專利名稱：治療慢性心力衰竭的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及慢性心力衰竭患者的特定癥狀的改善劑，尤其是慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量改善劑、心肌梗塞后的慢性心力衰竭患者的生存期延長劑、慢性心力衰竭患者的左心室的擴(kuò)張機(jī)能和收縮機(jī)能低下的改善劑或慢性心力衰竭患者心肌梗塞后的心肌重構(gòu)抑制劑。
背景技術(shù)：
國際專利公開第97/22595號(hào)公報(bào)記載了N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺及其鹽，揭示其具有抑制ET-1與內(nèi)皮素ETA受體的結(jié)合以及抑制ET-1誘發(fā)的血管收縮、升壓的作用，暗示可用于以心血管疾病為代表的與內(nèi)皮素有關(guān)的各種疾病的治療。
本發(fā)明者以創(chuàng)制新型治療藥為目的，深入研究了N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其鹽對更具體的疾病進(jìn)行治療的可能性。
發(fā)明的揭示本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其鹽能有效地改善慢性心力衰竭患者的特定癥狀，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其鹽能有效地改善慢性心力衰竭的運(yùn)動(dòng)耐量，從而完成了本發(fā)明。尚未見報(bào)道內(nèi)皮素受體拮抗劑能改善慢性心力衰竭的運(yùn)動(dòng)耐量。從下述試驗(yàn)例1所示的心力衰竭的大鼠的長期口服試驗(yàn)中能夠獲知，本發(fā)明的有效成分以1mg/kg·日的極低劑量就顯示了改善運(yùn)動(dòng)耐量低下的作用。
而且，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其鹽能有效地延長心肌梗塞后的慢性心力衰竭的生存期，從而完成了本發(fā)明。對ETA受體及ETB受體無選擇性的拮抗劑波生坦(bosentan)對心肌梗塞后心力衰竭模型進(jìn)行口服9個(gè)月的長期試驗(yàn)中，30mg/kg·日時(shí)無效，而100mg/kg·日時(shí)據(jù)報(bào)道能顯著改善死亡率(Circulation，96(6)1976-1982，1997)。另一方面，國際專利公開第97/22595號(hào)公報(bào)中，作為本發(fā)明的有效成分的實(shí)施例2的化合物在口服時(shí)對于脊髓被破壞的大鼠，用約1/50的波生坦劑量對big ET-1的升壓作用顯示同等的抑制作用。如下述試驗(yàn)例1及例2所示的長期口服試驗(yàn)中，本發(fā)明的有效成分對心肌梗塞后心力衰竭模型用1mg/kg·日的極低劑量就顯示改善死亡率的作用。
而且，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其鹽，能有效地改善慢性心力衰竭患者的左心室的擴(kuò)張機(jī)能及收縮機(jī)能低下，從而完成了本發(fā)明。對ETA受體和ETB受體無選擇性的拮抗劑波生坦在大鼠心力衰竭模型的長期口服試驗(yàn)中，能改善作為左心室擴(kuò)張機(jī)能指標(biāo)的左心室舒張末期壓(LVEDP)，但據(jù)報(bào)道對作為左心室收縮機(jī)能指標(biāo)的左心室收縮期壓力最大變化率(LVdP/dtmax)得出無效的結(jié)果(Circulation，96(6)1976-1982，1997)。另外，ETA受體拮抗劑達(dá)盧生坦(darusentan)在大鼠心力衰竭模型的10周口服試驗(yàn)中雖能改善左心室的舒張末期壓(LVEDP)，但據(jù)報(bào)道對左心室收縮期壓力最大變化率(LVdP/dtmax)和心肥大無效(Cardiovascular Research，39600-608，1998)。如下述試驗(yàn)例2所示，在大鼠心力衰竭模型的長期口服試驗(yàn)中，本發(fā)明的有效成分以1mg/kg·日的極低劑量對作為左心室擴(kuò)張機(jī)能指標(biāo)的左心室舒張末期壓(LVEDP)和作為左心室收縮機(jī)能指標(biāo)的左心室收縮期壓力最大變化率(LVdP/dtmax)均顯示接近正常大鼠的相同程度的改善作用。
