專利名稱：炎癥性疾病治療預(yù)防劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型炎癥性疾病治療預(yù)防劑，具體地說，涉及含有鳥氨酸和/或支鏈氨基酸(可以是游離體、鹽、可在機體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離體的氨基酸衍生物等任何形態(tài)。)作為有效成分、對以關(guān)節(jié)炎疾病、風(fēng)濕性疾病、特別是以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)為典型的炎癥性疾病的治療、預(yù)防、防止病情發(fā)展和/或改善等有效的藥劑(組合物)(以下，在本發(fā)明中稱為“炎癥性疾病治療預(yù)防劑”)，根據(jù)本發(fā)明，可以提供安全性高(無副作用或副作用極小。)、具有上述優(yōu)異作用的藥物(包括輸液、營養(yǎng)劑等)和飲料食品(包括醫(yī)療用食品、健康食品、指定保險食品等)。本發(fā)明還涉及對炎癥性疾病的治療(包括炎癥性疾病的治療、改善、防止病情發(fā)展等。)或預(yù)防方法、對該特定活性成分的炎癥性疾病治療(包括炎癥性疾病的治療、改善、防止病情發(fā)展等)預(yù)防劑的應(yīng)用等。
背景技術(shù)：
風(fēng)濕性疾病是引起關(guān)節(jié)及其周圍疼痛的疾病的總稱。風(fēng)濕性疾病有多種，按原因分類，主要有免疫異常(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡等)、感染(細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎等)、變態(tài)反應(yīng)(血清病等)、生化及內(nèi)分泌異常(痛風(fēng)、甲狀旁腺機能亢進等)、退行性變化(變形性關(guān)節(jié)病、變形性脊椎炎)、外傷性及神經(jīng)性(外傷性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肩腕綜合征等)、遺傳性及先天性(先天性髖關(guān)節(jié)形成不全等)、腫瘤(多發(fā)性骨髓瘤等)以及其他(淀粉樣變性等)。按病態(tài)分類為滑膜炎(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、軟骨變性(變形性關(guān)節(jié)病)、晶體誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎(痛風(fēng))、關(guān)節(jié)感染癥(細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎)、肌腱附著部癥(強直性脊柱炎)、肌腱炎(鈣化肌腱炎)、肌炎(皮肌炎)以及精神身體性因素(結(jié)締組織炎)。
隨著老齡化社會的進展，風(fēng)濕性疾病的發(fā)病率越來越高，發(fā)達國家的發(fā)病率為10％以上。特別是變形性關(guān)節(jié)病在20歲以后，隨著年齡的增加而增加，到50歲，包括輕癥在內(nèi)半數(shù)以上均有此病。風(fēng)濕性疾病的主要臨床癥狀是關(guān)節(jié)及其周圍疼痛，由于病態(tài)不同，全身器官伴隨有各種伴發(fā)癥狀。風(fēng)濕性疾病的治療原則是找出引起關(guān)節(jié)癥狀的原因疾病，并考慮其病態(tài)進行治療。作為對關(guān)節(jié)癥狀的對癥療法，有經(jīng)口或非經(jīng)口給予非甾體類抗炎藥物和甾體藥物，抑制炎癥和疼痛，同時進行患部的冷卻和加溫等物理療法的方法。有機能障礙時，也給予運動療法和輔助器具，使用人工關(guān)節(jié)等外科療法。長期的關(guān)節(jié)病變會影響患者的精神狀態(tài)，有時需要抗抑郁藥或?qū)で笮睦碜稍兊葘＜业闹委煛?br> 下面，詳細(xì)闡述藥物療法的現(xiàn)狀。
治療風(fēng)濕性疾病(以下，簡稱為“RA”)時，作為第一選擇藥物，可使用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)。但是最近，NSAIDs在RA治療中的作用正在減小。這是由于RA中可應(yīng)用到NSAIDs的鎮(zhèn)痛作用，但其并沒有抗風(fēng)濕作用。并且，臨床上不可忽視NSAIDs的以消化道疾病、腎功能降低等為代表的副作用，這也是原因之一。這樣狀況下，早期使用金諾芬、青霉胺等抗風(fēng)濕藥(disease-modifying antirheumaticdrugsDMARDs)。最近開始使用以甲氨蝶呤(MTX)、FK506等為首的新型抗風(fēng)濕藥。該藥劑作用于免疫系統(tǒng)，修正其異常，但在作用機理方面尚有許多不明之處，成為今后的研究課題。傳統(tǒng)上，考慮到副作用的嚴(yán)重程度，不太在早期使用，但最近，專業(yè)醫(yī)生之間有從相當(dāng)早期就給予DMARDs的傾向。
另外，對RA的病因、病態(tài)的分析在迅速地進步，已開發(fā)出抗細(xì)胞因子療法、經(jīng)口肽療法、反義療法或通過抗粘附分子抗體的治療等新治療方法。另一方面，卻未見到以預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為目的的藥物和飲料食品。至今為止主要開發(fā)以RA發(fā)病后減輕癥狀為目的的治療藥物，但未見有可發(fā)病前給藥的預(yù)防藥物。開發(fā)出以預(yù)防伴隨RA的局部炎癥為主要目的的治療、預(yù)防藥物成為需求。在遺傳性RA發(fā)病可能性高的病例中，也期待著開發(fā)出以預(yù)防為目的、可經(jīng)口攝取的飲料食品。
開發(fā)的課題、目的風(fēng)濕性疾病的治療原則是找出引起關(guān)節(jié)癥狀的原因疾病，并考慮其病態(tài)進行治療。但是，往往原因疾病有多種多樣，且基本上多為難治性疾病，其治療也多是遲遲沒有進展。因此，如何通過非甾體類抗炎藥物和甾體藥物等對癥治療藥物和物理治療方法抑制疼痛，這成為當(dāng)前治療的基本方法。但是，風(fēng)濕性疾病多為難治性疾病，治療也多是長期性，因而藥物治療必須是副作用少，可以長期給藥，但是現(xiàn)在使用的非甾體類抗炎藥物和甾體藥物有各種副作用，長期使用會產(chǎn)生很多問題。例如，非甾體類抗炎藥物會引發(fā)嚴(yán)重的胃出血、消化性潰瘍及腎功能障礙等。甾體藥物會引發(fā)因免疫抑制作用而出現(xiàn)的感染癥狀加重、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松癥等多種副作用。物理療法也只不過是暫時性地減輕疼痛。
