專利名稱：6-取代的吡啶并嘧啶類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡啶并嘧啶類化合物和它的衍生物。特別地，本發(fā)明提供了2，6-雙取代的7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶類化合物，制備它們的方法，包含它們的藥物制劑，和使用它們的方法。
促分裂原活化的蛋白激酶(MAP)是通過雙磷酸化活化其底物的針對(duì)脯氨酸的絲氨酸/蘇氨酸激酶的家族。該激酶被包括營養(yǎng)和滲透應(yīng)力，UV光，生長(zhǎng)因子，內(nèi)毒素和炎性因子在內(nèi)的各種信號(hào)激活。一組MAP激酶是包括各種同工型(如p38α，p38β，p38γ和p38δ)的p38激酶組。該p38激酶負(fù)責(zé)磷酸化和激活轉(zhuǎn)錄因子以及其它激酶，且其自身被物理和化學(xué)應(yīng)力，促炎細(xì)胞因子和細(xì)菌脂多糖活化。
更重要地，已發(fā)現(xiàn)p38磷酸化產(chǎn)物介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子，包括TNF和IL-1和環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子的每一個(gè)均和很多疾病狀態(tài)和疾病相關(guān)。例如，TNF-α是主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。已發(fā)現(xiàn)其過度或失控的產(chǎn)生在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中起致病作用。最近，發(fā)現(xiàn)抑制TNF的產(chǎn)生在治療炎癥，炎性腸疾病，多發(fā)性硬化和哮喘中有著廣泛的應(yīng)用。
TNF與病毒感染有關(guān)，其中例如HIV，流感病毒，和皰疹病毒，包括單純皰疹病毒1型(HSV-1)，單純皰疹病毒2型(HSV-2)，巨細(xì)胞病毒(CMV)，水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)，EB病毒，人皰疹病毒-6(HHV-6)，人皰疹病毒-7(HHV-7)，人皰疹病毒-8(HHV-8)，假狂犬病和鼻氣管炎等等。
類似地，IL-1通過活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并且在包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，發(fā)燒和骨吸收減少的許多病理學(xué)反應(yīng)中起著作用。
另外，已發(fā)現(xiàn)p38與中風(fēng)，早老性癡呆(Alzheimer’s disease)，骨關(guān)節(jié)炎，肺損傷，敗血癥性休克，血管發(fā)生，皮炎，牛皮癬和特應(yīng)性皮炎相關(guān)(參見例如J.Exp.Opin.Ther.Patents，(2000)10(1))。
通過抑制p38激酶對(duì)這些細(xì)胞因子的抑制在控制、減輕和緩解許多這些疾病狀態(tài)方面是有益的。
在WO 96/34867中公開了某些6-芳基-吡啶并[2，3-d]-嘧啶-7-酮類化合物，-7-亞胺類化合物和-7-硫酮類化合物，它們作為蛋白酪氨酸激酶介導(dǎo)的細(xì)胞增殖的抑制劑。在WO 96/15128中也公開了作為酪氨酸激酶抑制劑的其它6-芳基-吡啶并[2，3-d]嘧啶類和1，5-二氮雜萘類。在WO98/33798中公開了6-烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮類，其為依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶的抑制劑。在EP 0 278 686A1中公開了作為二氫葉酸還原酶抑制劑的某些4-氨基-吡啶并嘧啶類。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了由式I和II表示的化合物(發(fā)明概述) 式I 式II或它們的藥用鹽其中Z是N或CH；W是NR2；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O或NR7；Ar1是芳基或雜芳基；
R2是氫，烷基，?；?，烷氧基羰基，芳氧基羰基，雜烷基羰基，雜烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亞烷基或-C(＝O)-和R22是烷基或烷氧基；R1是氫，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，氰烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，R12-SO2-雜環(huán)氨基(其中R12是鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基)，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立是不存在的或是亞烷基，和R11是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，(雜環(huán)基)(環(huán)烷基)烷基或(雜環(huán)基)(雜芳基)烷基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰烷基，亞烷基-C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選被取代的苯基)或?；?；R7是氫或烷基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83獨(dú)立是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或任選被取代的苯基)。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了藥物制劑，包含式I或II的化合物，和為此的藥用載體，稀釋劑或賦形劑。
式I和II的化合物和它們的前述鹽是蛋白激酶的抑制劑，并在體內(nèi)表現(xiàn)出抗p38的有效活性。相對(duì)于依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶和酪氨酸激酶，它們也令人驚訝地選擇性抗p38激酶。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療由促炎細(xì)胞因子例如TNF和IL-1介導(dǎo)的疾病。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種治療p38介導(dǎo)的疾病的方法，其中對(duì)需要這種治療的患者給藥治療有效量的式I或II的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種制備上述化合物的方法和為此的有用的式I’和II”的中間體。
式I’ 式II’其中Z是N或CH；W是S，S(O)，S(O)2或O；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O或NR7；Ar1是芳基或雜芳基；R10是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，或R10W一起形成離去基團(tuán)或羥基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰烷基，亞烷基-C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選被取代的苯基)或?；?br> R7是氫或烷基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單-和二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83獨(dú)立是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或任選被取代的苯基)。
如果未另外說明，在說明書和權(quán)利要求中使用的下述術(shù)語具有下述含義“酰基”表示基團(tuán)-C(O)R，其中R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，和苯基烷基如本說明書所定義，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)施例包括，但不局限于甲酰基，乙?；h(huán)己基羰基，環(huán)己基甲基羰基，苯甲?；?，芐基羰基等。
“酰氨基”表示基團(tuán)-NR’C(O)R，其中R’是氫或烷基，R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基，其中烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，和苯基烷基如本說明書所定義，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)施例包括，但不局限于甲酰基氨基，乙酰基氨基，環(huán)己基羰基氨基，環(huán)己基甲基-羰基氨基，苯甲酰基氨基，芐基羰基氨基等。
“烷氧基”表示基團(tuán)-OR，其中R是如本說明書所定義的烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。
“烷基”表示1-6個(gè)碳原子的線性飽和單價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和單價(jià)烴基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，正-丁基，異-丁基，叔-丁基，戊基等。
“亞烷基”表示1-6個(gè)碳原子的線性飽和二價(jià)烴基或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如亞甲基，亞乙基，2，2-二甲基亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基，亞戊基等。
“烷硫基”表示基團(tuán)-SR，其中R是如上所定義的烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基等。
“芳基”表示單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選1個(gè)，兩個(gè)或三個(gè)取代基獨(dú)立取代，取代基優(yōu)選選自烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，Y-C(O)-R(其中Y不存在或是亞烷基，R是氫，烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，雜烷基，雜烷氧基，雜烷基氨基，鹵素，硝基，氰基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基磺?；被?，雜烷基磺?；被瑏喕酋０被?，亞甲二氧基，亞乙二氧基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。更具體地，術(shù)語芳基包括，但不局限于苯基，氯代苯基，甲氧基苯基，2-氟苯基，2，4-二氟苯基，1-萘基，2-萘基，和它們的衍生物。
“芳氧基”表示基團(tuán)-OR，其中R是如本說明書所定義的芳基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如苯氧基。
“芳氧基羰基”表示基團(tuán)R-C(＝O)-，其中R是芳氧基或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如苯氧基羰基。
“環(huán)烷基“表示3-7個(gè)環(huán)碳的飽和單價(jià)環(huán)烴基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)己基，4-甲基-環(huán)己基等。
“環(huán)烷基烷基”表示基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基，Rb是環(huán)烷基，如本說明書所定義，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如環(huán)己基甲基等。
“取代的環(huán)烷基”表示此處所定義的環(huán)烷基，其具有被氰基或-Y-C(O)R(其中Y不存在或是亞烷基，R是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，或任選被取代的苯基)獨(dú)立地置換的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)(優(yōu)選一個(gè))環(huán)氫原子，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。
“二烷基氨基”表示基團(tuán)-NRR’，其中R和R’獨(dú)立表示如本說明書所定義的烷基，羥烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)施例包括，但不局限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，(甲基)(羥甲基)氨基，(環(huán)己基)(甲基)氨基，(環(huán)己基)(乙基)氨基，(環(huán)己基)(丙基)氨基，(環(huán)己基-甲基)(甲基)氨基，(環(huán)己基甲基)(乙基)氨基等。
“鹵素”表示氟，氯，溴，或碘，優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子取代的烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
“雜烷基”表示如本說明書所定義的烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已被取代基所取代，所述取代基獨(dú)立選自-ORa，-N(O)nRbRc(其中如果Rb和Rc均獨(dú)立是烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，則n是0或1，否則為0)，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))，并且這樣理解即雜烷基的連接點(diǎn)是通過一個(gè)碳原子的，其中Ra是氫，?；?，烷氧基羰基，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立是氫，酰基，烷氧基羰基，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基磺?；?，氨基磺?；瑔?或二烷基氨基磺酰基，氨基烷基，單-或二烷基氨基烷基，羥烷基，烷氧基烷基，羥烷基磺?；蛲檠趸榛酋；?；和當(dāng)n是0時(shí)，Rd是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或任選被取代的苯基，當(dāng)n是1或2時(shí)，Rd是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，任選被取代的苯基，氨基，酰氨基，單烷基氨基，或二烷基氨基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)例包括，但不局限于2-羥乙基，3-羥丙基，2-羥基-1-羥甲基乙基，2，3-二羥丙基，1-羥甲基乙基，3-羥丁基，2，3-二羥丁基，2-羥基-1-甲基丙基，2-氨乙基，3-氨丙基，2-甲磺?；一被酋；谆?，氨基磺?；一?，氨基磺?；谆被酋；谆?，甲基氨基磺?；一?，甲基氨基磺?；?。
“雜烷基羰基”表示基團(tuán)Ra-C(＝O)-，其中Ra是雜烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)例包括乙酰氧基甲基羰基，氨甲基羰基，4-乙酰氧基-2，2-二甲基-丁-2-?；?，2-氨基-4-甲基-戊-2-?；?。
“雜烷氧基”表示基團(tuán)Ra-O-，其中Ra是雜烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)例包括(Me-C(＝O)-O-CH2-O-等。
“雜烷氧基羰基”表示基團(tuán)Ra-C(＝O)，其中Ra是雜烷氧基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)例包括1-乙酰氧基-甲氧基羰基(Me-C(＝O)-OCH2-O-C(＝O)-)等。
“雜芳基”表示具有至少一個(gè)芳香環(huán)的5-12個(gè)環(huán)原子的單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，所述芳香環(huán)包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N，O或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子是C，并且這樣理解，即雜芳基的連接點(diǎn)在芳香環(huán)上，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。雜芳基環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基獨(dú)立取代，所述取代基選自烷基，鹵代烷基，雜烷基，羥基，烷氧基，鹵素，硝基或氰基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。更具體地，術(shù)語雜芳基包括，但不局限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，咪唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，四氫苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，四氫喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并異噁唑基或苯并噻吩基，咪唑并[1，2-a]-吡啶基，咪唑并[2，1-b]噻唑基，和它們的衍生物。
“雜芳烷基”表示基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基，Rb是雜芳基，如本說明書所定義，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如吡啶-3-基甲基，咪唑基乙基，吡啶基乙基，3-(苯并呋喃-2-基)丙基等。
“雜烷基取代的環(huán)烷基”表示如本說明書所定義的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已被雜烷基所取代，并且這樣理解，即雜烷基通過碳-碳鍵連接到環(huán)烷基上，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)例包括，但不局限于1-羥甲基環(huán)戊基，2-羥甲基環(huán)己基等。
“雜取代的環(huán)烷基”表示如本說明書所定義的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基中的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已被取代基所取代，所述取代基獨(dú)立選自羥基，烷氧基，氨基，酰氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，氧代(C＝O)，亞氨基，肟基(＝NOH)，NR’SO2Rd(其中R’是氫或烷基，Rd是烷基，環(huán)烷基，羥烷基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，-X-Y-C(O)R(其中X是O或NR’，Y是亞烷基或不存在，R是氫，烷基，鹵代烷基，烷氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，或任選被取代的苯基，R’是H或烷基)，或-S(O)nR(其中n是0-2的整數(shù))，使得當(dāng)n是0時(shí)，R是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基任選被取代的苯基或噻吩基，當(dāng)n是1或2時(shí)，R是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，任選被取代的苯基，噻吩基，氨基，酰氨基，單烷基氨基或二烷基氨基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)施例包括，但不局限于2-，3-或4-羥基環(huán)己基，2-，3-或4-氨基環(huán)己基，2-，3-或4-甲亞磺酰氨基-環(huán)己基等，優(yōu)選4-羥基環(huán)己基，2-氨基環(huán)己基或4-甲亞磺?；被?環(huán)己基。
“雜取代的環(huán)烷基-烷基”表示基團(tuán)RaRb-，其中Ra是雜取代的環(huán)烷基，Rb是亞烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。
“雜環(huán)氨基”表示4-8個(gè)環(huán)原子的飽和的單價(jià)環(huán)狀基團(tuán)，其中一個(gè)環(huán)原子是N，其余的環(huán)原子是C，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)例包括哌啶和吡咯烷。
“雜環(huán)基”表示3-8個(gè)環(huán)原子、飽和或不飽和的非芳香環(huán)狀基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是雜原子，其選自N，O或S(O)n(其中n是0-2的整數(shù))，其余的環(huán)原子是C，其中一個(gè)或兩個(gè)C原子可任選被羰基所置換，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。雜環(huán)基環(huán)可任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基獨(dú)立取代，所述取代基選自烷基，鹵代烷基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基，氰基烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，芳烷基，-(X)n-C(O)R(其中X是O或NR’，n是0或1，R是氫，烷基，鹵代烷基，羥基(當(dāng)n是0時(shí))，烷氧基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基，或任選被取代的苯基，和R’是H或烷基)，-亞烷基-C(O)Ra(其中Ra是烷基，OR或NR'R”，R是氫，烷基或鹵代烷基，R’和R”獨(dú)立是氫或烷基)，或-S(O)nR(其中n是0-2的整數(shù))使得當(dāng)n是0時(shí)，R是氫，烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，當(dāng)n是1或2時(shí)，R是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，?；被?，單烷基氨基，二烷基氨基或雜烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。更具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括，但不局限于，四氫吡喃基，哌啶子基，N-甲基哌啶-3-基，哌嗪子基，N-甲基吡咯烷-3-基，3-吡咯烷子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，4-(1，1-二氧代-四氫-2H-硫代吡喃基)，吡咯啉基，咪唑啉基，N-甲磺?；?哌啶-4-基，和它們的衍生物，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。
“雜環(huán)基烷基”表示基團(tuán)-RaRb，其中Ra是亞烷基，Rb是雜環(huán)基，如上述所定義，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如，四氫吡喃-2-基甲基，2-或3-哌啶基-甲基，3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基等。
“(雜環(huán)基)(雜烷基)烷基”表示其中兩個(gè)氫原子已被雜環(huán)基和環(huán)烷基取代的烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。
“(雜環(huán)基)(雜芳基)烷基”表示其中兩個(gè)氫原子已被雜環(huán)基和雜芳基取代的烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。“雜環(huán)基螺環(huán)烷基”表示由環(huán)烷基環(huán)和雜環(huán)組成的螺基團(tuán)，每個(gè)環(huán)具有5-8個(gè)環(huán)原子，并且兩個(gè)環(huán)僅具有一個(gè)共同的碳原子，同時(shí)這樣理解，即雜環(huán)基螺環(huán)烷基的連接點(diǎn)是通過環(huán)烷基環(huán)。當(dāng)環(huán)烷基的相同碳原子的兩個(gè)氫原子被如本說明書所定義的雜環(huán)基所取代時(shí)，就形成了螺基團(tuán)，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，并且可任選被烷基，羥基，羥烷基，或氧代所取代，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。實(shí)例包括，但不局限于，例如1，4-二噁螺[4.5]癸-8-基，1，3-二氮雜螺4.5]癸-8-基，2，4-二酮-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基，1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-9-基，(3-羥甲基-3-甲基)-1，5-二噁-螺[5.5]十一烷-9-基等。
“羥烷基”表示如本說明書所定義的烷基，其被一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基所取代，只要相同的碳原子不攜帶多于一個(gè)羥基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫?，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。代表實(shí)例包括，但不局限于，羥甲基，2-羥乙基，2-羥丙基，3-羥丙基，1-(羥甲基)-2-甲基丙基，2-羥丁基，3-羥丁基，4-羥丁基，2，3-二羥丙基，2-羥基-1-羥甲基乙基，2，3-二羥丁基，3，4-二羥丁基，和2-(羥甲基)-3-羥丙基，優(yōu)選2-羥乙基，2，3-二羥丙基，和1-(羥甲基)-2-羥乙基。因此，作為在此處使用，術(shù)語“羥烷基”用來定義雜烷基的子集。
“離去基團(tuán)”具有在合成有機(jī)化學(xué)中在常規(guī)上與其有關(guān)的含義，即能被親核體代替的原子或基團(tuán)，并且包括鹵素(例如氯，溴和碘)，鏈烷磺酰氧基，芳基磺酰氧基，烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)，芳基羰基氧基，甲磺?；趸妆交酋；趸谆酋；趸?，芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)，甲氧基，N，O-二甲基羥氨基等，優(yōu)選此處具體舉例的這類基團(tuán)。
“單烷基氨基”表示基團(tuán)-NHR，其中R是如上述所定義的烷基，羥烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)。可以理解，也可將這些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)，例如甲氨基，(1-甲基乙基)氨基，羥甲基氨基，環(huán)己基氨基，環(huán)己基甲氨基，環(huán)己基乙氨基，等。
“任選被取代的苯基”表示任選被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基獨(dú)立取代的苯基環(huán)，所述取代基選自烷基，羥基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，雜烷基，鹵素，硝基，氰基，氨基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，和?；?，或更具體地，是列于后附表格或在實(shí)施例中所描述的具體化合物的那些基團(tuán)?？梢岳斫猓部蓪⑦@些基團(tuán)歸為一組，所述組別覆蓋這類基團(tuán)和第一或第二優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)或兩個(gè)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)的基團(tuán)。
“藥用賦形劑”表示在制備藥物組合物中有用的賦形劑，其通常是安全，無毒并且既不是在生物學(xué)上也不是在其它方面不受歡迎的，并且包括對(duì)于獸醫(yī)用以及人類藥用而言可接受的賦形劑。說明書和權(quán)利要求中使用的“藥用賦形劑”包括一種和一種以上的這種賦形劑。
化合物的“藥用鹽”表示可藥用的鹽，并且具有母體化合物的所需的藥物活性。這類鹽包括(1)酸式加成鹽，用無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或用有機(jī)酸形成，所述有機(jī)酸例如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基-苯甲?；?苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙烷-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等；或(2)當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代所形成的鹽，或與有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羥甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺等配位時(shí)所形成的鹽。
術(shù)語“前藥”和“前體藥物”在此處可交換使用，指的是當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物受試者給藥這種前體藥物時(shí)，在體內(nèi)釋放依照式I或II的活性母體藥物的任何化合物。式I或II的化合物的前體藥物通過改性存在于式I或II化合物中的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)來制備，所述改性是如此進(jìn)行的，使得在體內(nèi)可將所述改性裂解，以釋放母體化合物。前體藥物包括式I或II的化合物，其中將式I或II化合物中的羥基，氨基，巰基，羧基或羰基結(jié)合到任何基團(tuán)上，所述基團(tuán)在體內(nèi)可被裂解以分別重新產(chǎn)生游離的羥基，氨基或巰基。前體藥物的實(shí)例包括，但不局限于，式I或II化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯，二烷基氨基乙酸酯，甲酸酯，磷酸酯，硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)，羧基官能團(tuán)的酯(例如乙酯，嗎啉代乙醇酯)，氨基官能團(tuán)的N-?；苌?例如N-乙酰基)N-曼尼烯堿類，席夫堿類和烯胺酮類，酮和醛官能團(tuán)的肟類，縮醛類，縮酮類和烯醇酯類，等等。參見Bundegaard，H.“前體藥物的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)”1-92頁，Elesevier，紐約-牛津大學(xué)(1985)。
“保護(hù)基”指的是一種原子團(tuán)(a grouping of atoms)，當(dāng)將其連接到分子中的反應(yīng)基上時(shí)，掩蔽、減少或阻止反應(yīng)性。保護(hù)基的實(shí)例參見T.W.Greene和P.G.Futs，有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基(Protective Groups in OrganicChemistry)，(Wiley，第二版.1991)和Harrison和Harrison等，合成有機(jī)方法概述(Compendium of Synthetic Organic Methods)，1-8卷(John Wiley和Sons.1971-1996)。代表性的氨基保護(hù)基包括甲酰基，乙?；?，三氟乙?；S基，芐氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(BoC)，三甲基甲硅烷基(TMS)，2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?SES)，三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)，硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護(hù)基包括那些其中的羥基被?；蛲榛幕鶊F(tuán)，如芐基和三苯甲基醚和烷基醚，四氫吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
疾病的″治療″或″療法″包括(1)預(yù)防疾病，即使疾病的臨床癥狀不會(huì)在哺乳動(dòng)物中發(fā)展，所述的哺乳動(dòng)物可能與該疾病接觸或易患有該疾病但尚未經(jīng)歷或顯現(xiàn)出疾病的癥狀；(2)抑制疾病，即阻止或減輕該疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或(3)緩解疾病，即引起疾病或其臨床癥狀的退化。
“治療有效量”是指當(dāng)施用給哺乳動(dòng)物治療疾病時(shí)，足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的這種治療的化合物的量。“治療有效量”應(yīng)根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性、被治療的哺乳動(dòng)物的年齡和體重等來改變。