而且，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其鹽，能有效地抑制心肌梗塞后的慢性心力衰竭患者的心肌重構(gòu)，從而完成了本發(fā)明。心肌重構(gòu)是指心肌梗塞后發(fā)生的梗塞區(qū)變薄、非梗塞區(qū)離心性肥大、內(nèi)腔擴(kuò)大等一系列變化。心肌梗塞后的長期預(yù)后與左心室機(jī)能不全的程度相關(guān)，但抑制心肌重構(gòu)對左心室機(jī)能的保持十分重要(Circulation，811161-1172，1990，Circulation，963294-3299，1997)。如下述試驗(yàn)例2所示，在大鼠心肌梗塞后的心力衰竭模型的長期口服試驗(yàn)中，本發(fā)明的有效成分以1mg/kg·日的極低劑量即顯示出抑制心肌重構(gòu)的作用。
即，本發(fā)明涉及以N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其制藥學(xué)上容許的鹽為有效成分的醫(yī)藥組合物，該醫(yī)藥組合物可用于慢性心力衰竭患者的選自以下(1)～(4)的特定癥狀的改善。
(1)運(yùn)動(dòng)耐量低下，(2)心肌梗塞后的生存期縮短，(3)左心室擴(kuò)張機(jī)能及收縮機(jī)能低下，(4)心肌梗塞后的心肌重構(gòu)。
本發(fā)明涉及以N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其制藥學(xué)上容許的鹽為有效成分、用于改善慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量的醫(yī)藥組合物；用于延長心肌梗塞后慢性心力衰竭患者的生存期的醫(yī)藥組合物；用于改善慢性心力衰竭患者的左心室擴(kuò)張機(jī)能及收縮機(jī)能低下的醫(yī)藥組合物；或者用于抑制心肌梗塞后慢性心力衰竭患者的心肌重構(gòu)的醫(yī)藥組合物。
而且，本發(fā)明涉及N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其制藥學(xué)上容許的鹽在制備慢性心力衰竭患者的選自上述(1)～(4)的特定癥狀的改善劑中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其制藥學(xué)上容許的鹽在制備慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量改善劑、心肌梗塞后慢性心力衰竭患者的生存期延長劑、慢性心力衰竭患者的左心室擴(kuò)張機(jī)能及收縮機(jī)能低下的改善劑或心肌梗塞后慢性心力衰竭患者的心肌重構(gòu)抑制劑中的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明涉及包括給患者服用治療有效量的N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其制藥學(xué)上容許的鹽的改善慢性心力衰竭患者的選自上述(1)～(4)的特定癥狀的方法。本發(fā)明涉及包括給患者服用治療有效量的N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其制藥學(xué)上容許的鹽的改善慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量的方法、延長心肌梗塞后慢性心力衰竭患者的生存期的方法、改善慢性心力衰竭患者的左心室擴(kuò)張機(jī)能和收縮機(jī)能低下的方法或抑制心肌梗塞后慢性心力衰竭患者的心肌重構(gòu)的方法。
此外，本發(fā)明的有效成分由于口服吸收性良好，所以可制成有效的口服治療藥。
以下，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明。
本發(fā)明的醫(yī)藥有效成分是N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其制藥學(xué)上容許的鹽。這樣的鹽可列舉前述國際專利公開第97/22595號(hào)記載的鹽，具體包括與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機(jī)酸及與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機(jī)堿及與甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機(jī)堿形成的鹽和銨鹽等。特別好的是鉀鹽。
