi)支架的架體上，其中先將150毫克姜黃素倒入1.5毫升的無(wú)水乙醇中，充分混勻再經(jīng)過(guò)過(guò)濾、超聲波排氣制成姜黃素溶液；然后，取一個(gè)體內(nèi)腔管內(nèi)支架置于所述姜黃素溶液中，浸沾60秒后取出；用氮?dú)獯蹈桑蝗缓笤賹⒃撝Ъ苤糜谒鼋S素溶液中，浸沾20秒后取出；再用氮?dú)獯蹈伞Ｓ纱酥瞥赏坑薪S素的涂層的體內(nèi)腔管內(nèi)支架。在使用過(guò)程中，如圖1所示，先將所述支架1固定在一個(gè)輸送球囊2上，沿冠脈指引鋼絲經(jīng)指導(dǎo)導(dǎo)管置于冠脈3病變處。以10至12個(gè)大氣壓向所述輸送球囊充氣，使所述支架1被撐開(kāi)。當(dāng)所述輸送球囊2泄氣后，所述支架1被釋放并被留在所述冠脈病變處，使涂覆于所述體內(nèi)腔管內(nèi)支架1上的藥物涂層4中的姜黃素逐漸地如圖中箭頭所示釋放到病變部位5上。
使用方法二所述承載器械是微孔球囊6，所述姜黃素藥物為針劑7，其中所述姜黃素藥物組分及配比關(guān)系為每1毫升PH值約7.4的磷酸鹽緩沖液配20至200微克姜黃素及適量的二甲基亞砜助溶劑。其中所述二甲基亞砜助溶劑的所述“適量”的含義為所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員依據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)，來(lái)斷定二甲基亞砜助溶劑的使用量，這一點(diǎn)在二甲基亞砜助溶劑的日常使用中是十分常見(jiàn)的。使用時(shí)，通過(guò)常規(guī)的植入方式將所述微孔球囊6輸送到病變部位5。用注射器8通過(guò)所述微孔球囊的輸入管9的入口端將所述姜黃素藥物的針劑注入所述微孔球囊6中。通過(guò)控制所述注射器8的推入壓力來(lái)控制所述藥物針劑7滲過(guò)所述微孔球囊上的微孔的速度，將適量的藥液施加到病變部位5上。
使用方法三所述承載器械是微孔球囊6，所述姜黃素藥物為粉劑7。使用時(shí)，通過(guò)常規(guī)的植入方式將所述微孔球囊6輸送到病變部位。將本發(fā)明姜黃素藥物的粉劑溶解在溶液中制成針劑。其中所述“溶液”可以是PH值約7.4的磷酸鹽緩沖液，依上例配比關(guān)系進(jìn)行配制，當(dāng)然也可以是蒸餾水等。用注射器8通過(guò)所述微孔球囊的輸入管9入口端將所述姜黃素藥物的針劑7注入所述微孔球囊中；通過(guò)控制所述注射器8的推入壓力來(lái)控制所述藥物針劑滲過(guò)所述微孔球囊上的微孔的速度，將適量的藥液施加到病變部位5上。
顯然，在上述實(shí)施例中，所述注射器不僅僅是指俗稱為“針管”的醫(yī)療器械。還應(yīng)包括各種機(jī)械的能夠通過(guò)壓力輸送液體的器械。
顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說(shuō)明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式的限定。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無(wú)需也無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。而這些屬于本發(fā)明的精神所引伸出的顯而易見(jiàn)的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。
權(quán)利要求
1.一種藥物，其特征在于所述藥物含有姜黃素(curcumin)作為有效成分，用于防治體內(nèi)腔管成形術(shù)后產(chǎn)生的再狹窄。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于其中還含有藥物緩釋載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于所述藥物為粉劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述藥物為針劑；其組份進(jìn)一步含有二甲基亞砜助溶劑和PH值約7.4的磷酸鹽緩沖液；所述藥物的配比關(guān)系為每1毫升PH值約7.4的磷酸鹽緩沖液配20至200微克姜黃素及適量的二甲基亞砜助溶劑。
5.如上述權(quán)利要求所述藥物的使用方法，其特征在于通過(guò)一個(gè)承載器械將所述藥物置于體內(nèi)腔管內(nèi)再狹窄發(fā)生的部位。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物使用方法，其特征在于所述承載器械是一個(gè)體內(nèi)腔管內(nèi)支架，所述藥物以涂層的形式涂覆于所述體內(nèi)腔管內(nèi)支架的架體上；使用時(shí)，通過(guò)常規(guī)的植入方式將所述體內(nèi)腔管內(nèi)支架輸送到病變部位；使涂覆于所述體內(nèi)腔管內(nèi)支架上的姜黃素逐漸地釋放到病變部位上。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物使用方法，其特征在于所述承載器械是微孔球囊；使用時(shí)，通過(guò)常規(guī)的植入方式將所述微孔球囊輸送到病變部位；用注射器通過(guò)所述微孔球囊的輸入管入口端將所述藥物的針劑注入所述微孔球囊中；通過(guò)控制所述注射器的推入壓力來(lái)控制所述藥物針劑滲過(guò)所述微孔球囊上的微孔的速度，將適量的藥液施加到病變部位上。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物使用方法，其特征在于其中還包括將粉劑溶解在溶液中制成針劑的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過(guò)以支架為載體向病變體內(nèi)腔管部位局部施藥的治療支架，以及根據(jù)所使用的藥物的特性制造本發(fā)明的支架的方法。這種體內(nèi)腔管內(nèi)支架在植入體內(nèi)腔管內(nèi)之后能夠通過(guò)其載帶的藥物的持續(xù)釋放來(lái)抑制平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)合成，并具有促進(jìn)內(nèi)皮生長(zhǎng)、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎等功能，進(jìn)而能夠在多個(gè)環(huán)節(jié)阻止再狹窄過(guò)程。本發(fā)明的體內(nèi)腔管內(nèi)支架由支架和覆蓋于支架表面的藥物涂層組成，其中所述藥物涂層中含有姜黃素。其特別適用于防治經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后發(fā)生的再狹窄。
文檔編號(hào)A61M31/00GK1424025SQ0215926
公開(kāi)日2003年6月18日 申請(qǐng)日期2002年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月30日
發(fā)明者涂秀華, 馮新慶, 徐銘漁 申請(qǐng)人:中國(guó)中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院