專利名稱：新的嘧啶-2,4,6-三酮衍生物,制備它們的方法和包含這些化合物的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的5，5-雙取代的嘧啶-2，4，6-三酮衍生物。這些化合物顯示顯著的抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移活性。
在正常組織中，在合成和降解之間存在著平衡。胞外基質(zhì)被屬于至少三組基質(zhì)金屬蛋白酶降解。它們是膠原酶，明膠酶和溶基質(zhì)素。通常，存在這些分解代謝酶的特定抑制劑，例如α2巨球蛋白和TIMP(＝金屬蛋白酶的組織抑制劑(MMP))，使得不能發(fā)生胞外基質(zhì)的過度降解。Adamalysins是蛋白酶的相關(guān)基團(tuán)。Adamalysins的主要成員是TACE(TNF-α-轉(zhuǎn)化酶)。
已表征了至少17種不同但高度同源的MMP，包括間質(zhì)成纖維細(xì)胞膠原酶(MMP-1，HFC)，嗜中性粒細(xì)胞膠原酶(MMP-8，HNC)，兩種明膠酶，溶基質(zhì)素(例如HSL-1)和HPUMP(關(guān)于近來的回顧，參見Birkedal-Hansen，H.，等，Critical Rev.Oral Biol.Med.4(1993)197-250)。這些蛋白酶共有許多結(jié)構(gòu)和功能特征，但在它們的底物特異性方面稍有不同。僅HNC和HFC能在單鍵處切割I(lǐng)，II和III型天然三螺旋膠原酶，產(chǎn)生原鏈長(zhǎng)的3/4和1/4的片段。這降低了膠原的熔點(diǎn)，并且使得它們易于被其它基質(zhì)降解酶進(jìn)一步攻擊。
然而，該基質(zhì)的失控的過度降解是很多病理疾病的特征，例如，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化的臨床表現(xiàn)中，在腫瘤轉(zhuǎn)移、角膜潰瘍，炎性疾病的形成和發(fā)病過程中，和在骨和牙齒的疾病中。
可假定通過給藥基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可有利地影響這些臨床表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)理。同時(shí)，從文獻(xiàn)(參見例如，Levy，D.E.，Ezrin，A.M.，EmergingDrugs 2(1997)205-230的綜述；Whittaker，M.，Brown，P.，Curr.Opin.DrugDiscovery Dev.1(1998)157-164)或?qū)＠墨I(xiàn)(在那些專利文獻(xiàn)中參見例如，Glycomed的WO 92/09563，Hoffmann-LaRoche的EP-A 0 497 192，British Biotechnology的WO 90/05719，Celltech的EP-A 0 489 577，Beecham的EP-A 0 320 118，Searle的美國(guó)專利號(hào)4,595,700，AgouronPharmaceuticals的WO 97/20824，Bayer Corporation的WO 96/15096，among others)所述中已知了許多主要具有異羥肟酸殘基，硫醇或膦基團(tuán)作為鋅結(jié)合基團(tuán)的化合物。
這些化合物中的一些顯示了作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的高的活性，但它們的口服利用率卻很低。另外，這些化合物常常顯示金屬蛋白酶的廣譜抑制，這可能與不利的副作用和毒性有關(guān)。
在EP 0 869 947中已描述了作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的嘧啶-2，4，6-三酮衍生物。然而，仍然高度需要新的具有低毒性，無副作用，并具有對(duì)金屬蛋白酶顯著抑制活性，尤其是作為對(duì)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移慢性治療的候選藥物的化合物。
目前已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明新的嘧啶-2，4，6-三酮衍生物作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑具有比EP 0 869 947中公開的化合物改良的活性。