在本說明書結(jié)構(gòu)式的圖畫中，顯示的“N”僅以一個(gè)或兩個(gè)化學(xué)鍵與該結(jié)構(gòu)的其余部分相連，或“O”僅以一個(gè)化學(xué)鍵與該結(jié)構(gòu)的其余部分相連，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解，對(duì)于“N”，分別有兩個(gè)或一個(gè)“H”原子，和對(duì)于“O”，有一個(gè)“H”存在于結(jié)構(gòu)式中，但未被用于繪制結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)程序例如ISIS繪圖軟件所顯示。因此，“-N”表示“-NH2”，“-N-”表示“-NH-”和“-O-”表示“-OH”。
盡管在發(fā)明概述中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了最寬的描述，但具體的方面如下闡明。
本發(fā)明的一個(gè)方面提供了式I的化合物 式II其中R1，R3，W，Z，X1和Ar1如在上述發(fā)明概述中所定義。
優(yōu)選地，W是NR2，更優(yōu)選NH。
優(yōu)選地，Z是N。
優(yōu)選地，X1是O或CH2，更優(yōu)選O。
優(yōu)選地，Ar1是任選被取代的苯基，任選被取代的呋喃基，或任選被取代的噻吩基。更優(yōu)選地，Ar1是任選被取代的苯基，特別是2-取代的、4-取代的或2，4-雙取代的。還更優(yōu)選地，Ar1是單鹵素-取代的苯基(例如2-氯苯基，2-氟苯基或4-氟苯基)，單烷基苯基(例如2-甲基苯基)，二鹵素-取代的苯基(例如2，4-二氟苯基)，二烷基苯基(例如2，4-二甲基苯基或2，6-二甲基苯基)，2，4-雙取代的苯基(例如4-氟-2-甲基苯基，2-氟-4-甲基苯基)，或也優(yōu)選單鹵素-和單烷基-取代的苯基。
優(yōu)選地，R1是芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。更優(yōu)選地，R1是雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基或雜環(huán)基。雜烷基R1特別優(yōu)選的實(shí)例是羥烷基，例如(1-羥基-2-甲基)-丙-2-基，1-羥基-戊-2-基，(S)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基，(R)-2-羥基-1，2-二甲基-丙基，(S)-2-羥基-1-甲基-乙基，1-羥甲基-環(huán)戊-1-基和2-羥基-2-甲基-丙基或1，3-二甲基-3-羥基-丁基和更具體地，3-羥基-1(R)-3-二甲基丁基或3-羥基-1(S)-3-二甲基丁基或列于后附表格或具體實(shí)施例中的具體實(shí)例的那些基團(tuán)。雜環(huán)基R1的特別優(yōu)選的實(shí)例包括四氫-2H-吡喃-4-基，1-(甲磺?；?-哌啶-4-基和1，1-二氧四氫-2H-硫代吡喃-4-基(1，1-dioxidotettrahydro-2H-thiopyran-4-yl)或列于后附表格或具體實(shí)施例中的具體實(shí)例的那些基團(tuán)。R1的具體實(shí)例包括4-羥基環(huán)己基，四氫-2H-吡喃-4-基，1-(甲磺酰基)哌啶-4-基，環(huán)戊基，(S)-(2-羥基-1，2-二甲基)丙基，2，2-二乙氧基乙基，2，2-二甲氧基乙基，3-羥基吡啶-2-基，(S)-(1-羥甲基-2-甲基)丙基，4-(2-(N，N-二乙氨基)乙氧基)苯基，芐基，苯基，丁基，十二烷基，2-羥乙基，3-甲基丁基，2-甲基丙基，(2-羥基-1，1-二甲基)乙基，2，3，-二羥基丙基，3-羥基丙基，己基，吡啶-2-基，2-嗎啉代乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，環(huán)己基甲基，1-(羥甲基)丁基，4-氟苯基，環(huán)丙基甲基，2-甲氧基乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，異丙基，甲基，2-嗎啉代-2-(吡啶-4-基)乙基，3-呋喃基甲基，1-氧四氫-2H-硫代吡喃-4-基，1，1-二氧四氫-2H-硫代吡喃-4-基，1-苯基丙基，苯乙基，4-(2-羥乙基)-苯基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，4-羥丁基，3-嗎啉代丙基，3-(2-吡咯烷酮-1-基)丙基，2-乙酰氨基乙基，2-(吡啶-2-基)乙基，戊基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，乙基，5-甲基吡啶-2-基，丙基，甲基，環(huán)丙基，(1-羥甲基-3-甲硫基)丙基，(1-羥甲基)環(huán)戊基，1，1-二甲基丙基，3-乙氧基-3-氧代-丙基，(1-(哌啶-1-基)環(huán)己基)甲基，3-甲氧基丙基，環(huán)丁基，1-(氧代-乙氧基甲基)哌啶-4-基，4-甲氧基環(huán)己基，2-環(huán)己基乙基，(2-甲基噻唑-5-基)甲基，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基甲基，氫，4-苯基丁基，2-(4-氨基苯基)乙基，吡啶-3-基，四氫-2H-硫代吡喃-4-基和(1-羥甲基)丁基，或列于后附表格或具體實(shí)施例中的具體實(shí)例的那些基團(tuán)。
優(yōu)選地，R3是烷基，芳基，環(huán)烷基或雜烷基，更優(yōu)選烷基或環(huán)烷基，甚至更優(yōu)選甲基或也更優(yōu)選丙基或環(huán)丙基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式II的化合物， 式II或它的藥用鹽，其中Z是N或CH；
W是NR2；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；Ar1是芳基或雜芳基；R1是氫，烷基，雜烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，氰基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立是不存在的或是亞烷基，R11是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，(雜環(huán)基)(環(huán)烷基)烷基或(雜環(huán)基)(雜芳基)烷基；R2是氫或烷基；R7是氫或烷基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單-和二-烷基氨基，芳基氨基或芳基(烷基)氨基)。
其中R1，R3，W，Z，X1和Ar1如上所定義。
優(yōu)選地，W是NR2，更優(yōu)選NH。
優(yōu)選地，Z是N。
優(yōu)選地，X1是O或CH2，更優(yōu)選O。
優(yōu)選地，Ar1是任選被取代的苯基，任選被取代的呋喃基，或任選被取代的噻吩基。更優(yōu)選地，Ar1是任選被取代的苯基，特別是2-取代的，4-取代的或2，4-雙取代的。還更優(yōu)選地，Ar1是單鹵素-取代的苯基(例如，2-氯苯基，2-氟苯基或4-氟苯基)，單烷基苯基(例如2-甲基苯基)，二鹵素-取代的苯基(例如2，4-二氟苯基)，二烷基苯基(例如2，4-二甲基苯基或2，6-二甲基苯基)，2，4-雙取代的苯基(例如4-氟-2-甲基苯基，2-氟-4-甲基苯基)或還優(yōu)選單鹵素-和單烷基-取代的苯基。
優(yōu)選地，R1是芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。更優(yōu)選地，R1是雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，或雜環(huán)基。R1的具體實(shí)例包括4-羥基環(huán)己基，四氫-2H-吡喃-4-基，1-(甲磺?；?哌啶-4-基，環(huán)戊基，(S)-(2-羥基-1，2-二甲基)丙基，2，2-二乙氧基乙基，2，2-二甲氧基乙基，3-羥基吡啶-2-基，(S)-(1-羥甲基-2-甲基)丙基，4-(2-(N，N-二乙氨基)乙氧基)苯基，芐基，苯基，丁基，十二烷基，2-羥乙基，3-甲基丁基，2-甲基丙基，(2-羥基-1，1-二甲基)乙基，2，3，-二羥基丙基，3-羥丙基，己基，吡啶-2-基，2-嗎啉代乙基，2-(哌啶-1-基)乙基，環(huán)己基甲基，1-(羥甲基)丁基，4-氟苯基，環(huán)丙基甲基，2-甲氧基乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，異丙基，甲基，2-嗎啉代-2-(吡啶-4-基)乙基，3-呋喃基甲基，1-氧四氫-2H-硫代吡喃-4-基，1-苯基丙基，1，1-二氧四氫-2H-硫代吡喃-4-基，苯乙基，4-(2-羥乙基)苯基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，4-羥丁基，3-嗎啉代丙基，3-(2-吡咯烷酮-1-基)丙基，2-乙酰氨基乙基，2-(吡啶-2-基)乙基，戊基，2-(N，N-二甲氨基)乙基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，乙基，5-甲基吡啶-2-基，丙基，甲基，環(huán)丙基，(1-羥甲基-3-甲硫基)丙基，(1-羥甲基)環(huán)戊基，1，1-二甲基丙基，3-乙氧基-3-氧代-丙基，(1-(哌啶-1-基)環(huán)己基)甲基，3-甲氧基丙基，環(huán)丁基，1-(氧代-乙氧基甲基)哌啶-4-基，4-甲氧基環(huán)己基，2-環(huán)己基乙基，(2-甲基噻唑-5-基)甲基，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基甲基，氫，4-苯基丁基，2-(4-氨基苯基)乙基，吡啶-3-基，四氫-2H-硫代吡喃-4-基和(1-羥甲基)丁基。
優(yōu)選地，R8和R9獨(dú)立是氫，烷基磺酰基或-C(O)-R81，其中R81是單烷基氨基。
本發(fā)明另外優(yōu)選的實(shí)施方案如下(i)式I或II的化合物，或它們的藥用鹽， 式I 式II
其中Z是N或CH；W是NR2；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O或NR7；Ar1是芳基或雜芳基；R2是氫，烷基，?；?，烷氧基羰基，芳氧基羰基，雜烷基羰基，雜烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亞烷基或-C(＝O)-和R22是烷基或烷氧基；R1是氫，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，氰基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，R12-SO2-雜環(huán)氨基(其中R12是鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基)，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立是不存在的或是亞烷基，R11是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，(雜環(huán)基)(環(huán)烷基)烷基或(雜環(huán)基)(雜芳基)烷基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰基烷基，亞烷基-C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選取代的苯基)或酰基；R7是氫或烷基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷基磺酰基，芳基磺?；?C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83獨(dú)立是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或任選被取代的苯基)；
或它們的藥用鹽，(ii)如(i)中所說明的式I或II的化合物，或它們的藥用鹽， 式I 式II其中Z是N或CH；W是NR2；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫)；X2是O；Ar1是芳基；R2是氫，烷基，?；?；R1是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，R12-SO2-雜環(huán)氨基(其中R12是鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基)，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立是不存在的或是亞烷基，和R11是烷氧基)，(雜環(huán)基)(環(huán)烷基)烷基或(雜環(huán)基)(雜芳基)烷基；R3是烷基，環(huán)烷基，芳基，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基磺?；?，-C(O)-R81，其中R81是單-烷基氨基；或它們的藥用鹽。
(iii)如(i)所說明的化合物其中
Z是N或CH；W是NR2或O；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O或NR7；Ar1是芳基或雜芳基；R2是氫或烷基；R1是氫，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，氰基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立是不存在的或是亞烷基和R11是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，(雜環(huán)基)(環(huán)烷基)烷基或(雜環(huán)基)(雜芳基)烷基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰基烷基，亞烷基-C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選被取代的苯基)或?；?；R7是氫或烷基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，-C(O)-R81(R81是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單-和二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83獨(dú)立是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或任選被取代的苯基)。
(iv)如(ii)中所說明的化合物，其中Ar1不是芳基，而是雜芳基。
(v)如(iii)中所說明的式I的化合物其中Z是N；W是NR2；X1是O，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫)；
X2是O；Ar1是芳基；R2是氫或烷基；R1是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立是不存在的或是亞烷基和R11是烷氧基，(雜環(huán)基)(環(huán)烷基)烷基或(雜環(huán)基)(雜芳基)烷基；R3是烷基，環(huán)烷基和芳基。
(vi)如(i)-(v)任一項(xiàng)中所說明的式I或式II的化合物，優(yōu)選式I的化合物。
(vii)如(i)-(vi)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中Z是N。
(viii)如(i)-(vii)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中W是NH。
(ix)如(i)-(viii)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中Ar1是任選被取代的苯基(x)如(i)-(ix)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中X1是O或CH2。
(xi)如(i)-(x)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中X1是O。
(xii)如(i)-(x)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中R1是芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。
(xiii)如(i)-(xii)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中R1是雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基或雜環(huán)基。
(xiv)如(i)-(xiii)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中R1是雜環(huán)基。
(xv)如(i)-(xiii)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中R1是雜烷基。
(xvi)如(i)-(xv)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中R1是羥烷基。
(xvii)如(i)-(xvi)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中Ar1是2-取代的-苯基，4-取代的-苯基或2，4-雙取代的-苯基。
(xviii)如(i)-(xvii)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中Ar1是2-氯苯基，2-氟苯基，2-甲基苯基，4-氟-2-甲基苯基或2，4-二氟苯基。
(xix)如(i)-(xviii)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中X2是O。
(xx)如(i)-(xviii)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中X2是NR7。
(xxi)如(i)-(xx)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中R3是甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基，氨基，二甲氨基，甲基-異丁基氨基，丙氨基，鹵素取代的苯基，例如氟苯基，優(yōu)選甲基，丙基或環(huán)丙基，最優(yōu)選甲基。
(xxii)如(i)-(xxi)任一項(xiàng)中所說明的式II的化合物，其中R8是氫和R9是烷基，烷基磺酰基或-C(O)-R81(其中R81是烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，優(yōu)選地，R9是氫，烷基磺?；?，-C(O)-R81是單烷基氨基。
(xxiii)如(xxi)中所說明的化合物，其中Ar1是2，4-二氟苯基和R1是四氫-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
(xxiv)如(xxi)中所說明的化合物，其中Ar1是2，4-二氟苯基和R1是四氫-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-丙基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
(xxv)如(xxi)中所說明的化合物，其中Ar1是2，4-二氟苯基和R1是四氫-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-環(huán)丙基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
(xxvi)如(xxi)中所說明的化合物，其中Ar1是2，4-二氟苯基和R1是1，3-二甲基-3-羥基-丁基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(3-羥基-1，3-二甲基-丁基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3d]嘧啶-7-酮。
(xxvii)如(xxvi)中所說明的化合物，即6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羥基-1(S)，3-二甲基-丁基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
(xxviii)如(xxvi)中所說明的化合物，即6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羥基-1(R)，3-二甲基-丁基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
(xxix)如(i)或(ii)所說明的式I的化合物，其中R2是?；檠趸驶?，芳氧基羰基，雜烷基羰基，雜烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亞烷基或-C(＝O)-和R22是烷基或烷氧基。
(xxx)如(xxix)中所說明的化合物，其中R1是雜烷基或雜環(huán)基。
(xxxi)如(xxx)中所說明的化合物，其中R1是雜環(huán)基。
(xxxii)如(xxix)-(xxxi)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中X1是O，X2是O和R3是甲基。
(xxxiii)如(xxx)-(xxxii)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中R2是?；?br> (xxxiv)如(xxix)-(xxxiii)任一項(xiàng)中所說明的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基，R1是四氫-2H-吡喃-4-基和R2是乙?；?br> (xxxv)式I’或II”的化合物 式I’ 式II”其中Z是N或CH；W是S，S(O)，S(O)2或O；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O或NR7；Ar1是芳基或雜芳基；R10是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，或R10W一起形成一個(gè)離去基團(tuán)或羥基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰基烷基，亞烷基-C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2，或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選被取代的苯基)或?；?；R7是氫或烷基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷基磺酰基，芳基磺?；?C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單-和二-烷基氨基，芳基氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83獨(dú)立是氫，烷基，環(huán)烷基，，環(huán)烷基烷基或任選被取代的苯基)。
(xxxvi)包含藥用賦形劑(如果需要)和一種或多種如(i)-(xxxiv)中所說明的化合物或它們的藥用鹽的組合物。
(xxxvii)一種制備下式的硫化物的方法 其中Z是N或CH；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O；Ar1是芳基或雜芳基；R是烷基或芳基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰基烷基，酰基，亞烷基-C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選被取代的苯基)；所述方法包含下述步驟在足以生產(chǎn)所述硫化物的條件下，將下式的醛
與下式的芳基化合物相接觸 其中X3是-C(＝O)OR’和R’是烷基。
(xxxviii)如(xxxvii)中所說明的方法，其中Z，X1，Ar1或R3如(i)-(xxxiv)任一項(xiàng)中所說明。
(xxxix)如(xxxviii)中所說明的方法，其中R3是氫。
(xxxx)如(xxxvii)-(xxxix)任一項(xiàng)中所說明的方法，其還包含生產(chǎn)下式的磺?；?其中R，Z，R3，X1，X2和Ar1如(xxxvii)-(xxxix)任一項(xiàng)中所說明，所述方法包含將所述硫化物曝露于氧化條件以生產(chǎn)所述磺?；?。
(xxxxi)如(xxxx)中所說明的方法，其中所述氧化條件包含MCPBA，過硫酸氫鉀制劑(Oxone)，高碘酸(鹽)(Periodate)或過氧化錸類。
(xxxxii)如(i)-(xxxiv)任一項(xiàng)中所說明的制備式I的化合物的方法，其包含下述步驟在親核置換條件下，將式IV的化合物
其中Z，R3，X1，X2和Ar1如(i)-(xxxiv)任一項(xiàng)中所說明；和L是離去基團(tuán)；與胺R1R2NH相接觸，所述R1和R2具有與在(i)-(xxxiv)任一項(xiàng)中的R1和R2相同的含義。
(xxxxiii)(xxxxii)的方法，其中L是基團(tuán)RS(O)n-，其中R是烷基或苯基和n是0-2的整數(shù)。
(xxxxiv)如(i)-(xxxiv)任一項(xiàng)中所說明的化合物，無論何時(shí)其用如(xxxxii)中所說明的方法來制備。
(xxxxv)如(xxxv)中所說明的化合物，無論何時(shí)其用如(xxxvii)-(xxxx)任一項(xiàng)中所說明的方法來制備。
(xxxxvi)如(i)-(xxxiv)或(xxxxiv)任一項(xiàng)中所說明的化合物的應(yīng)用，其用來制備用于治療p38介導(dǎo)的疾病的藥物，具體地，其中所述p38介導(dǎo)的疾病是關(guān)節(jié)炎，局限性回腸炎，過敏性腸綜合征，成人呼吸窘迫綜合征或慢性阻塞性肺疾病，或所述p38介導(dǎo)的疾病是早老性癡呆。
(xxxxvii)一種治療p38介導(dǎo)的疾病的方法，具體地，其中所述p38介導(dǎo)的疾病是關(guān)節(jié)炎，局限性回腸炎，過敏性腸綜合征，成人呼吸窘迫綜合征或慢性阻塞性肺疾病，或其中所述p38介導(dǎo)的疾病是早老性癡呆，該方法包含對(duì)需要這種治療的患者給藥治療有效量的如(i)-(xxxiv)或(xxxxiv)任一項(xiàng)中所說明的化合物。
本發(fā)明的化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式存在。通常，溶劑化形式，包括水合形式，相當(dāng)于非溶劑化形式，并且被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除了上述描述的化合物以外，本發(fā)明的化合物包括所有互變異構(gòu)形式。而且，本發(fā)明還包括所有那些化合物的藥用鹽以及那些化合物的前體藥物形式，和所有的純手性形式或外消旋混合物或其它形式的混合物形式的立體異構(gòu)體。
式I和II化合物還能形成藥用酸式加成鹽。所有這些形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式I和II化合物的藥用酸式加成鹽包括得自無機(jī)酸例如鹽酸，硝酸，磷酸，硫酸，氫溴酸，氫碘酸，亞磷酸等的鹽，以及得自有機(jī)酸例如脂族單-和二羧酸，苯基取代的鏈烷酸，羥基鏈烷酸，鏈烷雙酸，芳香酸，脂族和芳香族磺酸等的鹽。這類鹽因此包括硫酸鹽，焦硫酸鹽，硫酸氫鹽，亞硫酸鹽，亞硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸一氫鹽，磷酸二氫鹽，偏磷酸鹽，焦磷酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸鹽，丙酸鹽，辛酸鹽，異丁酸鹽，草酸鹽，丙二酸鹽，琥珀酸鹽，辛二酸鹽，癸二酸鹽，延胡索酸延，馬來酸延，扁桃酸延，苯甲酸鹽，氯代苯甲酸鹽，甲基苯甲酸鹽，二硝基苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，苯乙酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽等。還意圖包括氨基酸的鹽例如精氨酸鹽等和葡糖酸鹽，半乳糖醛酸鹽(參見，例如Berge S.M.，等.，“Pharmaceutical Salts，”J.of Phamaceutical Science，1977，66，1-19)。
堿性化合物的酸式加成鹽可通過將游離堿形式的化合物與足量的所需酸相接觸以常規(guī)方式生產(chǎn)鹽來制備。所述游離堿形式的化合物可通過將鹽形式與堿相接觸，并以常規(guī)方式分離游離堿來再生。在某些物理性能例如在極性溶劑中的可溶性方面，游離堿形式稍微不同于它們各自的鹽形式，然而在別的方面，對(duì)于本發(fā)明而言，所述鹽等同于它們各自的游離堿。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I’和II”的中間體，其用于制備式I和II的化合物。
式I’ 式II”其中Z是N或CH；
W是S，S(O)，S(O)2或O；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O或NR7；Ar1是芳基或雜芳基；R10是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，或R10W一起形成離去基團(tuán)或羥基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰基烷基，亞烷基-C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2，或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選被取代的苯基)或?；?；R7是氫或烷基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單-和二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83獨(dú)立是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或任選被取代的苯基)。
如下述反應(yīng)流程1-4中所示，其中W是O的式I’和II”化合物可通過在回流含水乙酸或含水氫氧化物中水解前體砜類例如If，2e，IIIg以提供羥基化合物(即化合物I’和II’，其中R10W是羥基)來制備?？捎闷渲蠰是離去基團(tuán)的R10-L烷基化得到的羥基化合物以提供式I’和II”的化合物，其中W是O，R10如同所描述。備選地，如WO 96/33798所述，可用醇R10-OH直接取代前體砜中的砜基團(tuán)，以提供式I和II的化合物，其中W是O，R10如同所描述。其中R10W形成離去基團(tuán)例如鹵素的式I’和II”的化合物可通過用鹵化劑例如氯氧化磷或溴氧化磷處理其中R10W是羥基的前體化合物來制備。其中R10W形成離去基團(tuán)例如乙酰氧基、甲苯磺酰氧基等的式I’和II”的化合物可通過用酰化劑或磺?；瘎┓謩e處理其中R10W是羥基的前體化合物來制備。
本發(fā)明的化合物可用各種方法來制備。在本發(fā)明的一個(gè)方面，在下面反應(yīng)流程1中顯示了其中Z是N的式I化合物的制備方法?？梢岳斫猓M管該反應(yīng)流程常常指出確切的結(jié)構(gòu)，如果適當(dāng)?shù)目紤]用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)反應(yīng)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)，本發(fā)明的這些方法廣泛適用于式I或II化合物的類似物。例如，為了防止不需要的副反應(yīng)，有時(shí)需要在化學(xué)反應(yīng)過程中，在分子中的其它部位將羥基轉(zhuǎn)變成醚和酯。然后去除羥基保護(hù)基以提供游離羥基。類似地，可將氨基和羧酸基團(tuán)進(jìn)行衍生處理以使得它們免于不需要的副反應(yīng)。在上述結(jié)合的參考文獻(xiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第3版，John Wiley & Sons，紐約，1999，和Harrison和Harrison等.，合成有機(jī)方法概述(Compendium of Synthetic OrganicMethods)，1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)中充分描述了代表性的保護(hù)基，和連接和切去它們的方法。
反應(yīng)流程1用伯胺(R3-NH2)處理式Ia的化合物提供了式Ib的化合物。該反應(yīng)便利地在一種溶劑中進(jìn)行，所述溶劑在反應(yīng)條件下是惰性的，優(yōu)選被鹵化的脂族烴，特別是二氯甲烷，任選被鹵化的芳香烴，或開鏈或環(huán)狀的醚例如四氫呋喃，甲酰胺或低級(jí)烷醇。適當(dāng)?shù)兀诩s-20℃-約120℃進(jìn)行該反應(yīng)。
式Ib化合物的還原提供了式Ic的醇。以那些本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的方式(例如，在一種溶劑中，所述溶劑在還原反應(yīng)條件下是惰性的，優(yōu)選開鏈或環(huán)狀的醚，特別是四氫呋喃，在約-20℃-約70℃，優(yōu)選在約0℃-約室溫下)利用氫化鋁鋰典型地實(shí)施該還原反應(yīng)。
式Ic的醇的氧化提供了式Id的醛。盡管也可使用許多其它方法(參見例如ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第四版.，三月，John Wiley& Sons，紐約(1992))，用二氧化錳典型地實(shí)施該氧化。依據(jù)所使用的氧化劑，在一種溶劑中便利地實(shí)施該反應(yīng)，所述溶劑在具體氧化條件下是惰性的，優(yōu)選被鹵化的脂族烴，特別是二氯甲烷，或任選被鹵化的芳香烴。適當(dāng)?shù)?，在約0℃-約60℃下實(shí)施該氧化。
在存在堿的條件下，式Id的醛與酯，Ar1-X1CH2-CO2R’(其中R’是烷基，Ar1和X1是上述所定義的那些)的反應(yīng)提供了式Ie的化合物?？墒褂萌魏蜗鄬?duì)非親核的堿，包括碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鋰和碳酸鈉，碳酸氫鹽，例如碳酸氫鉀、碳酸氫鋰和碳酸氫鈉；胺類，例如仲和叔胺類；和樹脂結(jié)合的胺類例如1，3，4，6，7，8-六氫-2H嘧啶并[1，2-a]嘧啶。便利地，在一種溶劑中，在約25℃-約150℃的溫度下實(shí)施該反應(yīng)，所述溶劑在反應(yīng)條件下是相對(duì)極性并且是惰性的，優(yōu)選酰胺例如二甲基甲酰胺，N-取代的吡咯烷酮，特別是1-甲基-2-咯烷酮。
