專利名稱：外敷用殺真菌治療藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種外敷用殺菌或殺真菌(下稱“殺真菌”)組合物，該組合物以三唑藥劑，如氟康唑為活性成分。本發(fā)明的組合物可確?；钚猿煞稚钊肴梭w組織的角質層，提高吸收、滲透活性及治療效果。
具體地說，本發(fā)明的組合物引導活性成分深入角質層，使活性成分得以發(fā)揮殺真菌活性藥劑的最大治療效果。
相關的
背景技術：
如所周知，外敷用殺真菌藥物，更具體地說，含能抗真菌與/或細菌的托萘酯或對念珠菌類有活性的咪唑衍生物，如克霉唑、酮康唑等等的藥物組合物，通常被用來治療與真菌有關，包括真菌感染的疾病。
這類已知組合物對于許多微生物具有良好的活性，但是如對患者的皮膚給藥，則其吸收與/或對角質層的滲透性差，因此治療效果不能令人滿意。另外，傳統(tǒng)的組合物敷到皮膚上時，通常是粘乎乎的，感覺不舒服。因此，需要改進組合物外敷到皮膚上時的感覺，消除不舒服感。
作為口服殺真菌活性成分而開發(fā)的氟康唑實際上不用作外敷治療藥物。
前面所述的“口服”藥物是指通過將藥劑分配至整個人體內部來治療真菌疾病的藥劑。因此，例如，在用氟康唑為主要成分的口服藥物治療真菌疾病時，為了獲得所需的治療效果，就需要用過量的劑量。但是，長期服用以三唑為主要成分的藥物會對肝臟形成負擔，造成藥物在全身的不必要的分布。
因此，為了在短期內治愈僅僅是皮膚的真菌感染，迫切需要開發(fā)一種含氟康唑為主要活性成分的新的外敷用治療藥物。
發(fā)明的概要因此，本發(fā)明要開發(fā)的是一種能實質上解決上述有關技術的缺點與局限性造成的問題的含氟康唑的外敷用殺真菌組合物。
本發(fā)明的一個目的是提供一種含氟康唑的外敷用殺真菌藥物組合物，這種組合物能深深地滲透進患者的皮膚角質層，最大限度地發(fā)揮氟康唑的治療活性，穩(wěn)定性好，分散能力高。
本發(fā)明的外敷用組合物與其他傳統(tǒng)的只供口服用的藥物不同，使得使用氟康唑治療皮膚的真菌感染不必擔心劑量過度。
本發(fā)明的其他優(yōu)點、目的以及特征將通過下面的說明講述清楚，普通專業(yè)人員審讀下面的說明后就能一目了然或通過實施本發(fā)明學到所需知識。
本發(fā)明的目的與其他優(yōu)點可通過說明書與權利要求書以及附圖的具體說明的結構而實現(xiàn)。
應當知道，對于本發(fā)明，前面的一般性說明與后面的詳細說明都是舉例性與解釋性的，是為了對權利要求書中提出的發(fā)明進行進一步的說明。
附圖的簡要說明附圖是為了更好地理解發(fā)明而提供的，構成本申請文件的一部分。在附圖中，