在上述狀況下，本發(fā)明的課題在于開發(fā)一種安全性好，可以經(jīng)口給藥或經(jīng)口攝取食用、作為飲料食品使用，具有上述作用的優(yōu)良的炎癥性疾病治療預(yù)防劑。特別是，在于開發(fā)以預(yù)防上述RA所伴隨的局部炎癥為主要目的，適合作為飲料食品的藥劑。
發(fā)明的公開本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)含有鳥氨酸、支鏈氨基酸(亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等)的組合物在對關(guān)節(jié)炎的典型動物模型經(jīng)口給予時，顯示了優(yōu)良的效果，并發(fā)現(xiàn)含有這些氨基酸作為有效成分的藥劑對于炎癥性疾病，特別是關(guān)節(jié)炎疾病和風(fēng)濕性疾病的治療、預(yù)防、防止病情發(fā)展、改善等極為有效，幾乎無副作用，適合作為藥物(包括輸液、營養(yǎng)劑等)、飲料食品(包括醫(yī)療用飲料食品、健康食品、指定保險食品等)，從而基于上述認(rèn)識完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是一種炎癥性疾病治療預(yù)防劑(炎癥性疾病的治療、預(yù)防、防止病情發(fā)展和/或改善等的藥劑)，其特征在于含有鳥氨酸和/或支鏈氨基酸作為有效成分。
鳥氨酸和支鏈氨基酸在存在時，分別可以是游離體、鹽以及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離體的衍生物等任何形態(tài)。
以鹽的形態(tài)使用時，可以從存在的有效成分氨基酸的鹽中選擇作為飲料食品或藥物可接受的鹽。
有效成分鳥氨酸和支鏈氨基酸存在有光學(xué)異構(gòu)體，但本發(fā)明中，對光學(xué)異構(gòu)體的種類并無特別限定。由于L體是天然存在的，因而優(yōu)選L體。
支鏈氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸等。作為上述本發(fā)明使用的有效成分，優(yōu)選采用鳥氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸中的至少1種(1種以上)。
作為上述有效成分，適宜采用含有鳥氨酸、支鏈氨基酸中的亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的至少1種(1種以上)的混合氨基酸。更優(yōu)選包含全部4種氨基酸。
適用本發(fā)明的藥劑的對象疾病為炎癥性疾病，炎癥性疾病的代表性疾病可以例舉關(guān)節(jié)炎疾病和風(fēng)濕性疾病。
本發(fā)明中，對于作為有效成分使用的鳥氨酸或支鏈氨基酸，可以使用可分別在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為上述氨基酸的氨基酸衍生物(鳥氨酸衍生物、亮氨酸衍生物、異亮氨酸衍生物、纈氨酸衍生物等)，例如可以有分子內(nèi)包含、且盡量多地包含所述有效成分氨基酸作為構(gòu)成氨基酸的肽類。
本發(fā)明的產(chǎn)品可以是非經(jīng)口使用，不過經(jīng)口給予或經(jīng)口攝取可以特別顯示上述優(yōu)良的作用，因而適合經(jīng)口給予或經(jīng)口攝取。因此，可以以藥物或飲料食品的形態(tài)方便地使用。
上述藥物除通常的經(jīng)口制劑、非經(jīng)口制劑之外，還包括營養(yǎng)劑、輸液等制劑。而作為飲料食品，除了期望或?qū)で笊鲜鲂Ч钠胀ㄊ称奉?、飲料之外，還可以以醫(yī)療用食品、健康食品、指定保險食品等形態(tài)使用。
另外，上述本發(fā)明的藥劑，除含有本發(fā)明的上述有效成分，具有上述目的的效果和作用之外，還可以含有其他有效成分(同質(zhì)或異質(zhì))和添加劑，這些均包含在本發(fā)明中。
作為本發(fā)明的另外的形態(tài)，還提供炎癥性疾病的治療或預(yù)防方法，其特征在于將鳥氨酸和/或支鏈氨基酸攝入或給予機體內(nèi)。
(鳥氨酸和支鏈氨基酸在存在時，分別可以是游離體、鹽以及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離體的衍生物等任何形態(tài)。)在該攝取或給予的形態(tài)中，可以采用上述炎癥性疾病治療預(yù)防劑。特別是為這種藥物(營養(yǎng)劑、輸液等)形態(tài)或用于飲料食品(醫(yī)療用食品、健康食品、指定保險食品等)的形態(tài)時，優(yōu)選可以攝取或給予。這種方法特別適合關(guān)節(jié)炎疾病的預(yù)防或治療方法。
作為本發(fā)明的另外的形態(tài)，還提供鳥氨酸和/或支鏈氨基酸(活性成分)在炎癥疾病治療預(yù)防劑，優(yōu)選關(guān)節(jié)炎疾病預(yù)防治療劑中的應(yīng)用。
(鳥氨酸和支鏈氨基酸當(dāng)存在時，分別可以是游離體、鹽以及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離體的衍生物等任何形態(tài)。)該炎癥性疾病治療預(yù)防劑是如上述說明的內(nèi)容，如上所述，作為優(yōu)選例，可以有藥物(營養(yǎng)劑、輸液等)的形態(tài)或用于飲料食品(醫(yī)療用食品、健康食品、指定保險食品等)的形態(tài)。
附圖簡述

圖1圖1是表示實施例3的對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自然發(fā)病的SKG小鼠的鳥氨酸給藥效果圖，表示對SKG小鼠給予L-鳥氨酸(游離體)時關(guān)節(jié)評分隨時間的變化。
關(guān)于關(guān)節(jié)評分，分別用肉眼判定，未發(fā)病為0；指關(guān)節(jié)紅腫為0.1；四肢關(guān)節(jié)腫大為0.5；關(guān)節(jié)腫大嚴(yán)重為1.0。將四肢評分的合計作為對小鼠的評分。
■對照；▲鳥氨酸。
圖2圖2是表示實施例4的對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自然發(fā)病的SKG小鼠的支鏈氨基酸混合物BCAA給藥效果圖，表示對SKG小鼠給予BCAA時關(guān)節(jié)評分隨時間的變化。
關(guān)于關(guān)節(jié)評分，分別用肉眼判定，未發(fā)病為0；指關(guān)節(jié)紅腫為0.1；四肢關(guān)節(jié)腫大為0.5；關(guān)節(jié)腫大嚴(yán)重為1.0。將四肢評分的合計作為小鼠的評分。
