專利名稱：基于抗膽堿能藥物及pde－iv抑制劑的新穎藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于一種基于抗膽堿能藥物及PDE-IV抑制劑的新穎藥物組合物，其制法及其在治療呼吸道疾病中的應用。
發(fā)明敘述本發(fā)明是關于一種基于抗膽堿能藥物及PDE-IV抑制劑的新穎藥物組合物，其制法及其在治療呼吸道疾病中的應用。
意外的，發(fā)現在治療呼吸道的炎癥及/或阻塞疾病中，若使用一種或多種，優(yōu)選為一種抗膽能藥配合一種或多種，優(yōu)選為一種PDE-IV抑制劑，對于治療的作用，尤其是協(xié)同作用會有出乎意料的效益?；谶@種協(xié)同作用，本發(fā)明的藥物組合物的使用劑量低于一般的單一治療所用的單獨化合物的用量。此外，可降低施用PDE-IV抑制劑的不期望有的副作用。
當單一活性物質制劑中同時投藥二種活性物質時，以及在分開的制劑中依序投藥二種活性物質時，可觀察到上述作用。依據本發(fā)明，優(yōu)選是在單一制劑中同時給藥該二活性物質成分。
本發(fā)明范圍中，抗膽堿能藥1鹽優(yōu)選選自替托品平(tiotropium)鹽、溴乙東莨菪堿(oxitropium)鹽、及異丙基阿托品(ipratropium)鹽，最好為替托品鹽的鹽。上述鹽中，陽離子替托品、溴乙東莨菪堿及異丙基阿托品均為藥物活性成分。在本發(fā)明范圍內，上述陽離子是以編號1’表示?；衔?涉及的當然也包含成分1’(替托品、溴乙東莨菪堿或異丙基阿托品)。
本發(fā)明范圍中所用的鹽1也是除含替托品，溴乙東莨菪堿或異丙基阿托品外，還含氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽或對-甲苯磺酸鹽作為對等離子(陰離子)的化合物。本發(fā)明范圍中，所有鹽1中，優(yōu)選為甲磺酸鹽、氯化物、溴化物及碘化物，且最重要的為甲磺酸鹽及溴化物。本發(fā)明最重要的是鹽1，它選自替托品溴化物、溴乙東莨菪堿溴化物及異丙基阿托品溴化物。最好為替托品(tiotropium)溴化物。
本發(fā)明范圍中，PDE-IV抑制劑(此后稱為2)化合物，是選自恩丙茶堿(enprofylline)、羅氟蜜拉(roflumilast)、阿里氟羅(ariflo)、Bay-198004，CP-325，366，BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A，AWD-12-281及通式2a的三環(huán)氮雜環(huán) 其中R1是C1-5烷基、C5-6環(huán)烷基、苯基、芐基、或含有一個或二個選自氧及氮雜原子的5-或6-員、飽和或不飽和雜環(huán)；R2是C1-5烷基或C2-4烯基；R3是C1-5烷基，并視情況可以C1-4烷氧基、C5-6環(huán)烷基、苯氧基或含一或二個選自氧及氮雜原子的5-或6-員飽和或不飽和雜環(huán)取代；C5-6環(huán)烷基或視情況以C1-4烷氧基取代的苯基或芐基，視情況以其外消旋物、其對映體，非對映異構物及其混合物的形式存在，視情況以互變異構物的形式，及視情況以其藥物可接受的酸加成鹽存在。
上述式2a化合物中，本發(fā)明范圍中優(yōu)選使用的為式2a的化合物，其中R1是C1-4烷基、C5-6環(huán)烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌嗪基、嗎啉基或苯基；R2是C1-4烷基或C2-4烯基；R3是C1-4烷基，其可視情況以C1-4烷氧基、C5-6環(huán)烷基、苯氧基、(C1-4烷氧基)苯基氧基、哌嗪基或吡咯基取代、C5-C6環(huán)烷基或視情況以C1-4烷氧基取代的苯基或芐基，視情況可以是其外消旋物、其對映異構體的形式，非對映異構體的形式及其混合物，視情況為互變異構體的形式，及視情況為其藥物可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明范圍中最優(yōu)選使用的式2a化合物為式2a的化合物，其中R1代表乙基、丙基、丁基、環(huán)戊基、四氫呋喃、四氫吡喃、N-嗎啉基或苯基；R2代表乙基、丙基、烯丙基或丁烯基；R3代表乙基、丙基、丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基甲基、芐基、苯基乙基、苯氧基甲基、甲氧基芐基或N-吡咯基甲基；視情況為其外消旋物、其對映體的形式，非對映異構體的形式及其混合物，視情況為互變異構物的形式，及視情況為其藥物上可接受的酸加成鹽。
最好，用作化合物2的化合物為式2a的化合物，其中R1代表乙基、正-丙基、叔丁基、環(huán)戊基、3-四氫呋喃、N-嗎啉基或苯基；R2代表乙基或正-丙基；R3代表乙基、異-丙基、正-丙基、正-丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基甲基、芐基、苯基乙基、苯氧基甲基、4-甲氧基芐基或N-吡咯基甲基，視情況為其外消旋物、其對映體的形式，其非對映異構體的形式及其混合物，視情況為其互變異構體的形式，及視情況為其藥物上可接受的酸加成鹽。
作為烷基(包含其他基的部分)可以是具有1至5個碳原子的支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正-戊基、異戊基或新戊基。上述基也可使用簡寫Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu、等表示。
作為具有5或6個碳原子的環(huán)烷基可以是環(huán)戊基或環(huán)己基。作為可含一或二個選自氧和氮雜原子的5-或6-員飽和或不飽和雜環(huán)狀環(huán)的實例有呋喃、四氫呋喃、四氫呋喃酮、γ-丁丙酯、α-吡喃、γ-吡喃、二氧戊環(huán)、四氫吡喃、二噁烷、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡啶、哌啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、嗎啉、噁唑、異噁唑、噁嗪及吡唑烷。
表1列出通式2a的化合物，在本發(fā)明范圍中最好配合式1化合物而使用。

表1
