專利名稱：含睪酮的透皮治療系統(tǒng)及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用性激素的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，該系統(tǒng)包含睪酮和皮膚滲透性增強物質(zhì)的混合物。本發(fā)明進一步涉及制造這種TTS的方法。
背景技術(shù)：
睪酮屬于性激素，它是最強的天然雄性激素。男性每天產(chǎn)生睪酮的量大約為7mg(相當于24μmol)，而女性只有該量的約10％。在血液中，98％的睪酮與轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，男性的睪酮血清濃度為3-10μg/l，相當于10-35nmol/l。
如果男性的睪酮血清濃度降低到10nmol/l以下，這被稱為性腺功能減退癥，其特征首先是形成不完全或形成不足，或者第一或第二性征的繼發(fā)退化。對睪酮缺陷引起的性腺功能減退癥的治療就在于替換睪酮。
由于其血漿半衰期短(大約80分鐘)及一過性代謝嚴重，口服使用睪酮是不可能的，通常睪酮以適當?shù)孽バ突衔锏男问酵ㄟ^肌肉注射用藥。
另一方面，由于其物理化學特性，睪酮看來適宜于透皮使用，但是，因為性腺功能減退癥是一種對相關(guān)人員造成嚴重負擔并可能導致社會隔離或該人員退出其社會環(huán)境的疾病，所以應(yīng)該考慮到應(yīng)盡可能按一種不引人注意和分散的方式進行治療。在設(shè)計透皮治療系統(tǒng)時也要考慮到這一點，以保證用藥的依從性并進而保證治療的成功。例如，已知的透皮治療系統(tǒng)要應(yīng)用在陰囊上，這常常需要通過去除毛發(fā)對陰囊進行預(yù)處理，而這影響了使用者對該系統(tǒng)的親和性和接受度。
另外，有被設(shè)想作為儲存系統(tǒng)的透皮治療系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，睪酮溶解于溶劑如酒精中，睪酮向皮膚的釋放通過控制膜進行控制。這種膜控制系統(tǒng)具有能象其它目前在該領(lǐng)域中已知的TTS一樣應(yīng)用到皮膚上的優(yōu)點，但是它們確實具有一些缺陷，即在膜出現(xiàn)損壞的情況下可能發(fā)生所謂的“劑量傾瀉”，也就是活性物質(zhì)儲存庫的內(nèi)容在短時間內(nèi)通過損壞的膜被輸送到皮膚，這可能導致初步的藥物過量。另外，通常高濃度地使用在儲存庫中的被用于活性物質(zhì)儲存庫的溶劑，如酒精經(jīng)常具有皮膚刺激作用并在使用的地方引起發(fā)紅和瘙癢。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的是提供一種能連續(xù)性地向皮膚輸送睪酮的透皮治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)不具有上述的缺陷。
這一目的通過具有在權(quán)利要求1的前序部分所述的特征的透皮治療系統(tǒng)(TTS)實現(xiàn)，該透皮治療系統(tǒng)的壓力敏感粘性聚合物基質(zhì)包含睪酮和至少兩種皮膚滲透性增強物質(zhì)，即至少一種選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的滲透性增強物質(zhì)和至少一種高揮發(fā)性的滲透性增強物質(zhì)的混合物。按照本發(fā)明的優(yōu)選實施例，激素和增強滲透性的添加劑都被均勻地分散在壓力敏感粘性聚合物基質(zhì)中。
在進行用以完成本發(fā)明的研究工作中，發(fā)現(xiàn)特定的滲透增強劑(＝皮膚滲透性增強物質(zhì))的混合物具有對睪酮的最佳的滲透性增強效果，其中有至少一種脂族醇酯和/或脂肪酸酯和一或多種高揮發(fā)性物質(zhì)的混合物。適宜用作高揮發(fā)性的增強物質(zhì)的化合物，特別是異亞丙基甘油酯、transcutol(＝二甘醇單乙醚)、DEET(N，N-二乙基-m-甲苯胺)、solketal、乙醇、1，2-丙二醇、或其它的短鏈醇類(即至多6個碳原子的醇類)，還有薄荷醇和其它精油或精油成分。