■對照；▲BCAA。
圖3圖3是表示實施例6的不同濃度的鳥氨酸對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的抑制效果圖。表示對SKG小鼠經(jīng)口給予L-鳥氨酸(游離體)時關(guān)節(jié)評分隨時間的變化，觀察了L-鳥氨酸的3種不同濃度的給藥量依存性。
關(guān)于關(guān)節(jié)評分，分別用肉眼判定，未發(fā)病為0；指關(guān)節(jié)紅腫為0.1；四肢關(guān)節(jié)腫大為0.5；關(guān)節(jié)腫大嚴(yán)重為1.0。將四肢評分的合計作為小鼠的評分。
□對照組；○0.006％；●0.03％；■0.15％(均為水溶液中的鳥氨酸濃度(％重量))。
實施方式下面說明本發(fā)明的實施方式。
鳥氨酸(L-型)是蛋白質(zhì)中含有的堿性氨基酸的一種。已知鳥氨酸和支鏈氨基酸的下述藥理生理效果，但與風(fēng)濕性疾病的關(guān)系尚屬未知。
鳥氨酸是尿素循環(huán)的構(gòu)成成分之一，該循環(huán)將氨基酸代謝產(chǎn)生的中樞神經(jīng)毒素氨在肝臟轉(zhuǎn)化為尿素，進行無毒化。鳥氨酸與氨基甲酰磷酸合成酶的變構(gòu)激活體N-乙酰基谷氨酸一起，通過其濃度的變化來對應(yīng)進食過程中氮量的急劇變化。另外，鳥氨酸是腐胺、亞精胺、精胺等多胺的原料。多胺具有堿性，與DNA緊密結(jié)合，控制其復(fù)制，從而影響蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞分裂。多在蛋白質(zhì)和核酸合成活動旺盛的組織中含有。
支鏈氨基酸是亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等在側(cè)鏈上具有分支烷基鏈的疏水性氨基酸。側(cè)鏈參與疏水鍵，與酶等活性中心囊的結(jié)合部位的形成有關(guān)。另外，支鏈氨基酸占必需氨基酸的40％，其代謝特別具有高的臨床意義。肝硬化癥中，不只是攝取量降低，也可以認(rèn)為是由于對高血氨的解毒作用，導(dǎo)致從血液攝取到肌肉組織的支鏈氨基酸攝取亢進。因此，支鏈氨基酸的經(jīng)口補充療法使肝臟合成的白蛋白等上升，可見肝性腦病和肝硬化癥的改善。在后面所述的實施例中，將支鏈氨基酸的L-亮氨酸、L-異亮氨酸和L-纈氨酸3種混合氨基酸，特別是以游離體，按照2∶1∶1.2左右的指定混合比例混合使用，但該混合比例可允許有變化幅度。另外，將支鏈氨基酸作為本發(fā)明的有效成分使用時，也可以將這樣的支鏈氨基酸以單獨1種或多種(2種以上)組合使用，這樣的有效成分的使用當(dāng)然也包含在本發(fā)明中。該氨基酸以除游離體之外的形態(tài)存在時，也可以以鹽的形態(tài)或者將鹽的形態(tài)混合到游離體中使用，此時使用的鹽的形態(tài)也應(yīng)當(dāng)是藥用或飲料食品可接受的，本領(lǐng)域人員常用范圍內(nèi)的物質(zhì)也全部包括在作為本發(fā)明的一種形態(tài)用于該有效成分的氨基酸之中。
風(fēng)濕性疾病當(dāng)中，患者數(shù)最多的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)是復(fù)發(fā)、緩解反復(fù)進行的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，從輕癥病例到關(guān)節(jié)破壞或伴隨有關(guān)節(jié)外癥狀病例，是范圍廣泛的疾病。其原因尚未明確，但目前有兩種學(xué)說。即對于存在于關(guān)節(jié)特別是滑膜和軟骨的某種自身抗原，淋巴細(xì)胞等的免疫應(yīng)答出現(xiàn)異常；還有因某種原因，滑膜細(xì)胞自身的增殖活性出現(xiàn)亢進兩種說法。RA的主要病變發(fā)生在滑膜組織，滑膜異常增生，形成肉芽組織(血管翳)，并由此侵蝕、破壞軟骨和骨。另外有炎癥的滑膜中有巨大的T細(xì)胞聚集灶，炎癥進一步發(fā)展后也會出現(xiàn)B細(xì)胞的浸潤灶。風(fēng)濕的病態(tài)與T細(xì)胞以及炎癥引發(fā)的IL-1和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factorTNF)-α等為數(shù)眾多的細(xì)胞因子有關(guān)。另外，從風(fēng)濕患者體內(nèi)頻繁檢出的作為針對自身免疫球蛋白(Ig)G的抗體已知的類風(fēng)濕因子也可能與病態(tài)有關(guān)。還從風(fēng)濕患者的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞中觀察到活性氧和溶酶體酶的釋放，這也可能與風(fēng)濕中所見的炎癥等病態(tài)有關(guān)。
為了研究這種發(fā)病原因未明的風(fēng)濕性疾病的預(yù)防、治療方法，用動物進行的病態(tài)模型是不可缺的。已知類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動物模型有通過給予抗原/佐劑產(chǎn)生的誘發(fā)型模型、自然發(fā)病模型、使用基因操作小鼠的工程模型。
從風(fēng)濕性滑膜炎的組織學(xué)角度來看，RA的動物實驗?zāi)Ｐ妥钌傩枰獫M足下述5點(1)滑膜表層細(xì)胞的增殖和肥厚；(2)滑膜組織內(nèi)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤以及淋巴濾泡的形成；(3)纖維蛋白的貯留；(4)血管翳的形成；以及(5)軟骨浸蝕和纖維化。還可以在此基礎(chǔ)上，增加(6)慢性滑膜炎傾向；(7)關(guān)節(jié)炎為多發(fā)性；(8)RA的情況下，雌雄性別比例幾乎都是3∶1，雌動物多；(9)家族性因素等，但滿足(6)～(9)的模型很少。因此，現(xiàn)狀是根據(jù)研究目的選擇使用模型。
