專利名稱：一種在胃液中漂浮并多脈沖釋放活性物質(zhì)的藥用片劑系統(tǒng)、該系統(tǒng)和該系統(tǒng)包封物的制 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能長(zhǎng)時(shí)間在胃液中或胃液上漂浮的藥用片劑系統(tǒng)，在物質(zhì)釋放期和不釋放期交替連續(xù)的過程中釋放其中的一種或多種藥物活性物質(zhì)，所述交替釋放包括至少2個(gè)被一個(gè)不釋放期，即潛伏期分隔的物質(zhì)釋放期。本發(fā)明還涉及制備該藥用片劑系統(tǒng)的方法和制備該藥用片劑系統(tǒng)的杯型包封物的方法。
背景技術(shù)：
為了全面了解本發(fā)明所屬的技術(shù)領(lǐng)域，可參考例如Moёs，A.J.，“Gastroretentive Dosage Forms″，Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems 10(2)143-195(1993)，以及Singh B.N.等“Floating drug deliverysystemsan approach to oral controlled drug delivery via gastric retention”，Journal of Controlled Release 63(3)35-259(2000).
本領(lǐng)域已經(jīng)很熟悉能在胃液中或胃液上長(zhǎng)期漂浮的藥用片劑系統(tǒng)，例如可以在病人的胃中長(zhǎng)時(shí)間滯留，以緩釋方式釋放藥用活性物質(zhì)。通常，人們對(duì)能在胃中長(zhǎng)時(shí)間滯留的藥劑形式很感興趣，不僅因?yàn)檫@樣可以對(duì)病人胃壁，更具體地說是病人的胃黏膜進(jìn)行局部治療，還主要是因?yàn)檫@樣可以在病人的十二指腸附近釋放活性物質(zhì)，這是胃腸道的一個(gè)很有利的位置，在這里很多活性物質(zhì)得到最佳吸收。
已有數(shù)種引起胃滯留時(shí)間延長(zhǎng)的方法。
片劑系統(tǒng)可配制成能與胃黏膜黏附的形式(比較例如US-A-5213794，US-A-5571533，WO-A-93/24124，WO-A-98/42311，WO-A-98/52547)。這種黏附形式的主要缺點(diǎn)在于使其可靠地黏附到胃黏膜并保持的難度較大，因?yàn)楹笳卟粩嗟匕l(fā)生變化和替換步驟，并且也發(fā)生蠕動(dòng)，即胃壁發(fā)生強(qiáng)收縮。從目前應(yīng)用的設(shè)計(jì)成黏附例如到鼻腔或口腔表面的藥劑形式，不能得出黏附到胃黏膜的有幫助的知識(shí)，因?yàn)檫@些劑型在使用的時(shí)候，需要壓到所述的表面上，這種壓的方法不可能適用于病人胃黏膜，更不用說有卡住病人食道的危險(xiǎn)。
片劑系統(tǒng)也可配制成具有顯著的高密度，被攝取后，該系統(tǒng)將在胃中滯留在胃竇較下層部分(比較例如US-A-4193985，US-A-5374430)。但是，胃中物質(zhì)向竇下部的運(yùn)動(dòng)為胃排空的一個(gè)環(huán)節(jié)，因此，停留在胃竇的藥劑可能與一團(tuán)食物(在消化過程中)或與未消化的殘余物(在兩個(gè)相繼消化過程間的間隔內(nèi))一起通過病人幽門。因此，為了使胃滯留制劑具有明顯的高密度，該系統(tǒng)必須賦予促進(jìn)胃滯留的其它一些特性，這將又引起上述已經(jīng)討論的問題。確實(shí)，EP-A-526862公開了一種顆粒，不但具有高密度，還被賦予了黏膜吸附特性。
片劑系統(tǒng)還可配制成能在胃中膨脹的形式，攝取后，膨脹到能阻止該系統(tǒng)通過病人幽門的大小，甚至當(dāng)后者為開放狀態(tài)的時(shí)候也能這樣。很多這類系統(tǒng)在攝取的時(shí)候處于疊合狀態(tài)，攝取后在胃中伸展并展開(比較例如EP-A-202159，US-A-4735804，US-A-4758436，US-A-4767627，US-A-5002772)或其可制成攝取后在胃中膨脹的形式，例如由于膠凝作用(比較例如US-A-4434153，US-A-5651985)或二氧化碳釋放作用(比較例如US-A-4996058，WO-A-98/31341)。當(dāng)時(shí)，能膨脹的系統(tǒng)在從攝取時(shí)間到系統(tǒng)膨脹到胃滯留機(jī)理有效的足夠大之間的潛伏期間，很容易通過病人幽門。另一方面，在胃中伸展并展開的制劑可能由于展開機(jī)制的過早激活而造成在胃或甚至在食道中永久滯留。每種這類失敗事例將帶來嚴(yán)重的繼發(fā)效應(yīng)。
片劑系統(tǒng)也可用能延遲或遲緩?fù)ㄟ^胃的物質(zhì)進(jìn)行配制，例如基于脂質(zhì)的載體(例如，脂肪酸)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑(例如，5-羥色胺拮抗劑)。這些物質(zhì)使胃蠕動(dòng)減慢，繼而遲緩胃排空。這種胃滯留方式常常與其他方式聯(lián)合使用(比較例如WO-A-97/47285)。但是，由于使胃蠕動(dòng)減慢的系統(tǒng)干擾胃排空的整個(gè)機(jī)制，可能引起或惡化如果已經(jīng)存在的攝取問題。此外，5-羥色胺拮抗劑的使用還必須符合有關(guān)的健康與藥物規(guī)定。
因此，上述類型的所有已知片劑系統(tǒng)，從在胃中提供長(zhǎng)時(shí)間滯留的角度講是不可靠的，因此，其都不適合用來提供可靠的交替形式的物質(zhì)釋放期和不釋放期，其中至少兩個(gè)物質(zhì)釋放期被一個(gè)不釋放期所分隔，即結(jié)構(gòu)上符合EP-A-788790的教導(dǎo)。