作為脂族醇酯，優(yōu)選使用油酸乙酯，或選自包含十二酸乙酯、棕櫚酸乙酯、乳酸乙酯、乳酸丙酯、棕櫚酸丙酯、十二酸丙酯、油酸丙酯等的化合物族的脂族醇酯。
用作脂肪酸酯的優(yōu)選為選自包含油酸乙酯、油酸甲酯、十二酸甲酯、十二酸乙酯、己二酸甲酯、己二酸乙酯等的化合物族的脂肪酸酯。
下述的這種滲透性增強混合物是最適宜的，其中選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的物質(zhì)與易揮發(fā)物質(zhì)的相對量的比率為1∶2-2∶1。易揮發(fā)滲透性增強物質(zhì)的量總計優(yōu)選為活性物質(zhì)基質(zhì)重量的10-20％，特別優(yōu)選為15-20％，選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的滲透性增強物質(zhì)的量優(yōu)選為基質(zhì)(不包括無紡布、背襯層和可分離的保護層)重量的5-20％，特別優(yōu)選為6-10％。
另外發(fā)現(xiàn)，向本發(fā)明的TTS中加入煙酰胺使皮膚的滲透率進一步增加，這時煙酰胺的含量優(yōu)選為含活性物質(zhì)基質(zhì)重量的2-10％，特別優(yōu)選為3-5％。
按照本發(fā)明的特別優(yōu)選實施例，本發(fā)明的含睪酮的TTS包含至少一種選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的滲透性增強物質(zhì)，其總含量為基質(zhì)重量的5-20％，優(yōu)選為6-10％，還包含至少一種選自包含異亞丙基甘油酯、DEET、transcutol和短鏈醇類的族的物質(zhì)，其總含量為基質(zhì)重量的10-20％，優(yōu)選為15-20％，另外還包含煙酰胺，其含量為基質(zhì)重量的2-10％，優(yōu)選為3-5％。
在本發(fā)明的系統(tǒng)中，睪酮的含量在基質(zhì)重量的0.1-10％的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在基質(zhì)重量的1-5％的范圍內(nèi)。名詞“睪酮”應(yīng)被理解為也包括睪丸甾酮酯，可能的睪丸甾酮酯特別是乙酸睪丸甾酮和丙酸睪丸甾酮。
作為壓力敏感粘性基質(zhì)優(yōu)選使用在選自聚丙烯酸酯族的壓力敏感粘性聚合物基礎(chǔ)上產(chǎn)生的聚合物層，另外，在壓力敏感熱融性粘合劑的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的涂覆層可被用作壓力敏感粘性基質(zhì)。
除了聚合物、活性物質(zhì)和增強劑物質(zhì)外，壓力敏感粘性聚合物基質(zhì)可進一步包含為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的添加劑。除此之外，該基質(zhì)主要包含壓力敏感粘性聚合物。
本發(fā)明的含睪酮TTS的另一優(yōu)選實施例包含抗氧化劑或抗氧化劑的組合物，這些物質(zhì)的份額總計優(yōu)選為含活性物質(zhì)基質(zhì)重量的0.1-5％，特別優(yōu)選為0.3-1％。適宜用作含睪酮的TTS的抗氧化劑的化合物優(yōu)選為維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯。
在不與皮膚接觸的一側(cè)上，含活性物質(zhì)的聚合物基質(zhì)用與所說的基質(zhì)接合的活性物質(zhì)不能透過的背襯層覆蓋。
適宜用作背襯層的材料首先是強度特別高的特點突出的聚酯類，如聚對苯二甲酸乙二醇酯和聚對苯二甲酸丁二酯，但除此之外上，還有幾乎任何其它可與皮膚相容的塑料，如聚氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、纖維素衍生物等等。在個別情況中，背襯層可具有附加層，如通過金屬，特別是鋁的汽相淀積產(chǎn)生的層。
對于可分離的保護層，如果通過適當?shù)谋砻嫣幚恚绻杌贡Ｗo層可分離，則可在保護層中使用與在背襯層中使用的材料基本相同的材料。也可以使用其它的可分離保護層，如以聚四氟乙烯處理的紙或玻璃紙(水化纖維素)。