而且，本發(fā)明的有效成分包括所有的各種異構(gòu)體的混合物及分離的異構(gòu)體、水合物、溶劑合物。且本發(fā)明的有效成分中也存在多晶型化合物，包括所有結(jié)晶型。
這些化合物根據(jù)上述國際專利公開第97/22595號(hào)記載的制法或以該制法為基準(zhǔn)能夠很容易地制得。
采用適于口服或非口服的有機(jī)或無機(jī)載體、賦形劑和其他添加劑，根據(jù)常法可制備作為本發(fā)明的藥物的口服固體制劑、口服液體制劑或注射劑。本發(fā)明的醫(yī)藥有效成分因具有優(yōu)良的口服吸收性，所以適于制備口服制劑。最好是患者自己容易服用，且便于保存和運(yùn)輸?shù)目诜腆w制劑。
口服固體制劑可以是片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、緩釋制劑等。這些固體制劑中，一種或以上的活性物質(zhì)與至少一種惰性稀釋劑，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纖維素、淀粉、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁硅酸鎂混合。根據(jù)常法，組合物可含有惰性稀釋劑以外的添加劑，例如，羥丙纖維素、羥丙甲纖維素(HPMC)等粘合劑，硬脂酸鎂、聚乙二醇、淀粉和滑石粉等潤滑劑，纖維素乙醇酸鈣等崩解劑，氧化鈦、滑石、黃色氧化鐵等著色劑。片劑或丸劑必要時(shí)可用蔗糖、明膠、瓊脂、果膠、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯等糖衣或胃溶性或腸溶性薄膜包衣。
口服液體制劑包括制藥學(xué)上容許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑等，含有通常使用的惰性稀釋劑，例如精制水、乙醇。這些組合物可含有惰性稀釋劑以外的濕潤劑和懸浮劑等助劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑。
靜注、肌注、皮下注射等注射劑包括無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑、乳劑。水性溶液劑、懸浮劑的稀釋劑包括注射用蒸餾水及生理鹽水。非水溶性的溶液劑、懸浮劑的稀釋劑有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油，乙醇等醇類，聚山梨酯80等。這些組合物中還可含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑(如乳糖)、增溶劑(如谷氨酸、天冬氨酸)等助劑。它們可經(jīng)除菌濾器過濾，然后加入殺菌劑或經(jīng)照射而滅菌。它們也可制成無菌的固體組合物，于使用前溶于無菌水或無菌的注射用溶劑而使用。
本發(fā)明的有效成分化合物的給藥量可根據(jù)給藥途徑、疾病癥狀、給藥對象的年齡、性別等各種情況而決定，但通?？诜r(shí)成人的有效成分約0.1～500mg/日，較好為1～250mg/日，將其分1～2次給藥。
此外，本發(fā)明的藥劑可與其他治療慢性心力衰竭的藥物同時(shí)或間隔一段時(shí)間合并使用?？膳c本發(fā)明的藥劑并用的藥物包括馬來酸依那普利、賴諾普利等ACE抑制劑，螺內(nèi)酯、坎利酸鉀(potassium canrenoate)、氨苯蝶啶等醛固酮拮抗藥，呋塞米、布美他尼、依他尼酸、阿佐塞米等髓袢利尿藥，氫氯噻嗪、三氯噻嗪、美托拉宗(metolazone)、曲帕胺(tripamide)、美夫西特(mefruside)等噻嗪類利尿藥，硝酸異山梨酯、硝酸甘油、肼屈嗪、卡培立肽等血管擴(kuò)張藥，鹽酸多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、米力農(nóng)、鹽酸Olprinone、匹莫苯、地諾帕明、地高辛、洋地黃毒苷、維司力農(nóng)等強(qiáng)心藥，卡維地洛、酒石酸美托洛爾等β阻滯劑，氨氯地平等鈣拮抗劑，胺磺酮等抗心律失常藥。
