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      以甾體為有效成分的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病治療劑的制作方法

      文檔序號(hào):825373閱讀:243來(lái)源:國(guó)知局
      專利名稱:以甾體為有效成分的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病治療劑的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明是關(guān)于以特定的甾體即倍他米松和氫化可的松為有效成分的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病治療劑以及以甾體為有效成分的用于治療視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病的結(jié)膜下注射劑。
      背景技術(shù)
      視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病是一種導(dǎo)致失明的難治性疾病,其中增齡性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜癥和增生性玻璃體視網(wǎng)膜癥為主要的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病。
      增齡性黃斑變性(age-related macular degeneration;以下稱為[AMD])是一種原因不明并伴隨著年齡的增長(zhǎng)在黃斑部發(fā)生的一種疾病。它多見(jiàn)于50歲以上的高齡者中,近年來(lái)由于它作為高齡者的視力低下以及失明的主要原因而備受關(guān)注。AMD中包括以下類型在黃斑長(zhǎng)出由脈絡(luò)膜由來(lái)的新生血管,發(fā)生出血或滲出等的滲出型;和與脈絡(luò)膜血管新生無(wú)關(guān)的,導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管板的萎縮的萎縮型。滲出型是由于在高齡者的黃斑部,從脈絡(luò)膜向視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞或者是在視網(wǎng)膜下伸展新生血管而導(dǎo)致出血或滲出型病變。
      糖尿病性視網(wǎng)膜癥(diabetic retinopathy;以下稱為[DR])是糖尿病的眼部并發(fā)癥,近年來(lái)占到了成年人失明疾病的第一位。隨著人口的高齡化,糖尿病患者的壽命也在延長(zhǎng),DR的發(fā)病頻率也在上升。DR是視網(wǎng)膜血管病,從毛細(xì)血管水平的細(xì)小血管病變開(kāi)始發(fā)病。血管病癥的初期病變是單純視網(wǎng)膜癥。隨著病變的進(jìn)行,毛細(xì)血管的逐漸閉塞狀態(tài)被稱為前增生視網(wǎng)膜癥。隨著血管閉塞的擴(kuò)大,發(fā)生視網(wǎng)膜的缺血,視網(wǎng)膜玻璃體中形成新血管的發(fā)病狀態(tài)被稱為增生性視網(wǎng)膜癥。
      增生性玻璃體視網(wǎng)膜癥(proliferative vitreoretinopathy;以下稱為[PVR])是裂孔原性視網(wǎng)膜脫落后繼發(fā)的重度合并癥。雖然增生性玻璃體視網(wǎng)膜癥的發(fā)病頻度為視網(wǎng)膜脫落的5~10%,但近年來(lái)隨著玻璃體手術(shù)的普及有增加的傾向。這種疾病的本質(zhì)是由于視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等非血管由來(lái)細(xì)胞的增生,在脫落的視網(wǎng)膜前面、后面以及玻璃體中形成膜樣增生物,對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生強(qiáng)的牽引而導(dǎo)致視網(wǎng)膜的整個(gè)脫落。
      視網(wǎng)膜疾病的治療主要是進(jìn)行外科手術(shù)。外眼部疾病的治療雖然是通過(guò)滴眼等手段進(jìn)行藥物治療為主,但藥物很難到達(dá)視網(wǎng)膜,因此視網(wǎng)膜疾病的藥物療法變的困難重重。雖然嘗試了通過(guò)靜脈注射、口服給藥來(lái)治療視網(wǎng)膜疾病,但是藥物的全身作用也表現(xiàn)的十分強(qiáng)烈,因此展開(kāi)了把藥物直接注入到玻璃體內(nèi)等方法的研究。
      甾體作為用于治療視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病藥物的有效性是已知的,特別是有關(guān)去炎松的報(bào)道相當(dāng)?shù)亩?。比如,美?guó)專利第5770589號(hào)中公開(kāi)了把去炎松注射到玻璃體內(nèi)治療黃斑變性的方法。Am.J.Ophthal.89131-136,1980中報(bào)告了通過(guò)把曲安奈德注射到玻璃體內(nèi),抑制了玻璃體移植后成纖維細(xì)胞的增生,對(duì)PVR的治療有效。J.Ocul.Pharmacol,Ther.15(5),425-428,1999中報(bào)道了眼球囊下注射去炎松能夠有效抑制脈絡(luò)膜的血管新生。