片劑系統(tǒng)也可配制成能漂浮在胃內(nèi)容物上的形式。
這種片劑系統(tǒng)的浮力可由開始為厚重的基質(zhì)提供，攝取后在胃中發(fā)生膠凝作用從而使基質(zhì)膨脹并降低其密度(比較例如GB-A-1546448，US-A-4126672，US-A-4140755，US-A-4167558，US-A-5169639，US-A-5360793，WO-A-96/29054)；或該片劑系統(tǒng)的浮力由膜或包層提供，攝取后在胃中釋放二氧化碳，引起膜或包層起泡沫(可以理解為特殊類型膨脹效果)，因此降低了其密度(比較例如US-A-4101650，US-A-4844905，WO-A-98/47506)；或該片劑系統(tǒng)的浮力由一開始(攝取前)的低密度提供，密度足夠低，攝取后能在胃中漂浮(比較例如JP-A-3-101615，US-A-3976764，US-A-4702918，US-A-4814178，US-A-4814179，US-A-5198229，US-A-5232704，US-A-5288506，US-A-5626876)。
除了一些能漂浮在胃內(nèi)容物上的片劑系統(tǒng)存在其自身的嚴(yán)重缺點(diǎn)外，所有這些系統(tǒng)(唯一例外為上述的US-A-4140755)只帶來活性物質(zhì)(不考慮活性物質(zhì)可能實(shí)際上由活性化合物的混合物組成)的一個(gè)釋放期。即使就上述US-A-4140755公開的系統(tǒng)而言，這后一種系統(tǒng)也只帶來活性物質(zhì)的立即釋放，隨后為同樣活性物質(zhì)的長(zhǎng)時(shí)間釋放。
因此，上述能在胃內(nèi)容物漂浮的片劑系統(tǒng)無一能夠提供可靠的由物質(zhì)釋放期和不釋放期交替連續(xù)組成的“多脈沖釋放”，這種交替連續(xù)包括至少兩個(gè)被一個(gè)不釋放期間隔的物質(zhì)釋放期。
這種多脈沖釋放能力目前是在胃內(nèi)容物漂浮的片劑系統(tǒng)極為渴望的，因?yàn)槠淇梢允共∪朔脝我凰幬飭挝粍┝烤湍軌蚩煽康禺a(chǎn)生相當(dāng)于病人在分別預(yù)定時(shí)間相繼服用二或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)型快速釋放藥物單位劑型的藥物血漿水平方案，且預(yù)定時(shí)間被分別預(yù)定潛伏或等待期所分隔。
本技術(shù)領(lǐng)域已經(jīng)存在具有多脈沖釋放能力的藥用片劑系統(tǒng)。
已知的一種具有多脈沖釋放能力的藥用片劑系統(tǒng)為例如EP-A-1074249公開的技術(shù)方案，構(gòu)造成環(huán)繞片芯的多層體，其中片芯被多層完全密封，其中多層體中外層完全密封內(nèi)層。片芯是片劑系統(tǒng)中消失的最后部分，在胃液中被分解或消化或被胃排空而消失，因此，為給片劑系統(tǒng)提供長(zhǎng)期的浮力并防止早沉降或排空，至少片芯應(yīng)該由輕重量物質(zhì)構(gòu)成。此外，考慮到對(duì)片芯可能的胃排空作用，只能用無任何參與期望的多脈沖釋放能力的活性物質(zhì)的片芯來實(shí)現(xiàn)可靠地給藥，考慮到片芯必須有必要的大小，因此這不是一種經(jīng)濟(jì)的構(gòu)造。
另一種已知的具有多脈沖釋放能力的藥用片劑系統(tǒng)為例如WO-A-91/04015，EP-A-631775或EP-A-788790公開的技術(shù)方案，基本上，由封裝在包封物中的疊放平層組成，疊放外平層的至少一個(gè)外面未被包封物覆蓋和保護(hù)。具體地，EP-A-788790公開了一種口服給藥的藥用片劑系統(tǒng)，在物質(zhì)釋放期和不釋放期的交替連續(xù)過程中釋放一種或多種活性物質(zhì)，所述的交替連續(xù)包括至少兩個(gè)被一個(gè)不釋放期分隔的物質(zhì)釋放期。這種類型的藥用片劑系統(tǒng)既不是為了也不是用來在病人胃的胃液中或胃液上長(zhǎng)時(shí)間漂浮。
盡管如此，為了給這種類型的藥用片劑系統(tǒng)提供浮力，可以想象用輕重量物質(zhì)形成一個(gè)包封物，具有杯型包封物以及放入其中的多層片芯的片劑系統(tǒng)，如EP-A-788790所公開的那樣，可能是最簡(jiǎn)單的一種。杯型包封物是經(jīng)胃液分解或消化或經(jīng)胃排空而消失的最后部分，因此，為給片劑系統(tǒng)提供長(zhǎng)期的浮力并防止其早沉降或排空，至少杯型包封物應(yīng)該由輕重量物質(zhì)構(gòu)成。此外，考慮到對(duì)杯型包封物可能的胃排空作用，只能用無任何參與期望的多脈沖釋放能力的活性物質(zhì)的杯型包封物來實(shí)現(xiàn)可靠地多脈沖釋放。
可以想象用于上述類型的多脈沖釋放藥用片劑系統(tǒng)的輕重量物質(zhì)，從例如前述現(xiàn)有技術(shù)中可以得知。并且，脂肪和/或蠟類輕重量物質(zhì)已經(jīng)用于制備低密度的片劑系統(tǒng)，例如JP-A-1-016715，其中公開了一種系統(tǒng)，具有由密度小于等于0.98的脂肪和油類制成的脂肪片芯，并有至少一個(gè)含活性物質(zhì)的包衣層。
