專(zhuān)利名稱(chēng)：用環(huán)氧丙酯酮衍生物治療頑固性腫瘤的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)利用一些有效的環(huán)氧丙酯酮(epothilone)類(lèi)似物治療腫瘤，這些腫瘤在用其它化療劑治療時(shí)已經(jīng)顯示出耐受性。
背景技術(shù)：
環(huán)氧丙酯酮(epothilones)是發(fā)現(xiàn)在藥物領(lǐng)域有用的大環(huán)內(nèi)酯化合物。例如，可發(fā)現(xiàn)具有下述結(jié)構(gòu)的環(huán)氧丙酯酮(epothilones)A和B 環(huán)氧丙酯酮A 環(huán)氧丙酯酮BR＝HR＝Me發(fā)揮了類(lèi)似于紫杉酚(TAXOL)的微管-穩(wěn)定效應(yīng)，由此具有阻止細(xì)胞迅速增殖——諸如腫瘤細(xì)胞——或其它的過(guò)度增殖性細(xì)胞疾病的細(xì)胞毒素活性。參見(jiàn)Hofle等人的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.35，No.13/14，1567-1569(1996)；1993年5月27日公開(kāi)的WO93/10121；和1997年5月29日公開(kāi)的WO97/19086。
已經(jīng)合成了環(huán)氧丙酯酮A和B的衍生物和類(lèi)似物并可用于治療多種癌和其它反常的增殖疾病。
在Hofle等人的Id.；Nicolaou等人的Angew.Chem.Int.Ed.Eng，Vol.36，No.19，2097-2103(1997)；和Su等人的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.36，No.19，2093-2097(1997)中公開(kāi)了環(huán)氧丙酯酮的衍生物和類(lèi)似物。在有些情況下，環(huán)氧丙酯酮衍生物已經(jīng)顯示出高于環(huán)氧丙酯酮A和B的增強(qiáng)的特性。本發(fā)明涉及一些環(huán)氧丙酯酮衍生物的發(fā)現(xiàn)，這些化合物可用于治療對(duì)其它化療劑——諸如taxane族化合物腫瘤消解劑——耐受的惡性腫瘤。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，對(duì)其它化療劑——諸如taxane腫瘤消解劑——顯示臨床耐受性的腫瘤可用選自下式I所示的環(huán)氧丙酯酮衍生物治療 其中B1、B2、G、Q、X、Y、Z1、Z2和R1至R7具有如下含義。已預(yù)先證明了式I所示的化合物具有超過(guò)其它已知化療劑——例如上述環(huán)氧丙酯酮A和B以及包括那些在taxane系列中的一些其它化療劑——的增強(qiáng)的藥效。式I所示的化合物更為有利，因?yàn)榕c大多數(shù)腫瘤抑制劑不同，它們可通過(guò)口服生效。


圖1是顯示本發(fā)明化合物對(duì)一系列腫瘤細(xì)胞系細(xì)胞毒性譜的條形圖。
圖2是顯示本發(fā)明化合物對(duì)耐紫杉酚腫瘤的細(xì)胞毒性的條形圖。
圖3顯示發(fā)明化合物誘導(dǎo)的有絲分裂阻斷。
發(fā)明詳述本發(fā)明的方法為那些證明對(duì)諸如taxane族的化療劑耐受的腫瘤提供了有利的治療。在此使用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)治療耐受”包括兩種腫瘤，即，最初對(duì)化療劑不敏感的以及最初敏感但是經(jīng)過(guò)治療產(chǎn)生了耐受性的。在所述方法中使用的化合物是環(huán)氧丙酯酮，一類(lèi)在化學(xué)性質(zhì)上和taxane族腫瘤抑制劑性質(zhì)不同的腫瘤化療劑。所述的環(huán)氧丙酯酮衍生物由式I表示
其中Q選自 和 G選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基， 和 W是O或NR15；X是O或H，H；Y選自O(shè)；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以是環(huán)縮酮；Z1和Z2分別獨(dú)立地選自CH2，O，NR23，S和SO2，其中Z1和Z2只有一個(gè)可以是雜原子；B1和B2分別獨(dú)立地選自O(shè)R24、OCOR25和O-C(＝O)-NR26R27，并且當(dāng)B1是H和是OH，H時(shí)，它們可以形成一個(gè)六元環(huán)縮酮或縮醛；D選自NR28R29、NR30COR31和飽和的雜環(huán)；每個(gè)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26和R27獨(dú)立地選自H、烷基、取代烷基和芳基，并且當(dāng)R1和R2是烷基時(shí)，它們可以相連形成環(huán)烷基，以及當(dāng)R3和R4是烷基時(shí)，它們可以相連形成環(huán)烷基；各個(gè)R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31獨(dú)立地選自H、烷基和取代烷基；各個(gè)R8、R11、R12、R28、R30、R32和R33獨(dú)立地選自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；并且各個(gè)R15、R23和R29獨(dú)立選自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R32C＝O、R33SO2、羥基、O-烷基或O-取代的烷基；以及其藥學(xué)可接受的鹽和其任何一種水合物、溶劑化物或幾何、光學(xué)和立體異構(gòu)體，條件是不包括下述化合物，其中W和X均為O；R1、R2和R7是H；R3、R4和R6是甲基；R8是H或甲基；Z1和Z2是CH2；G是1-甲基-2-(取代-4-噻唑基)乙烯基；和Q是如上定義。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是上述式I表示的那些，其中Q是 或 X是O；Y是O；Z1和Z2是CH2；并且W是NR15。