通式2a化合物的制備可通過現有技術中用于制備一種通式(I)(Tenor等人，Chem.Ber.Vol 97(1964)p.1373-1382)的上述定義化合物的代表的方法制備，在此提出以供參考。
此外優(yōu)選的是，化合物2是選自恩丙茶堿，羅氟密拉、阿里氟羅及AWD-12-281，其中，作為本發(fā)明化合物2優(yōu)選的為AWM-12-281及上述式2a的化合物。
本發(fā)明范圍中涉及上述PDE-IV抑制劑2也包含其可能存在的其藥物可接受的酸加成鹽。
可由2形成的生理上可接受酸加成鹽可以是例如選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸的本發(fā)明藥物可接受的鹽。本發(fā)明化合物2的優(yōu)選的鹽是選自乙酸鹽、鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽及甲磺酸鹽。
本發(fā)明1及2的藥物組合物優(yōu)選是以吸入法投藥。以適當吸入粉末充填在適當膠囊(吸入件)內，可使用適當的粉末吸入器投藥。另外，也可通過使用適當的吸入氣溶膠而進行。吸入氣溶膠也包含作為推進劑氣體用的HFA134a(也已知為TG134a)、HFA227(也已知為TG227)，或其混合物。吸入給藥也可使用由1或2的藥物組合物的適當溶液而進行。
因此本發(fā)明的一個方面是關于含1及2組合物的藥物組合物。
本發(fā)明另一方面是含一種或多種鹽1及一種或多種化合物2，且視情況為其溶劑化合物或水合物形式的藥物組合物。而且，活性物質可一起在單一制劑中或含于二分開的制劑中。本發(fā)明優(yōu)選是在單一制劑中含活性物質1及2的藥物組合物。
本發(fā)明另一目的是關于除治療有效量的1及2外，還含有藥物上可接受的助劑的藥物組合物。本發(fā)明另一目的是關于除治療有效量的1及2外，不含有任一種藥物可接受助劑的藥物組合物。
本發(fā)明也關于1及2在制備含有治療上有效量的1及2，以用于治療呼吸道發(fā)炎及/或阻塞，尤其是氣喘或慢性阻塞性肺病(COPO)及其用于如肺動脈高壓以及過敏性或非過敏性鼻炎的藥物組合物中的應用。
本發(fā)明也關于同時或相繼給藥以治療有效劑量的上述制劑1及2的組合物以治療呼吸道發(fā)炎及/或阻塞，尤其是氣喘或慢性阻塞性肺病(COPO)以及其用于如肺動脈高壓以及過敏性或非過敏性鼻炎。
按本發(fā)明1及2活性物質組合物，可含有成分1及2以其外消旋體的對映體，或對映體的混合物形式存在。
二種活性物質1及在2本發(fā)明活性物質組合劑中的比例是可變的。活性物質1及2必要時可以以其溶劑化物或水合物的形式存在。根據所選用的化合物1及2，本發(fā)明范圍中所用的重量比可以隨各種化合物的不同分子量及其不同的作用強度而定。因此，通常，本發(fā)明的藥物組合所含化合物1及2的重量比在1∶300至50∶1，優(yōu)選為1∶250至40∶1。在最佳藥物組合物中含有替托品(tiotropium)鹽作為化合物1，1及2的重量比的特佳范圍，其中替托品(tiotropium)1’或2的含量比在1∶150至30∶1之間，且優(yōu)選為1∶50至20∶1間。
例如，在不受本發(fā)明范圍限制下，本發(fā)明1及2的由替托品1’及PDE-IV抑制劑2所構成的優(yōu)選組合物可含下列重量比1∶80，1∶79，1∶78，1∶77，1∶76，1∶75，1∶74，1∶73，1∶72，1∶71，1∶70，1∶69，1∶68，1∶67，1∶66，1∶65，1∶64，1∶63，1∶62，1∶61，1∶60，1∶59，1∶58，1∶57，1∶56，1∶55，1∶54，1∶53，1∶52，1∶51，1∶50；1∶49；148；1∶47；1∶46；1∶45；1∶44；1∶43；1∶42；1∶41；1∶40；1∶39；1∶38；1∶37；1∶36；1∶35；1∶34；1∶33；1∶32；1∶31；1∶30；1∶29；1∶28；1∶27；1∶26；1∶25；1∶24；1∶23；1∶22；1∶21；1∶20；1∶19；1∶18；1∶17；1∶16；1∶15；1∶14；1∶13；1∶12；1∶11；1∶10；1∶9；1∶8；1∶7；1∶6；1∶5；1∶4；1∶3；1；2；1∶1；2∶1；3∶1；4∶1；5∶1；6∶1；7∶1；8∶1；9∶1；10∶1；11∶1；12∶1 13∶1；14∶1；15∶1；16∶1；17∶1；18∶1；19∶1；20∶1。
含有由1及2的組合物的本發(fā)明藥物組合物的給藥一般使得1及2在單一劑量中所含的總劑量為0.01至10000微克，優(yōu)選為0.1至2000微克，更好為1至1500微克，最好為50至1 200微克。例如本發(fā)明的1及2組合物所含替托品1’及PDE-IV抑制劑2的含量是要使每單一藥劑的總計量約為100微克，105微克，110微克，115微克，120微克，125微克，130微克，135微克，140微克，145微克，150微克，155微克，160微克，165微克，170微克，175微克，180微克，185微克，190微克，195微克，200微克，205微克，210微克，215微克，220微克，225微克，230微克，235微克，240微克，245微克，250微克，255微克，260微克，265微克，270微克，275微克，280微克，285微克，290微克，295微克，300微克，305微克，310微克，315微克，320微克，325微克，330微克，335微克，340微克，345微克，350微克，355微克，360微克，365微克，370微克，375微克，380微克，385微克，390微克，395微克，400微克，405微克，410微克，415微克，420微克，425微克，430微克，435微克，440微克，445微克，450微克，455微克，460微克，465微克，470微克，475微克，480微克，485微克，490微克，495微克，500微克，505微克，510微克，515微克，520微克，525微克，530微克，535微克，540微克，545微克，550微克，555微克，560微克，565微克，570微克，575微克，580微克，585微克，590微克，595微克，600微克，605微克，610微克，615微克，620微克，625微克，630微克，635微克，