動物模型大致劃分為自然發(fā)病模型和誘發(fā)模型。自然發(fā)病模型具有不需免疫等人工操作發(fā)病的優(yōu)點，但多數(shù)情況下，有由于發(fā)病年齡是老齡而需時較長，無法控制發(fā)病時期等缺點。而誘發(fā)模型在用抗原等致敏誘發(fā)這點上需要人工操作，但是有可以控制在適當(dāng)?shù)臅r期，使希望數(shù)量的動物發(fā)病的優(yōu)點。經(jīng)常被采用的模型有小鼠或大鼠的膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎(CIA)和大鼠的佐劑關(guān)節(jié)炎(AA)。CIA是小鼠或大鼠被誘發(fā)的慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，通過將同種或異種的II型膠原(IIc軟骨中含量豐富)與佐劑共同在皮內(nèi)致敏引起。已知BB/DR大鼠和H-2q及H-2r單模標(biāo)本小鼠(DBA-1等)是易感體系，其在MHCII的RTI的Dβ鏈的多態(tài)區(qū)，具有與人的RA感受性序列(RASS)相似性高的序列，該RASS是被確認(rèn)與人的RA相關(guān)性高的HLA DR1和DR4等共通的序列。對大鼠實施一次免疫，10～15天后發(fā)病，但小鼠通常需要追加免疫，10天～2星期后80～100％的動物發(fā)病。癥狀持續(xù)數(shù)月，之后遺留關(guān)節(jié)僵直和手指向外側(cè)彎曲，自然治愈。AA是通過將結(jié)核菌等耐酸菌的加熱致死菌的油乳膠在大鼠的皮內(nèi)致敏而誘發(fā)的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，廣泛用于抗炎藥物和抗風(fēng)濕藥的篩選和開發(fā)。關(guān)節(jié)炎是指四肢關(guān)節(jié)發(fā)紅腫脹，致敏10～14天后發(fā)病。持續(xù)數(shù)月后，遺留關(guān)節(jié)僵直、變形，炎癥自然治愈。組織學(xué)上呈與RA很相似的慢性增生性滑膜炎的影像，形成血管翳，但可見反應(yīng)性骨增生。關(guān)于AA的發(fā)病機理，有下述三種學(xué)說。
(a)由于對肽聚糖(PG)等細(xì)菌細(xì)胞壁成分的遲發(fā)性過敏反應(yīng)；(b)由于PG、特別是胞壁酰二肽(MDP)的佐劑作用，導(dǎo)致動物的一些組織成為自身抗原而引起發(fā)病的自身免疫??；以及(c)由于關(guān)節(jié)軟骨的蛋白聚糖的鏈?zhǔn)降鞍着c細(xì)菌細(xì)胞成分(特別是熱休克蛋白HSP65)之間的共同抗原性所引起的交叉反應(yīng)性。
自然發(fā)病模型有SKG小鼠模型。BALB/c小鼠群體中，發(fā)現(xiàn)了顯示關(guān)節(jié)腫脹的小鼠，并通過兄妹交配延續(xù)癥狀。判定SKG小鼠間的交配是在6月齡時，觀察到幾乎所有的小鼠的四肢關(guān)節(jié)均有一些腫脹。這種關(guān)節(jié)炎不是由于微生物的垂直、水平感染，而是由于常染色體劣性遺傳變異引起。在出生后2個月，關(guān)節(jié)的腫脹主要自前足指關(guān)節(jié)開始，然后波及手關(guān)節(jié)、足關(guān)節(jié)。6個月后，大多數(shù)出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵直。從病態(tài)組織學(xué)看，是從滑膜炎開始，進展為關(guān)節(jié)周炎、血管翳形成、軟骨軟骨下骨組織破壞、纖維化。該模型顯示了慢性滑膜炎，與上述模型不同，其特征在于未見關(guān)節(jié)炎的自然治愈。這是炎癥的遷延規(guī)律研究上非常有意味的模型。工程模型有插入了人的T細(xì)胞白血病病毒-1(HTLV-1)的Tax基因的轉(zhuǎn)基因(tg)小鼠。發(fā)現(xiàn)該tg小鼠中，轉(zhuǎn)基因在關(guān)節(jié)部位表達，在這些部位，IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β、IFN-γ和IL-2等炎癥性細(xì)胞因子及MHC基因被激活。這些小鼠對抗核抗體、RF、熱休克蛋白和IIc的免疫反應(yīng)比非tg小鼠高。如果考慮可能是Tax基因的反式激活作用引起產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子的影響、以及自身免疫機制中的病毒的參與等問題時，這是一種有意味的模式。
從RA引發(fā)的發(fā)炎滑膜伴隨有高度的T細(xì)胞浸潤、HLA-DR分子上具有特定的肽鏈序列與RA發(fā)病有強的相關(guān)性等，可以知道在RA炎癥中，T細(xì)胞發(fā)揮著很大的作用。由關(guān)節(jié)內(nèi)或關(guān)節(jié)外的一些抗原刺激而激活的T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，使表達作為IL-2受體的CD25的其他T細(xì)胞或自身增殖。關(guān)節(jié)外活化的T細(xì)胞瞬時表達CD25和CD69等早期活化因子后，一邊表達VLA-1，一邊粘附在強表達ICAM-1的滑膜內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞上，在血管外，即脫離進入滑膜內(nèi)，同時重新表達CD69。抑制該活化T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2因子的有多胺。多胺是具有2個以上的伯氨基的直鏈脂族烴的總稱，代表性的有腐胺、亞精胺、精胺等。多胺經(jīng)由可由多胺氧化酶氧化的產(chǎn)物之一過氧化氫，抑制IL-2的產(chǎn)生。單核細(xì)胞產(chǎn)生這種多胺，抑制活化T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，從而抑制細(xì)胞增殖。鳥氨酸因鳥氨酸脫羧酶的作用而變?yōu)楦贰８芬蚓泛厦富騺喚泛厦傅淖饔枚優(yōu)榫坊騺喚?。由于RA患者的血清中的精胺或亞精胺的濃度比正常人的值高，所以認(rèn)為有一種在機體內(nèi)抑制活化T細(xì)胞的細(xì)胞增殖的力量。本發(fā)明中，采用三種機理不同的關(guān)節(jié)炎動物模型來闡明可以說是多胺原料的鳥氨酸可以作為關(guān)節(jié)炎的治療、預(yù)防等的藥劑。
作為支鏈氨基酸制劑，有包含提供給臨床的L-亮氨酸、L-異亮氨酸和L-纈氨酸(均為游離體)的“リ-バクト”(味之素株式會社注冊商標(biāo))，目的用于使表現(xiàn)為低白蛋白血的非代償性肝硬化患者的低蛋白血得到改善。該支鏈氨基酸制劑在本發(fā)明所使用的三種關(guān)節(jié)炎動物模型的任一種都中可抑制關(guān)節(jié)的腫脹。
本發(fā)明的炎癥性疾病治療預(yù)防劑特別對于風(fēng)濕性疾病以及該疾病所伴隨的并發(fā)癥的治療、預(yù)防、防止病情進展、病態(tài)改善等有效。該藥劑可以將上述有效成分單獨或以混合物使用。另外，也可以與其他作用機理不同的風(fēng)濕性疾病治療劑聯(lián)合給藥。對給予形式并無特別限定，可以是注射給予等非經(jīng)口給予、經(jīng)口給予等任何給予形式，由于可以經(jīng)口給予，因而本發(fā)明的藥劑是方便的。