根據(jù)本發(fā)明的另一組優(yōu)選化合物如下所示[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，1 3，17-三氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-3，8，8，10，1 2-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜-1 3-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-4，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-4，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮雜-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮雜-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮； ]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮雜-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮雜-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-3-羧酰胺；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-3-羧酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-2，6-二氧代-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-16-羧酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，1SR*]]-N-苯基-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-2，6-二氧代-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-16-羧酰胺；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)環(huán)丙基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮； ]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)環(huán)丙基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；和[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-羥甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13(Z)-環(huán)十六烯-2，6-二酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物如下式所示 該化合物是[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
上述式I的環(huán)氧丙酯酮衍生物和它們的制備方法公開(kāi)于WO99/02514，WO 99/27890和WO 99/28324。
然而，迄今，一直沒(méi)有認(rèn)識(shí)到環(huán)氧丙酯酮衍生物具有在治療耐受其它已知化療劑的腫瘤中的活性。
下文是用于描述上述式I化合物的各種術(shù)語(yǔ)的定義。
術(shù)語(yǔ)“烷基”表示任選取代的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，其具有1至約20個(gè)碳原子，優(yōu)選1至約7個(gè)碳原子。措詞“低級(jí)的烷基”表示任選取代的具有1至約4個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”表示被例如1-4個(gè)取代基取代的烷基，取代基是諸如鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、氧代、烷?；⒎蓟?、芳氧基、芳烷基、烷酰氧基、氨基、烷氨基、芳基氨基、芳烷氨基、環(huán)烷氨基、雜環(huán)氨基、二取代的氨基——其中在氨基上的兩個(gè)取代基選自烷基、芳基、芳烷基、烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代的烷酰氨基、取代的芳氨基、取代芳烷酰氨基、巰基、烷基巰基、芳基巰基、芳烷基巰基、環(huán)烷基巰基、雜環(huán)基巰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳烷基磺酰基、亞磺酰氨基(例如SO2NH2)、取代的亞磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰(例如CONH2)、取代的氨基甲酰(例如CONH烷基、CONH芳基、CONH芳烷基或其中氮上的兩個(gè)取代基選自烷基、芳基或芳烷基的那些基團(tuán))、烷氧羰基、芳基、取代的芳基、胍基和雜環(huán)基，諸如吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。其中，正如所指出的那樣，取代基本身是被進(jìn)一步取代的，諸如進(jìn)一步被選自鹵素、烷基、烷氧基、芳基和芳烷基的取代基取代。在此給出的烷基和取代的烷基的定義也適用于烷氧基的烷基部分。
術(shù)語(yǔ)“烯基”表示任選取代的具有1至約9個(gè)碳和一或多個(gè)雙鍵的任選取代的不飽和脂肪烴基。
取代基可包括一個(gè)或多個(gè)用于描述上述取代的烷基的取代基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”表示氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)系”表示任選取代的含有1-3個(gè)環(huán)且在至少一個(gè)環(huán)上有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的環(huán)系。例如環(huán)系非限制性地包括芳基，或部分或完全不飽和的雜環(huán)系，它們可任選被取代。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示單環(huán)或二環(huán)芳烴基團(tuán)，其在環(huán)部分具有約6至約12個(gè)碳原子，例如，苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基，每個(gè)基團(tuán)可被取代。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”表示芳基通過(guò)一個(gè)烷基與主體連接，諸如芐基。