      然而,將甾體中的倍他米松(betamethasone)和氫化可的松(hydrocortisone)用于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的治療還屬未知。玻璃體內(nèi)注射、眼球囊內(nèi)注射作為甾體的給藥方法雖然是已知的,但是對(duì)于在治療視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的給藥方法中結(jié)膜下注射給藥的有效性并沒(méi)有被報(bào)道。
      如上所述,雖然已知去炎松在治療視網(wǎng)膜疾病中是有效的,但其在治療效果方面并不是十分的令人滿意。因此,找到一個(gè)更有效的甾體是一個(gè)非常有意義的課題。
      雖然已經(jīng)知道甾體在治療視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病中有效,但如何使甾體能夠更有效的進(jìn)入到視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜是一個(gè)大問(wèn)題。玻璃體內(nèi)注射、眼球囊內(nèi)注射這些方法雖然被提倡過(guò),但是這些方法在很大程度上還要依賴于醫(yī)生們的技術(shù),而且,由于眼部組織的障礙較大,對(duì)于患者來(lái)說(shuō)同時(shí)也帶來(lái)了相當(dāng)大的痛苦。因此,迫切期待開(kāi)發(fā)一種能夠在以下幾方面取得平衡的給藥制劑,即向視網(wǎng)膜的遷移性、給藥的簡(jiǎn)便性、眼部組織的障礙性。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的發(fā)明者們進(jìn)行了深入的研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)倍他米松以及氫化可的松具有良好的脈絡(luò)膜血管新生阻礙作用、血管透過(guò)性亢進(jìn)抑制作用以及視網(wǎng)膜脫落抑制作用,發(fā)現(xiàn)這些化合物作為視網(wǎng)膜疾病,特別是增齡性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜疾病以及增生性玻璃體視網(wǎng)膜癥的治療劑有效。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了,如果結(jié)膜下注射甾體,給藥將更簡(jiǎn)便、甾體也能夠更高效的送達(dá)視網(wǎng)膜。以前就知道的玻璃體內(nèi)注射是把藥物直接注入到與視網(wǎng)膜組織接觸的玻璃體內(nèi)的一種方法,而眼球囊下注射則是把藥物注入本身就是微細(xì)組織的眼球囊內(nèi)的方法。不論是那一種方法,都是對(duì)眼睛不能夠直接看見(jiàn)的部位給藥,因此需要很高的技術(shù),并且加大了患者的負(fù)擔(dān),其給藥次數(shù)自然而然也就受到了限制。另外,由于注射針頭到達(dá)內(nèi)眼部,因此還有誘發(fā)眼內(nèi)感染癥的可能性。而結(jié)膜下注射則是對(duì)眼睛能夠直接看見(jiàn)的部位注射,相對(duì)來(lái)說(shuō)手法更簡(jiǎn)便,同時(shí)也減少了患者的負(fù)擔(dān),并且在給藥次數(shù)方面也不會(huì)受到太大的制約。
      本發(fā)明中的第一發(fā)明的特征在于藥物,即甾體的種類。本發(fā)明涉及一種以可以成為酯或鹽的形態(tài)的倍他米松或氫化可的松(以下這些甾體化合物稱為本化合物)為有效成分的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病治療劑。作為本化合物的酯,只要是作為醫(yī)藥允許使用的酯即可,無(wú)特別的限制,例如可以是磷酸酯、馬來(lái)酸酯、醋酸酯、甲酸酯等。
      作為本化合物的鹽,只要是作為醫(yī)藥允許使用的鹽即可,無(wú)特別的限制,例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽等。本化合物中特別優(yōu)選的例子有磷酸倍他米松鈉和氫化可的松。
      為了考察本化合物對(duì)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病治療是否有效,在以下三方面做了研究脈絡(luò)膜血管新生阻礙作用、血管透過(guò)性亢進(jìn)抑制作用以及視網(wǎng)膜脫落抑制作用。具體情況在下述的實(shí)施例中給出。