640微克，645微克，650微克，655微克，660微克，665微克，670微克，675微克，680微克，685微克，690微克，695微克，700微克，705微克，710微克，715微克，720微克，725微克，730微克，735微克，740微克，745微克，750微克，755微克，760微克，765微克，770微克，775微克，780微克，785微克，790微克，795微克，800微克，805微克，810微克，815微克，820微克，825微克，830微克，835微克，840微克，845微克，850微克，855微克，860微克，865微克，870微克，875微克，880微克，885微克，890微克，895微克，900微克，905微克，910微克，915微克，920微克，925微克，930微克，935微克，940微克，945微克，950微克，955微克，960微克，965微克，970微克，975微克，980微克，985微克，990微克，995微克，1000微克，1005微克，1010微克，1015微克，1020微克，1025微克，1030微克，1035微克，1040微克，1045微克，1050微克，1055微克，1060微克，1065微克，1070微克，1075微克，1080微克，1085微克，1090微克，1095微克，1100微克或類似的。上述每單一藥劑的所述劑量并不受實際所列值的限制，且所列的劑量僅為舉例用。當然，上述數值偏差范圍在約+/-2.5微克的劑量也包含在所列舉的值中。按這種劑量范圍，活性物質1’及2的重量比包括在上所述。
例如，在不受本發(fā)明范圍限制下，本發(fā)明1及2的組合物對每單一劑量可使用含有以下量的替托品(tiotropium)1’及PDE-IV抑制劑25微克1’及25微克2，5微克1’及50微克2，5微克1’及100微克2，5微克1’及200微克2，5微克1’及300微克2，5微克1’及400微克2，5微克1’及500微克2，5微克1’及600微克2，5微克1’及700微克2，5微克1’及800微克2，5微克1’及900微克2，5微克1’及1000微克2，10微克1’及25微克2，10微克1’及50微克2，10微克1’及100微克2，10微克1’及200微克2，10微克1’及300微克2，10微克1’及400微克2，10微克1’及500微克2，10微克1’及600微克2，10微克1’及700微克2，10微克1’及800微克2，10微克1’及900微克2，10微克1’及1000微克2，18微克1’及25微克2，18微克1’及50微克2，18微克1’及100微克2，18微克1’及200微克2，18微克1’及300微克2，18微克1’及400微克2，18微克1’及500微克2，18微克1’及600微克2，18微克1’及700微克2，18微克1’及800微克2，18微克1’及900微克2，18微克1’及1000微克2，20微克1’及25微克2，20微克1’及50微克2，20微克1’及100微克2，20微克1’及200微克2，20微克1’及300微克2，20微克1’及400微克2，20微克1’及500微克2，20微克1’及600微克2，20微克1’及700微克2，20微克1’及800微克2，20微克1’及900微克2，20微克1’及1000微克2，36微克1’及25微克2，36微克1’及50微克2，36微克1’及100微克2，36微克1’及200微克2，36微克1’及300微克2，36微克1’及400微克2，36微克1’及500微克2，36微克1’及600微克2，36微克1’及700微克2，36微克1’及800微克2，36微克1’及900微克2，36微克1’及1000微克2，40微克1’及25微克2，40微克1’及50微克2，40微克1’及100微克2，40微克1’及200微克2，40微克1’及300微克2，40微克1’及400微克2，40微克1’及500微克2，40微克1’及600微克2，40微克1’及700微克2，40微克1’及800微克2，40微克1’及900微克2，40微克1’及1000微克2。
若使用其中1為替托品溴化物的活性物質組合物作為本發(fā)明1及2的優(yōu)選組合物，則相當于上述列舉的每單一藥劑給藥的活性物質1’及2的劑量具有下列每單一藥劑給藥的1及2的量6微克1及25微克2，6微克1及50微克2，6微克1及100微克2，6微克1及200微克2，6微克1及300微克2，6微克1及400微克2，6微克1及500微克2，6微克1及600微克2，6微克1及700微克2，6微克1及800微克2，6微克1及900微克2，6微克1及1000微克2，12微克1及25微克2，12微克1及50微克2，12微克1及100微克2，12微克1及200微克2，12微克1及300微克2，12微克1及400微克2，12微克1及500微克2，12微克1及600微克2，12微克1及700微克2，12微克1及800微克2，12微克1及900微克2，12微克1及1000微克2，21.7微克1及25微克2，21.7微克1及50微克2，21.7微克1及100微克2，21.7微克1及200微克2，21.7微克1及300微克2，21.7微克1及400微克2，21.7微克1及500微克2，21.7微克1及600微克2，21.7微克1及700微克2，21.7微克1及800微克2，21.7微克1及900微克2，21.7微克1及1000微克2，24.1微克1及25微克2，24.1微克1及50微克2，24.1微克1及100微克2，24.1微克1及200微克2，24.1微克1及300微克2，24.1微克1及400微克2，24.1微克1及500微克2，24.1微克1及600微克2，24.1微克1及700微克2，24.1微克1及800微克2，24.1微克1及900微克2，24.1微克1及1000微克2，43.3微克1及25微克2，43.3微克1及50微克2，43.3微克1及100微克2，43.3微克1及200微克2，43.3微克1及300微克2，43.3微克1及400微克2，43.3微克1及500微克2，43.3微克1及600微克2，43.3微克1及700微克2，43.3微克1及800微克2，43.3微克1及900微克2，43.3微克1及1000微克2，48.1微克1及25微克2，48.1微克1及50微克2，48.1微克1及100微克2，48.1微克1及200微克2，48.1微克1及300微克2，48.1微克1及400微克2，48.1微克1及500微克2，48.1微克1及600微克2，48.1微克1及700微克2，48.1微克1及800微克2，48.1微克1及900微克2，48.1微克1及1000微克2。