術(shù)語(yǔ)“取代的芳基”表示芳基被例如1-4個(gè)諸如烷基、取代烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、烷?；?、烷酰氧基、氨基的、烷氨基、二烷基氨基、芳烷氨基、環(huán)烷氨基、雜環(huán)氨基、烷酰氨基、巰基、烷基巰基、環(huán)烷基巰基、雜環(huán)基巰基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰、烷氧羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺?；?、亞磺酰氨基、芳氧基等的取代基取代。取代基可另外被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代烷基、取代芳基和芳烷基的基團(tuán)取代。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示任選取代的飽和環(huán)烴環(huán)系，優(yōu)選含1至約3個(gè)環(huán)且每個(gè)環(huán)有1至約7個(gè)碳原子，其可即異步與一個(gè)不飽和的C3-C7碳環(huán)稠合。該基團(tuán)的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基和金剛烷基。
取代基的例子包括一個(gè)或多個(gè)如上所述的烷基，或一個(gè)或多個(gè)如上所述作為烷基取代基的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”表示任選取代的、不飽和、部分飽和完全飽和的、芳族或非芳香性環(huán)狀基團(tuán)，例如4-至7-元單環(huán)、7-至11-元雙環(huán)或10-至15-元三環(huán)環(huán)系，其在至少一個(gè)含碳原子的環(huán)中有至少一個(gè)雜原子。含雜原子的雜環(huán)集團(tuán)的每個(gè)環(huán)可具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可任選被氧化，氮雜原子還可任選地被季化。雜環(huán)基團(tuán)可在任意一個(gè)雜原子或碳原子上連接。
單環(huán)雜環(huán)基的例子包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、惡唑基、惡唑烷基、異卓唑啉基、異惡唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻嗯基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧雜丫庚因、丫庚因、4-哌啶酮基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫噻喃基砜、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、二噁烷基、異噻唑烷基、thietanyl、硫雜丙環(huán)基、三嗪基和三唑基，等等。
雙環(huán)雜環(huán)基的例子包括苯并噻唑基、苯并惡唑基、苯并噻嗯基、奎寧環(huán)基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(諸如呋喃[2，3-c]并吡啶、呋喃[3，1-b]并吡啶)或呋喃[2，3-b]并吡啶)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(諸如3，4-二氫-4-氧代喹唑啉基)、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噻喃基、二氫苯并噻喃基砜、二氫苯并吡喃基、二氫吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫吲哚基、萘啶基、2，3-二氮雜萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氫喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基，等。
用于術(shù)語(yǔ)“環(huán)系”、“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”的取代基的例子包括一個(gè)或多個(gè)上述用于取代的烷基或取代的芳基的取代基團(tuán)，以及較小的雜環(huán)基，諸如環(huán)氧化物、1-氮環(huán)丙烷等。
術(shù)語(yǔ)“烷?；北硎?C(O)-烷基。
術(shù)語(yǔ)“取代的烷酰基”表示-C(O)-取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”包括氧、硫和氮。
式I所示的化合物與多種有機(jī)和無(wú)機(jī)酸形成鹽。這類(lèi)鹽包括那些與下述酸形成的鹽氯化氫、溴化氫、甲磺酸、羥基乙磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、苯磺酸、甲苯磺酸以及各種其它藥物化合物領(lǐng)域普通技術(shù)人員可確定的各種酸。這類(lèi)鹽通過(guò)式I所示的化合物與1當(dāng)量酸在鹽可沉淀的介質(zhì)中形成，或在含水介質(zhì)中形成然后進(jìn)行蒸發(fā)。
另外，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，其包括在在此使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”中。另外的，式I所示化合物的溶劑化物以及水合物也包括在此。
上述式I所示的化合物可作為多種旋光、幾何以及立體異構(gòu)體存在。雖然在此所示的化合物描述了一種光學(xué)取向，但是包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是所有異構(gòu)體以及其混合物。