      本化合物的給藥形態(tài)雖然優(yōu)選結(jié)膜下注射,但是相應(yīng)于醫(yī)生的技術(shù)水平以及患者的癥狀等,也可以采用通常的甾體給藥形態(tài)。即,在第一發(fā)明中,可以口服或非口服給以倍他米松或氫化可的松。作為非口服給藥的劑型有注射劑、滴眼劑等,而口服給藥的劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等,可以采用常用的制劑技術(shù)對(duì)本化合物進(jìn)行制劑。例如注射劑的情況下,在本化合物中添加氯化鈉等滲透壓調(diào)節(jié)劑、磷酸鈉等PH調(diào)節(jié)劑、吐溫80等表面活性劑、甲基纖維素等增稠劑等常用添加劑,然后把它們?nèi)芙庥谧⑸溆谜麴s水中即可。該注射劑不論是結(jié)膜下注射還是玻璃體內(nèi)注射,以及眼球囊下注射都可以應(yīng)用。
      本化合物的給藥量可根據(jù)癥狀、年齡來(lái)進(jìn)行適宜的選擇,但如果是注射劑的話,通常一次給藥量為1μg~10mg,優(yōu)選10μg~1mg。
      本發(fā)明中的第二發(fā)明涉及通過(guò)結(jié)膜下注射像前述的本化合物那樣的甾體來(lái)治療視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的治療劑。該發(fā)明的特征在于給藥部位,對(duì)使用的甾體種類沒(méi)有限制。即第二發(fā)明,除本化合物以外,對(duì)去炎松等對(duì)視網(wǎng)膜疾病有效的甾體全部都適用。第二發(fā)明的效果在于,如后面敘述的藥理試驗(yàn)的結(jié)果可以清楚地知道,對(duì)于醫(yī)生和患者雙方來(lái)說(shuō),通過(guò)有效的結(jié)膜下注射使甾體能夠到達(dá)視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜患病部位而發(fā)揮藥效。關(guān)于第二發(fā)明中使用的注射劑的制造方法和投藥量等和第一發(fā)明中的說(shuō)明是一樣的。
      以下給出制劑例和藥理試驗(yàn)的結(jié)果。
      本發(fā)明還包括視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的治療方法,該方法由向患者給以可以形成酯或鹽的形態(tài)的倍他米松或氫化可的松的有效量而構(gòu)成。
      本發(fā)明還包括一種視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的治療方法,該方法由向患者的結(jié)膜下給以有效量的甾體而構(gòu)成。
      具體實(shí)施例方式本化合物注射劑的一般制劑例如下所示。
      1)注射劑處方100mL中磷酸倍他米松 20mg氯化鈉 900mg注射用蒸餾水 適量[藥理試驗(yàn)]為了考察本化合物對(duì)AMD以及DR的治療效果,進(jìn)行了脈絡(luò)膜膜新生血管阻礙試驗(yàn)以及視網(wǎng)膜血管透過(guò)性抑制試驗(yàn)。另外還進(jìn)行了視網(wǎng)膜脫落抑制試驗(yàn)來(lái)考察其對(duì)PVR的治療效果。
      1.磷酸倍他米松鈉的脈絡(luò)膜血管新生阻礙試驗(yàn)(激光誘發(fā)大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型的制作)給小鼠按1mL/kg肌肉注射5%的鹽酸氯胺酮和2%的鹽酸賽拉嗪注射液的混合溶液(7∶1),使其全身麻醉,然后用0.5%托吡卡胺-0.5%鹽酸新福林滴眼液滴眼使其散瞳后,用氪激光光凝固裝置進(jìn)行光凝固。光凝固應(yīng)在眼底后局部進(jìn)行,且要避開(kāi)大的視網(wǎng)膜血管,聚焦于視網(wǎng)膜深層,對(duì)每只眼以分散狀實(shí)施8處(光凝固的條件點(diǎn)大小為100μm、輸出功率100mW、聚集時(shí)間0.1秒)。光凝固后進(jìn)行眼底照相,確認(rèn)激光的照射部位。
      (藥物的給藥方法)把磷酸倍他米松鈉溶解于磷酸緩沖液中成為濃度為0.2和2g/mL的溶液,從激光照射日開(kāi)始,在7日內(nèi)結(jié)膜下給藥50μL。對(duì)照組使用去炎松的0.2和2g/mL磷酸緩沖液,同樣給藥。空白給藥組則用磷酸緩沖液同樣給藥。
      (評(píng)價(jià)方法)光凝固后的第7天從頸靜脈注入0.1mL的10%熒光素,然后進(jìn)行熒光眼底照影。通過(guò)熒光眼底照影,未見(jiàn)熒光漏出的點(diǎn)判定為陰性,確認(rèn)有熒光漏出的點(diǎn)則判定為陽(yáng)性。從對(duì)應(yīng)于激光照射過(guò)的8個(gè)點(diǎn)的陽(yáng)性點(diǎn)的數(shù)目來(lái)計(jì)算新生血管發(fā)現(xiàn)率,按照下式算出脈絡(luò)膜血管新生阻礙率。
      脈絡(luò)膜血管新生阻礙率(%)=(A0-Ax)/A0×100A0空白給藥組的新生血管發(fā)現(xiàn)率Ax藥物給藥組的新生血管發(fā)現(xiàn)率(結(jié)果)上述試驗(yàn)的結(jié)果在表1中表示。給藥量為10μg/eye(1眼)/day(1日)以及100μg/eye/day時(shí),磷酸倍他米松鈉均表現(xiàn)出了比去炎松更高的脈絡(luò)膜血管新生阻礙率,給藥量為10μg/eye/day時(shí)具有大約是去炎松3倍的強(qiáng)阻礙效果。