具有含活性物質(zhì)的基質(zhì)層的TTS的生產(chǎn)通常按這樣一種方式進行，即制備在粘性或非粘性聚合物中的活性物質(zhì)的溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液通過合適的涂覆裝置被涂覆到載體材料上，然后通過干燥去除存在的溶劑。
如果生產(chǎn)的基質(zhì)系統(tǒng)如在目前的情況中包含易揮發(fā)的成分，上述的方法是不可能的，因為易揮發(fā)成分會蒸發(fā)掉。當通過熔融(熱融過程)制備聚合物基質(zhì)時，也會發(fā)生同樣的問題。
按照本發(fā)明，這一問題通過按確定的量涂覆增強劑的液態(tài)混合物，還可以選擇性地另外含有活性物質(zhì)睪酮，到無紡布、紡織布(例如織物)或底膜上解決。該無紡布、紡織布或底膜不進行干燥，而是如此預(yù)處理過的無紡布或紡織布，或如此預(yù)處理過的底膜被分別層壓到已預(yù)先制備和干燥的聚合物基質(zhì)層上。于是，該無紡布或紡織布與基質(zhì)層接合，優(yōu)選嵌入其中，即它變成基質(zhì)的一個部分。
在隨后的儲存中，發(fā)生擴散，導致活性物質(zhì)和增強劑物質(zhì)均勻地分散在聚合物基質(zhì)中。
向滲透性增強物質(zhì)，也被稱作增強劑溶液的混合物中，可加入增稠劑和膠凝劑以調(diào)節(jié)粘度，使其適宜于進行上述按照本發(fā)明的處理。適用于這一目的的物質(zhì)優(yōu)選為選自包含聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素和纖維素衍生物的族的物質(zhì)。
因此，按照本發(fā)明的制造含睪酮TTS的生產(chǎn)方法的優(yōu)選實施例按這樣一種方式進行，即首先通過涂覆壓力敏感粘性聚合物或聚合物混合物的溶液到薄膜形的載體上，然后干燥制備聚合物基質(zhì)，另外，制備至少一種選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的滲透性增強物質(zhì)和至少一種高揮發(fā)性的滲透性增強物質(zhì)的混合物，隨后，向前述的混合物中加入睪酮，使睪酮溶解于混合物中。如果激素已被添加到壓力敏感粘性基質(zhì)聚合物中，該添加睪酮的步驟可以省略。
在上述方法中，該液態(tài)增強劑混合物的粘度可隨意調(diào)節(jié)，隨后，含滲透性增強物質(zhì)(還可能有睪酮)的混合物被涂覆到無紡布或紡織布或到底膜上。該用增強劑混合物和可能有的睪酮浸潤的無紡布、紡織布或該底膜被層壓到干燥的聚合物基質(zhì)上以使其與所說的基質(zhì)結(jié)合或嵌入其中。通常，無紡布被置于兩個聚合物層之間(“夾層結(jié)構(gòu)”)。
在上述的制造方法中，睪酮也可以其酯型形式使用。作為睪丸甾酮酯，特別考慮到乙酸睪丸甾酮和丙酸睪丸甾酮。
如上所述，上述背襯層或適宜用作背襯層的薄膜材料可用作底膜。
無紡布或紡織布優(yōu)選用粘膠、聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺、纖維素或這些材料的組合物制造。
具體實施例方式
本發(fā)明將通過下述實施例進行說明，但是，這些實施例并不構(gòu)成對本發(fā)明的任何形式的限制。
實施例1

丙烯酸酯基質(zhì)的每單位面積重量為120g/m2，稠化增強劑溶液的每單位面積重量為60g/m2。
(1)聚丙烯酸酯壓力敏感粘合劑(Nation Starch公司生產(chǎn))(2)甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚合物(生產(chǎn)商Rhm GmbH)實施例2更進一步，具有下述基質(zhì)層組合物的配方被證明是特別合適的睪酮...........................3.5Gew.％煙酰胺.........................3.5Gew.％聚丙烯酸酯.....................63.0Gew.％油酸乙酯.......................10.0Gew.％異亞丙基甘油酯.................20.0Gew.％(該百分比為相對于壓力敏感粘性聚合物基質(zhì))。
本發(fā)明的含睪酮TTS可被方便地使用在男性性腺功能減退癥的替代治療中。