認(rèn)為上述式I所示的化合物是微管-穩(wěn)定劑。因此，它們用于治療各種惡性腫瘤和其它的增生疾病，非限制性地包括下述病癥-癌癥，包括膀胱癌、乳房癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌以及皮膚癌，包括鱗狀細(xì)胞癌；-淋巴系統(tǒng)的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤以及Burketts淋巴瘤；-骨髓系統(tǒng)造血腫瘤，包括急性以及慢性粒性白血病和早幼粒細(xì)胞性白血??；-間質(zhì)源腫瘤，包括纖維肉瘤以及橫紋肌肉瘤；-其它的腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤；-中央和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；-間質(zhì)源腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；和-其它的腫瘤，包括黑素瘤、著色性干皮病、角化棘皮瘤、精原細(xì)胞瘤、甲狀腺小囊的惡性腫瘤和畸胎癌。
在此給出了上述指示，因?yàn)椴荒芸隙@示耐受腫瘤治療的腫瘤種類(lèi)的名稱(chēng)等。“腫瘤學(xué)治療”是指用在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞溶解的作用的化療劑治療癌癥或腫瘤?；焺┑囊粋€(gè)例子是taxane族化合物腫瘤治療劑。例如，已知許多病人最初對(duì)用taxane化合物腫瘤學(xué)治療敏感，在一段時(shí)間治療后產(chǎn)生了耐受；而且，并不是所有的癌癥對(duì)使用taxane的治療都產(chǎn)生應(yīng)答，事實(shí)上對(duì)所有的腫瘤治療劑通常都是這樣。另外，已知一些疾病，諸如結(jié)腸直腸癌癥或黑素瘤，對(duì)taxane治療天生就有耐受性。
本發(fā)明環(huán)氧丙酯酮化合物是高效的細(xì)胞溶解劑，能夠在低的毫微級(jí)濃度殺死癌細(xì)胞，在誘導(dǎo)微管蛋白聚合中效能約為紫杉酚的兩倍。更重要的是，本化合物似乎具有保持其針對(duì)人癌癥的抗腫瘤活性的能力，而這些癌癥在體外和體內(nèi)天生對(duì)紫杉酚不敏感或?qū)ζ湟呀?jīng)產(chǎn)生了耐受力。
已經(jīng)證明本發(fā)明環(huán)氧丙酯酮化合物對(duì)腫瘤具有顯著的抗癌的活性，這些腫瘤非限制性地包括下列[1]紫杉酚-耐受性-HCT116/VM46結(jié)腸直腸癌(耐受多種藥物，MDR)、Pat-21乳房和Pat-7卵巢的癌(臨床分離物，不完全了解耐受機(jī)理)、A2780Tax卵巢癌(微管蛋白突變)；[2]紫杉酚-不敏感性-Pat-26人胰腺癌(臨床分離物)和M5076鼠纖維肉瘤；和[3]紫杉酚敏感性-A2780卵巢癌、LS 174T和HCT人結(jié)腸癌。
另外，證明式I表示的化合物對(duì)immunocompromized小鼠或大鼠體內(nèi)生長(zhǎng)的潛伏期人腫瘤異種移植口服有效。口服有效認(rèn)為是本環(huán)氧丙酯酮衍生物的重要優(yōu)勢(shì)。
本發(fā)明因此提供一種治療患者--優(yōu)選哺乳動(dòng)物并特別是人--的方法，所述的患者需要治療已對(duì)taxane族腫瘤治療劑顯示耐受的腫瘤，該方法包括給予治療有效量的式I所示一種環(huán)氧丙酯酮化合物。其它的治療劑，諸如下述的那些，可以其常規(guī)劑量與本環(huán)氧丙酯酮化合物一起使用。這類(lèi)藥劑可在本環(huán)氧丙酯酮化合物給藥之前、同時(shí)或之后給藥。
式I所示環(huán)氧丙酯酮化合物的有效量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定，包括對(duì)人的約0.05-200mg/kg/天的典型用量。該劑量一般作為一劑給藥，但是也可以分成多劑給藥，因?yàn)橛欣氖潜净衔锿ㄟ^(guò)口服有效。本化合物可以快速方式給藥，例如五劑每隔一天一劑；或間歇給藥，例如三劑每隔三天一劑，或三劑每隔7天一劑。很清楚，對(duì)于特定患者給藥的特定劑量水平和頻率是可以變化的，并依賴(lài)于多種因素，包括患者的年齡、體重、一般的健康狀況、性別、飲食等、非口服的給藥方式、病癥的嚴(yán)重性等。
式I所示的化合物在藥物組合物中給藥，該藥物組合物含癌癥治療有效量的所述化合物和藥學(xué)可接受的載體。這類(lèi)組合物可含如下所述的其它治療劑，并且例如通過(guò)使用常規(guī)的固體或液體賦形劑或稀釋劑以及適用于所需給藥方式的藥物添加劑(例如賦形劑、結(jié)合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料等)根據(jù)藥物配制領(lǐng)域公知的那些技術(shù)和/或通過(guò)承認(rèn)的制藥工藝配制。
式I所示的化合物可通過(guò)任何適宜的方法配制，例如制成口服形式的片劑、膠囊、顆?；蚍勰?；舌下給藥形式；口腔給藥形式；非腸道給藥形式，如通過(guò)皮下、靜脈內(nèi)、肌肉或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)(例如，作為無(wú)菌可注射的水溶液或非水溶液或懸浮液)；鼻內(nèi)給藥形式，如通過(guò)吸入噴霧；局部給藥形式，諸如霜?jiǎng)┗蛴透?；或直腸給藥形式，諸如栓劑形式；在劑量單位制劑中含有無(wú)毒的、藥學(xué)可接受的賦形劑或稀釋劑。本化合物可例如配制成立即釋放形式或緩釋形式。立即釋放或緩釋可通過(guò)利用適合的含有本化合物的藥物組合物實(shí)現(xiàn)，或特別是在緩釋的情況下，通過(guò)使用諸如皮下植入管或滲透泵裝置實(shí)現(xiàn)。本化合物還可通過(guò)脂質(zhì)體給藥。
本環(huán)氧丙酯酮衍生物的適合劑型非限制性地包括口服有效組合物--如含約5-500mg單位劑量的式I所示化合物片劑、膠囊、溶液或懸浮液--或局部給藥形式(約0.01-5重量％式I所示化合物，每天1-5次治療)。它們可用常規(guī)方法與生理學(xué)可接受的賦形劑或載體、賦形劑、結(jié)合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料等混合，或與局部用藥載體混合。
式I所示的化合物還可配制成用于腸胃外給藥的諸如無(wú)菌溶液或懸浮液的組合物。大約0.1mg至大約500mg的式I化合物可與生理學(xué)可接受的賦形劑、載體、賦形劑、結(jié)合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等配合，通過(guò)公認(rèn)的制藥工藝制成需要的單位劑型。在這些組合物或制劑中活性物質(zhì)的量?jī)?yōu)選可得到所需范圍內(nèi)的適合劑量。