圖1是表示本發(fā)明例1(療效試驗)的膏型藥物試驗結果的圖表，說明感染后的天數(shù)與傷痕平均值的相互關系；圖2是表示本發(fā)明例1(療效試驗)的凝膠型藥物試驗結果的另一個圖表，說明感染后的天數(shù)與傷痕平均值的相互關系。
詳細說明下面對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細說明，其實例在附圖中有說明。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的與其他優(yōu)點，本發(fā)明的組合物提供了一種外敷用殺真菌治療用藥物，包括(a)0.1-5.0％重量的氟康唑；(b)1.0-40.0％重量從由脂肪酸、脂肪醇、高級脂肪酸酯與低級醇構成的一組化合物中選出的任何一種化合物；以及(c)其余為基底，所有成分都以組合物的重量計。
如上所述，本發(fā)明的含殺真菌活性成分的藥物可以讓藥物更好地附著于皮膚，可以涂敷，藥物中的活性成分的活性得到改進能有控制地釋出活性成分滲透入皮膚，從而提高了藥物在皮膚上的保持能力，保證了長期的療效。
作為本發(fā)明組合物的一個實施例，按上述組份制備的膏型藥物包含能合適地溶于基底的活性成分，涂敷于皮膚時，能提高成分的活性，控制成分的釋出，提高其在皮膚上的保持能力，保證在身體里的長期療效。另外，如加入液體油材料，該藥物的涂敷性能與藥物皮下吸收性能更好，物化性能穩(wěn)定，對皮膚刺激小。
因此，本發(fā)明的藥物，特別是作為皮膚的殺真菌藥物，可以減少對皮膚的刺激，涂敷到皮膚上時感覺好，有長期的良好療效，生理上穩(wěn)定，可用性好。
本發(fā)明的藥物通常指膏型、凝膠型的，涂敷于皮膚表面的外敷藥劑。
在本發(fā)明的藥物中，活性成分(a)“氟康唑”是公知的具有良好的殺真菌性能的。該藥物是用來控制一種在真菌的細胞膜上發(fā)現(xiàn)的重要的甾醇，即麥角固醇的。另外，該藥物與真菌的p-450酶有很高的親和力，而與人體的p-450酶的親和力很低，，因此它表現(xiàn)出有選擇的殺真菌作用，藥物的副作用很小。本發(fā)明的藥物可以含0.1-5％重量的氟康唑，最好含0.5-3.0％重量。
本發(fā)明的藥物還可以含1.0-40.0％重量從由脂肪酸、脂肪醇、高級脂肪酸酯與低級醇構成的一組化合物中選出的任何一種化合物，其中脂肪酸與脂肪醇最好是從油酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、油醇與月桂醇構成的一組化合物中選出的一種化合物與/或兩種以上化合物。這類脂肪酸、脂肪醇可以是整個組合物重量的約2.0-20.0％重量，最好是2.0-10.0％重量。
高級脂肪酸酯包括從異辛酸乙酯、異硬脂酸異丙酯、異硬脂酸己基癸酯、硬脂酸丁酯、新癸酸辛十二酯、棕櫚酸異硬脂酸酯、棕櫚酸異丙酯、米爾酸異丙酯、米爾酸己基癸酯、米爾酸辛十二酯、米爾酸丁酯、米爾酸己基癸酯、亞油酸異丙酯、亞油酸異乙酯構成的一組化合物中選出的一種化合物與/或兩種以上化合物。但是并不限于這組化合物，還可以包括典型的飽和、不飽和高級脂肪酸酯與/或動物、植物油脂。在高級脂肪酸酯中，本發(fā)明的藥物最好用米爾酸異丙酯。
這類高級脂肪酸酯可以是整個組合物重量的約2.0-30.0％重量，最好是2.0-20.0％重量。高級脂肪酸酯最好在常溫下為液態(tài)，以便保證活性成分有足夠的流動性，使其能在治療藥物外敷于皮膚時在皮膚上迅速擴散。
用于本發(fā)明藥物的低級醇可以用C1-C4的醇，特別是從甲醇、乙醇(包括改性的乙醇)、丙醇、丁醇、異丙醇、與異丁醇構成的一組化合物中選出的一種化合物與/或兩種以上化合物。這類低級醇可以是藥物重量的約5.0-40.0％重量，最好是5.0-30.0％重量。