本發(fā)明中作為有效成分的鳥氨酸可以使用游離體、鳥氨酸鹽、可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離體的衍生物。對于支鏈氨基酸，也同樣可以使用游離體、可存在的所述氨基酸鹽、在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為游離體的該氨基酸的衍生物等。也可以將這樣的鳥氨酸與1種以上的支鏈氨基酸同時使用。可以以至少含有上述有效成分的組合物的形式使用，具體地，當(dāng)作為藥物、飲料食品等給予或攝取時，可以對炎癥性疾病的治療、預(yù)防、防止病情的進展、改善等，特別是對關(guān)節(jié)炎疾病、風(fēng)濕性疾病的治療、預(yù)防、防止病情進展、改善等發(fā)揮作用。
上述本發(fā)明的有效成分中使用的氨基酸存在各種光學(xué)異構(gòu)體及其混合物，本發(fā)明對其種類等并無特別限定。即，可以使用任何光學(xué)異構(gòu)體、消旋體，不過由于L-型是天然存在的，因而被優(yōu)選使用。
本發(fā)明的有效成分中使用的鳥氨酸，可以任意使用來源于動物或植物的天然蛋白質(zhì)水解獲得的產(chǎn)物或通過發(fā)酵法或化學(xué)合成法獲得的產(chǎn)物。鳥氨酸的光學(xué)異構(gòu)體存在有如上所述的D-型、L-型、DL-型等，但用于本發(fā)明時，優(yōu)選作為機體蛋白質(zhì)成分的L-型。鳥氨酸也可以直接使用(游離體)或以各種鹽的形式使用。由于鳥氨酸顯堿性，因而鳥氨酸的鹽主要使用與酸形成的鹽。形成鹽的酸使用無機酸、有機酸均可。無機酸例如有硫酸、硝酸、磷酸、氫鹵酸(鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等)。有機酸例如有甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、γ-亞麻酸、琥珀酸生育酚單酯、磷酸生育酚、抗壞血酸、磷酸抗壞血酸酯、磷酸抗壞血酸酯生育酚、硫辛酸、N-乙酰半胱氨酸、N，N’-二乙酰半胱氨酸、硫辛酸(lipoic acid)等，有光學(xué)異構(gòu)體時，優(yōu)選使用L-型。
作為本發(fā)明的有效成分使用的鳥氨酸，可以使用可在機體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離的鳥氨酸的衍生物，該衍生物可以是在作為飲料食品等攝取時，可以在機體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為鳥氨酸(游離體)的任何衍生物。例如這樣的衍生物包括以鳥氨酸為構(gòu)成成分的肽(鳥氨酸肽)?？梢允褂糜?～50個左右的氨基酸構(gòu)成的肽，但本發(fā)明中，由于是換算為活性主體鳥氨酸攝取，因而優(yōu)選鳥氨酸的含量盡量高。例如，這樣的肽可以優(yōu)選作為肽鏈中構(gòu)成氨基酸的鳥氨酸含量為大約10％重量以上，更優(yōu)選大約30％重量以上。肽鏈的構(gòu)成成分中，鳥氨酸是活性主體因而是必需的，除此之外的氨基酸的種類為任意，不過優(yōu)選多含支鏈氨基酸。這樣的肽可以通過化學(xué)合成法、發(fā)酵法、天然蛋白質(zhì)的水解、天然肽等各種方法獲得、使用。天然蛋白質(zhì)例如有大豆蛋白質(zhì)，根據(jù)常規(guī)方法，用化學(xué)方式或酶水解為肽，再用離子交換樹脂法等提純的鳥氨酸短鏈肽，由于作為飲料食品使用時可以低價大量提供，因而優(yōu)選。另外鳥氨酸短鏈肽與鳥氨酸相比，在味道、穩(wěn)定性、安全性等方面優(yōu)異，特別適合作為飲料食品等攝取。這些鳥氨酸肽作為飲料食品等攝取時，與作為藥物使用時一樣，可以在機體內(nèi)迅速分解，發(fā)揮鳥氨酸(游離體)的作用。
可以將本發(fā)明的有效成分，特別是鳥氨酸(游離體、特別是L-型)、鳥氨酸鹽、鳥氨酸衍生物或含有這些鳥氨酸和支鏈氨基酸的組合物以藥物、飲料食品等的形態(tài)使用。
作為藥物使用時，可以以如下所述的各種藥物劑型劑型使用。
而作為飲料食品等攝取時，可以不使用各種添加劑，以原型攝取，但為了方便攝取，可以添加調(diào)味料、香料等使用。
藥物的形態(tài)如后面所述，飲料食品等的形態(tài)可以是粉末、顆粒、細(xì)粒、片劑、膠囊、液體、果凍等通常的飲料食品等所使用的任何形態(tài)。上述有效成分，特別是鳥氨酸、鳥氨酸鹽、鳥氨酸衍生物或含有這些鳥氨酸等和支鏈氨基酸的組合物可以通過添加到現(xiàn)有的飲料食品等中使其含有而攝取。可以通過添加到例如飲料、清涼飲料、酸奶、糖、果凍、乳酸菌飲料等中，使其含有而攝取。
利用本發(fā)明進行目的疾病的治療、預(yù)防、防止病情發(fā)展、改善等時，可以將本發(fā)明使用的上述有效成分、鳥氨酸、支鏈氨基酸，特別是鳥氨酸、鳥氨酸鹽、鳥氨酸衍生物(本發(fā)明中，均包含在廣義“鳥氨酸”中)或含有這些鳥氨酸和支鏈氨基酸的組合物直接單獨作為藥物、飲料食品等給予或攝取，為了進一步提高效果，也可以添加使用可與上述有效成分相加或協(xié)同地起作用的成分。更優(yōu)選的攝取形態(tài)是例如與可與上述有效成分相加或協(xié)同地起作用的抗壞血酸、半胱氨酸或維生素E等抗氧化劑同時使用，作為飲料食品等攝取。
將本發(fā)明的炎癥性疾病治療預(yù)防劑以藥物、飲料食品等的形態(tài)給予或攝取時，應(yīng)該根據(jù)本發(fā)明的對象疾病、疾病的狀態(tài)、病人的體重、年齡、體質(zhì)、體況等來調(diào)整給予量(經(jīng)口)或攝取量，以鳥氨酸(游離體、鹽、衍生物等)作為有效成分時，通常每天的量換算為鳥氨酸(游離體)，可以在優(yōu)選0.25～10g左右，更優(yōu)選1～10g左右的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。另一方面，以支鏈氨基酸作為有效成分時，換算為異亮氨酸(游離體)，可以在優(yōu)選0.25～10g左右，更優(yōu)選1～10g左右的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。
上述鳥氨酸與支鏈氨基酸同時使用時，可以參考上述鳥氨酸換算量選擇適宜的使用量。
同時使用時，對鳥氨酸與支鏈氨基酸的混合比例并無特別限定，可以按重量比，相對于鳥氨酸1，優(yōu)選使用支鏈氨基酸為0.1～10左右，更優(yōu)選支鏈氨基酸為1～5左右，進一步優(yōu)選支鏈氨基酸為1～2左右。
當(dāng)作為藥物非經(jīng)口給予時，需要根據(jù)患者的狀態(tài)和制劑的形態(tài)，選擇上述經(jīng)口給予量的二分之一～二十分之一左右。