用氧化劑例如過酸如3-氯過苯甲酸(即MCPBA)或Oxone氧化Ie提供了砜(If)，其可被轉(zhuǎn)變成多種靶化合物。典型地，在一種溶劑中實(shí)施Ie的氧化，所述溶劑在氧化條件下是惰性的。例如，當(dāng)MCPBA用作氧化劑時(shí)，優(yōu)選溶劑是鹵化的脂族烴，特別是氯仿。當(dāng)過硫酸氫鉀用作氧化劑時(shí)，優(yōu)選溶劑是甲醇，含水乙醇或含水四氫呋喃。反應(yīng)溫度取決于使用的溶劑。對(duì)于有機(jī)溶劑，反應(yīng)溫度通常為約-20℃-約50℃，優(yōu)選約0℃-約室溫。當(dāng)將水用作溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度通常為約0℃-約50℃，優(yōu)選約0℃-約室溫。備選地，用基于錸/過氧化物的試劑在催化條件下實(shí)施氧化反應(yīng)，參見(“Oxidation of Sulfoxides by hydrogen Peroxide，Catalyzed by Methyltrioxorhenium(VII)”，Lahti，David W.；Espenson，JanesH，Inorg.Chem.(2000)39(10)2164-2167頁；“Rhenium oxo complexes incatalutic oxidations，Catal.Today(2000)55(4)，317-363頁和“A Simple andEfficient Method for the Preparation of Pyridine N-Oxides”，Coperet，Christophe；Adolfsson，Hans；Khuong，Tinh-Alfredo V.；Yudin，Andrei K.；Sharpless，K.Barry，J.Org.Chem.(1998)63(5)，1740-1741頁)。
將該化合物If與胺(R1-NH2)反應(yīng)提供了式I’的化合物(即，化合物I，其中W是NH)。然后I’的烷基化提供了式I的化合物，其中W是NR2，其中的R2是烷基。該反應(yīng)可在存在或不存在溶劑的條件下進(jìn)行。便利地，在約0℃-約200℃，更優(yōu)選在約室溫-約150℃的條件下實(shí)施該反應(yīng)。備選地，如果在某些不使用砜的情況下，可將硫化物Ie或相應(yīng)u的亞砜直接與胺(R1-NH2)反應(yīng)，以提供式I’的化合物。
因此，本發(fā)明提供了一種制備式I化合物的方法，所述制備是通過用胺(R1-NH2)處理通式Ie，If的化合物，或相應(yīng)的亞砜，和任選地將得到的產(chǎn)物與R2-L反應(yīng)來制備，其中R2是烷基，L是離去基團(tuán)。
如反應(yīng)流程2所示，可從反應(yīng)流程2中顯示的相應(yīng)的2-烷硫基-8-氨基-[2，3-d]吡啶并嘧啶-7(8H)-酮(IV，Z＝N)或7-烷硫基-1-氨基-1，6-二氮雜萘-2-酮(IV，Z＝CH)，通過用O-二苯基氧膦基羥胺進(jìn)行胺化作用來制備式I的化合物，其中R3是氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33。
a.胺化劑(O-二苯基氧膦基羥胺)依照參考文獻(xiàn)方法(Colvin，E.W.；Kirby，G.W.；Wilson，A.C.Terahedron Lett.1982，23，3835)來制備。關(guān)于它的應(yīng)用，參見Klottzer，W.；Stadlwieser，J.；Raneburger，J.Org.Synth.1986，64，96-103。
反應(yīng)流程2如先前在反應(yīng)流程1中對(duì)化合物Ie的描述，用胺R1NH2置換硫化物(或相應(yīng)的亞砜或砜提供了式I的化合物(式I的化合物，其中Z是CH，R2是H)。將得到的產(chǎn)物與其中R2是烷基和L是離去基團(tuán)的R2-L反應(yīng)，得到了式I的化合物，其中R2是烷基。
其中Z是CH的式I的化合物可如反應(yīng)流程3所示來制備。
4-氨基-3，6-二溴-吡啶(Den Hertog等.，Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，6485-100(1945))用甲基硫醇鈉處理以提供4-氨基-3-溴-6-甲硫基-吡啶(步驟參見Windscheif，P；Voegtle，F(xiàn).；合成，87092(1994))。在存在堿(例如乙酸鉀或三丁胺)的條件下，在鈀催化下(例如乙酸鈀)，在Heck反應(yīng)中，將甲硫基吡啶與乙烯基酯2a相偶聯(lián)，以提供式2b的化合物(參見Dong，Y.；Busacca，C.A.J.Org.Chem.，62，6464-65(1997))。在堿性條件下，環(huán)密封提供了式2c的1，6-二氮雜萘酮。用烷基鹵(或任何其它的烷基化劑R3-X其中X是離去基團(tuán))烷基化2c提供了式2d的1-烷基化的二氮雜萘酮。2d的氧化和如先前反應(yīng)流程1對(duì)化合物Ie所描述的用胺R1NH2取代砜提供了式I”的化合物(式I的化合物，其中Z是CH和R2是H)。將得到的產(chǎn)物與R2-L反應(yīng)，其中R2是烷基，L是離去基團(tuán)，提供了式I的化合物，其中R2是烷基。備選的反應(yīng)流程示于反應(yīng)流程3A。
該反應(yīng)流程的實(shí)例示于實(shí)施例88中。
式II的化合物可如反應(yīng)流程4所示來制備。
反應(yīng)流程4在存在堿的情況下，在類似于反應(yīng)流程1所描述的Id轉(zhuǎn)變成Ie的條件下，式Id(R3是H)的醛與腈，Ar1-X1CH2-CN(其中Ar1和X1如上所述)的反應(yīng)提供了式IIIe的化合物。式IIIe的化合物可被烷基化劑類、?；u類、異氰酸酯類、酐類和磺酰鹵類順序地烷基化、?；?、或磺?；?，以提供式IIIf的化合物，其中R8和R9如發(fā)明概述中所述。IIIf隨后的氧化和如先前反應(yīng)流程1對(duì)化合物Ie所述用胺R1NH2取代砜，提供了式III’的化合物。將得到的產(chǎn)物與其中R2是烷基和L是離去基團(tuán)的R2-L進(jìn)一步反應(yīng)提供了式II的化合物，其中R2是烷基。
本領(lǐng)域的一個(gè)技術(shù)人員應(yīng)該理解，對(duì)上述反應(yīng)流程的某些修改是可以考慮的，并且在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，某些步驟將涉及使用一些官能團(tuán)的保護(hù)基，所示官能團(tuán)與具體的反應(yīng)條件不相容。
式I和II的化合物和式I和II的堿性化合物與酸形成的藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式。這些藥物制劑可被腸內(nèi)給藥，例如以片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬和軟明膠膠囊，溶液，乳劑，或混懸液的形式口服給藥，例如以鼻噴霧劑的形式經(jīng)鼻給藥，或例如以栓劑的形式直腸給藥。然而，它們也可例如以注射液的形式胃腸外給藥。
可用藥物惰性的，有機(jī)或無機(jī)載體配制式I和II化合物和它們的前述藥用鹽以制備藥物制劑。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑，包衣片劑，糖錠劑和硬明膠膠囊的這種載體。軟明膠膠囊的合適載體是例如植物油，蠟，脂肪，半固體和液態(tài)多元醇等；然而，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下，通常不需要載體。制備溶液和糖漿的合適載體是例如，水，多元醇，蔗糖，惰性糖和葡萄糖等。栓劑的合適載體是例如天然或硬化油，蠟，脂肪，半液態(tài)或液體多元醇等。
該藥物制劑還可含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤(rùn)劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，食用香料，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧劑。它們也可含有除式I和II化合物及它們的前述藥用鹽以外的其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
含有式I或II化合物或式I或II的堿性化合物與酸形成的藥用鹽以及相容性藥物載體物質(zhì)的藥物也是本發(fā)明的目的，同樣地，本發(fā)明的一個(gè)目的是制備這些藥物的方法，其包含將一種或多種這些化合物或鹽，如果需要，一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)，與相容性藥物載體一起制成蓋倫制劑給藥形式。
如上所述，按照本發(fā)明，式I和II化合物和它們的前述藥用鹽可用作治療活性物質(zhì)，特別是抗炎劑或用于預(yù)防移植手術(shù)后的移植排斥。劑量可在寬的界限內(nèi)變化并且當(dāng)然在每個(gè)特定的病例中按個(gè)體的要求進(jìn)行調(diào)整。通常，在對(duì)成人給藥的情況下，日劑量應(yīng)該約0.1mg/kg-約100mg/kg，優(yōu)選地約0.5mg/kg-約5mg/kg。日劑量可以單劑量或等份劑量給藥，另外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)需要時(shí)，可超越先前所提及的上限劑量。
最后，本發(fā)明的一個(gè)目的也是式I和II的化合物和它們的前述藥用鹽在制備藥物，特別是在治療或預(yù)防炎癥，免疫學(xué)，癌癥學(xué)，支氣管肺的，皮膚病學(xué)的和心血管疾病，在治療哮喘，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或糖尿病并發(fā)癥或用于預(yù)防移植手術(shù)后的移植排斥中的應(yīng)用。
式I和II的化合物用于，但不限于，治療在人類或其它哺乳動(dòng)物中的任何疾病或疾病狀態(tài)，所述疾病或疾病狀態(tài)由這類哺乳動(dòng)物過度或失控產(chǎn)生TNF或p38激酶而加重或引起。因此，本發(fā)明提供了治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，其包含給藥干擾細(xì)胞因子有效量的式I化合物或它的藥用鹽或互變異構(gòu)體。
式I和II的化合物用于，但不局限于，治療受試者的炎癥，和用作治療發(fā)熱的退熱藥。本發(fā)明的化合物可用于治療關(guān)節(jié)炎，包括，但不局限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，脊椎關(guān)節(jié)病類，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，全身性紅斑狼瘡和青年期關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性疾病。這類化合物可用于治療肺疾病或肺炎癥，包括成人呼吸窘迫綜合征，肺肉樣瘤病，哮喘，硅肺，和慢性肺炎癥疾病。這些化合物也用于治療病毒和細(xì)菌感染，包括膿毒病，敗血癥性休克，革蘭氏陰性膿毒病，瘧疾，腦膜炎，感染或惡性腫瘤繼發(fā)的惡病質(zhì)，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)，AIDS，ARC(AIDS有關(guān)復(fù)征)，肺炎，和皰疹病毒。這些化合物也用于治療骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松癥，內(nèi)毒素休克，中毒性休克綜合征，再灌注損傷，自身免疫性疾病包括移植物抗宿主反應(yīng)和同種移植物排斥，心血管疾病包括動(dòng)脈粥樣硬化，血栓形成，充血性心力衰竭，和心臟再灌注損傷，腎臟再灌注損傷，肝疾病和腎炎，和由于感染導(dǎo)致的肌痛。
這些化合物也用于治療早老性癡呆，流感，多發(fā)性硬化，癌癥，糖尿病，全身性紅斑狼瘡(SLE)，皮膚相關(guān)的疾病例如牛皮癬，濕疹，灼傷，皮炎，瘢痕瘤形成，和瘢痕組織形成。另外，本發(fā)明的化合物用于治療胃腸疾病例如炎性腸疾病，局限性回腸炎，胃炎，過敏性腸綜合征，和潰瘍性結(jié)腸炎。這些化合物也用于治療眼病，例如視網(wǎng)膜炎，視網(wǎng)膜病類，眼色素層炎，眼畏光，和治療對(duì)眼組織的急性損傷。這些化合物也用于治療血管生成，包括瘤形成；轉(zhuǎn)移；眼科疾病例如角膜移植排斥，眼血管再生，視網(wǎng)膜血管再生，包括損傷或感染后的血管再生，糖尿病性視網(wǎng)膜病，晶狀體后纖維組織形成和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病例如胃潰瘍；病理，但非惡性疾病例如血管瘤，包括新生兒血管瘤，鼻咽血管纖維瘤和骨無血管形成性壞死；糖尿病性腎病和心肌?。慌陨诚到y(tǒng)的疾病例如子宮內(nèi)膜異位。這些化合物可進(jìn)一步用于預(yù)防環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生。
除了用于人類治療以外，這些化合物也用于伴侶動(dòng)物、外來動(dòng)物和家畜，包括哺乳動(dòng)物，嚙齒動(dòng)物等的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。
本發(fā)明的化合物也可用在共治療中，部分或完全地代替其它常規(guī)的消炎藥類，例如與類固醇類，環(huán)加氧酶-2抑制劑，NSAIDs，DMARDS，免疫抑制劑，5-脂氧化酶抑制劑，LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑一起使用。
作為在本說明書中使用，術(shù)語“TNF介導(dǎo)的疾病”指的是任何和所有疾病和疾病狀態(tài)，其中TNF通過TNF本身的控制或通過TNF導(dǎo)致釋放另一種單核因子例如，但不局限于IL-1，IL-6或IL-8來起作用。一種疾病狀態(tài)，其中，例如IL-1是主要的成分，并且響應(yīng)于TNF，其產(chǎn)生或作用被加劇或藏匿，將因此被認(rèn)為是由TNF介導(dǎo)的疾病。
此處使用的術(shù)語“p38介導(dǎo)的疾病”指的是任何和所有疾病和疾病狀態(tài)，其中p38通過p38本身的控制，或通過p38導(dǎo)致釋放另一種因子，例如，但不局限于IL-1，IL-6或IL-8來起作用。一種疾病狀態(tài)，其中，例如IL-1是主要的成分，并且響應(yīng)于p38，其產(chǎn)生或作用被加劇或藏匿，將因此被認(rèn)為是由p38介導(dǎo)的疾病由于TNF-β具有與TNF-α(也稱為惡液質(zhì)素)密切的結(jié)構(gòu)同源性，并且由于每次誘導(dǎo)相似的生物反應(yīng)和結(jié)合到相同的細(xì)胞受體上，TNF-α和TNF-β的合成均被本發(fā)明化合物抑制，因此，如果未另外具體描述，本說明書統(tǒng)稱為“TNF”。
實(shí)施例如果未另外說明，所有的溫度，包括熔點(diǎn)(即Mpt.)為攝氏度(℃)。
實(shí)施例1制備4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛 步驟A制備4-甲氨基-2-甲基-硫嘧啶-5-羧酸乙酯 0℃下，向4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich，20g，86mmol)在250mL二氯甲烷的溶液中緩慢加入甲胺的乙醇溶液(33％，35mL 281mmol)。攪拌30分鐘后，加入水(150mL)，并分離相。干燥(MgSO4)并過濾有機(jī)相。減壓下蒸發(fā)濾液，以提供19g白色固體的4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯。
步驟B制備4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇 5℃下，在純四氫呋喃(300mL)中攪拌氫化鋁鋰(8.2g，215mmol)，并用4-甲氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(46g，215mmol)的純四氫呋喃(450mL)溶液滴加處理。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后小心滴加水(18mL)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，然后滴加氫氧化鈉的含水溶液(15％，8.5mL)，然后加入水(25.5mL)。室溫下將得到的混懸液攪拌17小時(shí)，然后過濾。用四氫呋喃(2X，100mL)洗滌濾渣，并在減壓下蒸發(fā)合并的濾液和洗滌物。將殘余物懸浮在乙酸乙酯/己烷-1/2(200mL)中，并過濾并干燥固體，以提供32.7g黃色固體的4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇。
步驟C制備4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛
攪拌合并4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇(20g，108mmol)和1L二氯甲烷，并用二氧化錳(87g，1mol)處理。將得到的混懸液攪拌24小時(shí)，然后通過硅藻土過濾。用二氯甲烷(100mL)洗滌濾渣，并在減壓下蒸發(fā)合并的濾液和洗滌物，以提供15.8g白色固體的4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛。
實(shí)施例2制備4-(環(huán)丙基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛 從4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich Chemical Co.)和環(huán)丙基胺(Aldrich Chemical Co.)開始，如實(shí)施例1(步驟A-C)所述制備4-環(huán)丙基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛。
實(shí)施例3制備4-[(4-氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛 從4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(Aldrich Chemical Co.)和4-氟苯胺(Aldrich Chemical Co.)開始，如實(shí)施例1(步驟A-C)所述制備4-[(4-氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛。
實(shí)施例4制備2-氟苯氧基乙酸甲酯 向2-氟苯酚(6.72g，60mmol)的50mL 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中加入溴乙酸甲酯(6.24mL，65.92mmol)和碳酸鉀(9.9g，72mmol)。室溫下將反應(yīng)攪拌12小時(shí)，然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取含水溶液，用水洗滌并干燥(鹽水，Na2SO4)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，產(chǎn)生了10.5g相應(yīng)的乙酸酯(光譜數(shù)據(jù)與已知的參考文獻(xiàn)化合物的光譜數(shù)據(jù)相匹配)。
實(shí)施例5制備(苯硫基)乙酸甲酯 向苯硫酚(1.09g，9.9mmol)的25mL 1-甲基-2-咯烷酮溶液中加入溴乙酸甲酯(1.1mL，12mmol)和碳酸鉀(2.0g，14.5mmol)。室溫下將反應(yīng)攪拌12小時(shí)，然后倒入水中。用乙酸乙酯萃取含水溶液，用水洗滌并干燥(鹽水，Na2SO4)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，產(chǎn)生了1.2g相應(yīng)的乙酸酯(光譜數(shù)據(jù)與已知的參考文獻(xiàn)的光譜數(shù)據(jù)相匹配)。
實(shí)施例6制備3-(2-氟苯基)丙酸乙酯 步驟A向(2E)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯酸(10.0g，9.9mmol)的100mL EtOH溶液中加入硫酸(0.2mL)。將反應(yīng)回流5小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)至原始體積的1/4，并倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，然后干燥(鹽水，Na2SO4)，徹底蒸發(fā)產(chǎn)生用于步驟B的酯。
步驟B將酯(步驟A)溶解在50mL乙醇中，并加入催化量的存在于碳上的鈀。室溫下，在帕爾氫化器中將反應(yīng)氫化6小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊板過濾，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生9.8g的氟丙酸酯(光譜數(shù)據(jù)與已知的參考文獻(xiàn)化合物的光譜數(shù)據(jù)相匹配)。
實(shí)施例7制備6-苯氧基-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2.3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜1) 砜1步驟A制備6-苯氧基-8-甲基-2-(硫甲基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(10g，54.6mmol)和苯氧基乙酸甲酯(Aldrich，11.4g，68.6mmol)在150mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸鉀(14g，101.4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，12小時(shí)后，加入附加的苯氧基乙酸酯(3X，6.0g，36.1mmol)和碳酸鉀(6.0g，44mmol)。120℃攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入水(300mL)。將溶液攪拌1小時(shí)，并過濾。將得到的固體進(jìn)行色譜分析(SiO2，EtOAC/己烷-50/50-EtOAc 100％)，然后通過蒸發(fā)溶劑分離，產(chǎn)生5g硫化物(質(zhì)譜M+1＝300)。
步驟B制備6-苯氧基-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜1) 將硫化物(5.07g，17.8mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％，5.9g，24mmol)。室溫下攪拌混合物12-16小時(shí)，過濾，然后用含水亞硫酸鈉溶液(2X，75mL)洗滌，然后用飽和含水碳酸氫鈉(2X，75mL)洗滌。然后，干燥(鹽水，Na2SO4)有機(jī)溶液，并在減壓下蒸發(fā)。將得到的固體進(jìn)行色譜分析(SiO2，EtOAc/己烷-80/20)，然后通過蒸發(fā)溶劑分離，產(chǎn)生3.0g砜(質(zhì)譜M+1＝332)。
實(shí)施例8制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜2) 砜2步驟A制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.8g，26.2mmol)和2-氟苯氧基乙酸甲酯(5.9g，32mmol)在50mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸鉀(6.0g，43.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，12小時(shí)后，加入附加的苯氧基乙酸酯(2.0g，10.8mmol)和碳酸鉀(2.0g，15mmol)。120℃攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入水(700mL)。將溶液攪拌45分鐘，并過濾。用水(2X，100mL)洗滌得到的固體，并加入到乙酸乙酯(100mL)中，攪拌1小時(shí)。然后通過過濾分離固體，并干燥，產(chǎn)生6.4g硫化物(質(zhì)譜M+1＝318，MP＝234-236℃)。
步驟B制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜2)
將硫化物(6.3g，20.5mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％，9.9g，44.2mmol)。室溫下攪拌混合物12-16小時(shí)，過濾，然后用含水亞硫酸鈉溶液(2X，75mL)洗滌，接著用飽和含水碳酸氫鈉溶液(3X，75mL)洗滌。然后，干燥(鹽水，Na2SO4)并蒸發(fā)有機(jī)溶液。將得到的固體與醚一起攪拌1小時(shí)，并過濾，產(chǎn)生砜(質(zhì)譜M+1＝350，MP＝158-162℃)。
實(shí)施例9制備6-(3-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜3) 砜3步驟A制備6-(3-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(0.55g，26.2mmol)和3-氟苯氧基乙酸甲酯(0.61g，3.3mmol)在5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸鉀(0.6g，4.3mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，12小時(shí)后，加入附加的苯氧基乙酸酯(0.3g，1.5mmol)和碳酸鉀(0.4g，2.9mmol)。120℃攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入水(100mL)。用乙酸乙酯(2X，75mL)萃取反應(yīng)混合物，并用水(5X，50mL)洗滌得到的有機(jī)溶液，然后干燥(鹽水，MgSO4)。蒸發(fā)溶液產(chǎn)生一種固體，將其再結(jié)晶(EtOAc/己烷)產(chǎn)生1.0g硫化物(質(zhì)譜M+1＝317)。
步驟B制備6-(3-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜3)
將硫化物(1.02g，3.2mmol)溶解在25mL二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％，1.7g，9.6mmol)。室溫下攪拌混合物16小時(shí)，用二氯甲烷(25mL)稀釋，然后用含水亞硫酸鈉溶液(3X，50mL)洗滌，接著用飽和含水碳酸氫鈉溶液(3X，50mol)洗滌。然后干燥(鹽水，MgSO4)并蒸發(fā)有機(jī)溶液，以產(chǎn)生0.64g砜(質(zhì)譜M+1＝349)。
實(shí)施例10制備6-(2，6-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜4) 砜4步驟A制備6-(2，6-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.8g，26.2mmol)和2，6-二氟苯氧基乙酸甲酯(使用2，6-二氟苯酚如實(shí)施例4所述制備，5.9g，32mmol)在50mL的1-甲基-2-吡咯烷酮混合物中加入碳酸鉀(6.0g，43.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，12小時(shí)后，加入附加的苯氧基乙酸酯(2X，2.0g，10.8mmol)和碳酸鉀(2.0g，15mmol)。120℃攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入水(70mL)。將溶液攪拌30分鐘，并過濾。用水(2X)、乙酸乙酯和醚洗滌得到的固體。然后將固體干燥，產(chǎn)生7.0g硫化物(質(zhì)譜M+1＝336，MP＝247-250.7℃)。
步驟B制備6-(2，6-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜4) 將硫化物(7.0g，20.8mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％，11.5g，51.5mmol)。室溫下攪拌混合物16小時(shí)，過濾，然后用含水亞硫酸鈉溶液(2X，75mL)洗滌，接著用飽和含水碳酸氫鈉溶液(3X，75mL)洗滌。然后干燥(鹽水，Na2SO4)并蒸發(fā)有機(jī)溶液。將得到的固體與醚一起攪拌1小時(shí)，并過濾，產(chǎn)生5.5g砜(質(zhì)譜M+1＝368，MP＝215.2-216.4℃)。
實(shí)施例116-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜5)的制備 砜5步驟A制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.8g，26.2mmol)和2，4-二氟苯氧基乙酸甲酯(使用2，4-二氟苯酚如實(shí)施例4所述制備，5.4g，29mmol)在50mL 1-甲基-2-咯烷酮的混合物中加入碳酸鉀(6.0g，43.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，12小時(shí)后，加入附加的苯氧基乙酸酯(2.5g，13.4mmol)和碳酸鉀(2.5g，18mmol)。120℃攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入水(100mL)。將溶液攪拌45分鐘，并過濾。用水(3X)洗滌得到的固體，并加入到乙酸乙酯(75mL)中，攪拌1小時(shí)。然后通過過濾分離固體，并干燥，產(chǎn)生6.1g硫化物(質(zhì)譜M+1＝336，MP＝175.2-176.9℃)。
步驟B制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜5) 將硫化物(6.0g，20.5mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％，9.3g，41.5mmol)。室溫下攪拌混合物16小時(shí)，然后用含水亞硫酸鈉溶液(2X，75mL)洗滌，接著用飽和含水碳酸氫鈉(3X，75mL)洗滌。然后干燥(鹽水，Na2SO4)并蒸發(fā)有機(jī)溶液。將得到的固體與醚一起攪拌1小時(shí)，并過濾，產(chǎn)生砜(質(zhì)譜M+1＝368，MP＝177.2-178.5℃)。
實(shí)施例12制備6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜6) 砜6步驟A制備6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(5.5g，30mmol)和2-氯苯氧基乙酸甲酯(使用2-氯苯酚如實(shí)施例4所述制備，7.0g，35mmol)在80mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸鉀(9.0g，65.2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，12小時(shí)后，加入附加的苯氧基乙酸酯(2X，0.5g，2.5mmol)和碳酸鉀(2X，2.0g，15mmol)。120℃攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入水(100mL)。將溶液攪拌45分鐘，并過濾。過濾得到的固體，并用水(2X)和醚(2X)洗滌。通過真空爐干燥產(chǎn)品，產(chǎn)生9.0g硫化物(質(zhì)譜M+1＝334)。
步驟B制備6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H-酮(砜6) 將硫化物(8.9g，26.7mmol)溶解在70mL二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％，13g，58mmol)。室溫下攪拌混合物16小時(shí)，過濾，然后用含水亞硫酸鈉溶液(2X，75mL)洗滌，接著用飽和含水碳酸氫鈉溶液(3X，75mL)洗滌。然后干燥(鹽水，Na2SO4)并蒸發(fā)有機(jī)溶液。將得到的固體與醚一起攪拌18小時(shí)，并過濾，以產(chǎn)生8.5g砜(質(zhì)譜M+1＝366)。
實(shí)施例13制備6-(4-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜7)
砜7步驟A制備6-(4-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(0.55g，3.0mmol)和4-氯苯氧基乙酸甲酯(使用4-氯苯酚如實(shí)施例4所述制備，0.66g，3.3mmol)在5mL 1-甲基-2-咯烷酮的混合物中加入碳酸鉀(0.5g，3.6mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，12小時(shí)后，加入附加的苯氧基乙酸酯(0.3g，1.5mmol)和碳酸鉀(0.4g，2.9mmol)。120℃攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并倒入水(100mL)中。用乙酸乙酯(2X，75mL)萃取反應(yīng)混合物，并用水(5X，50mL)洗滌得到的有機(jī)溶液，然后干燥(鹽水，MgSO4)。蒸發(fā)溶液產(chǎn)生一種固體，將其再結(jié)晶(EtOAc/己烷)產(chǎn)生0.55g硫化物(質(zhì)譜M+1＝334)。
步驟B制備6-(4-氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜7) 將硫化物(1.44g，4.3mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％，2.2g，12.8mmol)。室溫下攪拌混合物16小時(shí)，過濾，然后用含水亞硫酸鈉溶液(3X，75mL)洗滌，接著用飽和含水碳酸氫鈉溶液(3X，50mL)洗滌。然后干燥(鹽水，Na2SO4)并蒸發(fā)有機(jī)溶液。將得到的固體與醚一起攪拌18小時(shí)，并過濾，以產(chǎn)生0.7g砜(質(zhì)譜M+1＝366)。
實(shí)施例14制備8-甲基-2-(甲硫基)-6-(苯硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(硫化物1) 硫化物1向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(549mg，3mmol)和(苯基硫代)乙酸甲酯(600mg，3.3mmol)在25mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸鉀(750mg，5.4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，12小時(shí)后，將其冷卻至室溫，并加入水(50mL)。用乙酸乙酯(75mL)萃取含水混合物，產(chǎn)生一種有機(jī)溶液，將其用水(2X，50mL)洗滌，并干燥(鹽水，Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生一種固體，將其與醚和己烷一起攪拌1小時(shí)。將固體過濾產(chǎn)生0.67g硫化物(質(zhì)譜M+1＝316)。