但是，這些已知的輕重量物質(zhì)不能經(jīng)受在胃液中或胃液上長(zhǎng)時(shí)間的漂浮，一些將在胃液中溶解，將引起片劑系統(tǒng)浮力逐步丟失和隨后被胃排空，其他將發(fā)生體積變化，例如，由于膠凝作用，隨之將引起形狀的變化，使片芯最終與杯型包封物分離在每種情況下，多脈沖釋放特性將是不可靠的。在上述類型的由封裝在包封物中疊放層組成的藥用片劑系統(tǒng)中，其中疊放外平層的至少一個(gè)外面未被包封物覆蓋和保護(hù)，疊放層和包封物之間的任何較差的接觸和結(jié)合將使胃液滲透到系統(tǒng)中，將導(dǎo)致藥用片劑系統(tǒng)的脆性以及不希望的變化，更具體地，導(dǎo)致活性物質(zhì)從最內(nèi)層，即疊放最內(nèi)層的體內(nèi)釋放速率變化，產(chǎn)生所謂的“劑量?jī)A瀉”。在具體的有杯型包封物和放入其中的多層片芯的藥用片劑系統(tǒng)(如EP-A-788790公開)中，導(dǎo)致的片劑系統(tǒng)脆性甚至可能使片芯從杯型包封物分離。
并且，目前被用于藥用片劑系統(tǒng)(單用或以混合物的形式)的脂肪與油類可以提供較小的密度，不允許片劑制備使用在目前使用的任何類型的片劑壓制設(shè)備使用的壓制步驟，這是由于輸送和粘附問題這些脂肪和油類(無論是以粉末或液體形式)具有流動(dòng)性，不能可靠均勻地填充到壓模中，在壓制過程中，其粘附到壓模的插栓和模具上，影響壓制效率和均一性。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的在于制備一種能夠在胃液中或胃液上長(zhǎng)時(shí)間漂浮的藥用片劑系統(tǒng)，當(dāng)對(duì)病人施用所述藥用片劑系統(tǒng)的時(shí)候，對(duì)病人而言是安全的，藥用片劑系統(tǒng)在病人的胃中在物質(zhì)釋放期和不釋放期交替連續(xù)的過程中釋放一種或多種藥用活性物質(zhì)，所述交替連續(xù)包括至少兩個(gè)被一個(gè)不釋放期，即潛伏期分隔的物質(zhì)釋放期，并且藥用片劑系統(tǒng)不具有上述現(xiàn)有技術(shù)所述的漂浮系統(tǒng)的缺點(diǎn)，特別地，在病人胃液中或胃液上保持漂浮直到藥用片劑系統(tǒng)中所含的所有活性物質(zhì)全部釋放，而不用考慮所述活性物質(zhì)可能實(shí)際上由活性化合物的混合物組成。
為實(shí)現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供了一種能夠在胃液中或胃液上長(zhǎng)時(shí)間漂浮的藥用片劑系統(tǒng)，藥用片劑系統(tǒng)在物質(zhì)釋放期和無釋放期交替連續(xù)的過程中釋放其中的一種或多種藥物活性物質(zhì)，所述交替連續(xù)包括至少兩個(gè)被一個(gè)不釋放期分隔的物質(zhì)釋放期，由此片劑系統(tǒng)由放入杯型包封物中的多層片芯組成；片芯由交替連續(xù)疊置的釋放和不釋放層組成，形成了層的堆積，包括至少兩個(gè)釋放層，兩個(gè)釋放層之間夾著中間非釋放層，每個(gè)釋放層由與至少一種所述藥用活性物質(zhì)混合的藥用賦形劑和/或載體組成，每種非釋放層由藥用賦形劑和/或載體組成，不含所述藥用活性物質(zhì)；杯型包封物掩蓋放于其中的片芯的下表面和側(cè)面，而暴露片芯的上表面；杯型包封物為藥用片劑系統(tǒng)提供相對(duì)于胃液的浮力，由包括藥用疏水物質(zhì)和藥用惰性粉末填充劑的壓制熔結(jié)(compression-sintered)混合物形成；疏水物質(zhì)由脂肪性(fatty)和/或蠟性(waxy)物質(zhì)組成，通過壓制作用能結(jié)塊，大塊密度小于胃液密度；以及具有小于胃液密度的松散粉末密度的粉末填充劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥用片劑系統(tǒng)中的空隙為粉末填充劑細(xì)粒之間的間隙，更優(yōu)選地，空隙通常利用疏水材料被相互密封。還優(yōu)選地，空隙為包含在疏水材料內(nèi)的微孔。也優(yōu)選地，形成杯型包封物的混合物也包括至少一種或多種不同于包含在一種或多種釋放層中的所述物質(zhì)的藥用活性物質(zhì)。
制備上述定義的藥用片劑系統(tǒng)的方法，包括下列步驟用疏水物質(zhì)包被粉末填充劑，優(yōu)選用劇烈攪拌下的噴霧包衣方法；粒化得到的包被物質(zhì)；將得到的粒化物質(zhì)層放入模具中；將片芯放到模具中的?；镔|(zhì)層上；施力使片芯進(jìn)入模具中的?；镔|(zhì)層，其中施力優(yōu)選包括片劑系統(tǒng)的壓制，該片劑系統(tǒng)由插入了片芯的杯型包封物組成，從而為片芯的底、側(cè)表面和杯型包封物表面間提供緊密的結(jié)合；和模具取出得到的片劑系統(tǒng)。
制備上述定義的藥用片劑系統(tǒng)的杯型包封物的方法包括下列步驟用疏水物質(zhì)包被粉末填充劑，優(yōu)選用劇烈攪拌下的噴霧包衣方法；?；玫降陌晃镔|(zhì)；將得到的?；镔|(zhì)層放入模具中；在?；镔|(zhì)層中形成杯型凹陷，通過對(duì)相應(yīng)形狀體施力使其進(jìn)入模具中的?；镔|(zhì)層而實(shí)現(xiàn)；和從模具取出得到的杯型包封物。
本發(fā)明的藥用片劑系統(tǒng)中，是杯型包封物提供了相對(duì)于胃液的浮力。該系統(tǒng)構(gòu)造成在胃液上漂浮，至少直到通過在胃液中分解或被攝取和/或隨后的胃排空而使片芯完全消失，也意味著所有的活性物質(zhì)將完全釋放。因此，本發(fā)明的藥用片劑系統(tǒng)將可靠地實(shí)現(xiàn)期望的上述定義的“多脈沖釋放”，而不用考慮活性物質(zhì)可能由活性化合物的混合物組成的事實(shí)，還不用考慮釋放或不釋放，即潛伏期的持續(xù)時(shí)間。
本發(fā)明的藥用片劑系統(tǒng)的一個(gè)很大優(yōu)勢(shì)在于，病人服用單個(gè)藥物單位劑型將可靠地產(chǎn)生相當(dāng)于病人在分別預(yù)定時(shí)間相繼服用二或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)型快速釋放藥物單位劑型的藥物血漿水平方案，且預(yù)定時(shí)間被分別預(yù)定的不釋放，即潛伏或等待期分隔。