      表1

      2.氫化可的松的脈絡(luò)膜血管新生阻礙試驗(yàn)(激光誘發(fā)大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型的制作)和上述的磷酸倍他米松鈉試驗(yàn)同樣制作激光誘發(fā)大鼠脈絡(luò)膜血管新生模型。
      (藥物的給藥方法)把氫化可的松溶解于磷酸緩沖液中制成2和20mg/mL的溶液,激光照射后立即結(jié)膜下給藥50μL一次??瞻捉o藥組則用磷酸緩沖液同樣給藥。
      (評(píng)價(jià)方法)與上述磷酸倍他米松鈉試驗(yàn)同樣進(jìn)行評(píng)價(jià)。
      (結(jié)果)上述試驗(yàn)的結(jié)果在表2中給出。結(jié)果表明給藥量為100和1000μg/eye/day時(shí),氫化可的松都有脈絡(luò)膜血管新生阻礙作用。
      表2

      3.磷酸倍他米松的視網(wǎng)膜血管透過(guò)性抑制試驗(yàn)(凝血酶誘發(fā)大鼠視網(wǎng)膜血管透過(guò)性亢進(jìn)模型的制作)給大鼠按1mL/kg肌肉注射5%鹽酸氯胺酮和2%鹽酸賽拉嗪注射液的混合溶液(7∶1),使其全身麻醉后,用0.5%托吡卡胺-0.5%鹽酸新福林滴眼液滴眼使其左眼散瞳。給藥組和對(duì)照組的大鼠在手術(shù)用顯微鏡的觀察下,利用33G的針頭往左眼的玻璃體內(nèi)注射2.5μL的凝血酶(500U/mL),同時(shí)應(yīng)注意不要使晶狀體和視網(wǎng)膜受到損傷。正常組的大鼠以基劑(Dulbecco改進(jìn)的磷酸緩沖生理鹽水)代替凝血酶給藥。
      (藥物的給藥方法)使磷酸倍他米松鈉溶解于生理鹽水中制成2mg/mL和20mg/mL的溶液,在凝血酶或者基劑(Dulbecco改進(jìn)的磷酸緩沖生理鹽水)給藥前1小時(shí)和給藥后23小時(shí),對(duì)大鼠的左眼滴0.4%丁氧普魯卡因滴眼液后,給藥組的大鼠結(jié)膜下注射2mg/mL和20mg/mL的磷酸倍他米松鈉。對(duì)正常組和對(duì)照組的大鼠結(jié)膜下注射生理鹽水。
      (評(píng)價(jià)方法)玻璃體內(nèi)凝血酶給藥48小時(shí)后,給大鼠滴0.5%托吡卡胺-0.5%鹽酸新福林滴眼液使其散瞳,然后按1mL/kg肌肉注射5%鹽酸氯胺酮注射液和2%鹽酸賽拉嗪注射液的混合溶液(7∶1)使其全身麻醉,然后在陰莖靜脈內(nèi)給以熒光素溶液(1mL/kg)。熒光素給藥大約40分鐘后,從心臟采血,并立即在熒光分析儀下測(cè)定眼內(nèi)熒光色素的濃度。采得的血液在15,000rpm×5min條件下離心分離后,其上清液(血漿)用磷酸緩沖生理鹽水稀釋51倍,然后用熒光分析儀測(cè)定血漿中的熒光色素濃度。由熒光分析儀測(cè)得的熒光素給藥45分鐘后的眼內(nèi)熒光色素濃度除以血漿中的熒光色素濃度就算出了視網(wǎng)膜血管的透過(guò)性。
      (結(jié)果)結(jié)果如表3表示。通過(guò)正常組和對(duì)照組的比較我們就可以很清楚的得出,對(duì)照組由于凝血酶的作用而產(chǎn)生了視網(wǎng)膜的血管透過(guò)性亢進(jìn)。但是如果在凝血酶的同時(shí)給予磷酸倍他米松鈉的話,則由凝血酶造成的視網(wǎng)膜血管透過(guò)性亢進(jìn)將受到抑制。
      表3

      4.倍他米松的視網(wǎng)膜脫落抑制試驗(yàn)(中性蛋白酶誘發(fā)兔子PVR模型的制作)給兔子點(diǎn)眼0.5%托吡卡胺-0.5鹽酸新福林滴眼液使其散瞳,再按1mL/kg肌肉注射5%鹽酸氯胺酮和2%鹽酸賽拉嗪注射液的混合溶液(7∶1)進(jìn)行全身麻醉。用0.4%丁氧普魯卡因滴眼使其前眼部麻醉后,往玻璃體內(nèi)注入用生理鹽水配制的0.05U/100μL的中性蛋白酶溶液100μL。中性蛋白酶溶液注入后第六周以及第十周通過(guò)眼底觀察確認(rèn)由中性蛋白酶誘發(fā)的PVR。
      (藥物的給藥)使倍他米松溶解于磷酸緩沖液中制成0.1g/mL溶液,中性蛋白酶注入后立即結(jié)膜下給藥100μL??瞻捉o藥組則用磷酸緩沖溶液同樣給藥。
      (評(píng)價(jià)方法)中性蛋白酶誘發(fā)后第56天進(jìn)行眼底觀察,通過(guò)記分來(lái)判定PVR。判定標(biāo)準(zhǔn)如下所示。記分3以上的就定義為發(fā)現(xiàn)PVR,各組的PVR發(fā)病率(視網(wǎng)膜脫落的發(fā)病率)按照式2計(jì)算。
      0正常視網(wǎng)膜1確認(rèn)有玻璃體膜2確認(rèn)有視網(wǎng)膜的牽拉·血管異常·充血3確認(rèn)有局部脫落4確認(rèn)有大范圍脫落5確認(rèn)全部脫落PVR的發(fā)病率(%)=發(fā)現(xiàn)有PVR的眼睛數(shù)/試驗(yàn)眼睛數(shù)×100(結(jié)果)結(jié)果見(jiàn)表4。如表中所示,空白給藥組和倍他米松給藥組的PVR發(fā)病率分別為66.7%和37.5%,由此可知倍他米松對(duì)PVR有抑制作用。