附圖的簡單說明

圖1表示長期(24周)服用化合物1對經(jīng)行走訓(xùn)練的心肌梗塞后的心力衰竭大鼠的生存率的改善作用。
圖2表示長期(30周)服用化合物1對心肌梗塞后心力衰竭的大鼠的生存率的改善作用。
圖3表示長期服用化合物1對心肌梗塞后心力衰竭的大鼠的心功能的改善作用(A.左心室壓力最大變化率(LV+dp/dtmxa)、B.左心室舒張末期壓(LVEDP)、C.右心室收縮壓(RVSP)、D.中心靜脈壓(CVP))。
圖4表示長期服用化合物1對心肌梗塞后心力衰竭的大鼠的心肌重構(gòu)的抑制作用。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式根據(jù)以下實(shí)施例和試驗(yàn)例對本發(fā)明作更詳細(xì)的說明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例等。此外，以下實(shí)施例等使用的化合物1為N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺鉀鹽。
實(shí)施例1 膠囊劑表1

將上述成分混合，充填膠囊，制得膠囊劑。
試驗(yàn)例1長期服用化合物1對心肌梗塞后慢性心力衰竭的大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量低下和生存率的改善效果(方法)(1)心力衰竭模型大鼠的制作用冠狀動(dòng)物結(jié)扎引起的心肌梗塞后的心力衰竭模型大鼠作為實(shí)驗(yàn)性心力衰竭大鼠(Circ.Rse.，44(4)503-512，1979/Circulation，72406-412，1984)。采用6周齡的SD系雄性大鼠(120～150g)制作冠狀動(dòng)脈結(jié)扎大鼠。大鼠在乙醚麻醉下開胸，用鉗子將肋間切開部擴(kuò)大，剪開心包膜后將心臟從切口推出。用結(jié)扎線結(jié)扎左冠狀動(dòng)脈降支后，迅速讓心臟返回胸腔內(nèi)。其后在胸壁外側(cè)輕輕加壓使胸腔內(nèi)不殘留空氣，閉胸。用傷口夾(wound crip)縫合皮膚。術(shù)后1周內(nèi)對生存大鼠進(jìn)行心電圖檢查，從心電圖上異常Q波的出現(xiàn)確定有無心肌梗塞以及梗塞區(qū)的大小。手術(shù)后1周內(nèi)因急性心肌梗塞、心律失常等的死亡率約為60％。
(2)給藥將心肌梗塞大鼠分成2組，使梗塞區(qū)大小均等，在冠狀動(dòng)脈結(jié)扎10日后的24周內(nèi)，只給對照組(21只)連續(xù)飲用蒸餾水，給試驗(yàn)組(14只)連續(xù)口服化合物1的0.2mg/ml溶液，每次5ml/kg，每日1次。另對12只大鼠以同樣的術(shù)式進(jìn)行不結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的假手術(shù)，作為正常組同樣連續(xù)飲用蒸餾水，持續(xù)24周。
(3)運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)為使大鼠預(yù)先習(xí)慣踏旋器行走試驗(yàn)，在給藥期間每周進(jìn)行短時(shí)間(5～10分左右)的行走訓(xùn)練。在24周給藥之后，對生存大鼠用踏旋器行走裝置進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)。將以一定行走速度(25m/min)行走至不能行走時(shí)的行走時(shí)間用于評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)耐量，并算出各組的死亡率。
(4)統(tǒng)計(jì)處理對生存率及運(yùn)動(dòng)耐量測定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在化合物1的組與對照組中進(jìn)行對數(shù)秩和檢驗(yàn)(Log rank test)，生存率檢定的風(fēng)險(xiǎn)率不到5％的情況認(rèn)為有顯著差異。對運(yùn)動(dòng)耐量測定結(jié)果在正常組、對照組和試驗(yàn)組中進(jìn)行單因素方差分析后分別進(jìn)行不成對的多重比較(Fisher’s LSD method)，風(fēng)險(xiǎn)率(P)不到5％的情況認(rèn)為有顯著差異。