用本發(fā)明優(yōu)選的方法制備片劑系統(tǒng)特別地有利，該方法能夠可靠地為片芯的底、側(cè)表面和杯型包封物表面間提供緊密的結(jié)合，這種緊密的結(jié)合反過來可以防止片芯過早地與杯型包封物分離開，因此該片劑系統(tǒng)可以可靠地提供期望的“多脈沖釋放”。
此外，用于本發(fā)明藥用片劑系統(tǒng)的輕重量物質(zhì)非常適合目前使用的旋轉(zhuǎn)或往復(fù)壓制方法，不會(huì)帶來任何粘附或加料問題。從使用脂肪和油類制備如上述現(xiàn)有技術(shù)如JP-A-1-016715教導(dǎo)的明顯低密度物質(zhì)常遭遇困難(如壓模的不可靠和不規(guī)則填充、對(duì)模沖的粘附、損壞的壓片)的角度講，這點(diǎn)是非常令人驚訝的，
并且，根據(jù)上述所述方法制備本發(fā)明藥用片劑系統(tǒng)的時(shí)候，可以給輕重量物質(zhì)有利地帶來合適的硬度和碎性，使后續(xù)操作如膜包衣、包裝等中的中間物和最終產(chǎn)品很容易處理。
在制備本發(fā)明藥用片劑的方法中，使用由通過壓制作用能結(jié)塊的脂肪性和/或蠟性物質(zhì)組成的疏水物質(zhì)，和比胃液密度小的具有松散粉末密度的粉末填充劑，壓制插入了片芯的杯型包封物，這些措施的聯(lián)合使用非常有利，可以為片芯和杯型包封物提供緊密的結(jié)合。這種結(jié)合阻隔了片芯除片芯外表面以外與胃液之間的接觸，從而阻止了片芯和杯型包封物之間的任何較差的接觸與粘附。由于胃液不能滲透到片芯和杯型包封物之間的界面，這樣就可以避免除片芯外表面鄰近區(qū)域以外的片芯任何其他部分的早溶解或降解。早溶解將使不釋放期或潛伏期變得不可靠和/或?qū)е缕鞠聦踊钚晕镔|(zhì)的早釋放，從而導(dǎo)致活性物質(zhì)從藥用片劑系統(tǒng)持續(xù)釋放，而不是多脈沖釋放。
本發(fā)明藥用片劑還有利的是，由脂肪性和/或蠟性物質(zhì)組成的疏水物質(zhì)通過壓制作用，而不是熔化方法就能結(jié)塊。結(jié)塊程度以及疏水物質(zhì)滲透到粉末填充劑的程度可以依所用的結(jié)塊壓力而變，其會(huì)改變杯型包封物的最終特性，包括杯型包封物的最終多孔性以及該系統(tǒng)的全面多孔性。
本發(fā)明藥用片劑還有利的是，提供釋放和不釋放以及浮力的機(jī)制彼此獨(dú)立。這是因?yàn)闆]有用水狀膠體來提供相對(duì)于胃液的浮力；片劑系統(tǒng)沒有發(fā)生體積變化；其浮力不是由水狀膠體的任何膠凝作用得到的；以及活性物質(zhì)可通過經(jīng)膠凝體擴(kuò)散的其他機(jī)理而被釋放(經(jīng)膠凝體擴(kuò)散的機(jī)理常常會(huì)導(dǎo)致持續(xù)釋放)。此外，水狀膠體在病人胃液中的膠凝速度取決于生理?xiàng)l件，如病人承受壓力，胃中液體量，胃中即時(shí)填充狀態(tài)等，在本發(fā)明的藥用片劑系統(tǒng)中，這些都是已經(jīng)避免的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1舉例說明為本發(fā)明示范性片劑系統(tǒng)實(shí)施方案的圓柱狀片劑的軸向切面示意圖；圖2舉例說明有實(shí)施例1組合物的圖1片劑系統(tǒng)的體外釋放特性。
圖3舉例說明有實(shí)施例2組合物的圖1片劑系統(tǒng)的體外釋放特性。
圖4舉例說明有實(shí)施例3組合物的圖1片劑系統(tǒng)的體外釋放特性。
發(fā)明詳述本發(fā)明現(xiàn)在將參考一種片劑系統(tǒng)的示范性結(jié)構(gòu)進(jìn)行詳細(xì)描述，該結(jié)構(gòu)屬于EP-A-788790公開的類型。該示范性結(jié)構(gòu)制備成圓柱狀，其軸向切面在圖1中進(jìn)行了例舉說明。
通常，圖1例舉的片劑結(jié)構(gòu)包括片芯，其部分封裝在包封物中，該包封物由輕重量物質(zhì)制成，為藥用片劑系統(tǒng)提供相對(duì)于如病人胃中胃液的浮力。片芯由3個(gè)平層組成，在通常的圓柱狀堆疊中重疊成三明治樣，潛伏層2位于活性層1和3的中間。而且，片芯用杯型包封物4緊密封住，包封物為一端封口的中空?qǐng)A柱，有軸向空穴，片芯，即層1，2，3的堆疊以下面這種方式放入堆疊外層1的外表面未被包封物4掩蓋和保護(hù)。
活性層1和3各被設(shè)計(jì)成提供釋放一種或多種活性物質(zhì)，因此，在本發(fā)明中，其各包含舉例性的活性物質(zhì)恬爾心。潛伏層2設(shè)計(jì)成不含活性物質(zhì)，以提供不釋放，即潛伏期。
實(shí)施例11.活性層的制備制備活性層，即包含活性物質(zhì)的層，每層重量為62.50mg，重量百分比如下恬爾心 30.00％乳糖(含水乳糖散(lactose pulvis H2O)，200目)， 59.50％購(gòu)自Paul Brem AG，瑞士交聯(lián)纖維素(croscarmellose)鈉 5.00％Ac-Di-Sol(R)，購(gòu)自FMC Corporation，美國(guó)聚乙烯吡咯烷酮 4.00％Plasdone(R)K29-32，購(gòu)自ISP AG，瑞士硬脂酸鎂 1.00％購(gòu)自Merck，德國(guó)膠態(tài)二氧化硅 0.50％Aerosil(R)200，
購(gòu)自Degussa AG，Hanau，德國(guó)總組成 100.00％制備的顆粒量為能得到12000塊上述類型片芯，即24000塊活性層的量。