      表4

      由于本發(fā)明中的倍他米松和氫化可的松具有良好的脈絡(luò)膜血管新生阻礙作用、血管透過(guò)性亢進(jìn)抑制作用以及PVR抑制作用,因此作為增齡性黃斑變性的治療劑以及增生性玻璃體視網(wǎng)膜癥的治療劑等視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的治療劑有效。另外,本發(fā)明中含有甾體的注射劑如果注射到結(jié)膜下使用,則可以簡(jiǎn)便地治療視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病。
      權(quán)利要求
      1.視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病治療劑,以可以形成酯或鹽的形態(tài)的倍他米松或氫化可的松作為有效成分。
      2.以甾體為有效成分的用于治療視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的結(jié)膜下注射劑。
      3.如權(quán)利要求1或2所述的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病治療劑,其中所述的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病為增齡性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜癥以及增生性玻璃體視網(wǎng)膜癥。
      4.視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的治療方法,由向患者給以有效量的可以形成酯或鹽的形態(tài)的倍他米松或氫化可的松構(gòu)成。
      5.視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的治療方法,由對(duì)患者結(jié)膜下注射有效量的甾體構(gòu)成。
      6.如權(quán)利要求4或5中所述的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的治療方法,其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病為增齡性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜癥以及增生性玻璃體視網(wǎng)膜癥。
      7.可以形成酯或鹽的形態(tài)的倍他米松或氫化可的松在制備視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的治療劑中的用途。
      8.甾體在制備治療視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的結(jié)膜下注射劑中的用途。
      9.如權(quán)利要求7所述的用途,其中所述視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病為增齡性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜癥以及增生性玻璃體視網(wǎng)膜癥。
      10.如權(quán)利要求8所述的用途,其中所述視網(wǎng)膜疾病為增齡性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜癥以及增生性玻璃體視網(wǎng)膜癥。
      全文摘要
      本發(fā)明提供一種較以前效果優(yōu)良的以甾體為有效成分的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病治療劑,以及可以簡(jiǎn)便給以甾體制劑的用于治療視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病的劑型。本發(fā)明還提供以倍他米松和氫化可的松為有效成分的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜治療劑和以甾體為有效成分的結(jié)膜下注射劑。
      文檔編號(hào)A61K31/57GK1551775SQ0280748
      公開(kāi)日2004年12月1日 申請(qǐng)日期2002年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月28日
      發(fā)明者田野保雄, 黑瀨達(dá)治, 治 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社
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