因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物 其中R1表示苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亞磺酰基，苯基磺?；?，苯基氨基，或苯甲基殘基，其中苯基部分可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，烷氧基，C1-C6烷基，氰基或硝基取代，優(yōu)選被一個(gè)或兩個(gè)取代基在對(duì)位和/或間位取代；R2表示氫；R3表示氫，低級(jí)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)O，N或S原子間隔，并且任選并且彼此獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)羥基和氧基取代；R4表示低級(jí)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)O，N或S原子間隔，并且彼此獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)羥基和氧基取代，芳基，芳烷基，雜芳基或?；?；R2和R3或R3和R4連同它們連接的氮原子也可形成哌嗪環(huán)，在后一種情況，它可被芳基，芳烷基或雜芳基在第二個(gè)氮原子上取代。
本發(fā)明還包含式I化合物的藥用鹽或前體藥物，以及這些化合物生產(chǎn)藥劑的應(yīng)用。
在R4的情況下列出的芳基和從R3和R4稠合得到的哌嗪環(huán)組成為苯環(huán)。雜芳基可理解為環(huán)狀不飽和或飽和環(huán)狀系統(tǒng)，其由5-7個(gè)環(huán)原子組成，所述環(huán)原子可選自一個(gè)或多個(gè)碳，氮，氧或硫原子。優(yōu)選的是缺電子的雜芳基，例如含6元環(huán)如吡啶，嘧啶，吡嗪或1，3，5-三嗪的氮。最優(yōu)選的是雜芳基嘧啶基或吡嗪基。
芳基，其單獨(dú)或作為芳烷基的一部分，或雜芳基環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素，羥基，烷氧基，氨基，二烷基氨基，氰基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，低級(jí)?；珻1-C6烷硫基，C1-C6烷基磺酰基，C1-C6烷基氨基羰基，氨基羰基，C1-C6烷基酰胺基磺酰基，酰胺基磺?；?，硝基，C1-C6烷氧基羰基，羧基。優(yōu)選的是被一個(gè)或兩個(gè)上述列出的取代基在對(duì)位和/或間位上取代。
芳烷基優(yōu)選芐基。
在R3和R4中的低級(jí)烷基本身或與其它殘基結(jié)合表示C1-C6烷基，優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基或叔丁基。
在R3和R4中被O，N或S間隔的低級(jí)烷基優(yōu)選-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH3；2-氧-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基，-CH2-CH(OH)-CH2OH，-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH3或CH2-CH2OH。上述殘基R4中的酰基表示CO-(C1-C6)烷基；-C(O)-(C1-C6)-亞烷基-COOH；-CO-芳基；-CO-芳烷基或-CO-雜芳基。芳基和雜芳基與上述提及的相同。
鹵素理解為氟，氯，溴，碘，優(yōu)選氯或溴。
如果通式I的化合物包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，通式I的旋光化合物也是本發(fā)明的主題。
通式I的化合物可用眾所周知的方法，優(yōu)選由通式II的化合物
其中R1具有上述提及的含義，T表示離去基團(tuán)如Hal或OSO2R3，Hal表示氯，溴或碘，R3表示芳基或甲基殘基，與通式III的化合物反應(yīng)來合成 其中R2，R3和R4具有上述含義，并任選轉(zhuǎn)換成藥用鹽。
通式II的化合物可用類似于已知的文獻(xiàn)程序的方法來合成。因此，例如在5位溴化的嘧啶-2，4，6-三酮可通過使適當(dāng)?shù)匿宕岫榛ヅc脲反應(yīng)來合成(如Acta Chim.Acad.Sci.Hung.107(2)(1981)139)。通式II的相應(yīng)的溴化或氯化化合物可通過使在5位被R1-苯基取代的嘧啶-2，4，6-三酮與溴(類似于J.Prakt.Chemie 136(1933)329或J.Chem.Soc.1931，1870)或硫酰氯(J.Chem.Soc.1938，1622)或N-溴-琥珀酰亞胺或相似的溴化劑反應(yīng)來獲得。這類程序也描述于EP 0 869 947。
通式III的胺可商購(gòu)，或是文獻(xiàn)中通常已知的，或用類似于公開的程序來制備。優(yōu)選的合成單取代的烷基哌嗪的程序由用烷基化劑來烷基化單-芐基-哌嗪組成，所述烷基化劑例如烷基鹵如烷基溴或烷基碘，或醇的磺酸酯如甲苯磺酸酯(tolenesulfonate)或磺酸甲酯，所述烷基化是在存在堿例如氫化鈉或碳酸鉀的情況下，在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