另外，本發(fā)明的藥物組合物可以根據(jù)所需的藥物類型有選擇地包含一種基底。
本發(fā)明的另一個特征是提供一種最好含乳油基底的膏型藥物，基底包括整個組合物1.0-20.0％重量的非離子表面活性劑，2.0-30.0％重量的油基材料以及40.0-80.0％重量的水。
膏型基底中非離子表面活性劑的例子為聚氧化亞烷基表面活性劑，如烯化山梨酸酯、聚氧化亞烷基烷基醚、聚氧化亞烷基乙二醇脂肪酸酯與聚氧化亞烷基氫化篦麻油，山梨糖脂肪酸酯、山梨糖一硬脂酸酯、聚氧化亞乙基山梨糖一硬脂酸酯、甘油一硬脂酸酯、聚氧化亞乙基棕櫚酸酯、聚氧化亞乙基乙二醇一硬脂酸酯以及聚氧化亞乙基氫化篦麻油。這類非離子表面活性劑可以在藥物中占整個組合物重量的約1.0-20.0％重量，最好是1.0-15.0％重量。
油基材料的例子有碳氫化合物，如角鯊烷、角鯊烯、輕液態(tài)石蠟，微晶蠟、角苷酯；有蠟，如峰蠟、白蠟、黥蠟、巴西棕櫚蠟；有脂肪酸酯，如二乙基棕櫚酸酯，二異丙基己二酸酯、黥蠟棕櫚酸酯、米爾酸酯；有脂肪醇，如硬脂醇、2-辛癸醇、2-正己癸醇、黥蠟醇；有甘油三酯，如天然脂肪酸甘油三酯與中鏈脂肪酸甘油三酯；以及脂肪酸，如棕櫚酸、硬脂酸與米爾酸。但是，油基材料不限于上述材料，還可以包括能夠用于生產典型膏型產品的有機基底材料。其中，脂肪族化合物最好是飽和脂肪族化合物，特別是從硬脂醇、輕液態(tài)石蠟、中鏈脂肪酸、甘油三酯、二乙基棕櫚酸酯、辛癸醇與角鯊烷構成的一組化合物中選出的一種化合物與/或兩種以上化合物。
此外膏型藥物還可以含約40.0-80.0％重量的水。
本發(fā)明的另一個特征是一種最好含凝膠基底的凝膠型藥物，凝膠基底包括整個組合物0.1-20.0％重量的凝膠劑，0.5-10.0％重量的溶解助劑，2.0-10.0％重量的非離子表面活性劑，5.0-50.0％重量的低級醇以及30.0-70.0％重量的水。
這種凝膠劑為從羧乙基聚合物、聚氧化亞乙基聚氧化亞丙基聚合物、甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、黃原膠、漢生膠構成的一組化合物中選出的一種化合物與/或兩種以上化合物，在組合物中約占0.1-20.0％重量，最好是0.2-15.0％重量。
溶解助劑為從丙基乙二醇、聚乙二醇300-600、甘油與山梨糖醇構成的一組化合物中選出的一種化合物與/或兩種以上化合物，以占整個組合物重量的約0.5-10.0％重量，最好是3.0-10.0％重量加入組合物。
凝膠型材料中的低級醇為從甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、異丙醇與異丁醇構成的一組化合物中選出的一種化合物與/或兩種以上化合物，以占整個組合物重量的約5.0-50.0％重量，最好是5.0-40.0％重量加入組合物。
只要傳統(tǒng)的添加劑對其療效沒有負面影響，本發(fā)明的殺真菌藥物還可以再包含各種添加劑，例如穩(wěn)定劑、香料、著色劑、防腐劑等等。特別是，為了制備本發(fā)明的膏型藥物，最好添加至少一種穩(wěn)定劑。添加劑的例子有抗氧化劑，如丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或倍酸丙酯；有防腐劑，如對氧苯甲酸酯或雙氫乙酸；與/或螯合劑，如乙底酸二鈉，但是不限于這些。
下面的例子對本發(fā)明作進一步的說明，但是本發(fā)明不限于此。這里及權利要求書中提到的所有量與比例除另有說明外，均為重量。
外敷用膏型殺真菌藥物的制備例1按制備100克組合物產品的量，照下表比例將各成分混合，制成本發(fā)明的外敷殺真菌藥物。