另外，它們也適用于治療其它的睪酮缺乏引起的臨床表現(xiàn)和癥狀，如用于雄性激素缺乏引起的男性更年期癥狀的治療(男性“激素替代療法/HRT”)、男性不育的治療或骨質(zhì)疏松癥的治療。
利用睪酮的同化效應(yīng)，本發(fā)明的TTS也可被用于HIV病人(AIDS)或腫瘤病人的支持治療，及另外用于其它的慢性消耗性的疾病或涉及分解代謝情況的疾病狀態(tài)的病例的支持治療。
本發(fā)明的含睪酮TTS的一個更優(yōu)選的領(lǐng)域在于女性的經(jīng)前期綜合癥的治療。
權(quán)利要求
1.施用性激素的透皮治療系統(tǒng)，具有活性物質(zhì)不能透過的背襯層、與背襯層接合并包含性激素和皮膚滲透性增強物質(zhì)的壓力敏感粘性聚合物基質(zhì)、和可在使用前分離的保護層，其特征在于，所說的聚合物基質(zhì)包含性激素睪酮和至少一種選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的滲透性增強物質(zhì)和至少一種易揮發(fā)的滲透性增強物質(zhì)的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，在所說的混合物中選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的物質(zhì)與選自易揮發(fā)物質(zhì)的族的物質(zhì)的相對量的比率為1∶2-2∶1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，易揮發(fā)的滲透性增強物質(zhì)的份額總計為基質(zhì)重量的10-20％，優(yōu)選為15-20％。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，易揮發(fā)的滲透性增強物質(zhì)選自包含異亞丙基甘油酯、transcutol(＝二甘醇單乙醚)、DEET(＝N，N-二乙基-m-甲苯胺)、乙醇、1，2-丙二醇、短鏈醇類、薄荷醇、精油和精油成分的族。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的滲透性增強物質(zhì)的份額優(yōu)選為基質(zhì)重量的5-20％，特別優(yōu)選為6-10％。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，該系統(tǒng)進一步包含作為滲透性增強成分的煙酰胺，其含量優(yōu)選為基質(zhì)重量的2-10％，特別優(yōu)選為3-5％。
7.如權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，它包含-一或多種選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的滲透性增強物質(zhì)，特別優(yōu)選為油酸乙酯，其總含量為基質(zhì)重量的5-20％，優(yōu)選為6-10％，和-一或多種選自包含異亞丙基甘油酯、DEET、transcutol和短鏈醇類的族的易揮發(fā)的滲透性增強物質(zhì)，其總含量為基質(zhì)重量的10-20％，優(yōu)選為15-20％，和-煙酰胺，其含量為基質(zhì)重量的2-10％，優(yōu)選為3-5％。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，該聚合物基質(zhì)是一種聚丙烯酸酯基的基質(zhì)。
9.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，該聚合物基質(zhì)是以壓力敏感熱融性粘合劑為基礎(chǔ)的基質(zhì)。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，該聚合物基質(zhì)具有用所述的滲透性增強物質(zhì)或用所述的滲透性增強物質(zhì)加上睪酮浸潤的無紡布或紡織布或底膜，該無紡布或紡織布或底膜與聚合物基質(zhì)接合，優(yōu)選嵌入聚合物基質(zhì)中。