其中R4是酰基的式I的化合物可通過?；疪4＝氫的化合物來制備。這種化合物可通過裂解其中R4是氮保護(hù)基如芐基的式I的化合物而獲得。
T表示氫的式II的嘧啶-2，4，6-三酮可按照已知的方法，通過使丙二酸酯與脲反應(yīng)來制備(參見例如J.Med.Chem.10(1967)1078或HelveticaChem.Acta 34(1959)459；Pharmacie 38(1)(1983)65，或EP 0 869 947)。反應(yīng)通常在醇例如甲醇，乙醇或丁醇中，在40-100℃的溫度下，存在適當(dāng)醇鈉的條件下來進(jìn)行。
制備嘧啶-2，4，6-三酮所必需的丙二酸酯可從文獻(xiàn)中得知，或可按照從文獻(xiàn)中得知的方法來生產(chǎn)。制備其中R1具有上述含義的丙二酸的便利的方法描述于下述流程中 這些反應(yīng)的實(shí)例可在Houben-Weyl，E5/2卷，J.Org.Chem.46(1981)2999和Arch.Pharm.323(1990)579中找到。
通式I的化合物可包含一個(gè)或幾個(gè)手性中心，并且隨后可以外消旋或旋光體的形式存在。依照已知的方法可將外消旋物分離成對(duì)映體。優(yōu)選的可通過結(jié)晶分離的非對(duì)映鹽可通過與旋光酸例如D-或L-酒石酸，扁桃酸，蘋果酸，乳酸或樟腦磺酸，或與旋光胺例如D-或L-α-苯基-乙胺，麻黃堿，奎尼定或辛可尼定反應(yīng)，從外消旋混合物來形成。
堿鹽，堿土金屬鹽如Ca或Mg鹽，銨鹽，一酸鹽或鹽酸化物主要用作藥用鹽，所述藥用鹽以常規(guī)方式例如通過用無機(jī)或有機(jī)堿或無機(jī)酸如氫氧化鈉或氫氧化鉀，氨水，C1-C4-烷基-胺如三乙胺或鹽酸來滴定化合物而生產(chǎn)。所述鹽通常通過從水/丙酮中再沉淀來純化。
依照本發(fā)明，式I的新的化合物和它們的鹽可以以液體和固體形式腸內(nèi)或腸胃外給藥。就此而論，可考慮所有常規(guī)的給藥形式，例如片劑，膠囊，包衣片劑，糖漿，溶液，混懸液等。優(yōu)選包含注射液中通常使用的添加劑如穩(wěn)定劑，增溶劑和緩沖劑的水用作為注射介質(zhì)。
這類添加劑是例如酒石酸鹽和檸檬酸鹽緩沖劑，乙醇，絡(luò)合劑(例如乙二胺四乙酸和它的非毒性鹽)，高分子聚合物(例如液態(tài)聚環(huán)氧乙烷)來調(diào)節(jié)粘度。用于注射液的液體載體物質(zhì)必須滅菌，并優(yōu)選分配在安瓿中。固體載體物質(zhì)是例如淀粉，乳糖，甘露醇，甲基纖維素，滑石，高度分散的硅酸，較高分子的脂肪酸(例如硬脂酸)，明膠，瓊脂-瓊脂，磷酸鈣，硬脂酸鎂，動(dòng)物和植物油，固體高分子聚合物(例如聚乙二醇)；用于口服給藥的合適的制劑也可任選包含調(diào)味劑和甜味劑。
劑量取決于各種因素例如給藥方式，物種，年齡和/或個(gè)體的健康狀態(tài)。日給藥劑量約為10-1000mg/人，優(yōu)選100-500mg/人，并且可一次給藥或分成幾次給藥。
本發(fā)明化合物的前體藥物是這樣的，它們?cè)隗w內(nèi)可轉(zhuǎn)換成藥理活性化合物。最普通的前體藥物是羧酸酯。
提供下述實(shí)施例和參考文獻(xiàn)以有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真實(shí)的范圍在后附的權(quán)利要求中闡明?？梢岳斫庠谖疵撾x本發(fā)明的精神的前提下，可對(duì)所闡明的程序進(jìn)行修改。
實(shí)施例15-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮A)1-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基-乙酮將4-氟-苯乙酮(24.4g)溶解在二甲基甲酰胺(180ml)中，加入4-氯苯酚(22.8g)和碳酸鉀(29.5g)。將混合物回流攪拌加熱7小時(shí)。冷卻后，用水稀釋混合物，并用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)，以產(chǎn)生38g的結(jié)晶固體。M.p.66-68℃。
B)2-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-嗎啉-4-基-乙硫酮將12.4g通過上述程序獲得的從產(chǎn)物與硫(4g)和嗎啉(8.8ml)混合。將混合物加熱至150℃，保持2小時(shí)，在冰浴中冷卻，并用乙醇(20ml)處理30分鐘。收集沉淀的晶體，并從乙醇中再結(jié)晶，以產(chǎn)生13g標(biāo)題化合物。M.p.104-105℃。