若使用其中的1為替托品溴化物單水合物的活性物質組合物作為本發(fā)明1及2的優(yōu)選組合物，則相當于上面列舉的上述每單一藥劑投藥的活性物質1’及2的劑量為下列每單一藥劑投藥的1及2的量6.2微克1及25微克2，6.2微克1及50微克2，6.2微克1及100微克2，6.2微克1及200微克2，6.2微克1及300微克2，6.2微克1及400微克2，6.2微克1及500微克2，6.2微克1及600微克2，6.2微克1及700微克2，6.2微克1及800微克2，6.2微克1及900微克2，6.2微克1及1000微克2，12.5微克1及25微克2，12.5微克1及50微克2，12.5微克1及100微克2，12.5微克1及200微克2，12.5微克1及300微克2，12.5微克1及400微克2，12.5微克1及500微克2，12.5微克1及600微克2，12.5微克1及700微克2，12.5微克1及800微克2，12.5微克1及900微克2，12.5微克1及1000微克2，22.5微克1及25微克2，22.5微克1及50微克2，22.5微克1及100微克2，22.5微克1及200微克2，22.5微克1及300微克2，22.5微克1及400微克2，22.5微克1及500微克2，22.5微克1及600微克2，22.5微克1及700微克2，22.5微克1及800微克2，22.5微克1及900微克2，22.5微克1及1000微克2，25微克1及25微克2，25微克1及50微克2，25微克1及100微克2，25微克1及200微克2，25微克1及300微克2，25微克1及400微克2，25微克1及500微克2，25微克1及600微克2，25微克1及700微克2，25微克1及800微克2，25微克1及900微克2，25微克1及1000微克2，45微克1及25微克2，45微克1及50微克2，45微克1及100微克2，45微克1及200微克2，45微克1及300微克2，45微克1及400微克2，45微克1及500微克2，45微克1及600微克2，45微克1及700微克2，45微克1及800微克2，45微克1及900微克2，45微克1及1000微克2，50微克1及25微克2，50微克1及50微克2，50微克1及100微克2，50微克1及200微克2，50微克1及300微克2，50微克1及400微克2，50微克1及500微克2，50微克1及600微克2，50微克1及700微克2，50微克1及800微克2，50微克1及900微克2，50微克1及1000微克2。
本發(fā)明的由1及2活性物質的組合劑優(yōu)選以吸入投藥。因此，成分1及2必須制成適于吸入的形式。吸入制劑包含可吸入粉末、含推進劑的計量氣溶膠或不含推進劑的可吸入溶液。含活性物質1及2的組合物的本發(fā)明可吸入粉末可包含活性物質本身，或活性物質與生理上可接受的助劑的混合物。本發(fā)明的范圍中，不含推進劑的可吸入溶液的概念也包含濃縮液或可立即使用的無菌的可吸入溶液。本發(fā)明的制劑可在一制劑中或在二個分開的制劑中含活性物質1及2的組合物?？稍诒景l(fā)明范圍中使用的制劑在說明書的下面部分中會更詳細敘述。
A)含1及2的本發(fā)明活性物質組合物的可吸入粉末本發(fā)明的可吸入粉末可含1及2本身，或其與適宜的生理上可接受的助劑的混合物。
若含有活性物質1及2是與生理上可接受的助劑的混合物，則可使用下列生理上可接受的助劑，以制備本發(fā)明的這種可吸入粉末單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡-及多糖(例如葡萄聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些助劑的相互混合物。優(yōu)選使用單-或二糖，其中，最好使用乳糖或葡萄糖，但并不排除使用其水合物的形式。作為本發(fā)明使用的特佳的助劑為乳糖，最好為乳糖單水合物。
本發(fā)明可吸入粉末的范圍內，助劑的最大平均粒徑為至多250微米，優(yōu)選在10至150微米間，較好為15至80微米。必要時可在上述助劑中混合平均粒徑在1至9微米的更細微的助劑部分。這種更細微的助劑也選自上述可使用的助劑。最后，為制備本發(fā)明的可吸入粉末，在助劑混合物中可混合微粉化活性物質1及2，且優(yōu)選的平均粒徑為0.5至10微米，更好為1至5微米。通過研磨及微粉化以及最后使成分混合而制備本發(fā)明可吸入粉末的方法為現有技術中已知的。本發(fā)明的可吸入粉末可以以含1或2的單一粉末混合物的形式，或僅含1或2的分開可吸入粉末的形式進行制備及投藥。
本發(fā)明的可吸入粉末可使用現有技術已知的吸入器進行給藥。除1及2外，含生理上可接受的助劑的本發(fā)明可吸入粉末可通過例如使用US4570630A中所描述的有計量室的儲存單一藥劑的吸入器投藥，或DE 36 25685 A中所描述的其他儀器設備投藥。優(yōu)選的，除1及2外，還含生理上可接受的助劑的本發(fā)明可吸入粉末是充填在膠囊中(制成所謂的吸入件)，該膠囊是用于例如WO 94/28958中所述的吸入器中。
使用本發(fā)明在吸入件中的藥物組合物的最佳吸入器如

圖1中所示。
吸入由膠囊中的粉末狀藥物組合物用的吸入器(Handihaler)的特征為含二個窗2的外殼1，其中具有空氣入口且配有在過濾室4上固定的濾網5的座3，一個與座3相連的吸入室6，且在其上裝有二個滑動銷7并對彈簧8可移動的按鈕，以及通過軸10與外殼1可鉸接座3和連結噴口12的蓋11。
若本發(fā)明的可吸入粉末以上述優(yōu)選使用的充填在膠囊(吸入件)中，則各膠囊的充填量應為每膠囊1至30毫克，優(yōu)選3至20毫克，更好5至10毫克的可吸入粉末。依據本發(fā)明，各單一劑量的各膠囊含有合并的或分開的上述1’及2的劑量。