實(shí)施例15制備6-[(4-氟苯基)硫基]-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(硫化物2) 硫化物2向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(0.55g，3mmol)和(4-氟苯基硫代)乙酸甲酯(使用4-氟苯硫酚如實(shí)施例5所述制備，0.65g，3.3mmol)在25mL1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入結(jié)合了1，3，4，6，7，8-六氫-2H-嘧啶并(1，2-a)嘧啶聚合物的樹脂堿(resin base)(Aldrich，200mg)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃。12小時(shí)后，將其冷卻至室溫，并加入水(50mL)。用乙酸乙酯(75mL)萃取含水混合物，產(chǎn)生一種有機(jī)溶液，將其用水(2X，50mL)洗滌，并干燥(鹽水，Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生0.95g硫化物(質(zhì)譜M+1＝334)。
實(shí)施例16制備6-(2-氟芐基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜8) 砜8步驟A制備6-(2-氟芐基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.8g，26.2mmol)和3-(2-氟苯基)丙酸乙酯(5.7g，29mmol)在50mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸鉀(6.0g，43.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，12小時(shí)后，加入附加的丙酸酯(1.5g，7.6mmol)和碳酸鉀(3.0g，22mmol)。120℃攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入水(700mL)。將溶液攪拌45分鐘，并過濾。用水(3X，50mL)洗滌得到的固體，并加入到乙酸乙酯(75mL)中，攪拌1小時(shí)。然后通過過濾分離固體，并干燥，產(chǎn)生7.5g硫化物(質(zhì)譜M+1＝316，MP＝156-159℃)。
步驟B制備6-(2-氟芐基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜8) 將硫化物(7.4g，23.5mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％，11.5g，51mmol)。室溫下攪拌混合物16小時(shí)，過濾，然后用含水亞硫酸鈉溶液(3X，75mL)洗滌，接著用飽和含水碳酸氫鈉溶液(3X，75mL)洗滌。然后干燥(鹽水，Na2SO4)并蒸發(fā)有機(jī)溶液。將得到的固體與醚一起攪拌1小時(shí)，并過濾，以產(chǎn)生砜(質(zhì)譜M+1＝348，MP＝153.8-154.4℃)。
實(shí)施例17制備6-(4-氟芐基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜9) 砜9步驟A制備6-(4-氟芐基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.8g，26.2mmol)和3-(4-氟苯基)丙酸乙酯(如實(shí)施例6所述制備，5.7g，29mmol)在50mL 1-甲基-2-咯烷酮的混合物中加入碳酸鉀(6.0g，43.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，12小時(shí)后，加入附加的丙酸酯(1.5g，7.6mmol)和碳酸鉀(3.0g，22mmol)。120℃攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入水(100mL)。將溶液攪拌45分鐘，并過濾。用水(2X)洗滌得到的固體，然后通過過濾分離，并干燥，產(chǎn)生6.5g硫化物(質(zhì)譜M+1＝316)。
步驟B制備6-(4-氟芐基)-8-甲基-2-(甲磺酰基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜9)
將硫化物(6.5g，20.6mmol)溶解在50mL二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％，10.1g，45mmol)。室溫下攪拌混合物16小時(shí)，過濾，然后用含水亞硫酸鈉溶液(2X，75mL)洗滌，接著用飽和含水碳酸氫鈉溶液(3X，75mL)洗滌。然后干燥(鹽水，Na2SO4)并蒸發(fā)有機(jī)溶液。將得到的固體與醚一起攪拌1小時(shí)，并過濾，以產(chǎn)生6.7g砜(質(zhì)譜M+1＝348)。
實(shí)施例18制備8-環(huán)丙基-6-(2-氟苯氧基)-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜10) 砜10步驟A制備8-環(huán)丙基-6-(2-氟苯氧基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 從4-(環(huán)丙氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(實(shí)施例2，1.814g，8.67mmol)和2-氟苯氧基乙酸甲酯(實(shí)施例4，1.756g，9.53mmol)開始，使用實(shí)施例8(步驟A)中所描述的程序來制備環(huán)丙基硫化物。將其直接用于步驟B。
步驟B制備8-環(huán)丙基-6-(2-氟苯氧基)-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜10) 將硫化物(3.02g，8.8mmol)溶解在50mL四氫呋喃中，冷去至0℃，保持溫度不變，逐滴加入過硫酸氫甲制劑(Aldrich，10.8g，17.6mmol)的50mL水溶液。在完成加入后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌4小時(shí)。然后加入水(50mL)和乙酸乙酯(75mL)，并將反應(yīng)在兩相之間進(jìn)行分配。干燥(鹽水，MgSO4)有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生2.26g砜(質(zhì)譜M+1＝376)。
實(shí)施例19制備6-(2-氟苯氧基)-8-(4-氟苯基)-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜11) 砜11步驟A制備6-(2-氟苯氧基)-8-(4-氟苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 從4-[(4-氟苯基)氨基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(實(shí)施例3，1.22g，4.6mmol)和2-氟苯氧基乙酸甲酯(實(shí)施例4，0.93g，5.7mmol)開始，使用實(shí)施例8(步驟A)中所描述的程序來制備氟苯基硫化物。將其直接用于步驟B。
步驟B制備6-(2-氟苯氧基)-8-(4-氟苯基)-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(砜11)
將硫化物(0.75g，1.88mmol)溶解在20mL四氫呋喃中，冷去至0℃，保持溫度不變，逐滴加入過硫酸氫甲制劑(Aldrich，2.38g，3.88mmol)的20mL水溶液。在完成加入后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌4小時(shí)。然后加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，并將反應(yīng)在兩相之間進(jìn)行分配。干燥(鹽水，MgSO4)有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生0.77 g砜(質(zhì)譜M+1＝414，MP＝82.3-91.5℃)。
實(shí)施例20制備2-氨基-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在氮?dú)鈿夥障?，將?(0.315g，0.9mmol)和氨(0.5M的1，4-二噁烷溶液，2mL，1mmole)在1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，減壓下蒸發(fā)，通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-99/1)純化。通過蒸發(fā)溶劑并干燥分離產(chǎn)品，提供了0.33g胺(質(zhì)譜M+1＝287，MP＝240.8-242.6℃)。
實(shí)施例21制備6-(苯氧基)-8-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜1(0.20g，0.6mmol)和4-氨基-四氫吡喃(Combi-Blocks-vendor，0.183g，1.81mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中，并用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(5X，50mL)洗滌有機(jī)溶液，并干燥(鹽水，MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，加入甲醇，然后酸化(1M，HCL/Et2O，1.5當(dāng)量)，產(chǎn)生鹽酸鹽，其通過過濾以固體形式被分離(0.166g，質(zhì)譜M+1＝353)。
實(shí)施例22制備6-(3-氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜3(0.20g，0.57mmol)和4-氨基-四氫吡喃(Combi-Blocks-vendor，0.173g，1.72mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入甲醇(0.2-0.5mL)。產(chǎn)品沉淀，并通過過濾分離。將黃色固體轉(zhuǎn)移至裝有甲醇(5mL)的燒瓶。逐滴加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，然后攪拌15小時(shí)，產(chǎn)生鹽酸鹽，其以固體形式被分離(0.129g，質(zhì)譜M+1＝371)。
實(shí)施例23制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 砜5(0.20g，0.54mmol)和4-氨基-四氫吡喃(Combi-Blocks-vendor，0.165g，1.63mmol)在0.3mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(5X，25mL)洗滌有機(jī)溶液，并干燥(鹽水，MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，加入甲醇，然后加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，產(chǎn)生鹽酸鹽，其通過過濾以固體形式被分離(0.180g，質(zhì)譜M+1＝389)。
實(shí)施例24制備6-(2-氟芐基)-8-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
砜8(0.35g，1.01mmol)和4-氨基-四氫吡喃(Combi-Blocks-vendor，0.35g，3.47mmol)在0.3mL 1-甲基-2-咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(5X，25mL)洗滌有機(jī)溶液，并干燥(鹽水，MgSO4)。蒸發(fā)溶劑和柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)提供了產(chǎn)品，將其轉(zhuǎn)移到裝有甲醇(5mL)的燒瓶中。逐滴加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，然后攪拌1小時(shí)，產(chǎn)生鹽酸鹽，其通過過濾以固體形式被分離(0.299g，質(zhì)譜M+＝369，MP＝198.4-201.6℃)。
實(shí)施例25制備6-[(4-氟苯基)硫基]-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 硫化物2(0.333g，1.0mmol)和反式-4氨基環(huán)己醇(0.345g，3.0mmol)在0.3mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至120℃，保持24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中，并攪拌2小時(shí)。過濾得到的固體，用水(2X)漂洗并干燥。將產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到裝有甲醇(5mL)的燒瓶中，并逐滴加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)。減壓下蒸發(fā)有機(jī)溶劑，并加入醚/甲醇。攪拌2小時(shí)，然后過濾并干燥，產(chǎn)生鹽酸鹽，其以固體形式被分離(0.286g，質(zhì)譜M+1＝401，MP＝246.2-247.5℃)。
實(shí)施例26制備6-(4-氟苯氧基)-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將4-氟苯氧基硫化物(參見實(shí)施例8-步驟A，0.4g，1.26mmol)和反式-4-氨基環(huán)己醇(0.7g，6.0mmol)在0.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至120℃，保持24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中，并用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(5X，25mL)洗滌有機(jī)溶液，并干燥(鹽水，MgSO4)。蒸發(fā)溶劑和層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)提供了產(chǎn)品，將其轉(zhuǎn)移到裝有甲醇(5mL)的燒瓶中。逐滴加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，然后攪拌1小時(shí)，產(chǎn)生鹽酸鹽，其通過過濾以固體形式被分離(0.286g，質(zhì)譜M+1＝385，MP＝253.2-253.9℃)。
實(shí)施例27制備6-(2-氟芐基)-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜8(0.348g，1.0mmol)和反式-4氨基環(huán)己醇(0.35g，3.0mmol)在0.35mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，并攪拌加入甲醇(0.2-0.5mL)。產(chǎn)品沉淀，并通過過濾分離。將固體轉(zhuǎn)移到裝有甲醇(5mL)的燒瓶中。逐滴加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，然后攪拌30分鐘，產(chǎn)生鹽酸鹽，其以固體形式被分離(0.233g，質(zhì)譜M+1＝383，MP＝229.5-230.2℃)。
實(shí)施例28制備6-(2-氟苯氧基)-2-[(4-甲氧基環(huán)己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 步驟A制備6-(2-氟苯氧基)-2-[(4-羥基環(huán)己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.20g，1.15mmol)和反式-4-氨基環(huán)己醇(0.123g，1.15mmol)在2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至120℃，保持17小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓下蒸發(fā)，通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化。合并并蒸發(fā)包含產(chǎn)品的餾分，產(chǎn)生0.20g產(chǎn)品。將其直接用于步驟B。
步驟B制備6-(2-氟苯氧基)-2-[(4-甲氧基環(huán)己基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向新鮮制備的氧化銀(過濾/干燥硝酸銀的含水混合物而獲得，0.44g，2.70mmol)和氫氧化鈉(0.21g，5.20mmol)在2mL四氫呋喃的淤漿中加入嘧啶-7(8H)-酮(步驟A，0.20g，0.52mmol)和甲基碘(0.065mL，1.04mmol)。50℃攪拌3天后，加入附加的氧化銀和甲基碘(0.98mL，15.7mmol)；將溫度增加至回流，并將反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行2周。在這個(gè)周期之后，將混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)，并通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH-9019/1)純化。合并并在減壓下蒸發(fā)包含產(chǎn)品的餾分，以提供游離胺。將其溶解在甲醇(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1.0當(dāng)量)。通過過濾分離固體，用醚漂洗，并干燥，提供了0.030g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝399，MP＝135.0-145.0℃)。
實(shí)施例29制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 步驟A制備1-芐基哌啶-4-基氨基甲酸芐基酯 在30-45分鐘內(nèi)，向0℃、4-氨基-1-芐基哌啶(41.2g，216.5mmol)和三乙胺(51.3mL，369mmol)在600mL的四氫呋喃溶液中逐滴加入氯甲酸芐基酯(31mL，217mmol)，在此速率下，將反應(yīng)溫度保持在5℃-10℃。在完成加入后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌12小時(shí)。減壓下去除溶劑和揮發(fā)物。然后加入水(500mL)和乙酸乙酯(1.2L)，并將反應(yīng)在兩相之間進(jìn)行分配。用飽和含水碳酸氫鈉溶液(2X，150mL)洗滌有機(jī)層，然后干燥(鹽水，MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生褐色液體，將其通過柱層析(SiO2，EtOAc/己烷-30/70至EtOAc-100)純化，提供了27.8g白色固體的胺(質(zhì)譜M+＝324，MP＝79.1-79.6℃)。
步驟B制備哌啶-4-基氨基甲酸芐酯
室溫下，將芐胺(27.8g，85.7mmol)溶解在400mL二氯甲烷中，并通過加成漏斗逐滴加入1-氯-乙基氯甲酸酯(25.4g，178mmol)的50mL二氯甲烷溶液。在完成加入后，室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。減壓下去除溶劑和揮發(fā)物，并加入甲醇(500mL)。將反應(yīng)攪拌加熱至回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過蒸發(fā)去除反應(yīng)溶液，產(chǎn)生26.3g作為灰白色固體的哌啶(質(zhì)譜M+1＝235，MP＝190.7-192.2℃)。
步驟C制備1-(甲磺?；?哌啶-4-基氨基甲酸芐基酯 室溫下，將受保護(hù)的哌啶(10g，42.7mmol)和三乙胺(12mL，86.7mmol)溶解在500mL二氯甲烷中。通過加成漏斗，逐滴加入甲磺酰氯(4.3mL，55.5mmol)的20mL二氯甲烷溶液。完成加入后，室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。減壓下去除溶劑和揮發(fā)物。加入乙酸乙酯(500mL)和鹽酸的含水溶液(0.5M，350mL)。在兩相之間將反應(yīng)進(jìn)行分配，并去除含水層。用鹽酸的含水溶液(0.5M，2X，100mL)再次洗滌有機(jī)層，然后用飽和含水碳酸氫鈉溶液(3X，100mL)洗滌。然后干燥(鹽水，MgSO4)反應(yīng)溶劑，并在減壓下蒸發(fā)，以提供9.2g甲磺酰胺(MP＝148.6-152.8℃)。
步驟D制備1-(甲磺?；?哌啶-4-胺 室溫下，在氮?dú)鈿夥障?，?00mL圓底燒瓶中，將甲磺酰胺(9.2g，29.5mmol)溶解在200mL四氫呋喃中。然后加入存在于碳上的鈀(10％，2-3g)，用氫氣(3X)沖洗反應(yīng)器。將一氣瓶的氫氣置于反應(yīng)燒瓶上，并將溶液攪拌15小時(shí)(如果需要，加入更多的催化劑和填充更多的氫氣球)。向反應(yīng)中加入二氯甲烷(100mL)，通過硅藻土墊板將其過濾。減壓下蒸發(fā)溶劑，提供了4.63g所需的胺(質(zhì)譜M+1＝179，MP＝65.3-65.7℃)。
步驟E制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.2g，0.57mmol)和1-(甲磺?；?哌啶-4-胺(實(shí)施例29-步驟A-D，0.243g，1.36mmol)在0.45mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入甲醇(0.2-0.5mL)。產(chǎn)品沉淀，并通過過濾分離。將固體轉(zhuǎn)移到裝有甲醇(5mL)的燒瓶中。逐滴加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，然后攪拌，產(chǎn)生鹽酸鹽，其以固體形式被分離(0.143g，質(zhì)譜M+1＝448)。
實(shí)施例30制備6-(2-氟苯氧基)-8-(4-氟苯基)-2-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜11(0.2g，0.46mmol)和1-(甲磺?；?哌啶-4-胺(實(shí)施例29-步驟A-D，0.112g，0.62mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至110℃，保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入乙酸乙酯(40mL)。將反應(yīng)轉(zhuǎn)移、干燥(鹽水，MgSO4)并蒸發(fā)，以提供粗產(chǎn)品。通過層析(SiO2，制備性薄層色譜板，EtOAc/己烷-80/20)對(duì)其進(jìn)行純化，然后分離并在減壓下蒸發(fā)，產(chǎn)生游離胺。將該產(chǎn)品溶解在二氯甲烷中，加入鹽酸的醚溶液(1M，0.4mL)，然后攪拌。通過過濾和干燥分離作為固體的鹽酸鹽(0.13g，質(zhì)譜M+1＝528，MP＝223.4-225℃)。
實(shí)施例31制備8-環(huán)丙基-6-(2-氟苯氧基)-2{[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 砜10(0.361g，0.97mmol)和1-(甲磺?；?哌啶-4-胺(實(shí)施例29-步驟A-D，0.262g，1.47mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至110℃，保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)。在兩層之間分配反應(yīng)混合物，并棄去含水層。然后干燥(鹽水，MgSO4)并蒸發(fā)有機(jī)層，以提供粗產(chǎn)品。通過層析(SiO2，制備性薄層色譜板，EtOAc/己烷-80/20)對(duì)其進(jìn)行純化，然后分離并在減壓下蒸發(fā)，產(chǎn)生游離胺。將該產(chǎn)品溶解在二氯甲烷中，加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，然后攪拌。通過過濾和干燥分離作為固體的鹽酸鹽(0.27g，質(zhì)譜M+1＝474)。
實(shí)施例32制備6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-{[1-(甲磺?；?哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜6(0.2g，0.55mmol)和1-(甲磺?；?哌啶-4-胺(實(shí)施例29-步驟A-D，0.195g，1.09mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入甲醇(1mL)。產(chǎn)品沉淀，并通過過濾分離。將固體轉(zhuǎn)移到裝有甲醇(5mL)的燒瓶中。逐滴加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，然后攪拌，產(chǎn)生鹽酸鹽，其以固體形式被分離(0.145g，質(zhì)譜M+1＝465)。
實(shí)施例33制備6-(4-氯苯氧基)-8-甲基-2-{[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜7(0.17g，0.46mmol)和1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺(實(shí)施例29-步驟A-D，0.164g，0.92mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入甲醇(1mL)。產(chǎn)品沉淀(3天)，并通過過濾分離。將固體轉(zhuǎn)移到裝有甲醇(5mL)的燒瓶中。逐滴加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，然后攪拌，產(chǎn)生鹽酸鹽(0.2g，質(zhì)譜M+1＝465)。
實(shí)施例34制備2-(環(huán)丙基氨基)-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在氮?dú)鈿夥障?，將?(0.35g，1.0mmol)和環(huán)丙胺(1mL，14mmole)的混合物加熱至60℃，保持8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，減壓下蒸發(fā)，并通過柱層析(SiO2，己烷/EtOAc-3/2)純化。將產(chǎn)品懸浮在甲醇中，加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。通過過濾和干燥分離固體，提供了鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝327，MP＝178.2-179.6℃)。
實(shí)施例35制備2-(環(huán)戊基氨基)-6-(4-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將4-氟苯氧基砜(參見實(shí)施例8，用4-氟苯氧基乙酸甲酯代替2-氟苯氧基乙酸甲酯-步驟A-B，0.4g，1.26mmol)和環(huán)戊胺(Aldrich，0.146g，1.71mmol)在0.3mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入甲醇(1mL)。產(chǎn)品沉淀，并通過過濾分離。將固體轉(zhuǎn)移到裝有甲醇(5mL)的燒瓶中。逐滴加入鹽酸的醚溶液(1M，1.當(dāng)量)，然后攪拌，產(chǎn)生鹽酸鹽(0.165g，質(zhì)譜M+1＝355)。
實(shí)施例36制備2-(環(huán)戊基氨基)-6-(3-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 氮?dú)鈿夥障?，將?(0.2g，0.57mmol)和環(huán)戊胺(0.146g，1.71mmol)在0.3mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入甲醇(1mL)。產(chǎn)品沉淀，并通過過濾分離。將固體轉(zhuǎn)移到裝有甲醇(5mL)的燒瓶中。逐滴加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，然后攪拌，產(chǎn)生鹽酸鹽(0.105g，質(zhì)譜M+1＝355)。
實(shí)施例37制備2-(丁氨基)-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)和丁胺(0.017g，0.17mmol)在0.2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并在減壓下蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.019g，質(zhì)譜M+1＝343)。
實(shí)施例38制備6-(2-氟苯氧基)-24(2-羥乙基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，2-氨基乙醇(0.015g，0.2mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除氯仿。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并在減壓下蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.027g，質(zhì)譜M+1＝331)。
實(shí)施例39制備6-(2-氟苯氧基)-2-(異丁氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，異丁胺(0.013g，0.18mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除氯仿。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并在減壓下蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.038g，質(zhì)譜M+1＝343)。
實(shí)施例40制備6-(2-氟苯氧基)-2-{[(1S)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將砜2(0.05g，0.143mmol)和(2S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(0.044g，0.43mmol)在0.1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，通過干燥劑(MgSO4)過濾，并在減壓下蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.047g，質(zhì)譜M+1＝373)。
實(shí)施例41制備2-[(2，3-二羥丙基)氨基]-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)和3-氨基丙-1，2-二醇(0.016g，0.18mmol)在0.1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至65℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入甲醇/水(90/10，1mL)，但不形成沉淀。因此，通過減壓下蒸發(fā)去除所有溶劑，加入水(1mL)和乙酸乙酯(1mL)，并將產(chǎn)品分配到有機(jī)層中。去除含水層；干燥(MgSO4)并蒸發(fā)乙酸乙酯，以提供胺(0.034g，質(zhì)譜M+1＝361)。
實(shí)施例42制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，2-哌啶-1-基乙胺(0.022g，0.17mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并蒸發(fā)，以提供胺(0.041g，質(zhì)譜M+1＝398)。
實(shí)施例43制備2-[(環(huán)己基甲基)氨基]-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，環(huán)己基甲基胺(0.019g，0.17mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.045g，質(zhì)譜M+1＝383)。
實(shí)施例44制備2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，環(huán)丙基甲基胺(0.02g，0.28mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并在減壓下蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.03g，質(zhì)譜M+1＝341)。
實(shí)施例45制備6-(2-氟苯氧基)-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，2-甲氧基乙基胺(0.02g，0.27mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并在減壓下蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.04g，質(zhì)譜M+1＝345)。
實(shí)施例46制備2-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.018g，0.18mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.045g，質(zhì)譜M+1＝372)。
實(shí)施例47制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(0.024g，0.17mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.033g，質(zhì)譜M+1＝412)。