用于口服給藥的組合物的例子包括懸浮液，其可含有例如用于賦予體積的微晶纖維素、作為懸浮劑的藻酸或海藻酸鈉、作為粘度增強(qiáng)劑的甲纖維素和本領(lǐng)域已知的甜味劑或調(diào)味劑；立即釋放藥片，其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它諸如本領(lǐng)域公知的賦形劑、結(jié)合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑。
可使用的形式的例子是模制片、壓制片或冷凍干燥片。組合物的例子包括那些本化合物與速溶稀釋劑--如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精----起配制的那些。在這類(lèi)制劑中還可包括高分子量賦形劑，如纖維素(Avicel)或聚乙二醇(PEG)。這類(lèi)制劑還可包括有助于粘膜的附著的賦形劑，如羥基丙基纖維素(HPC)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羧基甲基纖維素鈉(SCMC)、馬來(lái)酐共聚物(例如，Gantrez)和用于調(diào)節(jié)釋放的助劑--如聚丙烯酸共聚物(例如Carbopol 934)。也可加入潤(rùn)滑劑、助流劑、香料、著色劑和穩(wěn)定劑以便于生產(chǎn)和使用。
用于鼻氣霧劑或吸入給藥的組合物例子包括在生理鹽水中的溶液，其可含有例如苯甲醇或其它的適合的防腐劑、增強(qiáng)生物利用率的吸收助劑和/或其它本領(lǐng)域已知的溶解或分散劑。
用于腸胃外給藥的組合物的例子包括可注射的溶液或懸浮液，其可含有例如適合的無(wú)毒的、親體可接受的稀釋劑或溶劑，如Cremophor(聚氧乙烯化蓖麻油表面活性劑)、甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、生理鹽水、乳酸鹽生理鹽水、等滲氯化鈉溶液，或其它適合的分散或潤(rùn)濕和懸浮劑，包括合成的甘油單酯或甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸。用于直腸的給藥的組合物的例子包括栓劑，其含有例如適合的無(wú)刺激性的賦形劑，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常溫下是固體，但是在直腸腔內(nèi)液化和/或溶化以釋放藥物。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥或與其它化療劑或抗癌劑和細(xì)胞溶解劑和/或用于癌癥或其它的增生疾病的治療劑結(jié)合使用。
特別有用的是抗癌組合物和細(xì)胞毒類(lèi)藥物，其中選擇的第二種藥物以不同的方式作用或作用于不同的細(xì)胞周期，例如S期，而式I所示化合物在G2-M期產(chǎn)生其作用?？拱﹦┖图?xì)胞毒素劑的例子非限制性地包括烷化劑，比如氮芥類(lèi)、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、氮丙啶和三氮烯；代謝拮抗劑，如葉酸拮抗劑、嘌呤類(lèi)似物和嘧啶類(lèi)似物；抗生素，如anthracyclines、博萊霉素、絲裂霉素、放線(xiàn)菌素和plicamycin；酶，如lasparaginase；法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；激素制劑，如糖皮質(zhì)激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮和黃體生成素釋放激素拮抗劑、octreotide醋酸鹽；微管-破壞劑，如海鞘素或它們的類(lèi)似物和衍生物；以及環(huán)氧丙酯酮A-F或它們的類(lèi)似物或衍生物；源自植物的產(chǎn)品，如長(zhǎng)春花生物堿、表鬼臼脂素和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；含異戊二烯基的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；以及其它藥劑，諸如羥基脲、普魯芐肼、米托坦、六甲三聚氰胺、鉑配位配合物--如順氯氨鉑和carboplatin；和其它用作抗癌劑和細(xì)胞毒素劑的藥劑，如生體應(yīng)答修飾物質(zhì)、生長(zhǎng)因子；免疫調(diào)節(jié)劑，以及單克隆抗體。本化合物還可與放射治療結(jié)合使用。
式I所示的化合物還可與其它治療劑配制或共同給藥，選擇的這些治療劑在與上述病癥有關(guān)的用藥治療中特別有用。
例如，本發(fā)明的化合物可與防止惡心、過(guò)敏癥和諸如止吐藥的防止胃刺激的藥劑以及H和H2抗組胺劑一起配制。
上述治療劑，當(dāng)用于和本發(fā)明化合物聯(lián)合使用時(shí)，可以Physicians′Desk Reference(PDR)中指出的量使用，或由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，對(duì)本發(fā)明沒(méi)有任何限制。
實(shí)施例[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(BMS-247550)為了給嚙齒類(lèi)給藥，本化合物在1∶9乙醇/水或1∶1∶8Cremophor/乙醇/水中給藥。為了腸胃外給藥，在給藥前1小時(shí)用水進(jìn)行最終的稀釋。為了口服，用0.25磷酸鈉緩沖液進(jìn)行最終的稀釋。
紫杉酚50/50乙醇和Cremophor混合物中并保持在4℃。在注射前立即進(jìn)行最終稀釋以防止不希望的沉淀。腫瘤細(xì)胞系116人癌和HCT116/V/M46細(xì)胞在McCoy′s培養(yǎng)基和10％加熱滅活的牛胎血清中培養(yǎng)。A2780人卵巢的癌細(xì)胞和A2780Tax細(xì)胞在IMEM和10％加熱滅活牛胎血清中培養(yǎng)。所有的其它細(xì)胞系在有10％加熱滅活的牛胎血清的RPM11640培養(yǎng)基中培養(yǎng)。獲得耐受性的細(xì)胞系如下所述。
通過(guò)在492nM的基于四唑的比色分析評(píng)價(jià)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的體內(nèi)細(xì)胞毒性。細(xì)胞在藥加入之前24小時(shí)接種。加入試劑，接著用連續(xù)稀釋的試驗(yàn)化合物培養(yǎng)72小時(shí)。
再培養(yǎng)三小時(shí)之后進(jìn)行測(cè)量。結(jié)果用細(xì)胞毒素濃度中數(shù)(IC50值)來(lái)表示。
克隆源性細(xì)胞群落的形成分析試驗(yàn)化合物和紫杉酚在體外殺死克隆源性腫瘤細(xì)胞(能無(wú)限分裂形成集群的細(xì)胞)所需的藥效通過(guò)集落形成分析評(píng)價(jià)。測(cè)定殺死90％克隆源性癌細(xì)胞需要的濃度(IC90)。