B)含本發(fā)明活性物質1及2的組合物的有推進劑氣體的吸入氣溶膠本發(fā)明含推進劑氣體的吸入氣溶膠可含有溶于推進劑氣體中或以分散其中形式的物質1及2，1及2可存在于分開的制劑中或單一制劑中，其中1及2可全部溶解，全部分散或僅一成分溶解而另一則分散。可用于制備本發(fā)明吸入氣溶膠的推進劑氣體為現有技術中已知。適當的推進劑氣體選自烴，如正-丙烷、正-丁烷或異丁烷，以及鹵代烴，如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物。上述推進劑氣體可單獨使用或以混合物使用。最佳的推進劑氣體為選自TG134a、TG227及其混合物的鹵代烷衍生物。
本發(fā)明的含推進劑氣體的吸入氣溶膠也可含其他成分，如助溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH調節(jié)劑。所有這些成分在現有技術中是已知的。
本發(fā)明含推進劑氣體的吸入氣溶膠可含至多達5wt％的活性物質1及/或2。本發(fā)明的氣溶膠含有例如0.002至5wt％、0.01至3wt％、0.015至2wt％、0.1至2wt％、0.5至2wt％、或0.5至1wt％的活性物質1及/或2。
若活性物質1及/或2是以分散形式存在，則活性物質顆粒的平均粒徑優(yōu)選最多達10微米，更好為0.1至5微米，最好為1至5微米。
上述本發(fā)明的含推進劑氣體的氣溶膠可使用現有技術中已知的吸入器投藥(MDIs＝可計量的藥劑吸入件)。因此，本發(fā)明另一目的是關于上述與一種或多種適于這種氣溶膠投藥用的吸入器結合使用的含推進劑氣體的氣溶膠形式的藥物組合物。另外，本發(fā)明也關于一種吸入器，其特征為含有本發(fā)明上述含推進劑氣體的氣溶膠。本發(fā)明亦關于一種藥包，它配有適當的閥，以用于適當的吸入器中，并含上述本發(fā)明含推進劑氣體的吸入氣溶膠。適當的藥包以及本發(fā)明的含推進劑氣體的可吸入氣溶膠充填該藥包的方法為現有技術中已知的。
C)含本發(fā)明活性物質1及2組合物的不含推進劑氣體的可吸入溶液或懸浮液本發(fā)明活性物質組合物的應用中最好使用不含推進劑氣體的可吸入溶液或可吸入懸浮液的形式。作為溶劑可以有水性或醇類，優(yōu)選為乙醇溶液。溶劑可以是水本身或水與乙醇的混合物。乙醇對水的相對比例并不受限制，但最大可達70體積％，優(yōu)選達60體積％，最好達30體積％。其余體積是水。含有1及2(分開或組合)的溶液或懸浮液是使用適當的酸調節(jié)pH值為2至7，優(yōu)選為2至5。pH值的調節(jié)可使用選自無機或有機酸的酸。適用的無機酸的實例是鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。最適用的有機酸的實例是抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、丁二酸、富馬酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。最佳的無機酸為鹽酸及硫酸。也可使用已與活性物質之一形成酸加成鹽的酸。有機酸中優(yōu)選的為抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸。如需要，也可使用上述酸的混合物，尤其是在具有其酸化性質以外的其他性質的酸，例如作為調味劑、抗氧化劑或絡合劑例如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發(fā)明，最好使用鹽酸以調節(jié)pH值。
根據本發(fā)明，添加乙二胺四乙酸(DETA)或其已知鹽之一(乙二胺四乙酸鹽)作為穩(wěn)定劑或絡合劑在本制劑中不是必要的。但其他實施方案中可含這些化合物。優(yōu)選的實施方案中，基于乙二胺四乙酸鈉的含量低于100毫克/100毫升，優(yōu)選低于50毫克/100毫升，且最好低于20毫克/100毫升。通常，優(yōu)選的可吸入溶液中乙二胺四乙酸鈉的含量為0至10毫克/100毫升。
本發(fā)明的不含推進劑氣體的可吸入溶液中可添加助溶劑及/或其他助劑。優(yōu)選的助溶劑為含羥基或其他極性基團的，例如醇～尤其是異丙醇，二醇～尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧亞乙基醇及聚氧亞乙基脂肪酸酯。本文中的助劑及添加劑一詞不代表活性物質而是藥物可接受的物質，它可以與活性物質在藥物上適用的溶劑中進行配制，以改善活性物質制劑的性質。優(yōu)選地，這種物質并不具有明顯的治療作用，沒有明顯或至少沒有不必要的藥物作用。助劑及添加劑有例如表面活性劑，如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇酯，如聚山梨酸酯、聚乙烯基吡咯啶酮，其他穩(wěn)定劑、絡合劑、可保證或延長最終藥物組合物的儲存時間的抗氧化劑及/或防腐劑，加味劑、維生素及/或現有技術中已知的其他添加劑。添加劑亦可以是藥物可接受的鹽如作為等滲劑的氯化鈉。
優(yōu)選的助劑包含抗氧化劑例如，如果不用于調整pH的抗壞血酸，維生素A、維生素E、生育酚及類似于在人體內產生的維生素或前維生素。
防腐劑可用于保護制劑免于受病源體污染。適當的防腐劑為現有技術中已知的，尤其是十六基吡啶氯化物，氯芐烷銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，如現有技術中已知濃度的苯甲酸鈉。上述防腐劑濃度優(yōu)選為至多達50毫克/100毫升，更好為5至20毫克/100毫升。
優(yōu)選的制劑除溶劑水及活性物質1及2的組合物外，可僅含氯芐烷銨及乙二胺四乙酸鈉。另一優(yōu)選實施方案中，并不含乙二胺四乙酸鈉。
使用本發(fā)明的不含推進劑氣體的可吸入溶液尤其是能使小量的液體制劑以治療所需劑量在數秒鐘內產生適用于治療性吸入的合適氣溶膠的吸入器。本發(fā)明范圍內，優(yōu)選的吸入器為其中在一次噴霧作用中可使低于100微升，優(yōu)選低于50微升，更好20至30微升之間的活性物質溶液進行霧化，形成平均粒徑低于20微米，優(yōu)選低于10微米，使得氣溶膠的可吸入部分相當治療用活性量的吸入器。
用于無推進劑氣體的給藥的一種計量的液態(tài)藥物以吸入用的裝置是描述于例如國際專利申請WO 91/14468以及WO 97/12687(尤其是圖6a及6b)。本文中所述的霧化器(裝置)已知名稱為Respimat。