實(shí)施例48制備N-(2-{[6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}乙基)乙酰胺 將砜2(0.05g，0.143mmol)，N-(2-氨乙基)乙酰胺(0.024g，0.18mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.035g，質(zhì)譜M+1＝373)。
實(shí)施例49制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(2-啶-3-基乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，2-吡啶-3-基乙胺(0.021g，0.17mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。將產(chǎn)品用水洗滌，溶解在二氯甲烷中，并蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.039g，質(zhì)譜M+1＝392)。
實(shí)施例50制備N-[6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-β-丙氨酸乙酯 室溫下，向β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽(0.053g，0.34mmol)的3mL氯仿溶液中加入MP碳酸酯樹脂(Argonaut Technologies Inc.；Foster City，CA；美國，0.45g)。攪拌1小時(shí)，然后加入砜2(0.05g，0.143mmol)。將該反應(yīng)保持(bring to)在65℃，并攪拌24小時(shí)。然后將混合物冷卻，并通過過濾去除樹脂。蒸發(fā)溶劑，層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)，隨后蒸發(fā)適當(dāng)?shù)酿s分，提供了胺(0.027g，質(zhì)譜M+1＝387)。
實(shí)施例51制備6-(2-氟苯氧基)-2-[(3-甲氧基丙基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，3-甲氧基丙胺(0.015g，0.17mmol)在1.5mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。通過柱層析(Supelco(Sigma Aldrich，St.Louis，Missouri，美國)3mL柱塞，SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化粗的反應(yīng)混合物，隨后蒸發(fā)提供了胺(0.027g，質(zhì)譜M+1＝359)。
實(shí)施例52制備6-(4-氯苯氧基)-2-{[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 步驟A制備(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基氨基甲酸叔-丁酯 氮?dú)鈿夥障拢?0-45分鐘內(nèi)，向0℃N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸甲酯(10.0g，49.3mmol)的70mL四氫呋喃溶液中逐滴加入氯化甲基鎂(3.0M的THF溶液，70mL，210mmol)。完成加入后，將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并攪拌2小時(shí)。減壓下去除溶劑和揮發(fā)物。然后加入水(500mL)和乙酸乙酯(1.2L)，在兩相之間將反應(yīng)進(jìn)行分配。干燥(鹽水，MgSO4)有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生一種液體，將其層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-90/10)提供了9.6g作為液體的被保護(hù)的胺(質(zhì)譜M+1＝204)。
步驟B制備(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇 氮?dú)鈿夥障?，?℃氨基甲酸酯(9.6g，47.3mmol)的96mL二氯甲烷溶液中逐滴加入三氟乙酸(4mL，51.9mmol)。完成加入后，將反應(yīng)混合物加熱到室溫，并攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)中加入叔-丁醇(2-3mL)，并在減壓下去除溶劑/揮發(fā)物。伴隨著蒸發(fā)加入甲苯(3X，75mL)，然后在真空爐中干燥，提供了固體粗胺。將該物質(zhì)轉(zhuǎn)移到燒瓶中，然后攪拌加入甲醇(10mL)和鹽酸(12M，5-7mL)。30分鐘后，以沉淀的形式形成胺的鹽酸鹽，用甲苯(50mL)和Et2O(2X，150mL)漂洗沉淀，然后在減壓下干燥(質(zhì)譜M+1＝104，MP＝128.1-130.1℃)。注該胺是收濕的，在分離過程中應(yīng)注意不能大范圍曝露于空氣/水中。
步驟C制備6-(4-氯苯氧基)-2-{[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-D]嘧啶-7(8H)-酮 室溫下，向(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽(0.077g，0.55mmol)的3mL氯仿溶液中加入MP碳酸酯樹脂(Argonaut Technologies Inc.，0.75g)。攪拌1小時(shí)，然后加入砜7(0.1g，0.28mmol)。使反應(yīng)停留在60℃并攪拌24小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)，并通過過濾去除樹脂。蒸發(fā)溶劑和柱層析(SiO2，CH2Cl2)提供了粗產(chǎn)品，將其進(jìn)行第二次層析(SiO2，CH2Cl2/己烷-1/1梯度至CH2Cl2/MeOH-99/1)。分離適當(dāng)?shù)酿s分，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生了胺(0.032g，質(zhì)譜M+1＝389)。
實(shí)施例53制備6-(2，4-二氟苯氧基)-2-{[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-D]嘧啶-7(8H)-酮 室溫下，向(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽(0.24g，1.77mmol)的3mL乙腈溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(Aldrich，0.7mL，5.2mmol)。將其回流30分鐘，冷卻至室溫，然后加入砜5(0.367g，1.0mmol)。將反應(yīng)回流2小時(shí)，冷卻至室溫。加入甲醇(2mL)和含水氫氧化鈉溶液(2N，1-3mL)，將混合物回流30分鐘。蒸發(fā)反應(yīng)，并加入乙酸乙酯(25mL)。干燥有機(jī)溶液(鹽水，3X)，然后減壓下蒸發(fā)，并層析(SiO2，制備性薄層色譜板，EtOAc/己烷-75/25)，提供了粗產(chǎn)品。將其溶解在二氯甲烷(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.16g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝391，MP＝104.3-107.5℃)。
實(shí)施例54制備6-(2-氟芐基)-2-{[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-D]嘧啶-7(8H)-酮 室溫下，向(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽(0.31g，2.21mmol)的3mL乙腈溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.7mL，4mmol)。將其回流30分鐘，冷卻至室溫，然后加入砜8(0.4g，1.15mmol)。將反應(yīng)回流2小時(shí)，冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(25mL)，并將該溶液干燥(鹽水-3X，MgSO4)。減壓下蒸發(fā)和層析(SiO2，制備性薄層色譜板，EtOAc/己烷-75/25)提供了粗產(chǎn)品。將其溶解在二氯甲烷(1-2mL)，并加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.25g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝371，MP＝162.9-170.5℃)。
實(shí)施例55制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(1-氧四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 步驟A制備四氫-4H-噻喃-4-酮肟 將四氫噻喃-4-酮(5g，43mmol)，三水乙酸鈉(29.26g，215mmol)和羥胺鹽酸鹽(14.9g，215mmol)的200mL乙醇混懸液混合物加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并在減壓下去除溶劑/揮發(fā)物。用冰水(400mL)稀釋殘余物，并用乙酸乙酯(3X，150mL)萃取。干燥(鹽水，MgSO4)并蒸發(fā)有機(jī)溶液，提供了5.6g白色固體的噻喃酮肟(thianone oxime)(質(zhì)譜M+＝131)。
步驟B制備4-氨基四氫噻喃 在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵驓浠X鋰(1M，76mL，76mmol)的四氫呋喃溶液中逐滴加入噻喃酮肟(2g，15mmol)的30mL四氫呋喃溶液。完成加入后，回流攪拌混合物7小時(shí)，然后室溫下攪拌12小時(shí)。向混懸液中緩慢(逐滴)加入水(2.9mL)，然后加入含水氫氧化鈉溶液(15％，2.9mL)。然后加入附加的水(8.7mL)，并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，通過硅藻土墊板過濾，并用乙酸乙酯(200mL)漂洗。干燥(鹽水，MgSO4)濾液，并在減壓下蒸發(fā)，提供了1.62g 4-氨基四氫噻喃(質(zhì)譜M+1＝118)。
步驟C制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氫-2H-噻喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在80℃下，將砜2(1.0g，2.9mmol)和4-氨基四氫噻喃(0.67g，5.8mmol)在1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入乙酸乙酯(100mL)，并用水(3X，75mL)洗滌有機(jī)溶液，然后干燥(鹽水，MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑和柱層析(SiO2，EtOAc/己烷-40/60)提供了0.84g白色固體的硫化物，其用于步驟D。
步驟D制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(1-氧四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將硫化物(0.84g，2.2mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，并當(dāng)在30分鐘內(nèi)，以3份的形式加入3-氯過苯甲酸(77％，0.5g，2.2mmol)時(shí)冷卻至5℃。在30分鐘內(nèi)反應(yīng)完成，并用含水亞硫酸鈉溶液(10％，100mL)洗滌混合物，然后用冷的飽和含水碳酸氫鈉溶液洗滌。干燥(鹽水，Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)溶液。通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化產(chǎn)品，產(chǎn)生胺亞砜。將該產(chǎn)品(0.4g)溶解在乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1，1mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1.2mL 1.2當(dāng)量)。形成了白色混懸液，并將其攪拌15分鐘。過濾固體，并用醚漂洗，產(chǎn)生了385mg鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝403，MP＝188.8-189.7℃)。
實(shí)施例56制備2-[(1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 室溫下，氮?dú)鈿夥障拢瑢嗧?0.47g，1.2mmol)和3-氯過苯甲酸(0.26g，1.2mmol)在50mL二氯甲烷中的混合物攪拌2小時(shí)。然后用含水亞硫酸鈉溶液(10％，100mL)淬滅反應(yīng)，接著用冷的飽和含水碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌。干燥(鹽水，Na2SO4)有機(jī)溶液，減壓下蒸發(fā)，并通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-97/3)純化，提供了0.45g砜。將其溶解在甲醇/二氯甲烷(5/95，1mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1.3mL)。形成了混懸液，并將其攪拌30分鐘。過濾固體，并用醚漂洗，產(chǎn)生了413mg鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝419，MP＝186.2-230.7℃，該范圍內(nèi)樣品部分熔化)。
實(shí)施例57制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-[(1-氧四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 步驟A制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氫-2H-噻喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
70℃下，將砜5(1.14g，3.1mmol)和4-氨基四氫噻喃(0.73g，6.2mmol)在2mL 1-甲基-2-咯烷酮中的混合物加熱15分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，加入乙酸乙酯(100mL)。然后用水(3X，75mL)洗滌有機(jī)溶液，并干燥(鹽水，MgSO4)。蒸發(fā)溶劑和柱層析(SiO2，CH2Cl2/EtOAc-90/10)提供了0.9g硫化物(mpt.230.7-232.8，MS(M+H)＝405)，其用于步驟B。
步驟B制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-[(1-氧四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將硫化物(0.9g，2.2mmol)溶解在80mL二氯甲烷中，并當(dāng)在30分鐘內(nèi)，以3份的形式加入3-氯過苯甲酸(77％，0.5g，2.2mmol)時(shí)冷卻至5℃。20分鐘完成反應(yīng)，用含水亞硫酸鈉溶液(10％，100mL)、然后用冷的飽和含水碳酸氫鈉溶液淬滅混合物。干燥(鹽水，MgSO4)溶液，并在減壓下蒸發(fā)。通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化產(chǎn)品，產(chǎn)生胺亞砜。將該產(chǎn)品(0.35g，0.8mmol)溶解在1ml二氯甲烷中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1.0mL)。形成混懸液，并將其攪拌15分鐘。用醚(10mL)稀釋固體，過濾，并用醚漂洗，產(chǎn)生344mg鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝421，MP＝201.8-202.5℃)。
實(shí)施例58制備2-[(1，1-二氧四氫-2H-噻喃-4-基)氨基]-6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 室溫下，氮?dú)鈿夥障拢瑢嗧?0.6g，1.4mmol)和3-氯過苯甲酸(0.48g，1.5mmol)在50mL二氯甲烷中的混合物攪拌12小時(shí)。然后用含水亞硫酸鈉溶液(10％，100mL)淬滅反應(yīng)，接著用冷的飽和含水碳酸氫鈉溶液(100mL)洗滌。干燥(鹽水，Na2SO4)有機(jī)溶液，減壓下蒸發(fā)，通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化提供了0.41g砜。將其溶解在甲醇/二氯甲烷(5/95，1mL)中，加入鹽酸的醚溶液(1M，1.1mL)，并將溶液攪拌15分鐘。減壓下蒸發(fā)，然后加入醚(10mL)，并攪拌，提供了一種固體。過濾沉淀，并用醚漂洗，產(chǎn)生382mg鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝437，MP＝251.7-254.9℃)。
實(shí)施例59制備6-(2，6-二氟苯氧基)-2-{[1-(羥甲基)丁基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 80℃下，將砜4(0.38g，1mmol)和2-氨基戊-1-醇(0.35g，3.4mmol)在0.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇/水(9/1，1-2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用醚、然后用水徹底地洗滌沉淀，然后干燥，提供了游離胺。將其溶解在甲醇(1-2mL)，加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。蒸發(fā)有機(jī)物，接著加入醚/甲醇(1-2mL)，產(chǎn)生沉淀。通過過濾和干燥分離該固體，提供了0.28g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝391，MP＝176.7-177.7℃)。
實(shí)施例60制備6-(2，6-二氟苯氧基)-2-[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 80℃下，將砜4(0.38g，1mmol)和2-氨基-2甲基丙-1-醇(0.35g，3.4mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇/水(9/1，1-2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾并用醚、然后用水徹底洗滌沉淀，接著干燥，提供了游離胺。將其溶解在甲醇(1-2mL)中，加入鹽酸的醚溶液(1M)，然后將反應(yīng)攪拌30分鐘。蒸發(fā)有機(jī)物，然后加入醚/甲醇(1-2mL)，產(chǎn)生沉淀。通過過濾和干燥分離該固體，提供了0.212g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝377，MP＝212.8-213.5℃)。
實(shí)施例61制備6-(2-氟苯氧基)-2-{[1-(羥甲基)環(huán)戊基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.353g，1mmol)，(1-氨基環(huán)戊基)甲醇(0.154g，1.42mmol)在0.4mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，反應(yīng)在兩相之間進(jìn)行分配。干燥(鹽水，MgSO4)有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生一種殘余物，將其通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-90/10)純化。合并柱餾分，并在減壓下濃縮，以提供游離胺。將其懸浮于甲醇(1-2mL)中，加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。蒸發(fā)有機(jī)物，然后加入醚/甲醇(1-2mL)，產(chǎn)生沉淀。通過過濾和干燥分離該固體，提供了0.279g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝385，MP＝198.6-200.3℃)。
實(shí)施62制備6-(2-氟苯氧基)-2-{[1-(羥甲基)-3-(甲硫基)丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(1.04g，2.94mmol)，2-氨基-4-(甲硫基)丁醇(1.0g，9.7mmol)在1.0mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入甲醇/水(9/1，5-7mL)，但不形成沉淀。因此，通過在減壓下蒸發(fā)去除所有的溶劑，加入水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)。在兩層之間分配反應(yīng)混合物，并去除含水層。干燥(鹽水，MgSO4)乙酸乙酯溶液，并在減壓下蒸發(fā)。通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化粗反應(yīng)混合物，合并柱餾分，并在減壓下濃縮，以提供0.8g游離胺。將該產(chǎn)品(0.2g)懸浮于甲醇(1-3mL)中，加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。蒸發(fā)有機(jī)物，然后加入醚/甲醇(1-2mL)，產(chǎn)生沉淀。通過過濾和干燥分離該固體，提供了0.125g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝405，MP＝130.6-132.2℃)。
實(shí)施例63制備2-(芐氨基)-6-(4-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在110℃下，將6-(4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(參見實(shí)施例8-步驟A和B，通過用4-氟苯氧基乙酸甲酯代替2-氟苯氧基乙酸甲酯來制備，0.35g，1.0mmol)和芐胺(0.33mL，3mmol)在5mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇(2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用甲醇徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了游離胺。將其溶解在乙酸乙酯(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.317g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝377，MP＝203.2-204℃)。
實(shí)施例64制備2-(芐氨基)-6-(4-氟芐基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
80℃下，將砜9(0.36g，1.03mmol)和芐胺(0.35mL，3mmol)在0.3mL1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入醚(2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用醚徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了游離胺。將其溶解在甲醇(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)。減壓下蒸發(fā)，然后與醚/甲醇(1-3mL)一起攪拌，產(chǎn)生沉淀。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.193g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝375)。
實(shí)施例65制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(1-苯基丙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.1g，0.286mmol)，α-乙基芐胺(0.088mL，0.573mmole)在2mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物加熱至120℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過柱層析(SiO2，己烷/丙酮-80/20)純化。合并柱餾分，并在減壓下濃縮，以提供游離胺。將該產(chǎn)品溶解在甲醇(1-3mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1當(dāng)量)，將反應(yīng)攪拌30分鐘。通過過濾分離該固體，用醚漂洗，并干燥，提供了0.084g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝405，MP＝109.4-111.3℃)。
實(shí)施例66制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，吡啶-2-基甲基胺(0.154g，1.42mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。用水洗滌產(chǎn)品，溶解在二氯甲烷中，并蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.035g，質(zhì)譜M+1＝378)。
實(shí)施例67制備6-(2-氟苯氧基)-2-[(3-呋喃基甲基)氨]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，3-呋喃基甲基胺(0.023g，0.23mmol)在0.2mL氯仿中的混合物加熱至65℃，保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。用水洗滌產(chǎn)品，溶解在二氯甲烷中，并蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.042g，質(zhì)譜M+1＝367)。
實(shí)施例68制備8-甲基-6-苯氧基-2-[(2-苯乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在110℃下，將砜1(0.33g，1mmol)和苯乙胺(0.380mL，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2-咯烷酮中的混合物攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇(2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用甲醇徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了游離胺。將其懸浮在甲醇(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，2mL)。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.127g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝373，MP＝211.8-213℃)。
實(shí)施例69制備6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-[(2-苯乙基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在80℃下，將砜6(0.365g，1mmol)和苯乙胺(0.4mL，3.3mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入醚(2-3mL)，但不形成沉淀。因此，通過在減壓下蒸發(fā)去除溶劑，加入水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)。在兩層之間分配反應(yīng)，并去除含水層。干燥(鹽水，MgSO4)并蒸發(fā)乙酸乙酯溶液，以提供殘余物。向其中加入醚(2-3mL)，并形成沉淀。過濾，用附加的醚漂洗，干燥，提供了游離胺。將該固體懸浮于甲醇(1-3mL)中，加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。過濾，用醚洗滌，干燥，提供了0.321g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝407，MP＝210-211℃)。
實(shí)施例704-{[6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯 在80℃下，將砜5(1.0g，2.72mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(0.93mL，5.44mmol)在5mL 1-甲基-2-咯烷酮中的混合物攪拌17小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入水(200mL)，并將混懸液攪拌過夜。過濾，并用甲醇徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了游離胺。將一部分該產(chǎn)品(0.100g，0.216mmol)溶解在甲醇(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1當(dāng)量)。通過過濾分離固體，然后用醚漂洗，干燥，提供了0.317g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝462，MP＝197.0-204.0℃)。
實(shí)施例71制備8-甲基-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}-6-苯氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在110℃下，將砜1(0.33g，1mmol)和1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪(0.51mL，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇(2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用甲醇徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了游離胺。將其懸浮于甲醇(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，2mL)。通過過濾和干燥分離固體提供了0.183g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝409，MP＝180.2-182.2℃)。
實(shí)施例72制備6-(2-氯苯氧基)-8-甲基-2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在80℃下，將砜6(0.38g，1mmol)和1-(3-氨丙基)-4-甲基哌嗪(0.46mL，2.9mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入醚(2mL)，并將混懸液攪拌2小時(shí)。過濾，并用醚徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了游離胺。將其懸浮于甲醇(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。蒸發(fā)有機(jī)物，然后加入醚/甲醇(1-2mL)，產(chǎn)生了沉淀。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.44g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝443，MP＝233.9-235.5℃)。
實(shí)施例73制備2-苯胺基-6-(4-氟芐基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在110℃下，將砜9(0.4g，1.15mmol)和苯胺(0.4mL，4.3mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇(2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用甲醇徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了游離胺。將其懸浮于甲醇(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。通過過濾分離固體，用醚漂洗，干燥，提供0.167g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝361，MP＝243.1-246.3℃)。
實(shí)施例74制備6-(4-氟苯氧基)-2-[(4-氟苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在110℃下，將6-(4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(參見實(shí)施例8-步驟A和B，用4-氟苯氧基乙酸甲酯代替2-氟苯氧基乙酸甲酯，0.35g，1mmol)和4-氟苯胺(0.284mL，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇(2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用甲醇徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了粗產(chǎn)品，將其通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化。合并柱餾分，并在減壓下濃縮，以提供游離胺。將其溶解在乙酸乙酯(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1.2當(dāng)量)。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.101g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝381，MP＝242.3-242.6℃)。