對于1天的給予或服用(攝取)的次數(shù)，可以根據(jù)上述疾病的狀態(tài)和藥物、飲料食品等的形態(tài)，1天分1至數(shù)次攝取。
下面對作為藥物使用時的制劑進行說明。
可以在本發(fā)明使用的有效成分(1種或多種)的基礎(chǔ)上，包含藥理學(xué)上可接受的各種制劑用物質(zhì)(作為輔助劑等)。制劑用物質(zhì)可以根據(jù)制劑的劑型適當(dāng)選擇，可以有例如賦形劑、稀釋劑、添加劑、崩解劑、粘合劑、覆蓋劑、潤滑劑、滑動劑、潤滑劑、芳香劑、甜味劑、助溶劑等。進一步具體地例舉制劑用物質(zhì)，可以包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露糖醇及其他糖類、滑石粉、牛乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動物和植物油、聚乙二醇、以及溶劑例如滅菌水和一元或多元醇例如甘油。
本發(fā)明的藥劑可以制成已知的或?qū)硪_發(fā)的各種藥物劑型，例如經(jīng)口給藥(內(nèi)服藥)、腹腔內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、吸入給藥、眼藥等各種給藥形態(tài)?？梢赃m當(dāng)采用已知的或?qū)硪_發(fā)的方法來將本發(fā)明的藥劑配制為各種藥物制劑。
各種藥物制劑的形態(tài)包括例如適當(dāng)?shù)墓绦位蛞后w的劑型，例如顆粒、粉劑、包衣片劑、片劑、(微)膠囊、栓劑、糖漿、果汁、混懸液、乳液、滴劑(滴下剤)、注射用溶液、延緩活性物質(zhì)的釋放的制劑等。
制成上述例舉的劑型的本發(fā)明的藥劑中，應(yīng)當(dāng)含有可以發(fā)揮藥效的有效量的上述有效成分，這是不言而喻的。
本發(fā)明的藥劑的給藥量如前所述。
除了本發(fā)明所使用的必須有效成分之外，還可以使用各種成分，這種情況下，可以利用關(guān)于該使用成分的已知制劑技術(shù)，并根據(jù)各種劑型制成必要的制劑。
作為上述本發(fā)明的其他形態(tài)，還包括炎癥性疾病的治療或預(yù)防方法，其特征在于將鳥氨酸和/或支鏈氨基酸攝取或給予到機體內(nèi)；以及作為進一步的形態(tài)，還有鳥氨酸和/或支鏈氨基酸(活性成分)在炎癥性疾病治療預(yù)防劑，優(yōu)選對關(guān)節(jié)炎疾病預(yù)防治療劑中的應(yīng)用。
這些發(fā)明均可根據(jù)上述對本發(fā)明的炎癥性疾病治療預(yù)防劑的說明和后面敘述的實施例，并根據(jù)需要參考已有的公開技術(shù)容易地實施。
最佳實施方式下面，通過實施例進一步具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例限定。
(實施例1)《對膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的小鼠進行鳥氨酸給藥的效果》用DBA-1小鼠，根據(jù)規(guī)定做法誘導(dǎo)膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎(CIA)，研究L-鳥氨酸(游離體)的藥劑效果。CIA利用將小鼠用II型膠原致敏誘發(fā)試驗性關(guān)節(jié)炎(參照Courtenay等，Nature，283，666-668，1980)的已知方法。
每只小鼠用100μg/0.1ml抗原量的乳劑向尾根部進行皮內(nèi)注射。初次致敏3周后，采用相同組成的乳劑，與初次致敏一樣，每只小鼠用100μg/0.1ml抗原量向尾根部進行皮內(nèi)注射，進行追加免疫。追加面以后的第4天起，關(guān)節(jié)炎發(fā)病，可見發(fā)紅并伴隨有浮腫。追加免疫約2周后，關(guān)節(jié)炎程度達到高峰。浮腫的程度分為4類，分別對四肢進行肉眼判斷。在II型膠原和FCA乳劑的皮內(nèi)給藥的同時，開始經(jīng)口給予鳥氨酸(0.03％)。結(jié)果，對照組中，觀察到自第2次皮下給藥起的第6天，5只中有1只、在第7天，5只中有2只出現(xiàn)足關(guān)節(jié)腫脹，10天后，5只中有4只小鼠出現(xiàn)了關(guān)節(jié)腫脹的發(fā)病。
另一方面，在鳥氨酸給予組中，至第2次皮下給藥后的第13天，全組的小鼠均未確認(rèn)有發(fā)病(參照表1。)。
對照組中，從第2次皮下給藥后的第12天，關(guān)節(jié)評分的平均值上升到2.8，之后該值維持到第17天。在鳥氨酸給藥組，未觀察到關(guān)節(jié)腫脹，關(guān)節(jié)評分為0(參照表1。)。
從以上結(jié)果可知通過給予鳥氨酸可以顯著抑制CIA。
《對CIA小鼠進行鳥氨酸給藥的效果》

抗原引發(fā)是指追加免疫。
從飲水量換算的鳥氨酸的經(jīng)口攝取量為約40mg/kg/天，換算為人體，則相當(dāng)于約2-3g/日的經(jīng)口攝取。
(實施例2)《(對膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的小鼠進行支鏈氨基酸給藥的效果)》用DBA-1小鼠，根據(jù)規(guī)定做法誘導(dǎo)膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎(CIA)，與上述實施例1同樣地，對支鏈氨基酸混合物的藥劑效果進行了研究。條件與上述相同。
將支鏈氨基酸混合物(L-異亮氨酸∶L-亮氨酸∶L-纈氨酸＝1∶2∶1.2(重量比)，均為游離體，以下簡稱為“BCAA”)以250mg/L的容量經(jīng)口給予，結(jié)果觀察到自第2次皮下給藥起的第7天，5只中有1只、在第12天，5只中有2只出現(xiàn)足關(guān)節(jié)腫脹，之后到第18天未見發(fā)病小鼠數(shù)量增加(參照表2。)。對照組中，自第2次皮下給藥后的第12天，關(guān)節(jié)評分的平均值上升到2.8。之后該值維持到第14天。在BCAA給藥組，自第2次皮下給藥后的第12天上升到1.4，之后未見上升。(參照表2。)。
《對CIA小鼠進行BCAA給藥的效果》

抗原引發(fā)是指追加免疫。
從飲水量換算的BCAA的經(jīng)口攝取量總量為約40mg/kg/天，換算為人體，則構(gòu)成BCAA的每種氨基酸為0.5-2g，總量相當(dāng)于約2-3g/日的經(jīng)口攝取。