合適量的恬爾心、乳糖、交聯(lián)纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮放置于混合機(jī)(購(gòu)自Stephan，瑞士)中，并進(jìn)行混合。隨后，所得均勻混合物用軟水潤(rùn)濕，并進(jìn)一步混合，該過程為本技術(shù)領(lǐng)域公知的“濕塊”(wet massing)步驟。
得到的糊狀混合物在流動(dòng)空氣床干燥器上(Niro-Aeromatic Strea I型，進(jìn)口空氣溫度60℃，購(gòu)自Aeromatic-Fielder AG，瑞士)進(jìn)行干燥。得到的干塊然后通過帶0.8mm孔篩的篩孔制粒機(jī)(Frewitt GLA型，購(gòu)自Frewitt Fabriquede Machines SA，瑞士)進(jìn)行制粒，該步驟產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)顆粒。
標(biāo)準(zhǔn)顆粒然后放入立方混合器(Erweka型，購(gòu)自Mapag Maschinen AG，瑞士)中，加入合適量的膠狀二氧化硅，并以12rpm的速度混合15分鐘。然后，加入合適量的硬脂酸鎂，并繼續(xù)混合15分鐘?；旌衔锶缓笥糜谙旅婷枋龅膲褐撇襟E。
2.非釋放即潛伏層的制備制備潛伏層即無活性物質(zhì)層，每層重量為100.00mg，且其重量百分比組成如下磷酸氫鈣45.00％購(gòu)自Emcompress(R)，Mendell，美國(guó)乳糖(含水乳糖散，200目) 20.00％Lactose Fast Flo(R)，購(gòu)自Foremost，美國(guó)山崳酸甘油酯25.00％Compritol(R)888 ATO，購(gòu)自Gattefossé，法國(guó)聚乙烯吡咯烷酮 8.40％Plasdone(R)K29-32，購(gòu)自ISP AG，瑞士黃色氧化鐵 0.10％Sicovit(R)Yellow 10E 172，
購(gòu)自Bascom AG，瑞士硬脂酸鎂1.00％購(gòu)自Merck，德國(guó)膠狀二氧化硅0.50％Aerosil(R)200，購(gòu)自Degussa AG，Hanau，德國(guó)總組成 100.00％制備的顆粒量為能得到15000塊上述類型片芯，即15000塊潛伏層的量。
合適量的磷酸氫鈣、乳糖、山崳酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮和黃色氧化鐵放置于混合機(jī)(購(gòu)自Stephan，瑞士)中，并進(jìn)行混合。隨后，所得均勻混合物用軟水潤(rùn)濕，并進(jìn)一步按照“濕塊”步驟混合。
得到的糊狀混合物在流動(dòng)空氣床干燥器上(Niro-Aeromatic Strea I型，進(jìn)口空氣溫度50℃，購(gòu)自Aeromatic-Fielder AG，瑞士)進(jìn)行干燥。得到的干塊然后通過帶0.8mm孔篩的篩孔制粒機(jī)(Frewitt GLA型，購(gòu)自Frewitt Fabriquede Machines SA，瑞士)進(jìn)行制粒，該步驟產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)顆粒。
標(biāo)準(zhǔn)顆粒然后放入立方混合器(Erweka型，購(gòu)自Mapag Maschinen AG，瑞士)中，加入合適量的膠狀二氧化硅，并以12rpm的速度混合15分鐘。然后，加入合適量的硬脂酸鎂，并繼續(xù)混合5分鐘?；旌衔锶缓笥糜谙旅婷枋龅膲褐撇襟E。
3.漂浮物質(zhì)的制備制備具有下列組成重量百分比的漂浮物質(zhì)氫化蓖麻油 70.00％Cutina HR(R)，購(gòu)自Impag AG，瑞士硅鋁酸鎂12.25％Neusilin UFL(R)，購(gòu)自Gustav Parmentier，德國(guó)微晶纖維素 12.25％Avicel(R)pH101，購(gòu)自Selectchemie AG，瑞士明膠 5.00％購(gòu)自Merck，德國(guó)硬脂酸鎂 0.50％購(gòu)自Merck，德國(guó)總組成 100.00％在最終用于制備杯型包封物的上述組成中，與下面比較，疏水物質(zhì)為氫化蓖麻油，惰性粉末填充劑為硅鋁酸鎂。
制備的顆粒量為能制備1000個(gè)浮力杯形包封物，每塊質(zhì)量為500.00mg，即能封裝1000塊片芯從而可以制備1000塊片劑的量。
合適量的氫化蓖麻油、硅鋁酸鎂和微晶纖維素放置于剪切混合機(jī)(Niro-Fielder PP1型，購(gòu)自Aeromatic-Fielder AG，瑞士)中。所得均勻混合物用明膠溶液潤(rùn)濕，并進(jìn)一步按照“濕塊”步驟混合，該明膠溶液由明膠預(yù)先溶解于軟水中配制而成。
得到的糊狀混合物在流動(dòng)空氣床干燥器上(Niro-Aeromatic Strea I型，進(jìn)口空氣溫度50℃，購(gòu)自Aeromatic-Fielder AG，瑞士)進(jìn)行干燥。得到的干塊然后通過帶0.8mm孔篩的篩孔制粒機(jī)(Frewitt GLA型，購(gòu)自Frewitt Fabriquede Machines SA，瑞士)進(jìn)行制粒，該步驟產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)顆粒。
標(biāo)準(zhǔn)顆粒然后放入立方混合器(Erweka型，購(gòu)自Mapag Maschinen AG，瑞士)中，加入合適量的膠狀二氧化硅，并以12rpm的速度混合10分鐘?；旌衔锶缓笥糜谙旅婷枋龅膲褐撇襟E。