實(shí)施例75制備6-(2，6-二氯苯氧基)-2-[(4-氟苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在110℃下，將6-(2，6-二氯苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(參見實(shí)施例12-步驟A-B，用2，6-二氯苯氧基乙酸甲酯代替2-氟苯氧基乙酸甲酯，0.35g，1mmol)和4-氟苯胺(0.284mL，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇(2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用甲醇徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了粗產(chǎn)品，將其通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化。合并柱餾分，并在減壓下濃縮，以提供游離胺。將其懸浮于乙酸乙酯(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1.2當(dāng)量)。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.131g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝430，MP＝248.2-249.1℃)。
實(shí)施例76制備6-(4-氟芐基)-2-[(4-氟苯基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在110℃下，將砜9(0.36g，1mmol)和4-氟苯胺(0.8mL，7.2mmol)在0.4mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇(2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用甲醇徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了粗產(chǎn)品。將其懸浮于乙酸乙酯(1-2mL)中，加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)，并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。通過過濾分離固體，用醚漂洗，干燥，提供了0.207g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝379，MP＝246-250℃)。
實(shí)施例77制備2-{[4-(2-羥乙基)苯基]氨基)-8-甲基-6-苯氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在110℃下，將砜1(0.331g，1mmol)和2-(4-氨基苯基)乙醇(0.411g，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇(2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用甲醇徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了游離胺。將其懸浮于甲醇(1-2mL)中，加入鹽酸的醚溶液(1M，1.5當(dāng)量)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.127g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝389)。
實(shí)施例78制備6-(2-氯苯氧基)-2-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在110℃下，將砜6(0.4g，1.1mmol)和4-(2-二乙氨基乙氧基)苯胺(0.8g，3.8mmol)在0.5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇/水(9/1，1-2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用水徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了粗產(chǎn)品，將其通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化。合并柱餾分，并在減壓下濃縮，以提供游離胺。將其懸浮于甲醇(1-2mL)中，加入鹽酸的醚溶液(1M，X’s)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。蒸發(fā)有機(jī)物，然后加入醚/甲醇(1-2mL)，產(chǎn)生沉淀。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.16g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝494，MP＝255.5-261.4℃)。
實(shí)施例79制備2-({4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基}氨基)-6-(4-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在110℃下，將6-(4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(參見實(shí)施例-步驟A-B，0.35g，1mmol)和4-(2-二乙氨基乙氧基)苯胺(0.625g，3mmol)在0.5mL 1-甲基-2吡咯烷酮中的混合物攪拌12小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入甲醇(2mL)，并將混懸液攪拌30分鐘。過濾，并用甲醇徹底洗滌沉淀，然后干燥，提供了游離胺。將其懸浮于乙酸乙酯(1-2mL)中，加入鹽酸的醚溶液(1M，1.2當(dāng)量)，并將反應(yīng)攪拌30分鐘。通過過濾和干燥分離固體，提供了0.085g鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝478，MP＝245.2-246.1℃)。
實(shí)施例80制備6-(2-氟苯氧基)-2-[(3-羥基吡啶-2-基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜2(0.05g，0.143mmol)，2-氨基吡啶-3-醇(0.047g，0.43mmol)在0.1mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，加入甲醇/水(90/10，1mL)，形成沉淀。用水洗滌產(chǎn)品，溶解在二氯甲烷中，通過干燥劑(MgSO4)過濾，并蒸發(fā)，以產(chǎn)生胺(0.040g，質(zhì)譜M+1＝380)。
實(shí)施例81制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 室溫下，向5-甲基吡啶-2-胺鹽酸鹽(0.025g，0.17mmol)的2mL氯仿溶液中加入氫氧化鋇一水合物(0.16g，0.86mmol)。將其攪拌1小時(shí)，過濾并在減壓下蒸發(fā)。向殘余物中加入砜2(0.05g，0.143mmol)的1mL氯仿溶液，將反應(yīng)停留在65℃并攪拌24小時(shí)。將混合物冷卻，并通過蒸發(fā)去除溶劑。加入甲醇/水(90/10，1mL)形成沉淀。用甲醇/水洗滌產(chǎn)品，溶解在二氯甲烷中，蒸發(fā)，產(chǎn)生胺(0.034g，質(zhì)譜M+1＝378)。
實(shí)施例82制備2-(芐硫基)-6-(4-氟苯氧基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-胺
步驟A制備4-氟苯氧基)乙腈 向4-氟苯酚(3.0g，27mmol)和K2CO3(4.85g，35mmol)的10mL DMF混懸液中加入碘乙腈(2.14mL，29mmol)。將反應(yīng)加熱至60℃，保持15小時(shí)，然后將混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯-己烷(1∶1，150mL，3X)萃取。合并有機(jī)溶液，并用水洗滌(200mL，2X)，干燥(鹽水，MgSO4)。減壓下去除溶劑，提供了4.1g產(chǎn)品。
步驟B制備2-(芐硫基)-6-(4-氟苯氧基)吡啶并-[2，3-d]嘧啶-7-胺 在120℃的油浴中，將腈(在Step A中制得，1.83g，12mmol)，氨基-嘧啶醛(2.48g，10mmol)和K2CO3(7.0g，50mmol)在30mL二甲基甲酰胺中的混合物加熱4小時(shí)。將混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯(125mL，3X)萃取。合并有機(jī)溶液，用水(120mL，3X)洗滌，干燥(鹽水，MgSO4)，通過填充了二氧化硅的短柱過濾。減壓下去除溶劑，通過柱層析(SiO2，MeOH/CH2Cl2，80/20-95/5)純化粗物質(zhì)，提供了1.3g產(chǎn)品(質(zhì)譜M+1＝379，MP＝186.2-192.2℃)。
如先前所述，用胺R1NH2代替芐硫基(或相應(yīng)的亞砜或砜)提供了式II的化合物，在式II中R8和R9均為氫。進(jìn)一步的烷基化、?；?、磺?；⑦€原性氨化等提供了式II的化合物，其中R8和R9如發(fā)明概述中所述。
實(shí)施例83制備6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(芐硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
步驟A制備4-氨基-2-芐硫基嘧啶-5-甲醛0℃下，在1.5小時(shí)內(nèi)，向1M氫化鋁鋰(185mL，185mmol)的乙醚溶液中逐滴加入4-氨基-2-芐硫基嘧啶-5-羧酸酯(46g，159mmol)的500mL純四氫呋喃溶液。在小心淬滅前，將反應(yīng)混合物緩慢加熱至環(huán)境溫度，然后冷卻回0℃，所述淬滅用7mL水、7mL 2M氫氧化鈉溶液，然后用14mL水進(jìn)行。過濾得到的混懸液，并用2×300mL乙酸乙酯洗滌濾渣。濃縮收集的餾分，以提供45.7g作為白色固體的4-氨基-2-芐硫基嘧啶-5-甲醇。
將上述獲得的4-氨基-2-芐硫基嘧啶-5-甲醇(45.7g)的800mL二氯甲烷混懸液用活化的二氧化錳粉末(87g)處理。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后通過硅藻土墊板過濾。用熱二氯甲烷和甲醇的溶液重復(fù)洗滌濾渣。濃縮合并的餾分，以提供25g作為白色固體的4-氨基-2-芐硫基嘧啶-5-甲醛。
步驟B制備6-(2，4-二氟苯氧基)-2-(芐硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮向4-氨基-2-芐硫基嘧啶-5-甲醛(19.5g，80mmoL)和2，4-二氟苯氧基乙酸甲酯(25.6g，119mmol)在NMP(50mL)的混合物中加入碳酸鉀(16.5g，119mmol)。在80-90℃下將混合物加熱兩天，冷卻至室溫。加入冰水(1000g)并攪拌1小時(shí)。過濾固體，用水和醚洗滌，干燥，以提供27g硫化物(質(zhì)譜M+1＝398，MP＝240-244℃)。
實(shí)施例84制備1-叔-丁基-3-[6-(2，4-二氟-苯氫基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-脲步驟A制備1-叔-丁基-3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基硫烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-脲 室溫下，向胺IIIe(如實(shí)施例82所述，以類似的方式制備)(0.32g，1.0mmol)的5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中加入氫化鈉(60％，0.04g，1.0mmol)。室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在3分鐘內(nèi)，逐滴加入異氰酸叔丁酯(0.01g，0.11mL，1.0mmol)。然后將暗褐色溶液攪拌2小時(shí)以上，倒入50mL 1M HCl中，用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(3X，75mL)洗滌合并的乙酸乙酯溶液，并干燥(鹽水，MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，通過具有硅膠的柱層析純化產(chǎn)品，提供了0.164g所需的硫化物，所述硅膠用10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫。
步驟B制備1-叔-丁基-3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-脲 5℃下，向硫化物(0.164g，0.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入間-氯過苯甲酸(至多77％，0.19g，0.88mmol)。然后在室溫下將混合物攪拌15小時(shí)，并倒入10％含水NaHSO3。然后用10％含水NaHCO3洗滌有機(jī)溶液，并干燥(鹽水，MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，提供了0.176g砜(質(zhì)譜M+1＝452)。
步驟C制備1-叔-丁基-3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-脲 將砜(0.17g，0.4mmol)和4-氨基-四氫吡喃(0.24g，2.3mmol)的2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液加熱至80℃，保持3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中，用乙酸乙酯(2X，50mL)萃取。用水(5X，50mL)洗滌有機(jī)溶液，并干燥(鹽水，MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑，通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯-50/50)純化，產(chǎn)生0.123g所需的產(chǎn)品(質(zhì)譜M+1＝473，MP＝195-201℃)。
實(shí)施例85制備N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-甲磺酰胺步驟A制備N-(6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基硫烷基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-甲磺酰胺 5℃下，向胺IIIe(如實(shí)施例82所述，以類似的方式制備)(0.32g，1.0mmol)的10mL二氯甲烷混懸液中逐滴加入三甲基鋁試劑(2M的甲苯溶液，0.5mL，1.0mmol)。環(huán)境溫度下，將深色溶液攪拌30分鐘。加入甲磺酸酐(0.174g，1.0mmol)，并將溶液加熱至回流。反應(yīng)過程再加上TLC，并需要加入更多的甲磺酸酐直至反應(yīng)完成。加入了總量為3.6當(dāng)量的酸酐，回流5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入含水1M HCl(50mL)中，并用乙酸乙酯(2X，50ml)萃取。干燥(鹽水，MgSO4)溶劑，蒸發(fā)后，通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-97/3)純化化合物，提供了0.164g磺酰胺-硫化物(質(zhì)譜M+1＝399)。
步驟BN-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-甲磺酰胺 向氨磺酰-硫化物(0.164g，0.4mmol)的20mL二氯甲烷溶液中加入間-氯過苯甲酸(0.2g，0.9mmol)。室溫下將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，并用10％含水NaHSO3洗滌，干燥(鹽水和MgSO4)。(注意不用NaHCO3洗滌，砜是對(duì)堿性敏感的)。減壓下蒸發(fā)溶劑，并將該氨磺酰-砜(0.4mmol)和4-氨基-四氫吡喃(0.5g，)的1.0mL 1-甲基-2-吡咯烷酮溶液加熱至100℃，保持12小時(shí)，然后在高真空下蒸發(fā)溶劑，通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-97/3)純化化合物，提供了90mg所需的產(chǎn)品(質(zhì)譜M+H＝452，MP＝199-204℃)。
實(shí)施例86制備6-(2，4-二氟苯氧基)-2-{[(1S)-2-氟-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向-78℃、實(shí)施例53中獲得的化合物(游離堿，0.28g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DAST(Aldrich，0.14mL)。將反應(yīng)混合物緩慢加熱至室溫。它在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，并用飽和含水碳酸鈉洗滌，干燥，并濃縮，以提供粗產(chǎn)品。制備性TLC(硅膠，45％EtOAc/己烷)提供了純的產(chǎn)品(0.16g)。通過用1M HCl的醚溶液處理，其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽，以提供RO3310297-001(質(zhì)譜M+1＝393，MP＝196-197.2℃)。
實(shí)施例87制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-{[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟A制備6-(2，3-二氟-苯氧基)-8-異丙基-2-苯基甲磺?；?8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 室溫下，將上述硫化物(2.2g，5.5mmol)，碳酸鉀(0.84g，6.1mmol)，和2-碘丙烷(0.58mL，5.8mmol)的純DMF(5mL)溶液攪拌過夜。水性處理(work up)提供了粗硫化物。將其溶解在THF(50mL)中，并在0-5℃下用過硫酸氫鉀制劑TM(8g)的水(50mL)溶液處理。然后將混合物緩慢加熱至室溫，并額外攪拌5小時(shí)。水性處理提供了粗砜。
步驟B制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-{[(1S)-2-羥基-1，2-二甲基丙基]氨基}-8-異丙基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將上述砜(0.93g，2.05mmol)，(3S)-3-氨基-2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽(0.54g，4mmol)和三乙胺(1mL)的異丙醇(10mL)溶液回流10小時(shí)。水性處理提供了粗產(chǎn)品。柱層析(硅膠，35％-45％EtOAc/己烷)后，獲得了純產(chǎn)品(0.386g)。通過用1M HCl(醚溶液)處理，它轉(zhuǎn)變成它的鹽酸鹽，并從異丙醇再結(jié)晶，以提供RO3310294-001(0.29g)(質(zhì)譜M+1＝419，MP＝200-202℃)。
實(shí)施例88制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]吡啶-7(8H)-酮步驟A制備6-氯-4-甲氨基-煙酸 在0-5℃，然后在室溫下，將4，6-二氯-3-煙酸乙酯(規(guī)格，7.37g，33.5mmol)與含水甲胺(40％，14.5mL)的乙腈(50mL)溶液一起攪拌6小時(shí)。濃縮混合物，并加入EtOAc。用鹽水(2X)洗滌有機(jī)層，干燥，并蒸發(fā)，以提供所需的產(chǎn)品(7.12g；MP＝61.4-63.1℃)。
步驟B制備6-氯-4-甲氨基-吡啶-3-甲醛 步驟b向上述酯(7.1g，33.2mmol)的THF(100mL)溶液中緩慢加入-78℃的LAH(1.0M的THF溶液，70mL)，并攪拌3小時(shí)。溫度緩慢升至-10℃，并且TLC指示酯被消耗。加入MeOH/EtOAc(每種5ml)以消除過量的LAH，并將混合物加熱至室溫。加入水(50mL)和EtOAc(500mL)，并通過硅藻土墊板過濾。分離并干燥濾出物。通過柱層析(硅膠，40-75％EtOAc/己烷，然后5％MeOH/CH2Cl2)進(jìn)一步純化粗產(chǎn)品，以提供3.3g固體(質(zhì)譜M+1＝173.1，MP＝168.8-169.6℃)。
室溫下，將獲得的醇(3.2g)與MnO2(16.2g)的二氯甲烷溶液一起攪拌2小時(shí)。通過硅藻土墊板過濾混合物，并用EtOAc洗滌。濃縮濾出物，以提供醛(2.8g，MP＝77.2-80.8℃)。
步驟C制備7-氯-3-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-1H-[1，6]1，5-二氮雜萘-2-酮 將上述獲得的醛(1.8g)與2，4-二氟苯氧基乙酸甲酯(4.1g)和碳酸鉀(4.1g)的NMP(20mL)溶液一起在70℃加熱2天。加入EtOAc(200mL)，并用鹽水(3x)洗滌，干燥，并濃縮，以提供粗產(chǎn)品。用己烷研制(Tituration)提供了3.07g白色固體(質(zhì)譜M+1＝323，MP＝168-170.5℃)步驟D制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]吡啶-7(8H)-酮 將上述獲得的產(chǎn)品(2.06g，6.4mmol)與4-氨基四氫吡喃(3.4g，33.6mmol)在150-160℃下加熱3天。將混合物冷卻至室溫，并與EtOAc(200mL)和鹽水(50mL)一起攪拌。分離有機(jī)層，干燥并濃縮。將獲得的粗產(chǎn)品通過柱層析(40-60％EtOAc/己烷)純化，得到1.65g固體。將它們?nèi)芙庠贑H2Cl2/MeOH(每種5mL)中，并用4.5mL 1M HCl的醚溶液處理。去除溶劑，并將得到的固體從異丙醇中再結(jié)晶，得到1.3g白色晶體(質(zhì)譜M+1＝388.2，MP＝237.5-239℃)。
實(shí)施例89制備8-氨基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟A制備8-氨基-2-芐基硫烷基-6-(2，4-二氟苯氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮
向0℃硫化物(制備參見實(shí)施例83)(2.67g，6.72mmol)的DMF(120mL)溶液中以一份的形式攪拌加入60％NaH(375mg，1.4當(dāng)量)。將得到的混合物在0℃攪拌30分鐘。然后，以一份的形式加入二苯基氧膦基-O-羥胺(Tet.Let.，23卷，No.37，3835-3836，1982)(2.34g，1.5當(dāng)量)。約1分鐘后，混合物變得非常稠密，并且難以攪拌。TLC分析指出消耗了所有起始NH硫化物。向反應(yīng)中添加乙酸乙酯(650mL)和水(250mL)，分配并分離各層。用水(4×200mL)進(jìn)一步洗滌乙酸乙酯層，然后用鹽水(1×200mL)最后洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，并濃縮。在高真空下抽真空，以提供作為暗褐色粉末的酰肼硫化物(hydrazido sulfide)(2.683g，(M+H)+＝413，m.p.＝179.3-182.3℃)。
步驟B制備8-氨基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 向該硫化物(820mg，1.99mmol)和4-氨基四氫吡喃(500mg，2.5當(dāng)量)中加入NMP(0.8mL)，并將得到的混合物在150℃下攪拌加熱24小時(shí)。通過TLC，起始酰肼硫化物被消耗。加入乙酸乙酯(175mL)和水(50mL)，進(jìn)行層分配，然后分離。用乙酸乙酯(100mL)進(jìn)一步萃取含水層，并用水(2×200mL)洗滌合并的乙酸乙酯層。最后，用鹽水(1×150mL)洗滌有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，過濾，并濃縮，以提供882mg的粗產(chǎn)品。通過制備性薄層色譜純化，提供了作為暗褐色粉末的游離胺(44mg)，所述制備性薄層色譜用6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。將游離胺溶解在二氯甲烷(15mL)中，然后攪拌加入1M HCl的乙醚(0.17mL，1.5當(dāng)量)溶液。攪拌5分鐘，然后在50℃下，在減壓下去除溶劑。在56℃高真空條件下干燥24小時(shí)，以提供作為褐色粉末的所需產(chǎn)品(43mg，(M+H)+＝390)。
實(shí)施例90制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-異丙基氨基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟A制備2-芐基硫烷基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-異丙基氨基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 向酰肼硫化物(300mg，0.73mmol)的甲醇(70mL)和乙酸(16mL)溶液中加入丙酮(0.16mL)，然后加入氰基硼氫鈉(55mg，1.2當(dāng)量)。室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。次日，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉(100mL)中，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用鹽水(1×50mL)洗滌乙酸乙酯萃取物，然后用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，以提供323mg粗產(chǎn)品。用制備性薄層層析純化，提供所需的化合物(64mg，(M+H)+＝455)，所述層析用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。
步驟B制備2-芐基亞硫?；?6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-異丙基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 0℃下，向N-異丙基酰肼硫化物(64mg，0.141mmol)的THF(10mL)溶液中攪拌逐滴加入過硫酸氫鉀制劑(130mg，1.5當(dāng)量)的水(10mL)溶液。完成加入后，將得到的混合物從0℃-室溫?cái)嚢柽^夜。次日，通過TLC完成反應(yīng)。加入乙酸乙酯(75mL)和水(25mL)，然后分配并分離層。用水(2×25mL)進(jìn)一步洗滌，最后用鹽水(1×75mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并抽真空，提供N-異丙基酰肼亞砜(74mg，(M+H)+＝471)。
步驟C制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-異丙基氨基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 將亞砜(74mg，0.157mmol)，4-氨基四氫吡喃(80mg，5當(dāng)量)和NMP(0.1mL)混合在一起，然后在80℃攪拌加熱30分鐘。通過TLC完成反應(yīng)，并將反應(yīng)冷卻至室溫。加入乙酸乙酯(35mL)和水(25mL)，然后分配，并分離層。用水(2×25mL)進(jìn)一步洗滌有機(jī)層，最后用鹽水(1×25mL)洗滌。然后用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，過濾并濃縮。在高度真空下抽真空，以提供75mg粗產(chǎn)品。通過制備性薄層層析純化提供作為游離胺的所需化合物(39mg)，所述層析用75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。將游離胺溶解在二氯甲烷(5mL)中，并攪拌加入1M HCl的乙醚(0.14mL，1.2當(dāng)量)溶液，將得到的混合物攪拌5分鐘。然后在50℃，減壓去除溶劑。在56℃高度真空條件下干燥24小時(shí)，提供作為灰白色粉末的標(biāo)題化合物(39mg，(M+H)+＝432)。
實(shí)施例91制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-[N-甲基-(N-3-甲基-丁基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟A制備2-芐基硫烷基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-N-異丁基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 向酰肼硫化物(1g，2.52mmol)的甲醇(200ml)溶液和乙酸的混合物中加入異丁醛(0.3mL，1.3當(dāng)量)，然后加入氰基硼氫鈉(159mg，1當(dāng)量)。室溫下攪拌得到的混合物3.5小時(shí)。然后加入乙酸乙酯(500mL)，并用飽和碳酸氫鈉(5×200mL)洗滌直至微堿性。最后，用鹽水(1×150mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并抽真空，以提供褐色固體的粗產(chǎn)品(1.083g)。通過在硅膠上快速柱層析純化提供泡沫狀固體的所需產(chǎn)品(487mg，(M+H)+＝469，m.p.＝132.1-133.9℃)，所述層析用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。
步驟B制備2-芐基硫烷基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-(N-異丁基-N-甲基-氨基)-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 0℃下，向N-異丁基酰肼硫化物(100mg，0.213mmol)的甲醇(10.5mL)溶液中加入乙酸(3mL)，然后加入37％甲醛(aq)(25μL，1.6當(dāng)量)，隨后加入氰基硼氫鈉(20mg，1.4當(dāng)量)。將得到的混合物從0℃-室溫?cái)嚢柽^夜。次日，通過TLC檢測(cè)僅存在微量的起始物質(zhì)。將反應(yīng)倒入飽和碳酸氫鈉(150mL)中，然后用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。用鹽水(1×50mL)洗滌合并的乙酸乙酯層，然后用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過制備性薄層層析純化該粗物質(zhì)，提供作為白色泡沫狀固體的所需化合物(96mg，(M+H)+＝483)，所述層析用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。
步驟C制備2-芐基亞硫?；?6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-(N-異丁基-N-甲基-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 0℃下，向硫化物(96mg，0.199mmol)的THF(10mL)溶液中攪拌逐滴加入過硫酸氫鉀制劑(185mg，1.5當(dāng)量)的水(10mL)溶液。完成加入后，將得到的混合物從0℃-室溫?cái)嚢柽^夜。通過TLC次日完成反應(yīng)。加入乙酸乙酯(75mL)并用水(4×30mL)洗滌，最后用鹽水(1×30mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，并濃縮，以提供作為白色泡沫狀固體的所需化合物(95mg，(M+H)+＝499)。
步驟D制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-[N-甲基-(N-3-甲基-丁基)-氨基]-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 將N-異丁基，N-甲基酰肼亞砜(95mg，0.191mmol)，4-氨基四氫吡喃(97mg，5當(dāng)量)和NMP(0.1mL)混合在一起，并在80℃攪拌加熱30分鐘。通過TLC，耗費(fèi)了所有的起始亞砜。冷卻至室溫，并加入乙酸乙酯(35mL)和水(25mL)。分配并分離層，隨后用水(2×25mL)洗滌，然后用鹽水(1×25mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮并抽真空。通過制備性薄層層析純化提供了作為游離胺(82mg)的所需產(chǎn)品，所述層析用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。將游離胺(82mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后加入1M HCl的乙醚(0.2mL，1.2當(dāng)量)溶液。將得到的混合物攪拌5分鐘，然后在50℃下減壓去除溶劑。在56℃高度真空下干燥24小時(shí)，以提供作為灰白色粉末的標(biāo)題化合物(60mg，(M+H)+＝460)。