霧化器(Respimat)可有利地用于含有活性物質1及2的組合物的本發(fā)明的可吸入氣溶膠。因為其圓筒形低于9至15cm長及2至4cm寬的便于使用的尺寸，因此患者可隨身攜帶該裝置。霧化器使用高壓經過小噴嘴使一定體積的藥物制劑噴霧，因此產生可吸入的氣溶膠。
優(yōu)選的霧化器基本上由上外殼部分、泵外殼、噴嘴、鎖定件、彈簧外殼、彈簧及儲存容器所構成，其特征為-固定在上外殼部分，且其一端包括具有噴嘴或噴嘴排的噴嘴體的泵外殼，-具有閥體的中空柱塞，-其中固定中空柱塞且位在上外殼部分中的從動凸緣，-位于上外殼部分的鎖定件，-其中含彈簧的彈簧外殼，其位于藉旋轉軸承而可旋轉的上外殼部分上，-以軸向方向插置在彈簧外殼上的下外殼部分。
具有閥體的中空柱塞相當于WO 97/12687中公開的裝置。其是部分突起在泵外殼的圓筒中。且在圓筒中軸向移動。可參考圖1至4，尤其是圖3，以及其敘述相關的部分。具有閥體的中空柱塞在彈簧啟動時，在其高壓端在計量的活性物質溶液的流體上產生5至60Mpa(約50至600巴)，較好為10至60Mpa(約100至600巴)的壓力。從而優(yōu)選每次沖程體積為10至50微升，更佳的體積為10至20微升，且最佳體積為15微升。
閥體優(yōu)選裝置在轉向噴嘴體的中空柱塞端處。
噴嘴體中的噴嘴優(yōu)選為微結構，亦即以微技術制造的。微結構的噴嘴公開于例如WO-94/07607中，該參考列于本申請中，尤其是其中的圖1及其敘述。
噴嘴是例如由緊密結合在一起的兩片玻璃及/或硅構成，且其至少一片具有一或多個連接噴嘴入口端及噴嘴出口端的微結構溝槽。噴嘴出口端具有至少一圓形或非圓形的，2至10微米深及5至15微米寬的開口，其中深度優(yōu)選為4.5至6.5微米，且長度優(yōu)選為7至9微米。
在多個噴嘴開口情況下，優(yōu)選為2個，噴嘴體中噴嘴的噴射方向可相互平行分布，或相互間沿著噴嘴開口的方向傾斜。具有至少二噴嘴開口的噴嘴體中其出口端，噴布的方向相互間的角度可為20至160°，優(yōu)選為60至150°，且最好為80至100°。噴嘴開口的排列的距離較好為10至200微米，更好的距離為10至100微米，且最佳距離為30至70微米，特別優(yōu)選為50微米。噴霧的方向因此會在噴嘴開口的周圍。
液體藥物制劑在噴嘴體上的進入壓力達600巴，優(yōu)選達200至300巴，且經過噴嘴開口霧化成可吸入氣溶膠。氣溶膠的優(yōu)選顆粒或液滴大小至多達20微米，且優(yōu)選為3至10微米。
鎖定電壓件含彈簧，且優(yōu)選為圓筒形螺旋壓縮彈簧，作為用于機械能的儲存器。彈簧在從動凸緣上作為回彈件，其動作是通過阻塞裝置的位置而定。從動凸緣的移動受上及下制動器精密限制。彈簧優(yōu)選通過設置功率的傳動，例如螺旋滑移齒輪轉動，通過外部扭力(它是在上外殼部分對著彈簧外殼旋轉至下外殼時產生)。這情況下，上外殼部分及從動凸緣具有單一或多重V形齒輪。
具有咬合鎖定表面的鎖定組件是以環(huán)狀圍繞著從動凸緣排列。其由例如本質上徑向可彈性變形的塑料或金屬環(huán)所構成。該環(huán)是以與霧化器軸心呈直角平面排列。彈簧張緊后，鎖定組件的鎖定表面移到從動凸緣的路徑中，且可防止彈簧松弛。鎖定組件是通過按鈕啟動。啟動按鈕與鎖定組件相連或結合。為使鎖定電壓件啟動，啟動按鈕是平行移向到環(huán)狀平面上，且優(yōu)選移入霧化器中，此將造成可變形的環(huán)在環(huán)狀平面中變形。鎖定電壓件的結構細節(jié)描述于WO 97/20590中。
下外殼部分是以軸向推向彈簧外殼，且蓋住裝置，軸的驅動及液體的儲存容器。
當霧化器啟動時，上外殼部分相對于下外殼部分轉動，使下外殼部分帶動彈簧外殼。彈簧因此經螺旋滑動齒輪轉動而壓縮且張緊，且使鎖定組件自動咬合。旋轉角度優(yōu)選為全部組件部分的360度，例如180度。當彈簧張緊的同時，上外殼部分的從動部分沿著預定的距離移動，中空柱塞推入泵外殼中的圓筒中，因此將部分流體吸出儲存容器外，且進入噴嘴前的高壓室中。
若需要，許多含有要霧化流體的可互換儲存容器可相繼推入霧化器中，且連續(xù)使用。儲存容器含本發(fā)明的水性溶膠制劑。
霧化過程是通過輕輕壓入啟動按鈕而啟動。因此，鎖定件開啟從動組件的途徑。張緊的彈簧推移柱塞入泵外殼的圓筒中。流體以霧化形式離開霧化器的噴嘴。
結構的其他細節(jié)敘述于PCT申請WO 97/12683及WO 97/20590中，在此提出以供參考。
霧化器的組件是由適用于其目的的材料制成。霧化器的外殼及其可操作的，其他組件優(yōu)選也可由塑料以例如注膜制成。針對藥用目的，要使用生理上安全的材料。
本專利申請所附的圖2a/b(與WO 97/12687的圖6a/b相同)顯示可有利地用于吸入本發(fā)明水性氣溶膠制劑的霧化器(Respimat)。
圖2a顯示具有彈簧張緊的霧化器縱截面，且圖2b顯示經過具有松弛彈簧的霧化器的縱截面。
上外殼部分51含有裝在霧化器噴嘴的支撐器53一端上的泵外殼52。在支撐器中有噴嘴體54及過濾器55。在鎖定電壓件的從動凸緣56中固定的中空柱塞57部分突出在泵外殼圓筒中。其終端處，中空柱塞有閥體58。中空柱塞是通過密封件59密封。上外殼的內部有制動件60，當彈簧松弛時其上與從動凸緣相接。從動凸緣處于制動件61，當彈簧張緊時使其上與從動凸緣相接。彈簧張緊后，鎖定組件62在上外殼部分中的制動件61及支撐件63之間移動。啟動按鈕64后與鎖定組件相連。上外殼部分在開口65中終止，且以可插裝于其上的保護蓋66密封。
具有壓縮彈簧68的彈簧外殼67是以定位銷69及樞軸承可旋轉地裝置在上外殼部分上。下外殼部分70移向彈簧外殼之上。彈簧外殼的內部是用于霧化流體72的可互換的容器71。儲存容器是以塞子73密封，中空柱塞通過該塞子突起在儲存容器中，且其終端浸泡于流體(活性物質溶液備用)中。
用于機械計數器的軸74是裝置在彈簧外殼的蓋中。轉向上外殼部分的軸終端處為驅動翼75?；瑝K76位在軸上。
上述的霧化器適合使本發(fā)明的氣溶膠制劑用于霧化適合吸入的氣溶膠。
若使用上述的方法(Respimat)使本發(fā)明的制劑霧化，則輸送的量相當于預定的量，且其誤差不超過25％，優(yōu)選20％的該量至少為97％，優(yōu)選至少98％吸入器的控制量(沖程)。優(yōu)選的每沖程為5至30毫克制劑，最好5至20毫克制劑的固定量進行輸送。