4.片芯的制備片芯用旋轉(zhuǎn)三層壓制的裝置(Manesty LP39型，購(gòu)自Keyser Mackay，瑞士)進(jìn)行制備，該裝置配備有直徑為7.0mm的圓形凸起沖壓機(jī)，對(duì)如上制備的顆粒進(jìn)行操作，其中大量活性層物質(zhì)放于第一和第三填充漏斗中，潛伏層物質(zhì)放于第二填充漏斗中。
5.將浮力層應(yīng)用到片芯上上述在先制備的片芯用如上制備的漂浮物質(zhì)進(jìn)行壓制包衣，使用單沖壓機(jī)(Korsch型，購(gòu)自Korsch Maschinenfabrik，德國(guó))實(shí)現(xiàn)，該沖壓機(jī)裝配有模具和直徑為13.0mm的圓形凸起沖壓機(jī)。模具填充準(zhǔn)確量的漂浮物質(zhì)，然后用手將片芯放入模具中，并放于中心位置。隨后，進(jìn)行壓制步驟。
得到片劑的厚度為7.10mm，硬度約為75N。
6.結(jié)果用美國(guó)藥典USP XXIII，第711章，第1792頁(yè)，″Apparatus 2″段中規(guī)定和描述使用的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備來測(cè)定上述片劑的體外釋放特性。該設(shè)備有攪拌槳，包括葉片和轉(zhuǎn)軸，可以100rpm的速度進(jìn)行操作。溶出考察在37℃由pH＝4.5的0.1M醋酸鹽緩沖液組成的600ml溶出介質(zhì)中進(jìn)行。用UV分光光度法在278nm測(cè)定活性物質(zhì)(恬爾心)的釋放，測(cè)定6個(gè)樣品并另外地，測(cè)定作為參照的溶出介質(zhì)，即無任何片劑材料。
結(jié)果如圖2所表示，為6塊片劑樣品和參照的各自時(shí)間曲線圖。參照曲線圖表明溶出介質(zhì)即無任何片劑材料不造成系統(tǒng)誤差和人為誤差。所有6塊片劑的體外釋放特性看起來形成了一組良好歸類，與出現(xiàn)在曲線圖中最下面的參照特性很好地分離。在每種情況下，觀察到如下的體外釋放特性活性物質(zhì)的首次釋放發(fā)生在小于1小時(shí)持續(xù)時(shí)間的釋放期內(nèi)。
不釋放期出現(xiàn)為觀察到的首次釋放結(jié)束和二次釋放開始之間的明確時(shí)間間隔，在每種情況下具有超過8小時(shí)的持續(xù)期。
觀察到活性物質(zhì)的二次釋放為控釋釋放。
目視監(jiān)測(cè)在片劑系統(tǒng)的溶出過程中，觀察到該片劑系統(tǒng)在整個(gè)實(shí)驗(yàn)持續(xù)期間保持漂浮狀態(tài)。
實(shí)施例21.活性層的制備制備活性層，即包含活性物質(zhì)的層，每層重量為62.50mg，重量百分比如下恬爾心 30.00％乳糖(含水乳糖散，200目)， 34.50％購(gòu)自Paul Brem AG，瑞士交聯(lián)纖維素鈉 5.00％Ac-Di-Sol(R)，購(gòu)自FMC Corporation，美國(guó)碳酸氫鈉 15.00％購(gòu)自CFS，瑞士聚乙烯吡咯烷酮 4.00％
Plasdone(R)K29-32，購(gòu)自ISP AG，瑞士檸檬酸10.0％購(gòu)自Merck，德國(guó)硬脂酸鎂 1.00％購(gòu)自Merek，德國(guó)膠狀二氧化硅 0.50％Aerosil(R)200，購(gòu)自Degussa AG，Hanau，德國(guó)總組成100.00％制備的顆粒量為能得到11000塊上述類型片芯，即22000塊活性層的量，先將合適量的恬爾心、乳糖、交聯(lián)纖維素鈉、碳酸氫鈉和聚乙烯吡咯烷酮，然后將膠狀二氧化硅和檸檬酸放入各自混合機(jī)中，按照上述實(shí)施例1中描述的同樣方法進(jìn)行制備。
2.非釋放即潛伏層的制備制備潛伏層即無活性物質(zhì)層，每層重量為70.00mg，且其重量百分比組成如下磷酸氫鈣 37.50％購(gòu)自Emcompress(R)，Mendell，美國(guó)乳糖(含水乳糖散，200目) 33.34％Lactose Fast Flo(R)，購(gòu)自Foremost，美國(guó)山崳酸甘油酯 20.83％Compritol(R)888 ATO，購(gòu)自Gattefossé，法國(guó)聚乙烯吡咯烷酮 7.00％Plasdone(R)K29-32，購(gòu)自ISP AG，瑞士黃色氧化鐵 0.08％Sicovit(R)Yellow 10E 172，
購(gòu)自Bascom AG，瑞士硬脂酸鎂0.83％購(gòu)自Merck，德國(guó)膠狀二氧化硅0.42％Aerosil(R)200，購(gòu)自Degussa AG，Hanau，德國(guó)總組成 100.00％制備的顆粒量為能得到2150塊上述類型片芯，即2150塊潛伏層的量。先將合適量的磷酸氫鈣、乳糖、山崳酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮和黃色氧化鐵，然后將膠狀二氧化硅放置入各自混合機(jī)中，按照上述實(shí)施例1中描述的同樣方法進(jìn)行制備。
3.漂浮物質(zhì)的制備制備具有下列組成重量百分比的漂浮物質(zhì)氫化蓖麻油 70.00％Cutina HR(R)，購(gòu)自Impag AG，瑞士硅鋁酸鎂22.00％Neusilin UFL(R)，購(gòu)自Gustav Parmentier，德國(guó)明膠5.00％購(gòu)自Merck，德國(guó)氫化棉籽油 3.00％購(gòu)自Merck，德國(guó)總組成 100.00％在最終用于制備杯型包封物的上述組成中，與下面比較，疏水物質(zhì)為氫化蓖麻油和氫化棉籽油的混合物，惰性粉末填充劑為硅鋁酸鎂。