(結(jié)果)(1)對運(yùn)動(dòng)耐量的影響如表2所示，對心力衰竭模型進(jìn)行運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的結(jié)果與做假手術(shù)的大鼠(正常組)相比，心力衰竭大鼠(對照組)行走時(shí)間顯著縮短。另一方面，試驗(yàn)組比對照組的行走時(shí)間顯著延長。
以上顯示長期服用化合物1能顯著改善慢性心力衰竭大鼠的運(yùn)動(dòng)耐量。
表2

**與正常組比較P＜0.01，#與對照組比較p＜0.05(2)對死亡率的影響按圖1所示，正常組未見一例死亡，與此相比，對照組的死亡率在開始給藥的第24周為47.6％。另一方面，化合物1組死亡率為0.7％，這說明長期服用化合物1能明顯減少死亡率(p＝0.013)。
以上顯示使進(jìn)行行走訓(xùn)練的慢性心力衰竭大鼠長期服用化合物1能使死亡率顯著降低。
試驗(yàn)例2長期服用化合物1以改善心肌梗塞后心力衰竭大鼠的生存率及心功能的效果(方法)(1)心力衰竭模型大鼠的制作與試驗(yàn)例1同樣制作冠狀動(dòng)脈結(jié)扎所致心肌梗塞后心力衰竭大鼠，用于實(shí)驗(yàn)。
(2)將心肌梗塞大鼠分成2組使梗塞面積均等，在冠狀動(dòng)脈結(jié)扎10天后開始約30周內(nèi)，只給對照組(33只)飲用蒸餾水，給試驗(yàn)組(21只)口服化合物1的0.2mg/ml溶液，每次5ml/kg，每日1次，連續(xù)口服。以同樣的術(shù)式經(jīng)不結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的假手術(shù)的大鼠作為正常組(17只)，在約30周內(nèi)同樣連續(xù)給它們飲用蒸餾水。
(3)心功能測定算出各組的死亡率，對長期給藥后生存的大鼠進(jìn)行心重量及心臟血流動(dòng)力學(xué)測定(血壓、左心室收縮壓、左心室舒張末期壓、LV+dP/dtmax、右心室收縮壓、中心靜脈壓等)。因正常組所有動(dòng)物均生存，隨機(jī)選出9只進(jìn)行心重量及心血流動(dòng)力學(xué)測定。
(4)組織學(xué)檢查進(jìn)行心血流動(dòng)力學(xué)測定和心重量測定后，在左心室標(biāo)本冠狀動(dòng)脈結(jié)扎部位與心尖部之間制作2mm間隔的切片。將含乳頭肌的一切片以10％中性緩沖甲醛溶液固定后，切成3μm薄片。將薄切片貼附于載玻片，進(jìn)行馬松三色(Masson trichrome)染色，將纖維組織染成藍(lán)色。在實(shí)體顯微鏡下(2.5倍)和光學(xué)顯微鏡下(200倍)觀察染色后的組織切片心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化情況。
(5)統(tǒng)計(jì)處理對生存率和心功能測定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。生存率檢定在對照組和化合物1組中進(jìn)行對數(shù)秩和檢驗(yàn)，風(fēng)險(xiǎn)率不到5％的情況認(rèn)為有顯著差異。心功能測定結(jié)果在正常組、對照組和化合物1組中在單因素方差分析后分別進(jìn)行不成對的多重比較(Fisher’s LSD method)，風(fēng)險(xiǎn)率(P)不到5％的情況認(rèn)為有顯著差異。
(結(jié)果)(1)對死亡率的影響如圖2所示，正常組未見一例死亡，與此相比，對照組的死亡率在開始給藥第30周為81/8％。另一方面，化合物1組的死亡率為55.0％，這說明長期服用化合物1可顯著降低死亡率(p＝0.0465)。
以上說明給慢性心力衰竭大鼠長期服用化合物1可使死亡率顯著降低。
(2)對心功能的影響如圖3所示，測定生存大鼠的心血流動(dòng)力學(xué)的結(jié)果是，心力衰竭大鼠(對照組)比做假手術(shù)的大鼠(正常組)的左心室壓力最大變化率(LV+dP/dtmax)顯著降低，左心室舒張末期壓(LVEDP)、右心室收縮壓(RVSP)和中心靜脈(CVP)顯著上升，因此心力衰竭大鼠(對照組)的左心室收縮機(jī)能和擴(kuò)張機(jī)能低下，出現(xiàn)肺動(dòng)脈高血壓和全身淤血。另一方面，試驗(yàn)組的心力衰竭大鼠的左心室擴(kuò)張機(jī)能和收縮機(jī)能的改善程度與正常組相同，減輕了右心負(fù)荷(圖3)。