實(shí)施例92制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-N，N-二甲基氨基-2-(四氫-吡喃-4-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟A制備2-芐基硫烷基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-N，N-二甲基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 將酰肼硫化物(1.5g，3.64mmol)溶解在甲醇(200mL)和乙酸(60mL)中，然后加入37％甲醛(aq)(0.5mL，4當(dāng)量)，接著加入氰基硼氫鈉(458mg，2當(dāng)量)。室溫下將得到的混合物攪拌過夜。次日，仍殘留了一些起始硫化物，因此，加入額外的37％甲醛(aq)(0.5mL，4當(dāng)量)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌一天以上。在第二天，通過TLC完成反應(yīng)。加入乙酸乙酯(300mL)和飽和的碳酸氫鈉(150mL)，并分配。然后分離層，并用較多的飽和碳酸氫鈉(3×150mL)洗滌，直至微堿性。最后，用鹽水(1×150mL)洗滌，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并抽真空，以提供粗產(chǎn)品(1.93g)。通過在硅膠上進(jìn)行快速柱層析純化，提供作為泡沫狀灰白色固體的所需產(chǎn)品(740mg，(M+H)+＝441，m.p.＝63.0-66.0℃)，所述層析用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。
步驟B制備2-芐基亞硫酰基-6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-N，N-二甲基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 0℃下，向硫化物(725mg，1.65mmol)的THF(30mL)溶液中攪拌逐滴加入過硫酸氫鉀制劑(1.01g，1當(dāng)量)的水溶液(20mL)。完成加入后，將得到的混合物從0℃-室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入乙酸乙酯(100ml)，用水(3X50mL)洗滌，然后用鹽水(1X50mL)洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，濃縮，并抽真空，提供了作為泡沫狀白色固體的所需化合物(727mg，(M+H)+＝457，m.p.＝80.5-89.9℃)。
步驟C制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-N，N-二甲氨基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 將亞砜(308mg，0.675mmol)，4-氨基四氫吡喃(205mg，3當(dāng)量)和NMP(0.3mL)混合在一起，并在80℃下攪拌加熱30分鐘。通過TLC，反應(yīng)完成。加入乙酸乙酯(35mL)和水(25ml)，分配和分離層。用水(2×25mL)洗滌有機(jī)層，最后用鹽水(1×25mL)洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層，過濾，濃縮，并抽真空，以提供粗產(chǎn)品(571mg)。用制備性薄層層析純化，提供作為游離胺的產(chǎn)品(185mg)，所述層析用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。將游離胺溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后加入1M HCl的乙醚(1.2當(dāng)量，0.5mL)溶液。將得到的混合物攪拌5分鐘，然后在50℃下減壓去除溶劑。在56℃高度真空下干燥24小時(shí)，以提供作為灰白色粉末的標(biāo)題化合物(195mg，(M+H)+＝418，m.p.＝126.4-131.0℃)。
實(shí)施例93制備6-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟A制備(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸芐基酯 將2，4-二氟苯胺(5.06ml，49.6mmole)加入到10％NaOH(76ml)溶液中。在冰浴中冷卻，并加入氯甲酸芐酯(7.85ml，55mmole)。攪拌2小時(shí)后，將產(chǎn)品過濾，與己烷一起攪拌，干燥。產(chǎn)率9.4g。
步驟B制備[芐氧基羰基-(2，4-二氟-苯基)-氨基]-乙酸甲酯 將CBZ保護(hù)的苯胺(7.89g 30mmole)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，并在冰浴中冷卻至0°。向該溶液中加入氫化鈉(1.3g 60％油分散體，32.5mmole)，將其攪拌30分鐘。向該溶液中加入溴乙酸甲酯(3.0ml，31mmole)，將該溶液加熱至室溫，并攪拌12小時(shí)。加入水，并用乙酸乙酯萃取，用水洗滌5遍，干燥(硫酸鎂)，并蒸發(fā)至干燥。通過柱層析(80∶20己烷∶乙酸乙酯)純化產(chǎn)品，以提供產(chǎn)品。產(chǎn)率8.2g。
步驟C制備(2，4-二氟-苯基)-(8-甲基-2-甲基硫烷基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸芐基酯 向醛(1.69g，10mmole)的NMP和CBZ保護(hù)的苯胺(3.5g，10.5mmole)的溶液中加入碳酸鉀(2.0g，14.5mmole)，并在120℃加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入水。用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌5遍，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干燥。通過柱層析(75∶25 EtOAc∶己烷)純化產(chǎn)品。產(chǎn)率1.9g(M+H)+469步驟D制備(2，4-二氟-苯基)-(8-甲基-2-甲磺?；?7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-氨基甲酸芐基酯 向硫化物(8.5g，18mmole)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入間氯過苯甲酸(9.0g-75％，39mmole)，室溫下攪拌12小時(shí)。用10％NaSO3溶液洗滌反應(yīng)溶液，然后用10％NaHCO3溶液洗滌三遍，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)品與乙醚(100mL)一起攪拌1小時(shí)，過濾，并干燥。產(chǎn)率7.9g。
步驟E制備(2，4-二氟-苯基)-[2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基]-氨基甲酸芐基酯
將砜(0.5g 1mmole)與2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.5g，5.5mmole)和0.5mlNMP合并，將該溶液在80℃加熱1小時(shí)。冷卻至室溫，加入MeOH(2ml)和水(4ml)，攪拌1小時(shí)，過濾，以提供作為固體的產(chǎn)品。產(chǎn)率450mg，(M+H)+510步驟F制備6-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-(2-羥基-1，1-二甲基-乙氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 將CBZ保護(hù)的胺(450mg，0.8mmole)溶解在EtOH(20ml)，向其中加入5％鈀/碳(50mg)，并在大氣壓下氫化(hygrogenated)。通過硅藻土過濾12小時(shí)后，蒸發(fā)至干燥。將該物質(zhì)懸浮于MeOH中，并用鹽酸(1.0M/Et2O，1當(dāng)量)酸化，攪拌20分鐘，減壓下蒸發(fā)，與Et2O/MeOH的混合物一起攪拌2小時(shí)，過濾，以提供鹽酸鹽。產(chǎn)率140mg MP216-217.9°。MS(M+H)+376。
實(shí)施例94制備6-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-8-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮步驟A制備[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-乙酸甲酯 向2，4-二氟-N-甲基苯胺(Avacado Research Chemical，Heysham英國)(1.43g，10mmole)的NMP溶液，和K2CO3的混合物中加入溴乙酸甲酯(0.945ml，10mmole)，并在室溫下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物加入到水中，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，用水洗滌有機(jī)萃取物6遍，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，以提供作為油狀的產(chǎn)品。產(chǎn)率2.0g步驟B制備6-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-8-甲基-2-甲基硫烷基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 將4-甲氨基-2甲硫基嘧啶(methylthimyrimidine)-5-甲醛(915mg，5mmole)和苯胺(1.1g，5.1mmole)和K2CO3(1.5g，10.8mmole)的10ml NMP混合物在120o下加熱。12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入到100ml水中。用EtOAc(3X，100ml)萃取得到的混合物，并用水洗滌有機(jī)層6X(the organic layer was with water 6X)，干燥(MgSO4)并在減壓下蒸發(fā)。將產(chǎn)品殘余物與醚(50ml)一起攪拌1小時(shí)，過濾，以產(chǎn)生作為固體的產(chǎn)品。產(chǎn)率1.07g MS(M+H)+349步驟C制備6-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基]-8-甲基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-a]嘧啶-7-酮 將硫化物(1.0g，2.8mmole)溶解在25ml二氯甲烷中，向該溶液中加入3-氯過苯甲酸(77％，1.4g，6.2mmole)。將該溶液在室溫下攪拌6小時(shí)，然后用含水亞硫酸鈉溶液(2X，10ml)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉溶液(3X，10ml)洗滌。然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)該有機(jī)溶液至固體殘余物。將該殘余物與醚(25ml)一起攪拌，過濾并干燥，以提供作為固體的砜。產(chǎn)率870mg MS(M+H)+381步驟D制備6-[(2，4-二氟-苯基)-甲基-氨基)-8-甲基-2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 將砜(0.4g，1.05mmole)和4-氨基-四氫吡喃(0.35g，3.47mmole)和0.3ml的NMP混合物在80℃加熱1小時(shí)。冷卻至室溫，加入1.0ml MeOH，和2.0ml水，室溫下攪拌1小時(shí)，并過濾，用水洗滌并干燥，以提供作為固體的產(chǎn)品。將該產(chǎn)品懸浮于MeOH中，并用鹽酸(1.0M/Et2O 1當(dāng)量)將之酸化，攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)有機(jī)層，將殘余物與MeOH/Et2O的混合物一起攪拌1小時(shí)，過濾，以提供作為鹽酸鹽的產(chǎn)品。產(chǎn)率0.358g MP197-198.5°MS(M+H)+402
實(shí)施例95制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-乙基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟A制備4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯 向25g(107mmole)4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶(pyrimiine)羧酸乙酯的250ml四氫呋喃溶液中加入47ml(337mmole)和43ml 70％乙胺溶液(668mmole)。室溫下將混合物攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)至干燥，將該物質(zhì)溶解在乙酸乙酯/水的混合物中，用10％NaHCO3溶液洗滌兩遍，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干燥，以提供作為固體的產(chǎn)品。產(chǎn)率24.1g步驟B制備4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇 在冰浴中，將4-乙氨基-2-甲硫基-嘧啶羧酸乙酯(24.1g，100mmole)的四氫呋喃(250ml)溶液冷卻至0o。1小時(shí)內(nèi)，向該溶液中小心加入I小部分氫化鋁鋰(4.3g，113mmole)，完成加入1小時(shí)后，緩慢加入水(4.3ml)，然后加入NaOH溶液(4.3ml，15％)，然后加入額外的13ml水，攪拌1小時(shí)。過濾得到的混懸液，用100ml四氫呋喃洗滌濾渣兩遍。減壓下蒸發(fā)該溶液。將殘余物與150ml Et2O一起攪拌，過濾，干燥。產(chǎn)率19.1g步驟C制備4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛
向4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇(19.1g，，96mmole)的1000ml二氯甲烷溶液中加入87g二氧化錳。將得到的混懸液攪拌20小時(shí)，通過硅藻土過濾。用100ml二氯甲烷洗滌殘余物兩遍，減壓下蒸發(fā)合并的濾液和洗滌物，以提供作為固體的產(chǎn)品。產(chǎn)率12.8g。
步驟D制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-乙基-2-甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向4-乙氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(5.0g，25.5mmole)和乙酸苯氧酯(6.0g，29.7mmole)在50ml NMP的混合物中K2CO3(6.0g，43.4mmole)，并在120o加熱。2小時(shí)后，加入額外的1.5g酯，并額外加熱2小時(shí)。這時(shí)，向反應(yīng)中加入額外的1.5g酯和2.0g K2CO3，在額外的2小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物加入到水(300ml)中，并攪拌2小時(shí)。過濾，并用乙醚洗滌，干燥。產(chǎn)率8.7g MP 122-127.9°MS(M+H)+350步驟E制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-乙基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將硫化物(8.7g，24.9mmole)溶解在100ml二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％11.5g 50mmole)。將混合物室溫下攪拌8小時(shí)，然后用亞硫酸鈉溶液(2X，75ml)洗滌，接著用飽和含水碳酸氫鈉(3X，75ml)洗滌。然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)有機(jī)溶液。將得到的固體與醚一起攪拌1小時(shí)，并過濾，以產(chǎn)生作為白色固體的砜。產(chǎn)率6.9g MP 128-129.1°MS(M+H)+381步驟F6-(2，4-二氟苯氧基)-8-乙基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜(6.0g，15.7mmole)和4-氨基-四氫吡喃(5.0g，49.5mmole)和6.0mlNMP的混合物在80℃下加熱。1小時(shí)后，冷卻至室溫，加入12ml MeOH和24ml水，攪拌1小時(shí)。過濾混懸液，用水洗滌，并干燥。將固體殘余物懸浮于MeOH(60ml)，并加入鹽酸(1.0M/Et2O I當(dāng)量)，將混合物攪拌1小時(shí)，并蒸發(fā)。將固體殘余物與MeOH/Et2O的混合物一起攪拌1小時(shí)，過濾，用醚洗滌，并干燥。產(chǎn)率5.9g MP199.1-205.9°MS(M+H)+403實(shí)施例96制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-乙基-2-(3-羥基-四氫-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜(參見實(shí)施例95制備)(0.50g，1.31mmol)和反式-4-氨基-3-羥基-四氫吡喃(0.23g，1.97mmol)(參見下述關(guān)于制備的參考文獻(xiàn)(a)Marquis，Robert W等J.Med.Chem.(2001)，44(5)，725-736.(b)Gribble，Andrew D等PCT Int.Appl.(1998)，74頁.(c)Mochalin，V.B等Zh.Org.Khim.(1971)，7(4)，825-8)在2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在100℃加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入乙酸乙酯(15mL)，用水(3X，15mL)，鹽水洗滌有機(jī)溶液，然后干燥(MgSO4)。減壓下蒸發(fā)溶劑和柱層析(CH2Cl2/甲醇-97/3)提供了120mg產(chǎn)品(mpt.174.9-176.3℃，MS(M+H)＝419)實(shí)施例97制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羥基-1，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-s]嘧啶-7-酮步驟A制備4-羥基-4-甲基-戊-2-酮肟 室溫下，將4-羥基-4-甲基-2-戊酮(10.0g，85.7mmole)和鹽酸胲(22.17g，343mmole)在90ml水中的混合物劇烈攪拌。1小時(shí)內(nèi)，向該溶液中緩慢加入固體碳酸氫鈉(26.8g，343mmole)。3小時(shí)后，用乙酸乙酯(3X，100mol)萃取反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)并在減壓下蒸發(fā)，以提供作為油狀的產(chǎn)品。產(chǎn)率11.2g步驟B制備4-氨基-2-甲基-戊-2-醇 將肟(11.2g，85mmole)溶解在150ml乙醇中，向其中加入20ml 50％阮內(nèi)鎳/水的淤漿，并提供以50磅/英寸2的帕爾氫化器。6小時(shí)后，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)以提供作為油狀的胺。產(chǎn)率9.9g
步驟C制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羥基-1，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮 將砜(1.0g，2.7mmole)，4-氨基-2-羥基-2-甲基戊烷(1.0g，8.5mmole)和1.0ml NMP的混合物在80℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并加入到水中，用乙酸乙酯(3X，75ml)萃取，用水(6X，75ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化殘余物，以提供純產(chǎn)品。將殘余物懸浮于MeOH中，并用鹽酸酸化(Et2O/HCl，1.0M，1當(dāng)量)，攪拌30分鐘，然后干燥。將殘余物在甲醇/醚的混合物中攪拌1小時(shí)，過濾，并干燥，以提供作為白色固體的產(chǎn)品。產(chǎn)率818mg MP 158.9-161°，Ms(M+H)+405然后用上述程序和在先于步驟C使用前，在步驟B中解析氨基醇，也可制備6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羥基-1(S)，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮，和6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羥基-1(R)，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
實(shí)施例98制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(3-羥基-四氫-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將砜5(0.70g，1.4mmol)和反式-4-氨基-3-羥基四氫吡喃(0.33g，2.85mmol)(參見下述關(guān)于制備的參考文獻(xiàn)(a)Marquis，Robert W等J.Med.Chem.(2001)，44(5)，725-736.(b)Gribble，Andrew D等PCT Int.Appl.(1998)，74頁.(c)Mochalin，V.B等Zh.Org.Khim.(1971)，7(4)，825-8)在2mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在100℃加熱12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入乙酸乙酯(20mL)。然后用水(3X，30mL)洗滌有機(jī)溶液，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑和薄層層析(CH2Cl2/EtOAc-95/5)提供0.25g產(chǎn)品。加入鹽酸(1.0M/Et2O，1.2當(dāng)量)提供了鹽，將其過濾，并干燥，以提供185mg所需產(chǎn)品(mpt.226.4-227.7℃，MS(M+H)＝405)實(shí)施例99制備6-(2-氟苯氧基)-2-[(5-羥基吡唑-3-基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 砜2(0.05g，0.142mmol)，3-氨基-5-羥基吡唑(0.017g，0.0172mmol)在1.0ml DMF中的混合物加熱至65℃，保持42小時(shí)，并冷卻蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生一種殘余物，將其通過層析(Supelco SupelcleanTMLC-Si SPE管，6mL/1g-CH2Cl2-4％MeOH/CH2Cl2)和MS/HPLC-純化(0.0013g，質(zhì)譜M+1＝369)實(shí)施例100制備6-(2-氟苯氧基)-2-[(吡啶-2-基-甲基)氨基]-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
將砜2(0.05g，0.142mmol)，4-(氨甲基)吡啶(0.019g，0.0172mmol)在1ml DMF中的混合物加熱至65℃，保持18小時(shí)。用H2O和EtOAc每個(gè)2mL稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，并在兩相之間進(jìn)行分配。通過0.5gMgSO4的柱塞過濾EtOAc，蒸發(fā)，并通過Supelco SupelcleanTMLC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)和MS/HPLC純化(0.0068g，質(zhì)譜M+1＝378)。
實(shí)施例101制備2-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-氨基}-6-(2-氟苯氧基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 用0.0172ml 1M KOH/MeOH處理(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺的HCl鹽·H2O(0.031g，0.172mmol)，并蒸發(fā)。將胺與65℃砜2(0.05g，0.142mmol)的1ml DMF溶液混合18小時(shí)。用H2O和EtOAc每個(gè)2mL稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，并在兩相之間進(jìn)行分配。通過0.5g MgSO4的柱塞過濾EtOAc，蒸發(fā)，并通過Supelco SupelcleanTMLC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)層析得到的混合物(0.005g，質(zhì)譜M+1＝395)實(shí)施例102制備2-{[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-6-(2-氟苯氧基-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 用0.0172ml 1M KOH/MeOH處理(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺的1.8HCl鹽·1.5H2O(0.037g，0.172mmol)，并蒸發(fā)。將游離胺與65℃砜2(0.05g，0.142mmol)的1ml DMF溶液混合18小時(shí)。用H2O和EtOAc每個(gè)2mL稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，并在兩相之間進(jìn)行分配。通過0.5g MgSO4的柱塞過濾有機(jī)相，并蒸發(fā)。通過Supelco SupelcleanTMLC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)層析得到的混合物。(0.0266g質(zhì)譜M+1＝395)實(shí)施例103制備6-(2-氟苯氧基)-2-{[(3-甲基-異噁唑-5-基)甲基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 用0.0172ml 1M KOH/MeOH處理(3-甲基-異噁唑-5-基)甲胺的HCl鹽(0.026g，0.172mmol)，并蒸發(fā)。將游離胺與65℃砜2(0.05g，0.142mmol)的1ml DMF溶液混合18小時(shí)。用H2O和EtOAc每個(gè)2mL稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，并在兩相之間進(jìn)行分配。蒸發(fā)EtOAc，并通過SupelcoSupelcleanTMLC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-2％MeOH/CH2Cl2)層析得到的混合物。(0.0094g質(zhì)譜M+1＝382)實(shí)施例1042-{[1-(羥甲基)環(huán)己基]氨基}-6-(2-甲基芐基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜(以與砜8類似的方式制備)(0.05g，0.146mmol)，(1-氨基環(huán)己基)甲醇(0.038g，0.291mmol)在2ml CHCl3中的混合物加熱至65℃，保持18小時(shí)。蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物，然后加入1mL MeOH。收集得到的沉淀，并通過Supelco SupelcleanTMLC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-4％MeOH/CH2Cl2)和MS/HPLC純化(0.0249g，質(zhì)譜M+1＝393)。
實(shí)施例1052-{[1-(羥甲基)環(huán)戊基]氨基}-6-(2-甲基芐基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜(以與砜8類似的方式制備)(0.05g，0.146mmol)，(1-氨基環(huán)戊基)甲醇(0.033g，0.291mmol)在2ml CHCl3中的混合物加熱至65℃，保持18小時(shí)。蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物，然后加入1mL MeOH。收集得到的沉淀，并通過Supelco SupelcleanTMLC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-4％MeOH/CH2Cl2)和MS/HPLC純化(0.0155g，質(zhì)譜M+1＝379)。
實(shí)施例1066-芐基-2-{[1-(羥甲基)環(huán)戊基]氨基}-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜(以與砜8類似的方式制備)(0.05g，0.152mmol)，(1-氨基環(huán)戊基)甲醇(0.033g，0.291mmol)在1ml CHCl3中的混合物加熱至65℃，保持18小時(shí)。加入另外的0.020g(1-氨基環(huán)戊基)甲醇，然后在65℃下將混合物加熱18小時(shí)。蒸發(fā)冷卻的反應(yīng)混合物，然后加入1mL MeOH。收集得到的沉淀，并通過Supelco SupelcleanTMLC-Si SPE管，6mL(1g)(CH2Cl2-1％MeOH/CH2Cl2)和MS/HPLC純化(0.0345g，質(zhì)譜M+1＝365)。
實(shí)施例107N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-8-甲基-7-氧代-4a，7，8，8a-四氫-吡啶并[2，3d]嘧啶-2-基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-乙酰胺
將6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(實(shí)施例23)(1.0g，2.57mmol)，N，N-二異丙基乙胺(0.498g，0.67mL，3.86mmol)在乙酐(1.42g，1.02mL，13.9mmol)中的混合物加熱至123-127℃，保持2小時(shí)。在60℃下蒸發(fā)揮發(fā)物，以提供稠密的殘余物，將其溶解在4mL 67-70℃的丙酮中。向得到的溶液中加入5mL己烷，溫度保持在53-55℃。在18小時(shí)內(nèi)，允許將混合物冷卻至環(huán)境溫度。過濾得到的固體，并用3×3mL的1∶2丙酮∶己烷洗滌。將漂洗的固體溶解在5mL己烷中，并加熱至回流，保持45分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后，過濾淤漿，用己烷洗滌固體，并在真空下干燥(0.903g，質(zhì)譜M+1＝431，MP＝185.3-186.9℃)。
實(shí)施例108制備4-{[6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯 在120℃下，將砜2(1.0g，2.86mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(0.98mL，5.73mmol)在5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物加熱2小時(shí)，然后倒入水(200mL)中，并在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾，然后干燥，提供了游離胺。將一部分該產(chǎn)品(0.050g，0.113mmol)溶解在甲醇(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1當(dāng)量)。通過過濾分離固體，然后用醚漂洗，干燥，提供0.038g作為鹽酸鹽的所需產(chǎn)品(MP＝171.2-183.5℃)。
實(shí)施例109制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-芐基磺?；?哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟A制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將4-{[6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯的游離堿(0.500g，1.13mmol)和碘代三甲基硅烷(0.32mL，2.27mmol)在5mL二氯甲烷中的混合物回流。4小時(shí)后，加入另外的碘代三甲基硅烷(0.32mL，2.27mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)3天。用甲醇稀釋反應(yīng)，并蒸發(fā)，將殘余物溶解在甲醇鈉的甲醇溶液(0.5M，9.1mL)中，并再度蒸發(fā)。用二氯甲烷洗滌得到的固體，并在真空中干燥，以產(chǎn)生540mg所需的游離氨基哌啶。
步驟B制備6-(2-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-芐基磺?；?哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 在室溫下，將氨基哌啶(0.125g，0.338mmol)，碳酸鈉(0.072g，0.677mmol)，和苯磺酰氯(0.052mL，0.406mmol)在4ml二氯甲烷中的混合物攪拌4天。通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH3OH-95/4/1)純化反應(yīng)混合物。合并柱餾分，并在減壓下濃縮，以提供游離胺。將該游離胺(0.040g，0.078mmol)溶解在乙酸乙酯(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1當(dāng)量)。通過過濾分離固體，然后用醚漂洗，干燥，提供了0.032g作為鹽酸鹽的所需產(chǎn)品(MP＝130.0-135.0℃)。