(實施例3)《對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自然發(fā)病模型小鼠給予鳥氨酸的效果》用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)自然發(fā)病模型小鼠SKG小鼠，研究L-鳥氨酸(游離體)的給藥效果。對出生4、8周的雄性SKG小鼠，與實施例1同樣地，通過經(jīng)口給藥法進行0.03％濃度的L-鳥氨酸(游離體)的給藥。結(jié)果，在出生后4周開始給藥的組中，至出生后10周，對照組、給藥組均觀察到了發(fā)病。但出生后11周時，相對于對照組的平均評分值0.74，鳥氨酸給藥組為0.18，顯示了抑制的傾向。在出生后20周時，相對于對照組的關(guān)節(jié)平均評分值3.1，鳥氨酸給藥組為2.0，可見35％的抑制效果。出生后4周給藥組，從發(fā)病開始即可見抑制傾向。出生后8周開始給藥組中，自發(fā)病2周后可見受抑制傾向，但其效果比出生4周開始給藥組低。
從以上結(jié)果可知鳥氨酸對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自然發(fā)病模型的SKG小鼠顯示出顯著的抑制關(guān)節(jié)腫脹效果。并且可知就給藥時期而言，越早期開始給予鳥氨酸，得到越強的效果(參照圖1。)。
(實施例4)《對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自然發(fā)病模型小鼠給予支鏈氨基酸的效果》用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自然發(fā)病模型小鼠SKG小鼠，使用上述BCAA作為支鏈氨基酸，研究其給藥效果。與實施例2同樣地，對出生4周(RA發(fā)病前)、出生12周(RA發(fā)病后)的雄性SKG小鼠以250mg/L的容量經(jīng)口給予BCAA。出生4周開始實驗的組中，對照組和給藥組均在出生10周時開始發(fā)病。
從以上結(jié)果可知出生11周時，相對于對照組為0.5的關(guān)節(jié)腫脹評分，給藥組為0.24，可見顯著的受抑制傾向(50％)。另外，出生15周時，相對于對照組為1.94，給藥群為0.5，可見顯著的抑制傾向(參照圖2。)。
(實施例5)《對膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎小鼠的鳥氨酸給藥效果隨給藥量的變化》同樣地，誘導(dǎo)膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎(CIA)，進行與上述同樣的實驗。給予L-鳥氨酸(游離體)濃度為0.15％、0.03％和0.006％(均為％重量)的3種水溶液，結(jié)果可見隨給藥量而變化的關(guān)節(jié)腫脹抑制效果。在追加免疫后的第14天進行判定。結(jié)果如表3所示。
另外，所有的實驗組所攝取的水溶液的量幾乎相同。
《對CIA小鼠的鳥氨酸給藥效果隨給藥量的變化》

(實施例6)《對SKG小鼠的鳥氨酸給藥效果隨給藥量的變化》同樣地，使用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎自然發(fā)病模型小鼠SKG小鼠，進行鳥氨酸給藥效果隨給藥量變化的研究。
進行與上述同樣的實驗，給予L-鳥氨酸(游離體)濃度為0.15％、0.03％和0.006％(均為％重量)的3種水溶液，結(jié)果可見隨給藥量而變化的關(guān)節(jié)腫脹抑制效果。結(jié)果如圖3所示。
另外，所有的實驗組所攝取的水溶液的量幾乎相同。
(實施例7)《對于佐劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的鳥氨酸給藥效果》使用Lewis大鼠，根據(jù)規(guī)定做法誘導(dǎo)佐劑誘發(fā)關(guān)節(jié)炎(AA)，研究L-鳥氨酸(游離體)的藥劑效果。AA利用可誘發(fā)大鼠的試驗性關(guān)節(jié)炎(參照Taurog等，Meth.Enzymolo.162，339-355，1988)的已知方法。給予每只大鼠右腳心50μl1％(W/V)佐劑。通過大鼠后肢浮腫測定裝置測定給藥1、2、3周后的右足底的浮腫體積，以相對于對象組的比例來評價效果。在給予佐劑的同時，用經(jīng)口給藥法開始給予鳥氨酸(0.03％)。給予生理鹽水組為100％時，鳥氨酸給藥組的腫脹是對照組的25％(第1周)，可見有抑制。結(jié)果如表4所示。
以上結(jié)果顯示了鳥氨酸除對CIA模型和SKG模型外，對AA模型也明顯地抑制了關(guān)節(jié)腫脹。
《對AA大鼠的鳥氨酸給藥效果》(關(guān)節(jié)腫脹(％)/對照組的比例)

給藥量與實施例1相同，經(jīng)口給予0.03％濃度的鳥氨酸。
在給予佐劑后的第7、14和21天進行判定。
(實施例8)《(通過給予膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎小鼠營養(yǎng)平衡飼料測定的鳥氨酸給予效果》用DBA-1小鼠，根據(jù)規(guī)定方法誘導(dǎo)膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎(CIA)，與實施例1同樣地，研究包含在營養(yǎng)平衡飼料中的L-鳥氨酸(游離體)的藥劑效果。實驗的條件與上述相同。結(jié)果，對照組中，觀察到自第2次皮下給藥起的14天后，5只中有4只小鼠出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹，而在鳥氨酸給予組中，至第2次皮下給藥后的第14天，全組的小鼠均未確認(rèn)有發(fā)病。發(fā)病率(％)結(jié)果如表5所示。
從以上結(jié)果可知鳥氨酸不僅以自由飲用水的形式給予，包含在營養(yǎng)平衡飼料中也具有抑制關(guān)節(jié)腫脹的效果。
發(fā)病率(％)

給予時使用了將每100g營養(yǎng)平衡飼料調(diào)整至含有30mg鳥氨酸的含有L-鳥氨酸(游離體)的營養(yǎng)平衡飼料。
由給餌量換算的鳥氨酸的經(jīng)口攝取量為約46mg/kg/天，換算為人體則相當(dāng)于經(jīng)口攝取約2-3g/天。
(實施例9)《對膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎的小鼠同時給予鳥氨酸和支鏈氨基酸的效果》用DBA-1小鼠，根據(jù)規(guī)定方法誘導(dǎo)膠原誘發(fā)關(guān)節(jié)炎(CIA)，通過自由飲水法經(jīng)口同時給予L-鳥氨酸(游離體)(0.01％)和上述指定混合比例的支鏈氨基酸混合物BCAA(125mg/L)。對照組中，觀察到自第2次皮下給藥起的第12天，10只中有10只出現(xiàn)足關(guān)節(jié)腫脹，而在BCAA單獨給藥組中，觀察到10只中有3只發(fā)病，但在同時給藥組未發(fā)現(xiàn)有發(fā)病的小鼠。對照組中，自第2次皮下給藥起的第12天，關(guān)節(jié)評分的平均值為3.2，而鳥氨酸單獨給藥組為0.8，BCAA單獨給藥組為1.2。同時給藥組為0。這些結(jié)果如表6所示。