然而，本發(fā)明制劑也可通過非上述而是其它的如噴射流吸入器進行霧化。
因此，本發(fā)明另一方面是關于與適于該制劑投藥的裝置，優(yōu)選與Respimat結合使用的裝置的上述不含推進劑氣體的可吸入溶液或懸浮液。優(yōu)選的，本發(fā)明是關于特征為本發(fā)明活性物質1及2的組合物與已知稱為Respimat的裝置結合使用的不含推進劑氣體的可吸入溶液或懸浮液。另外，本發(fā)明也關于上述吸入裝置，優(yōu)選為Respimat，其特征為含有上述本發(fā)明的不含推進劑氣體的可吸入溶液或懸浮液。
本發(fā)明的不含推進劑氣體的可吸入溶液或懸浮液除了上述用于Respiamt的溶液或懸浮液外可以是濃縮液或可立即使用的無菌可吸入溶液或懸浮液。可立即使用的制劑可通過例如添加等滲壓的食鹽水溶液，由濃縮液制備?？闪⒓词褂玫臒o菌制劑可使用通過超聲波，或以文氏原理或其他原理產生的壓縮空氣產生可吸入器溶膠的能量操作的固定式或可攜帶式的霧化器而進行給藥。
因此，本發(fā)明的另一目的是關于上述以濃縮或以可立即使用的無菌制劑的形式，并與適于溶液投藥用的裝置結合使用的不含推進氣體的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，該裝置為通過超音波或以文氏原理或其他原理產生壓縮空氣而產生可吸入氣溶膠的能量操作的固定的或可攜帶型的霧化器。
下列實例用于更詳細說明本發(fā)明，但并非以下面例舉的實施例限制本發(fā)明的范圍。
起始物質替托品(tiotropium)溴化物下列制劑實例中所用的替托品溴化物可如歐洲專利申請418 716 A1中所述進行制備。
為制備本發(fā)明的可吸入粉末，也可使用晶體替托品溴化物單水合物。這種晶體替托品溴化物單水合物可以按下述方法制備。
將15.0kg替托品溴化物置于適宜的反應槽中的25.7kg水中。使混合物加熱至80-90℃，且恒溫下攪拌直到形成透明溶液為止。將經水潤濕的活性碳(0.8公斤)懸浮于4.4kg水中，且將該混合物添加于含替托品溴化物的溶液中，且以4.3kg水洗滌所得混合物。因此獲得的混合物在80-90℃下至少攪拌15分鐘，接著在加熱護套溫度為70℃的預熱裝置上經過加熱過濾器過濾，以8.6kg水洗滌過濾器。使裝置的內容物以每20分鐘3-5℃冷卻，至溫度20-25℃。使用冷卻水再將裝置進一步冷卻至10-15℃，且再攪拌至少一小時，使結晶完全。使用吸濾干燥器分離結晶，分離的結晶漿料以9升冷卻水(10-15℃)及冷卻丙酮(10-15℃)洗滌。所得結晶在25℃氮氣流中烘干2小時。
產率13.4公斤替托品(tiotropium)溴化物單水合物(理論的86％)。
因此獲得的晶體替托品(tiortopium)溴化物單水合物以已知方法微粉化，以制備平均粒徑相當于本發(fā)明所說明形式的活性物質。
制劑實例A)可吸入粉末1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
XI.聚谷氨酸-疊氮胸苷(AZT)結合物(酯連接)的體內性能XIA-聚谷氨酸-疊氮胸苷(AZT)結合物的體內性能(批號TM-113，41％AZT含量)聚谷氨酸-AZT結合物在雄性Sprague Dawley大鼠(~250g)中測試。固定劑量在碳酸氫鈉溶液中口頭傳遞，溶液包含聚谷氨酸-AZT結合物或AZT。
結合物TM-113中的AZT含量估計為41％，以UV分光光度測定為基礎。聚谷氨酸-AZT結合物以含15mg/kg AZT的劑量給予5只大鼠。相當于聚谷氨酸-AZT(TM-113)所含AZT的AZT劑量也給予5只大鼠。
劑量在零時用胃內傳遞注射器口頭傳遞給大鼠。血漿在傳遞聚谷氨酸-AZT(TM-113)后0.5、1.5、3、5、8、12、15和24小時以及給予相等AZT劑量的大鼠中收集。血漿AZT濃度通過ELISA用商業(yè)購買試劑盒(AZT ELISA，產品#400110，Neogen Corporation，Lexington，KY)確定。
表15.喂聚谷氨酸-AZT(TM-113)相對喂AZT的各大鼠的血漿濃度；
表16.聚谷氨酸-AZT(TM-113)相對AZT的平均血漿濃度
5)懸浮液氣溶膠
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征為，含有與一種或多種PDE-IV抑制劑(2)組合使用的一種或多種抗膽堿能藥(1)，視情況可以是其對映體、其對映體混合物的形式，或其消旋體的形式，視情況可為溶劑化物或水合物的形式，且視情況與一種藥物可接受的助劑組合使用。
2.如權利要求1的藥物組合物，其特征為，活性物質1及2是一起存在于單一制劑中，或存在于二個分開的制劑中。
3.如權利要求1或2的藥物組合物，其特征為，1選自替托品(tiotropium)鹽、溴乙東莨菪堿(oxitropium)鹽、或異丙基阿托品(ipratropium)鹽，優(yōu)選為替托品鹽。
4.如權利要求1至3中任一項的藥物組合物，其特征為，1是以氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或甲基硫酸鹽的形式存在，且優(yōu)選為溴化物的形式。
5.如權利要求1至4中任一項的藥物組合物，其特征為，2是選自恩丙茶堿(enprofylline)、羅氟蜜拉(roflumilast)、阿里氟羅(ariflo)、Bay-198004，CP-325，366，BY343，D-4396(Sch-351591)，V-11294A，AWD-12-281，及通式2a的三環(huán)氮雜環(huán) 其中R1為C1-5烷基、C5-6環(huán)烷基、苯基、芐基、或含一或二個選自氧及氮雜原子的5-或6-員、飽和或不飽和雜環(huán)；R2為C1-5烷基或C2-4烯基；R3為C1-5烷基，其可視情況以C1-4烷氧基、C5-6環(huán)烷基、苯氧基或含一或二個選自氧及氮雜原子的5-或6-員、飽和或不飽和雜環(huán)取代；C5-6環(huán)烷基或視情況以C1-4烷氧基取代的苯基或芐基，視情況為外消旋物、其對映體的形式，非對映異購物的形式及其混合物，視情況為互變異構物的形式，及視情況以其藥物可接受的酸加成鹽。
6.如權利要求1至5中任一項的藥物組合物，其特征為，其中2是選自恩丙茶堿、羅氟蜜拉、阿里氟羅、AWD-12-281，及通式2a的三環(huán)狀氮雜環(huán)。