將上述成分混合制成藥物時，先將其中的油基成分在60至70度的溫度下基本融化。然后在融化的溶液中，邊加熱邊攪拌，加入溶解于一部分純凈水中的氟康唑。將所得的溶液與上述油基成分以外的、溶解在剩余的純凈水中的水相構成成分混合。接著在70至75度的溫度下乳化所得的混合物，邊攪拌邊將其冷卻至室溫，得到最終的外敷用膏型殺真菌藥物。
例2按與例1同樣的方式，照下列比例關系將各成分混合，制成所需的外敷膏型殺真菌藥物。


例3同樣地，照下列比例關系將各成分混合，制成所需的外敷殺真菌藥物。最終產品按與上述例1同樣的方式制成膏型藥物。

例4在該例中，照下列比例關系將各成分混合，制成所需的外敷殺真菌藥物。最終產品按與上述例1同樣的方式制成膏型藥物。


例5同樣地，照下列比例關系將各成分按與例1同樣的方式混合，制成所需的膏型外敷殺真菌藥物。

例6同樣地，照下列比例關系將各成分按與例1同樣的方式混合，制成所需的膏型外敷殺真菌藥物。


例7同樣地，照下列比例關系將各成分按與例1同樣的方式混合，制成所需的膏型外敷殺真菌藥物。


比較例1同樣地，用與例1所述同樣的方式，將下列各成分混合，制成膏型殺真菌藥物。

凝膠型外敷用殺真菌藥物的制備例8按制備100克組合物產品的量，照下表比例將各成分混合，制成本發(fā)明的外敷用凝膠型殺真菌藥物。

用上述成分制備凝膠型藥物時，先用一部分純凈水將羧乙基聚合物泡漲，再將上述成分中的水溶性成分加入發(fā)漲材料中。然后將所得溶液與上述成分中可溶于乙醇的其他成分混合，制成混合物。接著邊攪拌邊將混合物制成水相。最后將三乙醇胺加入攪拌中的混合物控制pH值，再加入純凈水至所需重量，得到凝膠型殺真菌藥物。
例9用與例8同樣的方式，將下列各成分混合，制成外敷用凝膠型殺真菌藥物。

例10

在該例中，為了制成凝膠型外敷用殺真菌藥物，先將聚氧化乙烯聚氧化丙烯聚合物加入并溶解于一部分溫度在大約80度或以上的純凈水中。然后，將所得溶液與已溶于乙醇的其他成分混合，冷卻至室溫，制成凝膠型殺真菌藥物。
例11

用與例10同樣的方式，將上述各成分混合，制成所需的外敷用凝膠型殺真菌藥物。
例12

用與例8同樣的方式，將上述各成分混合，制成所需的外敷用凝膠型殺真菌藥物。
比較例2


用與例8同樣的方式，將上述各成分混合，制成所需的外敷用凝膠型殺真菌藥物。
比較例3

在該比較例中，用與例10同樣的方式，將上述各成分混合，制成所需的外敷用凝膠型殺真菌藥物。
外敷用殺真菌藥物的療效試驗試驗例1(療效試驗)對用上述方法制成的本發(fā)明的藥物進行特別是對癬的療效試驗，結果如下首先，選擇幾頭豚鼠，將其背上所選的4處部位的毛剃去。然后用含癬菌株T1M M1189的溶液給這些豚鼠接種。接種5日后，將要測試的藥物涂敷于豚鼠，一日一次，共涂敷14日。對作為上述試驗 結果的傷痕進行分類+1觀察到呈島狀分布的少量紅點(或紅細胞)，或將痊愈，長新毛；+2在長癬的表面有一些紅點，在感染部分廣為分布；+3局部嚴重發(fā)炎，如有大片的膿腫產生；+4觀察的感染區(qū)形成厚厚的垢上述試驗結果見圖1與圖2所示。如圖所示，本發(fā)明的外敷用殺真菌藥物可望提高活性成分滲透皮膚深入皮膚角質層的吸收性與傳導性，可以有效地治療如與皮真菌有關的傳染病等各種真菌感染疾病。
試驗例2(安全試驗)對本發(fā)明的殺真菌藥物進行如下皮膚刺激試驗首先，在30片市售的作紅點試驗的橡皮膠布上涂敷藥物。將涂敷過的膠布貼在30個正常人身上。在撕去膠布后1小時與24小時，觀察涂敷本發(fā)明藥物的部位，看其紅點的程度(即皮膚刺激程度)。紅點的狀態(tài)根據(jù)紅點不嚴重或明顯增加的情況用“±”或“+”表示，紅點產生的程度為產生紅點的區(qū)域與整個區(qū)域的百分比。上述試驗的結果見下表1與2所示。
表1