微管蛋白聚合分析通過(guò)公開(kāi)的技術(shù)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物和紫杉酚聚合分離自小牛腦的微管蛋白所需的藥效。有效濃度(EC0.01)定義為能夠誘導(dǎo)0.01OD/分鐘速率吸光度(OD)起始斜率的添加濃度，用公式EC0.01＝濃度濃度/斜率計(jì)算。EC0.01值用得自3個(gè)不同濃度的帶標(biāo)準(zhǔn)偏差的平均數(shù)表示。
體內(nèi)抗癌的試驗(yàn)使用下列人腫瘤卵巢的癌A2780、A2780Tax和Pat-7(建立自來(lái)自對(duì)紫杉酚已產(chǎn)生耐受性的病人的卵巢腫瘤活檢)；HCT116、HCT116/VM46和LS 174T結(jié)腸癌、Pat-21乳房癌和Pat-26胰腺癌(來(lái)自肝臟轉(zhuǎn)移活檢)。Pat-7、Pat-21和Pat-26異種移植建立自最初來(lái)自原發(fā)腫瘤活檢，其直接作為異種移植物在全身輻照裸鼠體內(nèi)生長(zhǎng)而沒(méi)有任何體外細(xì)胞培養(yǎng)步驟干涉。還使用天生就對(duì)紫杉酚不敏感的鼠纖維肉瘤M5076。人腫瘤異種移植在Balb/cnu/nu裸鼠體內(nèi)培養(yǎng)。M5076是C57BL/6小鼠體內(nèi)培養(yǎng)。用得自供體小鼠的腫瘤碎片作為皮下移植物在適當(dāng)?shù)男∈笙抵蟹敝衬[瘤。對(duì)于鼠腫瘤，兩星期一次發(fā)生腫瘤繼代移種，對(duì)于各種的人腫瘤系大約每?jī)芍涟酥馨l(fā)生一次。關(guān)于效果試驗(yàn)，將M5076腫瘤移植到(C57B1/6 x DBA/2)雜交第一代小鼠中，將人腫瘤抑制到裸鼠中。用于效果試驗(yàn)的所有腫瘤移植物均為皮下移植(sc)。
需要測(cè)定有意義響應(yīng)的動(dòng)物的必要數(shù)量(6-8)在開(kāi)始時(shí)合并，分別用13-標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格套針皮下移植腫瘤碎片(~50mg)。為了治療早期腫瘤，在分配給各種的治療和對(duì)照組以前再一次合并動(dòng)物。為了治療動(dòng)物發(fā)展階段的疾病，讓腫瘤生長(zhǎng)至預(yù)定大小范圍(排除該范圍外的腫瘤)，動(dòng)物均勻分配至各治療和對(duì)照組。每個(gè)動(dòng)物的治療基于個(gè)體體重。為了進(jìn)行關(guān)系到毒性/死亡率的治療，每天檢查治療的動(dòng)物。每組動(dòng)物在開(kāi)始治療以前稱(chēng)重(Wt1)，然后在最后的治療服藥后再一次稱(chēng)重(Wt2)。體重的差異(wt2-Wt1)提供了對(duì)與毒性相關(guān)的治療的度量。
用卡鉗每周兩次測(cè)量腫瘤直至腫瘤達(dá)到0.5或1.0g的預(yù)定″目標(biāo)″尺寸以確定腫瘤響應(yīng)。腫瘤重量(mg)由下述公式估算腫瘤重量＝(長(zhǎng)度×寬度2)/2極限耐藥量(MTD)定義為剛一超過(guò)出現(xiàn)過(guò)量毒性(即，超過(guò)一個(gè)死亡)的劑量水平。MTD常常相當(dāng)于最適量(OD)?；钚砸設(shè)D描述。認(rèn)為在其腫瘤達(dá)到目標(biāo)尺寸前死亡的被治療小鼠是死于藥物毒性。對(duì)照小鼠在腫瘤小于目標(biāo)尺寸之前沒(méi)有一個(gè)死亡。由藥物毒性引起超過(guò)一個(gè)以上死亡的試驗(yàn)組認(rèn)為是被過(guò)度毒性治療的，它們的數(shù)據(jù)不包括在化合物抗癌效果的評(píng)價(jià)中。
腫瘤響應(yīng)終點(diǎn)用術(shù)語(yǔ)腫瘤生長(zhǎng)延遲(T-C值)表示，定義為與對(duì)照組對(duì)照組(C)相比需要治療腫瘤(T)達(dá)到預(yù)定目標(biāo)尺寸的時(shí)間差(天)。當(dāng)研究終止時(shí)沒(méi)有可檢測(cè)到的疾病時(shí)，腫瘤定義為″被治愈″。在研究終止和藥物治療結(jié)束之間的時(shí)間間隔總是超過(guò)腫瘤體積倍增時(shí)間的10倍。在所有的治療和對(duì)照組中，組的規(guī)模通常由八只小鼠組成。用Gehan′s generalized Wilcoxon試驗(yàn)進(jìn)行響應(yīng)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。
在體外抗癌細(xì)胞細(xì)胞毒性如圖1所示，結(jié)果證明試驗(yàn)化合物具有針對(duì)一系列腫瘤細(xì)胞的體外廣譜活性。就試驗(yàn)的21種細(xì)胞系而言，IC50值在1.4-34.5nM范圍內(nèi)。值得注目地，試驗(yàn)化合物看起來(lái)在相當(dāng)程度上戰(zhàn)勝了耐受紫杉酚的兩個(gè)主要機(jī)理，即，由于P-糖蛋白超量表達(dá)的MDR耐受(通過(guò)HCT116/VM46例證)和3-微管蛋白突變(通過(guò)A2780Tax例證)。在兩個(gè)敏感的腫瘤細(xì)胞系(HCT116和A2780)中，試驗(yàn)化合物和紫杉酚對(duì)殺死核心集團(tuán)細(xì)胞群同樣有效。然而，如圖2所示，針對(duì)形成了紫杉酚耐受力的三個(gè)細(xì)胞系(HCT116/VM46、A2780Tax和Pat-7)，試驗(yàn)化合物比紫杉酚表現(xiàn)好得多，與敏感系相比，其幾乎完全保持了針對(duì)這些耐受性細(xì)胞系的細(xì)胞毒素藥效。
細(xì)胞毒性-微管蛋白聚合的機(jī)理如同taxanes，環(huán)氧丙酯酮的細(xì)胞毒素活性與微管的穩(wěn)定相關(guān)聯(lián)，其引起在G2/M過(guò)渡期的有絲分裂的停止。在這點(diǎn)上，試驗(yàn)化合物的藥效比紫杉酚高約2.5倍。
細(xì)胞毒性影響細(xì)胞周期級(jí)數(shù)的機(jī)理類(lèi)似于紫杉酚，試驗(yàn)化合物阻斷細(xì)胞的細(xì)胞增殖周期有絲分裂階段。此外，用流式細(xì)胞光度計(jì)測(cè)定，阻止細(xì)胞有絲分裂需要的試驗(yàn)化合物的濃度與在相同治療期殺死細(xì)胞所需的濃度非常一致。因此，如圖3所示，早在在開(kāi)始藥物影響8小時(shí)的時(shí)候，在接近于IC90值(大約7.5nM，克隆源性細(xì)胞毒性分析)濃度的試驗(yàn)化合物就幾乎完全阻斷了細(xì)胞有絲分裂。