實(shí)施例110制備6-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-芐基磺?；?哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟A制備6-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將4-{[6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-7-氧代-7，8-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基}哌啶-1-羧酸乙酯(實(shí)施例70，1.0g，2.16mmol)和氫氧化鉀(2.43g，43.2mmol)在20mL乙醇中的混合物回流17小時(shí)，在加入0.5mL水之后，在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)體積前，將回流持續(xù)另外的20小時(shí)。將殘余物溶解在100mL水中，并在用滴加濃HCl酸化前，在冰浴中冷卻。在用氫氧化鈉再度堿化和用二氯甲烷(2X)再度萃取前，用二氯甲烷(2X)萃取酸性含水溶液。合并來自堿性含水溶液的有機(jī)萃取物，用硫酸鎂干燥，并在真空中干燥，以產(chǎn)生氨基哌啶(M+1＝414.1)。
步驟B制備6-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-芐基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將一部分上述哌啶(0.150g，0.387mmol)與碳酸鈉(0.082g，0.774mmol)和α-甲苯磺酰氯(0.085mL，0.465mmol)溶解在2mL二氯甲烷中，并在室溫下攪拌17小時(shí)。通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化反應(yīng)混合物。合并柱餾分，并在減壓下濃縮，以提供游離胺。將該游離胺(0.076g，0.140mmol)溶解在甲醇(1-2mL)中，并在減壓蒸發(fā)前加入鹽酸的醚溶液(1M，1當(dāng)量)。通過用醚漂洗分離固體，過濾，并在真空中干燥，提供了0.031g of作為鹽酸鹽的所需產(chǎn)品(MP＝134.6-187.3℃)。
實(shí)施例111制備6-(2-甲基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-芐基磺?；?哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟A制備6-(2-甲基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-甲硫基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 向4-甲氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(如實(shí)施例1所述制備)(7.3g，39.6mmol)和2-甲基-4-氟苯氧基乙酸甲酯(用2-甲基-4-氟苯酚代替2-氟苯酚，如實(shí)施例4制備)，(11.8g，59.4mmol)在80mL 1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加入碳酸鉀(11.0g，79.3mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至120℃，3天后，加入另外的乙酸苯氧酯(15.0g，75.7mmol)。在120℃攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，并加入水(1L)。將混懸液攪拌2小時(shí)，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。用水(3X)和飽和的鹽水洗滌合并的萃取物，用硫酸鎂干燥，并在真空中蒸發(fā)。用乙醚和乙酸乙酯洗滌粗固體(10.1g)，然后在真空中干燥，產(chǎn)生2.3g純硫化物(質(zhì)譜M+1＝332)。
步驟B制備6-(2-甲基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(甲磺?；?吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將硫化物(2.3g，6.9mmol)溶解在100mL二氯甲烷中，并加入3-氯過苯甲酸(77％，3.6g，20.6mmol)。室溫下，將混合物攪拌2小時(shí)，然后倒入到含水亞硫酸鈉溶液(10％，100mL)中，并在分配前于室溫下攪拌2小時(shí)。用半飽和的含水碳酸氫鈉溶液(3X，100mL)洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)。將得到的固體與醚一起攪拌1小時(shí)，并過濾，以產(chǎn)生砜。
步驟C制備6-(2-甲基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-(4-哌啶基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將羧酸哌啶乙酯(以與實(shí)施例70中所述相似的方式，從步驟B描述的砜和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯來制備)作為鹽酸鹽來分離(mp 184.0-210.3℃)。將1.03g該氨基甲酸乙酯(2.26mmol)和氫氧化鉀(4.81g，85.7mmol)的60ml乙醇溶液回流3天，并在真空中蒸發(fā)。將殘余物溶解在含水鹽酸(2M)中，并用二氯甲烷(2X)萃取，然后在冰浴中冷卻，并用固體氫氧化鈉再度堿化。潷析得到的油狀沉淀，并用甲醇和二氯甲烷洗滌，用碳酸鈉干燥，并在真空中蒸發(fā)，以產(chǎn)生0.550g所需哌啶。
步驟D制備6-(2-甲基-4-氟苯氧基)-8-甲基-2-{[(1-芐基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 室溫下，將哌啶(0.125g，0.326mmol)，碳酸鈉(0.069g，0.652mmol)和苯磺酰氯(0.050ml，0.391mmol)在2ml二氯甲烷中的混合物攪拌5天，并通過柱層析(SiO2，CH2Cl2/MeOH-95/5)純化。合并柱餾分，并在減壓下濃縮，以提供游離胺。將該游離胺(0.185g，0.353mmol)溶解在乙酸乙酯(1-2mL)中，并加入鹽酸的醚溶液(1M，1當(dāng)量)。通過過濾分離固體，用醚漂洗，并在真空中干燥，提供了0.156g鹽酸鹽(MP＝115.2-122.9℃)。
實(shí)施例112制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(N1-甲磺?；?-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮步驟A制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(N1-(芐酯基)-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮 將砜5(0.47g，6.4mmol)溶解在無水THF中，所述無水THF中加入N1-(羰基芐氧基)-1，3-二氨基戊烷(Org.Prep.和Proceed.Int.，30(3)，339-348(1998))，(1.52g，6.4mmol)，并在23o氮?dú)鈿夥障逻^夜攪拌。真空下濃縮以提供原油，將其用二氯甲烷溶解，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。過濾并濃縮，以提供原油，將其在硅膠上層析，所述硅膠用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，以提供0.657g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(N1-(芐酯基)-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(質(zhì)譜M+1＝524)步驟B制備6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(N1-甲磺?；?-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
向6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(羰基芐氧基)-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(0.65g，1.2mmol)的THF溶液中加入10％Pd-C(0.13g)，并在23℃氫氣氣氛下攪拌4小時(shí)。過濾并在真空下濃縮。用10ml二氯甲烷溶解殘余物，并冷卻至-10℃；加入吡啶(5ml，62mmol)和甲磺酰氯(0.070ml，0.86mmol)，并攪拌。真空下濃縮，并在硅膠上層析，所述硅膠用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，以提供0.121g 6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(N1-甲磺酰基)-1，3-二氨基戊烷)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，將其溶解在無水醚中，并轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽(質(zhì)譜M+1＝468，m.p.178.6-181.2℃)實(shí)施例113制備4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛 制備3，3-二乙氧基-2-甲酰丙腈鉀鹽(II)向10℃攪拌的3，3-二乙氧基丙烷-腈(I，283.80g，1.98moles)和甲酸甲酯(148.80g，2.48moles)的無水THF(1.1L)溶液中加入1.0M叔丁醇鉀的THF(2.2L，2.2moles)溶液。在45分鐘的添加過程中，將溫度保持在10℃-15℃。添加后，在環(huán)境溫度下，將得到的淤漿攪拌2小時(shí)。然后加入己烷(400mL)，并持續(xù)攪拌另外的20分鐘。過濾淤漿，用1/1己烷/THF洗滌濾餅，并在真空爐內(nèi)60℃過夜干燥。淺褐色粉末的產(chǎn)率為302.5克(73.0％)。1H-NMR(CD3OD)與所需的結(jié)構(gòu)II相一致。
制備4-氨基-2-硫烷基嘧啶-5-甲醛(III)將硫脲(92.8g，1.22moles)的乙醇(90mL)淤漿在回流下加熱，并劇烈攪拌。在10分鐘內(nèi)，以5等份的形式向該淤漿中加入3，3-二乙氧基-2-甲酰丙腈鉀鹽II(222.20g，1.06moles)在25％甲醇鈉/甲醇(85.5mL，0.37mole)和乙醇(285mL)的混懸液，同時(shí)保持回流條件(備選地，可將后面的淤漿加熱至50℃，以提供適于添加的均勻溶液)。加入另一部分的乙醇(150mL)以促進(jìn)攪拌。添加后，稠密的淤漿變成亮黃色，并將其回流下保持另外的1小時(shí)。然后將混合物冷卻，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)至近于干燥。在水(940mL)中溶解殘余物。通過加入30％乙酸(280mL)從溶液中沉淀粗產(chǎn)品，并通過使用中級(jí)玻璃料燒結(jié)的玻璃過濾漏斗過濾來分離。用水(800mL)洗滌濾餅。在60℃真空爐過夜干燥后，通過在熱水(1L)研制30分鐘，然后冷卻并過濾來純化，提供了118.9克(72.3％)作為亮黃色固體的產(chǎn)品(隨后的制劑已證實(shí)研制不是必需的)。HPLC提供98.67％純度。1H-NMR(DMSO-d6)與所需的結(jié)構(gòu)III相一致。
制備4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(IV)在20分鐘內(nèi)，伴隨著適度冷卻，向4-氨基-2-硫烷基-嘧啶-5-甲醛III(100.00g，644.4mmoles)和325目碳酸鉀(178.10g，1.29moles)的丙酮(1.5L)溶液中逐滴加入甲基碘(128.10g，902.2mmoles)。在周圍室溫下，將混合物攪拌過周末。TLC顯示了殘余的III，加入另外等分的甲基碘(8mL)，并持續(xù)過夜攪拌。TLC又顯示了一些III殘留，加入另外等分的甲基碘(8mL)，并再持續(xù)攪拌24小時(shí)。HPLC顯示了95.9％S-烷基化的產(chǎn)品和3.7％的化合物III。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將反應(yīng)混合物汽提至近于干燥。向殘余物中加入水(1L)，通過過濾收集產(chǎn)品，并用水(200mL)洗滌。在60℃真空爐中過夜干燥產(chǎn)品。產(chǎn)率為103.37克(94.8％)。HPLC顯示95.8％IV和4.2％III。
實(shí)施例114本實(shí)施例舉例說明用于評(píng)估本發(fā)明化合物的p38(MAP)激酶體外試驗(yàn)。
使用稍作修改的描述于Ahn，等.，J.Biol.Chem.2664220-4227(1991)的方法，通過測(cè)量在p-38激酶作用下，γ-磷酸酯從γ-33P-ATP到髓磷脂堿性蛋白(MBP)的轉(zhuǎn)移，來確定本發(fā)明化合物的體外p-38 MAP激酶抑制活性。
在大腸桿菌中，將磷酸化形式的重組p38 MAP激酶與SEK-1和MEKK共表達(dá)(參見，Khokhlatchev，等.，J.Biol.Chem.27211057-11062(1997))，然后，使用鎳柱，通過親合層析來純化。
在激酶緩沖液(20mM 3-(N-嗎啉基)丙磺酸，pH7-2，25mM β-甘油磷酸酯，5mM乙二醇-二(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸，1mM原釩酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，40mM氯化鎂)中稀釋磷酸化的p38 MAP激酶。加入溶解在DMSO的測(cè)試化合物或僅加入DMSO(對(duì)照)，并將樣品在30℃孵育10分鐘。通過加入含MBP和γ-33p-ATP的底物混合物啟動(dòng)激酶反應(yīng)。在30℃另外孵育20分鐘后，通過加入0.75％磷酸終止反應(yīng)。然后，利用磷酸纖維素膜(Millipore，Bedfrod，馬薩諸塞，美國)從殘余的γ-33P-ATP分離磷酸化的MBP，并使用閃爍計(jì)數(shù)器(Packard，Meriden，康涅狄格，美國)來定量。
實(shí)施例115本實(shí)施例舉例說明一種體外試驗(yàn)，以評(píng)估在THP1細(xì)胞中的LPS-誘導(dǎo)的TNF-α生產(chǎn)的抑制。
使用稍作修改的描述于Blifeld等，移植(Transplantation)，51498-503(1991)的方法，確定本發(fā)明化合物抑制TNF-α釋放的能力。
(a)TNF生物合成的誘導(dǎo)將THP-1細(xì)胞以2.5×106細(xì)胞/mL的濃度懸浮于培養(yǎng)基[RPMI(Gibco-BRL，Gailthersburg，馬里蘭州，美國)，其含15％胎牛血清，0.02mM 2-巰基乙醇]中，然后接種到96孔培養(yǎng)板(每孔0.2mL等分試樣)。將測(cè)試化合物溶解在DMSO中，然后用培養(yǎng)基稀釋，使得最終DMSO濃度為5％。向每孔中加入25μL等分試樣的測(cè)試溶液或僅加入含DMSO(對(duì)照)的培養(yǎng)基。將細(xì)胞在37℃孵育30分鐘。以0.5μg/ml終濃度的量向培養(yǎng)孔中加入LPS(Sigma，St.Louis，密蘇里州，美國)，并將細(xì)胞另外孵育2小時(shí)，在孵育末期，收集培養(yǎng)上清液，并如下所述，利用ELISA試驗(yàn)確定TNF-α存在的量。
(b)ELISA試驗(yàn)使用描述于Reimund，J.M等.GUT.39卷(5)，684-689(1996)的兩種抗-TNF-α抗體(2TNF-H12和2TNF-H34)，通過特異捕獲ELISA試驗(yàn)確定人TNF-α存在的量。
用每孔50μl抗體2TNF-H12的PBS溶液(10g/mL)包被聚苯乙烯96-孔培養(yǎng)板，并在4℃的濕潤(rùn)隔室中過夜孵育。用PBS洗滌培養(yǎng)板，然后用5％脫脂奶粉的PBS溶液室溫下封閉1小時(shí)，用0.1％BSA(牛血清白蛋白)的PBS溶液洗滌。
TNF標(biāo)準(zhǔn)物從人重組TNF-α(R&D Systems，明尼阿波利斯，明尼蘇達(dá)州)的儲(chǔ)液來制備。試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)物的濃度開始為10ng/mL，然后進(jìn)行6次半對(duì)數(shù)連續(xù)稀釋。
將25μl等分試樣的上述培養(yǎng)上清液或TNF標(biāo)準(zhǔn)物或僅培養(yǎng)基(對(duì)照)與25μl等分試樣的生物素化的單克隆抗體2TNF-H34(在含0.1％BSA的PBS溶液中2μg/mL)混合，然后加到每孔中。室溫下，緩慢搖動(dòng)孵育樣品2小時(shí)，然后用0.1％BSA的PBS溶液洗滌3遍。向每孔中加入50μl過氧化物酶-鏈霉抗生物素(Zymed，S.舊金山，加利福尼亞，美國)溶液，其包含0.416μg/mL過氧化物酶-鏈霉抗生物素和0.1％BSA的PBS溶液。將樣品在室溫下另外孵育1小時(shí)，然后用0.1％BSA的PBS溶液洗滌4遍。向每孔中加入50μl鄰-苯二胺溶液(1μg/mL鄰-苯二胺和0.03％過氧化氫的0.2M pH4.5的檸檬酸鹽緩沖液)，然后在室溫下，于黑暗中孵育樣品30分鐘。分別在450nm和650nm處讀數(shù)樣品和參照物的光密度。從450nm光密度對(duì)使用濃度的曲線來確定TNF-α水平。
將IC50值定義為相應(yīng)于在450nm吸光度半數(shù)-最大減少的測(cè)試化合物的濃度。
實(shí)施例116本實(shí)施例舉例說明一種體內(nèi)試驗(yàn)，以評(píng)估在小鼠(或大鼠)中的LPS-誘導(dǎo)的TNF-α生產(chǎn)的抑制。
試驗(yàn)描述于Zanetti，等.，J.Immunol.，1481890(1992)和Sekut，等.，J.Lab.Clin.Med.，124813(1994)的稍作修改的方法，來確定本發(fā)明化合物在體內(nèi)抑制TNF-α釋放的能力。
將重18-21克的雌性BALB/c小鼠(Charles River，Hollister，加利福尼亞，美國)適應(yīng)環(huán)境1周。對(duì)每組含8只小鼠的各組口服給藥懸浮或溶解于含水載體的測(cè)試化合物或僅給藥載體(對(duì)照組)，所述含水載體包含0.9％氯化鈉，0.5％羧甲基纖維素鈉，0.4％多乙氧基醚，0.9％芐醇(CMC媒介物)。30分鐘后，給小鼠腹膜內(nèi)注射20μg LPS(Sigma，St.Louis，密蘇里州)。1.5小時(shí)后，通過吸入CO2處死小鼠，并通過心穿刺術(shù)收獲血液。通過在15,600×g離心5分鐘使血液澄清，并將血清轉(zhuǎn)移至干凈的管中，在-20℃冷凍，直至用于通過ELISA試驗(yàn)(Biosource International，Camarillo，加利福尼亞，美國)，按照制造商的方案分析TNF-α。
本發(fā)明的代表性化合物示于下表1和表2中。表1和2的化合物具有約0.1-5000nM、大多數(shù)在1-1000nM的對(duì)p38激酶的IC50活性，并且相對(duì)于依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶和酪氨酸激酶，它們對(duì)p38激酶是令人驚訝地選擇性的。以單位的形式提供具體化合物的IC50數(shù)據(jù)，而表格中“0.01”單位(微摩爾)相應(yīng)于10nM。
表1.式I的代表性化合物
























表2.式I的另外代表性化合物和式II的代表性化合物










權(quán)利要求
1.式I或II的化合物，或其藥用鹽， 式I 式II其中Z是N或CH；W是NR2；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O或NR7；Ar1是芳基或雜芳基；R2是氫，烷基，?；?，烷氧基羰基，芳氧基羰基，雜烷基羰基，雜烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亞烷基或-C(＝O)-和R22是烷基或烷氧基；R1是氫，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，氰烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，R12-SO2-雜環(huán)氨基(其中R12是鹵代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基)，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立地是不存在的或是亞烷基，和R11是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，(雜環(huán)基)(環(huán)烷基)烷基或(雜環(huán)基)(雜芳基)烷基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰烷基，亞烷基-C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選被取代的苯基)或?；?；R7是氫或烷基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷基磺?；蓟酋；?，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83獨(dú)立是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或任選被取代的苯基)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是N或CH；W是NR2或O；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O或NR7；Ar1是芳基或雜芳基；R2是氫或烷基；R1是氫，烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，氰烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立是不存在的或是亞烷基，和R11是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，(雜環(huán)基)(環(huán)烷基)烷基或(雜環(huán)基)(雜芳基)烷基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰烷基，亞烷基-C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選被取代的苯基)或?；?；R7是氫或烷基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷基磺酰基，芳基磺?；?，-C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單-或二-烷基氨基，芳氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83獨(dú)立是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或任選被取代的苯基)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是N。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中W是NH。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1是任選被取代的苯基。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中X1是O或CH2。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中X1是O。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中R1是芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中R1是雜烷基取代的環(huán)烷基，雜取代的環(huán)烷基，雜烷基或雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R1是雜環(huán)基。
11.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R1是雜烷基。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中R1是羥烷基。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1是2-取代的-苯基，4-取代的-苯基或2，4-雙取代的-苯基。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1是2-氯苯基，2-氟苯基，2-甲基苯基，2-氟-4-甲基苯基或2，4-二氟苯基。
15.式I的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物，其中X2是O和R3是甲基，丙基或環(huán)丙基，優(yōu)選甲基。
16.式I的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物，其中X2是NR7和R3是甲基，丙基或環(huán)丙基，優(yōu)選甲基。
17.式II的權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物，其中R8是氫和R9是烷基，烷基磺酰基或-C(O)-R81(其中R81是烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基和R1是四氫-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
19.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基和R1是四氫-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-丙基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
20.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基和R1是四氫-2H-吡喃-4-基，即6-(2，4-二氟苯氧基)-8-環(huán)丙基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
21.權(quán)利要求15的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基和R1是1，3-二甲基-3-羥基-丁基，即6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羥基-1，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
22.權(quán)利要求21的化合物，即6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羥基-1(S)，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
23.權(quán)利要求21的化合物，即6-(2，4-二氟-苯氧基)-2-(3-羥基-1(R)，3-二甲基-丁氨基)-8-甲基-8H-啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。
24.式I的權(quán)利要求1的化合物，其中R2是?；?，烷氧基羰基，芳氧基羰基，雜烷基羰基，雜烷氧基羰基或-R21-R22，其中R21是亞烷基或-C(＝O)-和R22是烷基或烷氧基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R1是雜烷基或雜環(huán)基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中R1是雜環(huán)基。
27.權(quán)利要求24-26任一項(xiàng)的化合物，其中X1是O，X2是O和R3是甲基。
28.權(quán)利要求25-27任一項(xiàng)的化合物，其中R2是酰基。
29.權(quán)利要求24-28任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1是2，4-二氟-苯基，R1是四氫-2H-吡喃-4-基和R2是乙?；?。
30.式I’或II”的化合物 式I’ 式II”其中Z是N或CH；W是S，S(O)，S(O)2或O；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，或CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O或NR7；Ar1是芳基或雜芳基；R10是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，或R10W一起形成離去基團(tuán)或羥基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰烷基，亞烷基-C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2，或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選被取代的苯基)或?；?；R7是氫或烷基；和R8和R9獨(dú)立是氫，烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷基磺?；?，芳基磺?；?C(O)-R81(其中R81是烷基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，烷氧基，芳氧基，氨基，單-和二-烷基氨基，芳基氨基或芳基(烷基)氨基)或R8和R9一起形成＝CR82R83(其中R82和R83獨(dú)立是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基或任選被取代的苯基)。
31.一種組合物，其包含如果需要，藥用賦形劑，和一種或多種權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)化合物或它們的藥用鹽。
32.一種制備下式硫化物的方法 其中Z是N或CH；X1是O，NR4(其中R4是氫或烷基)，S，CR5R6(其中R5和R6獨(dú)立是氫或烷基)或C＝O；X2是O；Ar1是芳基或雜芳基；R是烷基或芳基；R3是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，鹵代烷基，雜烷基，氰烷基，?；瑏喭榛?C(O)-R31(其中R31是氫，烷基，羥基，烷氧基，氨基，單烷基氨基或二烷基氨基)，氨基，單烷基氨基，二烷基氨基或NR32-Y3-R33(其中Y3是-C(O)，-C(O)O-，-C(O)NR34，S(O)2或S(O)2NR35；R32，R34和R35獨(dú)立是氫或烷基；和R33是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基或任選被取代的苯基)；所述方法包含下述步驟在足以生產(chǎn)所述硫化物的條件下，將下式的醛 與下式的芳基化合物相接觸 其中X3是-C(＝O)-OR’和R’是烷基。
33.權(quán)利要求32的方法，其中Z，X1，Ar1或R3如權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)所限定。
34.權(quán)利要求33的方法，其中R3是氫。
35.權(quán)利要求32-34任一項(xiàng)的方法，其還包含生產(chǎn)下式的磺?；?其中R，Z，R3，X1，X2和Ar1如權(quán)利要求32-34所限定，所述方法包含將所述硫化物曝露于氧化條件下，以生產(chǎn)所述磺酰化物。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述氧化條件包含MCPBA，Oxone，高碘酸鹽或過氧化錸類。
37.一種制備權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)的式I化合物的方法，其包含下述步驟在親核置換條件下，將式IV的化合物 其中Z，R3，X1，X2和Ar1如權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)所限定；和L是離去基團(tuán)；與胺R1R2NH相接觸，在胺R1R2NH中，R1和R2與具有權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)中R1和R2相同的含義。
38.權(quán)利要求37的方法，其中L是基團(tuán)RS(O)n-，其中R是烷基或苯基，和n是0-2的整數(shù)。
39.一種權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)所要求的化合物，其無論何時(shí)用權(quán)利要求37所要求的方法制備。
40.一種權(quán)利要求30所要求的化合物，其無論何時(shí)用權(quán)利要求32-36任一項(xiàng)所要求的方法制備。
41.如權(quán)利要求1-29或39任一項(xiàng)所要求的化合物用于制備一種藥物的應(yīng)用，所述藥物用于治療p38介導(dǎo)的疾病，具體地，其中所述p38介導(dǎo)的疾病是關(guān)節(jié)炎，局限性回腸炎，過敏性腸綜合征，成人呼吸窘迫綜合征或慢性阻塞性肺疾病，或所述p38介導(dǎo)的疾病是早老性癡呆。
42.一種用于治療p38介導(dǎo)的疾病，具體地，其中所述p38介導(dǎo)的疾病是關(guān)節(jié)炎，局限性回腸炎，過敏性腸綜合征，成人呼吸窘迫綜合征或慢性阻塞性肺疾病，或其中所述p38介導(dǎo)的疾病是早老性癡呆的方法，所述方法包含對(duì)需要這種治療的患者給藥有效量的如權(quán)利要求1-29或39任一項(xiàng)所要求的化合物。
43.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I和II的化合物其中R
文檔編號(hào)A61P37/00GK1503672SQ02804834
公開日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2002年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月12日
發(fā)明者堅(jiān)·杰弗里·陳, 詹姆斯·帕特里克·鄧恩, 大衛(wèi)·米歇爾·戈?duì)柎奶? 克里斯托夫·馬丁·斯塔爾, 帕特里克 鄧恩, 堅(jiān) 杰弗里 陳, 托夫 馬丁 斯塔爾, 米歇爾 戈?duì)柎奶?申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司