7.如權利要求1至6中任一項的藥物組合物，其特征為，1對2的重量比在1∶300至50∶1之間，優(yōu)選為1∶250至40∶1。
8.如權利要求1至7中任一項的藥物組合物，其特征為，活性物質組合物1及2的一次投藥劑量為0.01至10000微克，優(yōu)選為0.1至2000微克。
9.如權利要求1至8中任一項的藥物組合物，其特征為，它是以適于吸入的制劑形式。
10.如權利要求9的藥物組合物，其特征為，其是一種選自可吸入粉末、含推進劑氣體的計量氣溶膠及不含推進劑氣體的可吸入溶液或懸浮液。
11.如權利要求10的藥物組合物，其特征為，其是一種可吸入粉末，且含有與選自單糖、二糖、寡糖及多糖、多元醇、鹽的生理上可接受的助劑或這些助劑的混合物所混合的1及2。
12.如權利要求11的可吸入粉末，其特征為，助劑的最大平均粒徑至多達250微米，優(yōu)選在10至150微米之間。
13.一種膠囊，其特征為，含有權利要求11或12中的可吸入粉末。
14.如權利要求10的藥物組合物，其特征為，是一種僅含活性物質1及2作為成分的可吸入粉末。
15.如權利要求10的藥物組合物，其特征為，是一種含有溶解或分散形式的1及2的含推進劑氣體的可吸入氣溶膠。
16.如權利要求15的含推進劑氣體的可吸入氣溶膠，其特征為，作為推進劑氣體是烴如正-丙烷、正-丁烷或異丁烷，或鹵代烴如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氯化及/或氟化衍生物。
17.如權利要求16的含推進劑氣體的可吸入氣溶膠，其特征為，推進劑氣體為TG134a、TG227或其混合物。
18.如權利要求15、16或17項的含推進劑氣體的可吸入氣溶膠，其特征為，可視情況含一種或多種選自助溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及調節(jié)pH值的制劑的其它成份。
19.如權利要求15至18中的任一項的含推進劑氣體的可吸入氣溶膠，其特征為，可含至多達5wt％的活性物質1及/或2。
20.如權利要求10的藥物組合物，其特征為，其是一種含有水、乙醇或水及乙醇的混合物作為溶劑的無推進劑氣體的可吸入溶液或懸浮液。
21.如權利要求20的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，pH為2-7，優(yōu)選為2-5。
22.如權利要求21的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，其pH值是通過選自鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、丁二酸、富馬酸、乙酸、甲酸及丙酸或其混合物的酸進行調整。
23.如權利要求20至22中任一項的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，視情況可含有其他的助溶劑及/或助劑。
24.如權利要求23的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，作為助溶劑成分含羥基或其他極性基，例如醇-尤其是異丙醇、二醇-尤其是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、丙三醇、聚氧亞乙基醇及聚氧亞乙基脂肪酸酯。
25.如權利要求23或24項中任一項的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，作為助劑有表面活性劑、穩(wěn)定劑、絡合劑、抗氧化劑及/或防腐劑，加味劑、藥物上可接受的鹽及/或維生素。
26.如權利要求25的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，作為絡合劑為乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸的鹽，優(yōu)選為乙二胺四乙酸鈉。
27.如權利要求25或26中的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，作為抗氧化劑是選自抗壞血酸、維生素A、維生素E及生育酚的化合物。
28.如權利要求25、26或27中的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，作為防腐劑是選自十六烷基吡啶氯化物、氯芐烷銨、苯甲酸及苯甲酸鹽。
29.如權利要求23至28中任一項的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，除活性物質1及2及溶劑外，僅含氯芐烷銨及乙二胺四乙酸鈉。
30.如權利要求23至28中任一項的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，除含活性物質1及2及溶劑外，僅含氯芐烷銨。
31.如權利要求20至30中任一項的可吸入溶液或懸浮液，其特征為，其為一種濃縮物或一種無菌可立即使用的可吸入溶液或懸浮液。
32.如權利要求13的膠囊在吸入器，尤其是便攜式吸入器(Handyhaler)中的用途。
33.一種如權利要求20至30中的可吸入溶液的用途，它在WO91/14468的吸入器中，或在WO97/12687的圖6a及6b中所示的吸入器中用于霧化。
34.如權利要求31的可吸入溶液的用途，它通過超音波或依據文氏原理或其他原理的壓縮空氣而產生可吸入氣溶膠，于可能量操作的固定霧化器或可攜帶型霧化器中用于霧化。
35.如權利要求1至31中任一項的組合物的用途，它用于制備治療呼吸道發(fā)炎或阻塞性疾病的藥物。
全文摘要
本發(fā)明是關于一種基于抗膽堿能藥物及PDE－IV抑制劑的新穎藥物組合物，其制法及其在治療呼吸道疾病中的應用。
文檔編號A61K47/18GK1649588SQ02805346
公開日2005年8月3日 申請日期2002年2月26日 優(yōu)先權日2001年3月7日
發(fā)明者克里斯托弗·J·M·米德, 米歇爾·佩雷特, 邁克爾·P·皮珀 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司