表2

如上表所示，本發(fā)明的殺真菌藥物紅點很少，對皮膚沒有刺激。
試驗例3(穩(wěn)定性試驗)對本發(fā)明的殺真菌藥物進行如下穩(wěn)定性試驗首先，將各藥物存放于40℃的溫度測定槽中6個月。然后測定其化學與/或物理性能，以及剩余的藥物。上述試驗的結果見下表3所示。
表3

性能無改變(-)稍稍發(fā)黃，分離(+)如上表3所示，結果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的膏型與凝膠型殺真菌藥物的化學/物理性能沒有變化，不呈分離狀態(tài)，藥物含量基本保持不變，因此可以知道本發(fā)明的藥物有長期的穩(wěn)定性。
如上所述，本發(fā)明提供了一種含氟康唑的外敷用殺真菌藥物，該組合物能讓活性成分，即氟康唑為患者的皮膚角質層快速吸收，從而有效地治療與真菌有關的疾??；藥物涂敷到皮膚上時，對皮膚沒有例如發(fā)生膿腫等刺激，可以將副作用降低到最低限度；長期保存后其化學/物理性能只有極小的變化；藥物含量沒有實質性變化，穩(wěn)定性有所提高。
特別是，與已開發(fā)使用的傳統(tǒng)口服藥物相比，本發(fā)明的藥物可用于外敷，消除了過量的氟康唑進入人體。其結果是，本發(fā)明可以提高含氟康唑殺真菌藥物的實用性能。
本發(fā)明的上述說明是用來說明而不是限制權利要求的。許多改進、改性與變化對專業(yè)人員來說是顯而易見的。
權利要求
1.一種外敷用殺真菌的治療用藥物組合物，其特征是，包含(a)0.1-5.0％重量的氟康唑；(b)1.0-40.0％重量從由脂肪酸、脂肪醇、高級脂肪酸酯與低級醇構成的一組化合物中選出的至少一種化合物；以及(c)構成其余部分的基底材料，所有成分都以組合物的重量計。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征是，該基底材料為含整個組合物1.0-20.0％重量的非離子表面活性劑，2.0-30.0％重量的油基材料以及40.0-80.0％重量的水的膏型基底材料。
3.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其特征是該基底材料為含整個組合物0.1-20.0％重量的凝膠劑，0.5-10.0％重量的溶解助劑，2.0-10.0％重量的非離子表面活性劑，5.0-50.0％重量的低級醇以及30.0-70.0％重量的水的凝膠型基底材料。
4.一種制備膏型殺真菌治療藥物的方法，其特征是該藥物為權利要求2所述的膏型藥物組合物。
5.一種制備凝膠型殺真菌治療藥物的方法，其特征是該藥物為權利要求3所述的凝膠型藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種外敷用殺菌組合物，尤其是指一種包含有氟康唑的外敷治療藥物。該藥物包含一種基底材料，0.1－5.0％重量的氟康唑和1.0－40.0％重量從由脂肪酸、脂肪醇、高級脂肪酸酯與低級醇構成的一組化合物中選出的任何一種化合物。本發(fā)明的組合物具有多種優(yōu)點，可以通過人體皮膚被較好地吸收，并將藥物中的活性成分送達皮膚的角質層，減少對皮膚的刺激，和具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。因此，該組合物在臨床治療與皮真菌有關的傳染病，包括足癬，皮癬，腿癬，色癬和/或念珠菌等疾病中具有顯著的療效。
文檔編號A61K47/14GK1491108SQ02804679
公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月7日 優(yōu)先權日2001年2月7日
發(fā)明者金祥麟, 羰鉉光, 金凖植, 李鎬範, 潣根泓, 柳海源 申請人:保寧制藥株式會社