以上說明給慢性心力衰竭大鼠長期服用化合物1能顯著改善左心室擴(kuò)張機(jī)能和收縮機(jī)能的低下。
(3)對心肥大和心肌重構(gòu)的影響對生存大鼠測定心重量的結(jié)果是，心力衰竭大鼠(對照組)與做假手術(shù)的大鼠(正常組)相比，其左心室重量體重比[(LV+SEP)/BW]、右心室重量體重比(RV/BW)及肺濕重體重比(肺/BW)顯著增大，心力衰竭大鼠(對照組)發(fā)生左心室及右心室肥大和肺淤血，這說明長期服用化合物1能顯著抑制兩心室肥大及肺淤血(表3)。
表3

**與正常組比較p＜0.01，##與對照組比較p＜0.01如圖4所示，對生存大鼠的左心室組織標(biāo)本以實(shí)體顯微鏡觀察的結(jié)果是，與假手術(shù)大鼠(正常組)比較，心力衰竭大鼠(對照組)的左心室內(nèi)腔擴(kuò)大，這說明長期服用化合物1可抑制左心室內(nèi)腔的擴(kuò)大。以光學(xué)顯微鏡觀察非梗塞區(qū)殘存心肌的結(jié)果是，心力衰竭大鼠(對照組)與假手術(shù)大鼠(正常組)相比，出現(xiàn)各心肌細(xì)胞水平的伸長和肥大，且對照組的心肌細(xì)胞間隙的間質(zhì)組織纖維化顯著。這說明長期服用化合物1能顯著抑制心力衰竭大鼠的心肌肥大和纖維化。
以上說明給心肌梗塞后的慢性心力衰竭大鼠長期服用化合物1能顯著改善心肌重構(gòu)。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性本發(fā)明能提供改善慢性心力衰竭患者的特定癥狀的優(yōu)良治療藥。即，能提供慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量的改善劑、心肌梗塞后的慢性心力衰竭患者的生存期延長劑、慢性心力衰竭患者的左心室擴(kuò)張機(jī)能及收縮機(jī)能低下的改善劑及/或心肌梗塞后的慢性心力衰竭患者的心肌重構(gòu)抑制劑。
權(quán)利要求
1.醫(yī)藥組合物，其特征在于，以N-[6-甲氧基-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-2-苯基乙烯磺酰胺或其制藥學(xué)上容許的鹽為有效成分，用于改善慢性心力衰竭患者的選自以下(1)～(4)的特定癥狀(1)運(yùn)動(dòng)耐量低下，(2)心肌梗塞后的生存期縮短，(3)左心室擴(kuò)張機(jī)能及收縮機(jī)能低下，(4)心肌梗塞后的心肌重構(gòu)。
2.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，它是用于改善慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量的醫(yī)藥組合物。
3.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，它是用于延長心肌梗塞后慢性心力衰竭患者的生存期的醫(yī)藥組合物。
4.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，它是用于改善慢性心力衰竭患者的左心室擴(kuò)張機(jī)能和收縮機(jī)能低下的醫(yī)藥組合物。
5.如權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，它是用于抑制心肌梗塞后慢性心力衰竭患者的心肌重構(gòu)的醫(yī)藥組合物。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其特征還在于，所述組合物為口服制劑。
全文摘要
改善慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐量的醫(yī)藥組合物，它以N－[6－甲氧基－5－(2－甲氧基苯氧基)－2－(2－嘧啶基)－4－嘧啶基]－2－苯基乙烯磺酰胺或其制藥學(xué)上容許的鹽為有效成分。
文檔編號(hào)A61K31/506GK1491110SQ02804541
公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月9日
發(fā)明者藤森明, 湯山弘法, 原田博規(guī), 法, 規(guī) 申請人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社