通過(guò)腸胃外給藥的抗癌活性試驗(yàn)化合物在八個(gè)人和鼠腫瘤模型系列中評(píng)價(jià)，選擇其中的一些是因?yàn)橐阎鼈兙哂袑?duì)紫杉酚的良好耐受性。腫瘤模型特征量如下表1所示。另外，三個(gè)紫杉酚敏感性模型也包括在內(nèi)以獲得對(duì)試驗(yàn)化合物抗癌活性譜的完整評(píng)價(jià)。
表1

1對(duì)Taxol臨床耐受2MDR＝由于P-糖蛋白超量表達(dá)導(dǎo)致的多抗藥性3MRP＝涉及蛋白質(zhì)的多抗藥性通過(guò)口服途徑給藥的抗癌活性因?yàn)樵囼?yàn)化合物在中性的pH比在低pH更穩(wěn)定的，其口服給藥評(píng)價(jià)(PO)使用pH-緩沖液賦形劑(0.25M磷酸鉀，pH 8.0)。采用每2天×5計(jì)劃，針對(duì)Pat-7人卵巢癌模型，口服試驗(yàn)化合物具有高活性。在兩個(gè)單獨(dú)的實(shí)驗(yàn)中，口服給藥的試驗(yàn)化合物得到3.1和2.5 LCK的MTD。比較起來(lái)，采用最適劑量和計(jì)劃，同時(shí)測(cè)試的IV紫杉酚分別生產(chǎn)1.3和1.2 LCK。當(dāng)通過(guò)口服給藥時(shí)，紫杉酚是非活性的。
從上述體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)能夠看出試驗(yàn)化合物保持了對(duì)以產(chǎn)生紫杉酚耐受性的癌細(xì)胞的抗腫瘤活性，不論這種耐受性是通過(guò)MDR P糖蛋白的超量表達(dá)還是微管蛋白突變導(dǎo)致的。體內(nèi)試驗(yàn)證據(jù)清楚地證明了，對(duì)紫杉酚耐受性和敏感性腫瘤和鼠纖維肉瘤M5076，試驗(yàn)化合物的抗癌活性均優(yōu)于紫杉酚。在這個(gè)研究中評(píng)價(jià)的所有五種紫杉酚耐受性腫瘤中(四種人的和一種鼠的)，試驗(yàn)化合物比紫杉酚更有效。即，得自臨床的紫杉酚耐受性Pat-7卵巢癌；由于微管蛋白突變而耐受紫杉酚的A2780Tax卵巢癌；HCT116/VM46多耐藥性(MDR)結(jié)腸癌、得自臨床的紫杉酚耐受性Pat-21乳癌；和鼠纖維肉瘤M5076。針對(duì)三種紫杉酚敏感性人腫瘤異種移植異種移植，即A2780人卵巢癌；HCT116和LS 174T人結(jié)腸癌，該測(cè)試化合物產(chǎn)生了與紫杉酚相當(dāng)?shù)目拱┗钚浴?br> 測(cè)試化合物優(yōu)于原型taxanes的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其通過(guò)口服有效，對(duì)于兩種不同的人腫瘤異種移植，口服給藥時(shí)產(chǎn)生的抗癌活性相當(dāng)于通過(guò)IV藥物給藥生產(chǎn)的活性。
權(quán)利要求
1.用于治療哺乳動(dòng)物腫瘤的方法，所述腫瘤對(duì)顯示出對(duì)腫瘤治療劑的耐受性，該方法包括給所述的哺乳動(dòng)物有效量的組合物，該組合物包括藥學(xué)可接受的載體和下式環(huán)氧丙酯酮化合物 其中Q選自 和 G選自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜環(huán)基， 和 W是O或NR15；X是O或H，H；Y選自O(shè)；H，OR16；OR17，OR17；NOR18；H，NHOR19；H，NR20R21；H，H；和CHR22；其中OR17，OR17可以是環(huán)縮酮；Z1和Z2分別獨(dú)立地選自CH2，O，NR23，S和SO2，其中Z1和Z2只有一個(gè)可以是雜原子；B1和B2分別獨(dú)立地選自O(shè)R24、OCOR25和O-C(＝O)-NR26R27，并且當(dāng)B1是H和是OH，H時(shí)，它們可以形成一個(gè)六元環(huán)縮酮或縮醛；D選自NR28R29、NR30COR31和飽和的雜環(huán)；每個(gè)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、R14、R18、R19、R20、R21、R22、R26和R27獨(dú)立地選自H、烷基、取代烷基和芳基，并且當(dāng)R1和R2是烷基時(shí)，它們可以相連形成環(huán)烷基，以及當(dāng)R3和R4是烷基時(shí)，它們可以相連形成環(huán)烷基；各個(gè)R9、R10、R16、R17、R24、R25和R31獨(dú)立地選自H、烷基和取代烷基；各個(gè)R8、R11、R12、R28、R30、R32和R33獨(dú)立地選自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；并且各個(gè)R15、R23和R29獨(dú)立選自H、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、R32C＝O、R33SO2、羥基、O-烷基或O-取代的烷基；以及其藥學(xué)可接受的鹽和其任何一種水合物、溶劑化物或幾何、光學(xué)和立體異構(gòu)體，條件是不包括下述化合物，其中W和X均為O；R1、R2和R7是H；R3、R4和R6是甲基；R8是H或甲基；Z1和Z2是CH2；G是1-甲基-2-(取代-4-噻唑基)乙烯基；和Q是如上定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中Q是 或 X是O；Y是O；Z1和Z2是CH2；并且W是NR15。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的環(huán)氧丙酯酮化合物選自[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，13，17-三氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，10-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，14，17-三氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1，11-二氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-9-酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-3，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-3，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