《對CIA小鼠進行鳥氨酸和BCAA的聯(lián)合給藥的效果》

由飲水量換算的鳥氨酸的經(jīng)口攝取量為約15mg/kg/天，換算為人體則相當(dāng)于經(jīng)口攝取約2-3g/天。BCAA的經(jīng)口攝取量總量為約20mg/kg/天，換算為人體則相當(dāng)于構(gòu)成BCAA的每種氨基酸為0.25-2g，總量為相當(dāng)于約1-1.5g/天的經(jīng)口攝取。
發(fā)明的效果以鳥氨酸和/或支鏈氨基酸作為有效成分含有的本發(fā)明的炎癥性疾病治療預(yù)防劑，特別對于以類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為典型的炎癥性疾病的治療、預(yù)防、防止病情發(fā)展和/或改善等極為有效，這樣的炎癥性疾病的治療、預(yù)防、防止病情進展和/或改善等無副作用，或極少有副作用，對于藥物(包括輸液、營養(yǎng)液等)是不言而喻的，可以期待其預(yù)防和改善的效果，而且適合作為飲料食品(包括醫(yī)療用食品、健康食品、指定保險食品等)的形態(tài)。
通過將鳥氨酸與支鏈氨基酸，特別是亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的混合物同時使用，更能提高上述效果。
根據(jù)本發(fā)明，還可以提供使用該藥劑的炎癥性疾病治療或預(yù)防方法，以及該有效成分在炎癥性疾病治療預(yù)防劑中的應(yīng)用等。
從而，本發(fā)明在產(chǎn)業(yè)上，特別是醫(yī)療、藥物、飲料食品等眾多領(lǐng)域中極為有用。
權(quán)利要求
1.炎癥性疾病治療預(yù)防劑，其特征在于含有鳥氨酸和/或支鏈氨基酸作為有效成分；(鳥氨酸和支鏈氨基酸在存在時，分別可以是游離體、鹽以及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離體的衍生物的任何形態(tài))。
2.權(quán)利要求1所述的炎癥性疾病治療預(yù)防劑，其中鳥氨酸和/或支鏈氨基酸是L-型。
3.權(quán)利要求1所述的炎癥性疾病治療預(yù)防劑，其中支鏈氨基酸是亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸中的至少一種。
4.權(quán)利要求1-3的任意一項所述的炎癥性疾病治療預(yù)防劑，該炎癥性疾病治療預(yù)防劑含有鳥氨酸和支鏈氨基酸
5.權(quán)利要求1-4的任意一項所述的炎癥性疾病治療預(yù)防劑，該炎癥性疾病治療預(yù)防劑是關(guān)節(jié)炎疾病預(yù)防治療劑。
6.權(quán)利要求1-5的任意一項所述的炎癥性疾病治療預(yù)防劑，其中鳥氨酸是鳥氨酸衍生物，該鳥氨酸衍生物是包含作為構(gòu)成氨基酸的鳥氨酸的肽。
7.權(quán)利要求1-6的任意一項所述的炎癥性疾病治療預(yù)防劑，該炎癥性疾病治療預(yù)防劑適合經(jīng)口給予或經(jīng)口攝取。
8.權(quán)利要求1-7的任意一項所述的炎癥性疾病治療預(yù)防劑，該炎癥性疾病治療預(yù)防劑有藥物或飲料食品形態(tài)。
9.權(quán)利要求8所述的炎癥性疾病治療預(yù)防劑，其中藥物有營養(yǎng)劑和輸液的任意一種形態(tài)，飲料食品有醫(yī)療用食品、健康食品和指定保險食品的任意一種形態(tài)。
10.炎癥性疾病治療或預(yù)防方法，其特征在于將鳥氨酸和/或支鏈氨基酸攝取或給予到機體內(nèi)；(鳥氨酸和支鏈氨基酸在存在時，分別可以是游離體、鹽以及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離體的衍生物的任何形態(tài))。
11.權(quán)利要求10所述的方法，該攝取或給予的形態(tài)是權(quán)利要求1-7中任意一項所述的炎癥性疾病治療預(yù)防劑的形態(tài)。
12.權(quán)利要求10或11所述的方法，其中該攝取或給予形態(tài)是藥物或飲料食品的形態(tài)。
13.權(quán)利要求10-12所述的方法，該方法是關(guān)節(jié)炎疾病的預(yù)防或治療方法。
14.鳥氨酸和/或支鏈氨基酸在炎癥性疾病治療預(yù)防劑中的應(yīng)用；(鳥氨酸和支鏈氨基酸在存在時，分別可以是游離體、鹽以及可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為游離體的衍生物的任何形態(tài))。
15.權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，該炎癥性疾病治療預(yù)防劑是用于藥物或飲料食品的形態(tài)。
16.權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，該炎癥性疾病治療預(yù)防劑是權(quán)利要求1-7的任意一項所述的內(nèi)容。
17.權(quán)利要求14-16任何一項中所述的應(yīng)用，該炎癥性疾病治療預(yù)防劑是關(guān)節(jié)炎疾病預(yù)防治療劑。
全文摘要
通過使用鳥氨酸和/或支鏈氨基酸作為有效成分，提供優(yōu)良的炎癥性疾病治療預(yù)防劑。還進一步提供使用該藥劑的炎癥性疾病治療或預(yù)防方法、以及該有效成分在炎癥性疾病治療預(yù)防劑中的應(yīng)用。作為有效成分使用的氨基酸(鳥氨酸、支鏈氨基酸)，游離體是不言而喻的，還可以使用可存在的鹽、可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為該有效成分的氨基酸(游離體)的衍生物。特別是通過同時使用鳥氨酸和支鏈氨基酸，更可進一步提高效果。無副作用或副作用極少，特別是在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)炎疾病的治療、預(yù)防、防止病情發(fā)展、改善等方面，可以以藥物(包括輸液、營養(yǎng)劑等)、飲料食品(包括醫(yī)療用食品、健康食品、指定保險食品等)的形態(tài)使用。
文檔編號A61K31/195GK1489460SQ02804235
公開日2004年4月14日 申請日期2002年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月30日
發(fā)明者米田純也, 村田幸惠, 羽室淳爾, 爾, 惠 申請人:味之素株式會社