制備的顆粒量為能制備300塊有浮力的杯型包封物，每塊質(zhì)量為500.00mg，即能封裝300塊片芯從而可以制備300塊片劑的量。先將合適量的氫化蓖麻油、硅鋁酸鎂，然后將膠狀二氧化硅放置入各自混合機(jī)中，按照上述實(shí)施例1中描述的同樣方法進(jìn)行制備。
4.片芯的制備片芯用使用單沖壓機(jī)(Korsch型，購(gòu)自Korsch Maschinenfabrik，德國(guó))進(jìn)行制備，該裝置配備有模具和直徑為7.0mm的圓形凸起沖壓機(jī)。模具填充準(zhǔn)確量的上述制備顆粒，各種相應(yīng)于對(duì)應(yīng)層。壓制步驟得到厚度為3.90mm、硬度約為50N的片劑。
5.將具有浮力的杯型包封物應(yīng)用到片芯上上述在先制備的片芯用如上制備的漂浮物質(zhì)進(jìn)行壓制包衣，使用實(shí)施例1中描述的相同方法進(jìn)行。壓制步驟得到厚度為7.10mm、硬度約為75N的片劑。
6.結(jié)果使用實(shí)施例1中描述的相同方法來測(cè)定上述片劑的體外釋放特性，不同的在于用UV分光光度法在240nm測(cè)定5個(gè)樣品中活性物質(zhì)(恬爾心)的釋放。
結(jié)果如圖3所表示，為5塊片劑樣品的各自時(shí)間曲線圖。所有5塊片劑體外釋放特性看起來形成了一組良好歸類曲線。
在每種情況下，觀察到如下的體外釋放特性活性物質(zhì)的首次釋放發(fā)生在小于1小時(shí)持續(xù)時(shí)間的釋放期內(nèi)。
不釋放期出現(xiàn)為觀察到的首次釋放結(jié)束和二次釋放開始之間的明確時(shí)間間隔，在每種情況下具有超過4小時(shí)的持續(xù)期。
活性物質(zhì)的二次釋放發(fā)生在小于1小時(shí)持續(xù)時(shí)間的釋放期內(nèi)。
目視監(jiān)測(cè)在片劑系統(tǒng)的溶出過程中，觀察到該片劑系統(tǒng)在整個(gè)實(shí)驗(yàn)持續(xù)期間保持漂浮狀態(tài)，該持續(xù)期極大地超過釋放片劑系統(tǒng)中所有活性物質(zhì)釋放所需要的時(shí)間。
實(shí)施例31.活性層的制備按照實(shí)施例1中描述的相同方法來制備含有活性物質(zhì)的活性層。
2.非釋放即潛伏層的制備制備潛伏層即無活性物質(zhì)層，每層重量為100.00mg，且其重量百分比組成如下磷酸氫鈣 43.00％
購(gòu)自Emcompress(R)，Mendell，美國(guó)乳糖(含水乳糖散，200目) 30.00％Lactose Fast Flo(R)，購(gòu)自Foremost，美國(guó)交聯(lián)纖維素鈉 2.00％Ac-Di-Sol(R)，購(gòu)自FMC Corporation，美國(guó)山崳酸甘油酯 15.00％Compritol(R)888 ATO，購(gòu)自Gattefossé，法國(guó)聚乙烯吡咯烷酮8.40％Plasdone(R)K29-32，購(gòu)自ISP AG，瑞士黃色氧化鐵0.10％Sicovit(R)Yellow 10E 172，購(gòu)自Bascom AG，瑞士硬脂酸鎂 1.00％購(gòu)自Merck，德國(guó)膠狀二氧化硅 0.50％Aerosil(R)200，購(gòu)自Degussa AG，Hanau，德國(guó)總組成100.00％制備的顆粒量為能得到1500塊上述類型片芯，即1500塊潛伏層的量。先將合適量的磷酸氫鈣、乳糖、交聯(lián)纖維素鈉、山崳酸甘油酯、聚乙烯吡咯烷酮和黃色氧化鐵，然后將硬脂酸鎂和膠狀二氧化硅放置入各自混合機(jī)中，按照上述實(shí)施例1中描述的同樣方法進(jìn)行制備。
3.漂浮物質(zhì)的制備按照上述實(shí)施例1中描述的同樣方法制備漂浮物質(zhì)，得到最終用于制備杯型包封物的上述組成中(與下面比較)的相同組成，其中疏水物質(zhì)為氫化蓖麻油，惰性粉末填充劑為硅鋁酸鎂。
4.片芯的制備用上述實(shí)施例2中描述的相同方法制備得到厚度為4.25mm、硬度約為50N的片劑。
5.將具有浮力的杯型包封物應(yīng)用到片芯上上述在先制備的片芯用如上制備的漂浮物質(zhì)進(jìn)行壓制包衣，使用實(shí)施例1中描述的相同方法進(jìn)行。壓制步驟得到厚度為7.05mm、硬度約為105N的片劑。
6.結(jié)果使用實(shí)施例2中描述的相同方法來測(cè)定上述片劑的體外釋放特性，不同的在于用UV分光光度法測(cè)定6個(gè)樣品中活性物質(zhì)(恬爾心)的釋放。
結(jié)果如圖4所表示，為6塊片劑樣品的各自時(shí)間曲線圖。所有6塊片劑體外釋放特性看起來形成了一組良好歸類曲線。
在每種情況下，觀察到如下的體外釋放特性活性物質(zhì)的首次釋放發(fā)生在小于1小時(shí)持續(xù)時(shí)間的釋放期內(nèi)。
不釋放期出現(xiàn)為觀察到的首次釋放結(jié)束和二次釋放開始之間的明確時(shí)間間隔，在每種情況下具有超過2小時(shí)的持續(xù)期。
活性物質(zhì)的二次釋放發(fā)生在小于1小時(shí)持續(xù)時(shí)間的釋放期內(nèi)。
目視監(jiān)測(cè)在片劑系統(tǒng)的溶出過程中，觀察到該片劑系統(tǒng)在整個(gè)實(shí)驗(yàn)持續(xù)期間保持漂浮狀態(tài)，該持續(xù)期極大地超過釋放片劑系統(tǒng)中所有活性物質(zhì)釋放所需要的時(shí)間。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果概述在實(shí)施例的每種情況下，最終用來制備杯型包封物的成分中的惰性粉末填充劑是硅鋁酸鎂，疏水物質(zhì)為氫化蓖麻油(實(shí)施例1和實(shí)施例3)或氫化蓖麻油和氫化棉籽油的混合物(實(shí)施例2)。