13，16-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，16-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-6，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-4，8，8，10，12，16-六甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-4，8，8，10，12-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮雜-17-氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-1，5，5，7，9，13-六甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-1，5，5，7，9-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮雜-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-13-氮雜-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-10-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮雜-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-14-氮雜-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-16-[1-甲基-2(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-11-氮雜-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-2，6-二酮；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-3-羧酰胺；[1S-[1R*，3R*，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-N-苯基-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-3-羧酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*]]-N-苯基-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-2，6-二氧代-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-16-羧酰胺；[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，1SR*]]-N-苯基-4，8-二羥基-5，5，7，9-四甲基-2，6-二氧代-1-氧雜-13-環(huán)十六烯-16-羧酰胺；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)環(huán)丙基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羥基-8，8，10，12-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)環(huán)丙基]-4，17-二氧雜雙環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮；和[4S-[4R*，7S*，8R*，9R*，15R*(E)]]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-羥甲基-4-噻唑基)乙烯基]-1-氮雜-13(Z)-環(huán)十六烯-2，6-二酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的環(huán)氧丙酯酮化合物是下式化合物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的哺乳動(dòng)物是人。
6.權(quán)利要求1的方法，其中含有所述環(huán)氧丙酯酮化合物的組合物的非腸道形式給藥。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的環(huán)氧丙酯酮化合物是下式化合物
8.權(quán)利要求1的方法，其中含有所述環(huán)氧丙酯酮化合物的組合物口服給藥。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述環(huán)氧丙酯酮化合物是下式化合物
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述的腫瘤最初對(duì)腫瘤治療劑不敏感。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述的腫瘤最初對(duì)腫瘤治療劑敏感，但在治療期間對(duì)其產(chǎn)生了耐受性。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物與用于治療癌癥或其它增殖性疾病的化學(xué)治療劑同時(shí)或相繼使用。
全文摘要
公開(kāi)了用于治療哺乳動(dòng)物、特別是人的癌癥的方法，所述的癌癥對(duì)其它化療劑顯示耐受性。尤其是，本發(fā)明的方法對(duì)最初對(duì)taxane治療劑不敏感或?qū)υ谥委熎陂g產(chǎn)生耐受性的腫瘤有效。本發(fā)明的方法包括給予通式所示環(huán)氧丙酯酮衍生物。該環(huán)氧丙酯酮衍生物對(duì)耐受taxane腫瘤治療劑治療的腫瘤具有增強(qiáng)藥效，此外，其可通過(guò)口服生效。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1774253SQ02805251
公開(kāi)日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2002年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月20日
發(fā)明者F·Y·F·李 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司