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，睪酮以酯型出現(xiàn)，優(yōu)選為乙酸睪酮或丙酸睪酮。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，睪酮的含量總計為基質(zhì)重量的1-10％，優(yōu)選為1-5％。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，它包含抗氧化劑或抗氧化劑的組合物，優(yōu)選為維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯的組合物，該抗氧化劑/抗氧化劑組合物的含量為基質(zhì)重量的0.1-5％，優(yōu)選為0.3-1％。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，它具有部分選自增稠劑和膠凝劑的添加劑，優(yōu)選選自包含聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素和纖維素衍生物的族。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于，該活性物質(zhì)和滲透性增強物質(zhì)完全溶解并均勻分散于系統(tǒng)中。
16.制造含睪酮和滲透性增強添加劑的透皮治療系統(tǒng)的方法，其特征在于，-通過涂覆壓力敏感粘性聚合物或聚合體混合物的溶液或熔融物到薄膜形的載體上，然后干燥以制備聚合物基質(zhì)；-制備至少一種選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的滲透性增強物質(zhì)和至少一種易揮發(fā)的滲透性增強物質(zhì)的混合物；-向前述的混合物中加入睪酮，使所說的睪酮在混合物中溶解；-包含睪酮和滲透性增強物質(zhì)的混合物被涂覆到無紡布或紡織布上或底膜上；-該無紡布、紡織布或底膜被層壓到干燥的聚合物基質(zhì)上。
17.制造含睪酮和滲透性增強添加劑的透皮治療系統(tǒng)的方法，其特征在于，-通過涂覆含睪酮的壓力敏感粘性聚合物或聚合體混合物的溶液或熔融物到薄膜形的載體上，然后干燥以制備聚合物基質(zhì)；-制備至少一種選自包含脂族醇酯和脂肪酸酯的族的滲透性增強物質(zhì)和至少一種易揮發(fā)的滲透性增強物質(zhì)的混合物；-包含滲透性增強物質(zhì)的混合物被涂覆到無紡布或紡織布或底膜上；-該無紡布、紡織布或底膜被層壓到干燥的聚合物基質(zhì)上。
18.如權(quán)利要求16或17所述的方法，其特征在于，向液態(tài)的滲透性增強混合物中加入至少一種調(diào)節(jié)粘度的成分，該所說的成分優(yōu)選選自增稠劑和膠凝劑的族，特別優(yōu)選選自包含聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、纖維素和纖維素衍生物的族。
19.如權(quán)利要求1-15中任一項所述的透皮治療系統(tǒng)在男性性腺功能減退癥的治療中用于激素替代的應(yīng)用，或在由年老引起的男性睪酮缺乏的情況下的激素替代的應(yīng)用，或在艾滋病和癌癥(carcinoses)治療中作為同化劑(anabolic agent)的應(yīng)用，或在女性的經(jīng)前期綜合癥的治療中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于提供性激素的透皮治療系統(tǒng)，它包含一層活性成分不能透過的背部涂覆層、與該涂覆層接合的含有性激素和皮膚滲透性增強物質(zhì)的粘性聚合物基質(zhì)，還有在使用前可除去的保護層。本發(fā)明的特征是，該聚合物基質(zhì)含有性激素睪酮和包含至少一種選自包含增強滲透性的脂族醇酯和脂肪酸酯的族的物質(zhì)和至少一種增強滲透性的易揮發(fā)物質(zhì)的混合物。
文檔編號A61K9/70GK1717239SQ02805174
公開日2006年1月4日 申請日期2002年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月19日
發(fā)明者弗蘭克·西奧博爾德 申請人:Lts羅曼治療方法有限公司