在所有3個(gè)實(shí)施例的每種情況下，活性物質(zhì)的首次釋放發(fā)生在小于1小時(shí)持續(xù)時(shí)間的釋放期內(nèi)。
在每種情況下，不釋放期出現(xiàn)為觀察到的首次釋放結(jié)束和二次釋放開始之間的明確時(shí)間間隔，實(shí)施例1的每種情況下具有超過8小時(shí)的持續(xù)期，實(shí)施例2的每種情況下具有超過4小時(shí)的持續(xù)期，實(shí)施例3的每種情況下具有超過2小時(shí)的持續(xù)期。
在每種情況下，觀察到活性物質(zhì)的二次釋放在實(shí)施例1的每種情況中，產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間的控釋釋放(緩釋釋放)，與此相對(duì)應(yīng)的是，實(shí)施例2和實(shí)施例3的每種情況中釋放持續(xù)時(shí)間小于1小時(shí)。
目視監(jiān)測(cè)在片劑系統(tǒng)的溶出過程中，觀察到片劑系統(tǒng)在整個(gè)實(shí)驗(yàn)持續(xù)期間保持漂浮狀態(tài)，在實(shí)施例2和實(shí)施例3的每種情況中，持續(xù)期極大地超過釋放片劑系統(tǒng)中所有活性物質(zhì)釋放所需要的時(shí)間。
權(quán)利要求
1.一種能在胃液中或胃液上長(zhǎng)時(shí)間漂浮的藥用片劑系統(tǒng)，在物質(zhì)釋放期和不釋放期交替連續(xù)的過程中釋放一種或多種藥物活性物質(zhì)，所述的交替連續(xù)包括至少2個(gè)被1個(gè)不釋放時(shí)期分開的物質(zhì)釋放時(shí)期，由此片劑系統(tǒng)由放入杯型包封物中的多層片芯組成；片芯由交替連續(xù)疊置的釋放和不釋放層組成，形成了層的堆積，其包括至少兩個(gè)釋放層，這兩個(gè)釋放層之間夾著中間非釋放層，每個(gè)釋放層由與至少一種所述藥用活性物質(zhì)混合的可藥用賦形劑和/或載體組成，每個(gè)非釋放層由可藥用賦形劑和/或載體組成，不含所述藥用活性物質(zhì)；杯型包封物掩蓋放于其中的片芯的下表面和側(cè)面，而暴露片芯的上表面，其特征在于杯型包封物為藥用片劑系統(tǒng)提供相對(duì)于胃液的浮力，由包括藥用疏水物質(zhì)和藥用惰性粉末填充劑的壓制熔結(jié)混合物形成；疏水物質(zhì)由脂肪性和/或蠟性物質(zhì)組成，通過壓制作用能結(jié)塊，大塊密度小于胃液密度；以及具有小于胃液密度的松散粉末密度的粉末填充劑。
2.權(quán)利要求1的藥用片劑系統(tǒng)，其中空隙為粉末填充劑細(xì)粒之間的間隙。
3.權(quán)利要求2的藥用片劑系統(tǒng)，其中空隙通常利用疏水材料被相互密封。
4.權(quán)利要求1的藥用片劑系統(tǒng)，其中空隙為包含在疏水材料內(nèi)的微孔。
5.權(quán)利要求1的藥用片劑系統(tǒng)，其中形成杯型包封物的混合物也包括至少一種或多種不同于包含在一種或多種釋放層中的所述物質(zhì)的藥用活性物質(zhì)。
6.一種制備權(quán)利要求1的藥用片劑系統(tǒng)的方法，包括下列步驟用疏水物質(zhì)包被粉末填充劑；?；玫降陌晃镔|(zhì)；將得到的粒化物質(zhì)層放入模具中；將權(quán)利要求1的片芯放到模具中的?；镔|(zhì)層上；施力使片芯進(jìn)入模具中的?；镔|(zhì)層；以及從模具取出得到的片劑系統(tǒng)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中施力使片芯進(jìn)入模具中的粒化物質(zhì)層包括片劑系統(tǒng)的壓制，該片劑系統(tǒng)由插入了片芯的杯型包封物組成，所述壓制為片芯底表面和側(cè)表面與杯型包封物的表面間提供緊密的結(jié)合。
8.一種制備權(quán)利要求1的藥用片劑系統(tǒng)的杯型包封物的方法，包括下列步驟用疏水物質(zhì)包被粉末填充劑；?；玫降陌晃镔|(zhì)；將得到的?；镔|(zhì)層放入模具中；在?；镔|(zhì)層中形成杯型凹陷，通過對(duì)相應(yīng)形狀體施力使其進(jìn)入模具中的?；镔|(zhì)層而實(shí)現(xiàn)；和從模具取出得到的杯型包封物。
9.根據(jù)權(quán)利要求的6～8中任意一項(xiàng)所述的方法，其中用疏水物質(zhì)包被粉末填充劑的步驟為在劇烈攪拌下的噴霧包衣步驟。
全文摘要
一種能長(zhǎng)時(shí)間在胃液中或胃液上漂浮的藥用片劑系統(tǒng)，由放入杯型包封物中的多層片芯組成，在物質(zhì)釋放期和不釋放期交替連續(xù)的過程中釋放其中的藥物活性物質(zhì)。片芯由交替疊放的釋放層和無藥物活性物質(zhì)的非釋放層組成。杯型包封物覆蓋片芯的底部和側(cè)面，但卻暴露其上表面。杯型包封物為該系統(tǒng)提供浮力，由包括疏水物質(zhì)和惰性粉末填充劑的壓結(jié)混合物形成。疏水物質(zhì)由脂肪性和/或蠟性物質(zhì)組成，通過壓制作用能結(jié)塊，大塊密度小于胃液密度。粉末填充劑具有小于胃液密度的松散粉末密度。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1499961SQ02807431
公開日2004年5月26日 申請(qǐng)日期2002年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月31日
發(fā)明者帕斯卡爾·格雷尼爾, 雅克·昆頓, 伊麗莎白·里奇, 蓋伊·維格諾爾特, 帕斯卡爾 格雷尼爾, 昆頓, 白 里奇, 維格諾爾特 申請(qǐng)人:雅戈泰克股份公司