C)(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-乙酸將10.4g步驟B中制備的化合物與50％硫酸(200ml)一起加熱至130℃，保持8小時(shí)。冷卻至室溫后，用水(300ml)稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機(jī)相，隨后用2N碳酸鈉溶液萃取。用稀鹽酸酸化含水相，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)，以產(chǎn)生5.1g褐色殘?jiān)?。M.p.98-100℃。
D)(4-(4氯-苯氧基)-苯基)-乙酸甲酯將5.1g來自步驟C的產(chǎn)物溶解在甲醇(50ml)中。將溶液冷卻至-10℃，并用亞硫酰氯(3ml)處理，隨后回流加熱1小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將殘?jiān)芙庠谝颐阎?。用水洗滌乙醚相，干燥并蒸發(fā)，以產(chǎn)生5.1g紅棕色油狀物。
E)2-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-丙二酸二甲醚室溫下，用步驟D中獲得的產(chǎn)物處理氫化鈉(350mg)的碳酸二甲酯(10ml)混懸液。將混合物加熱至90℃，保持1小時(shí)，冷卻并倒入冰水中，并用二氯甲烷萃取。將萃取物干燥并蒸發(fā)，以產(chǎn)生5.7作為油狀的標(biāo)題化合物。
F)5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-嘧啶，2，4，-6-三酮將鈉(800mg)溶解在乙醇(80ml)中。向該溶液中加入脲(1.65g)和上述獲得的化合物(5.5g)的乙醇溶液。將混合物回流加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，用冰水(100ml)處理，并用稀鹽酸酸化。收集沉淀，用水洗滌，并干燥，以產(chǎn)生5g標(biāo)題化合物。M.p.257-258℃G)5-溴5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-嘧啶，2，4，-6-三酮室溫下，將步驟F中獲得的化合物(6.3g)，N-溴-琥珀酰亞胺(4.1g)和過氧化二苯酰(100mg)的四氯化碳(120ml)混懸液攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)混合物，用乙酸乙酯萃取殘?jiān)?。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，以產(chǎn)生7.5g稠油狀的標(biāo)題化合物。
H)1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-哌嗪用氫化鈉(510mg)緩慢處理2.6ml N-芐基哌嗪的二甲基甲酰胺(30ml)溶液。向該混懸液中加入甲苯-4-磺酸2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基酯(0.8g)，并將混合物過夜攪拌。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用水處理殘?jiān)?，并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)。通過使用庚烷/乙酸乙酯1∶1作為洗脫液在硅膠上快速層析來純化粗產(chǎn)物。將純化的中間體(0.9g)溶解在甲醇(30ml)中，并經(jīng)負(fù)載在炭(0.3g)上的鈀氫化。濾掉催化劑，并蒸發(fā)濾液，以產(chǎn)生0.54g蠟狀固體的標(biāo)題化合物。
I)5-(4-(4-氯-苯氧基)-苯基)-5-(4-嘧啶-2-基-哌嗪)-嘧啶-2，4，6-三酮將步驟G的產(chǎn)物(410mg)溶解在8ml的甲醇中，并用步驟H的產(chǎn)物(200mg)處理。將混合物過夜攪拌。蒸發(fā)溶劑，并通過使用二氯甲烷/甲醇20∶1作為洗脫液在硅膠上層析來純化殘?jiān)?，以產(chǎn)生240mg中間體產(chǎn)物。將產(chǎn)物溶解在乙醇(10ml)中，并用HCl的二噁烷(10滴)處理。將混合物過夜攪拌，并蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯研磨殘?jiān)?，并分離固體，以產(chǎn)生200mg標(biāo)題化合物，其通過使用大氣壓電離(APCI)的質(zhì)譜分析鑒定。
實(shí)測(cè)值M-H＝486.9，M+H＝488.9。
實(shí)施例2用相應(yīng)的苯酚代替4-氯苯酚和用相應(yīng)的哌嗪代替二羥乙基-哌嗪，使用實(shí)施例1的程序制備下述化合物。通過使用大氣壓電離(APCI)的質(zhì)譜分析鑒定最終的產(chǎn)物。
*)分離為鹽酸化物實(shí)施例34-氧-4，4-[2，4，6-三氧-5-(4-苯氧基-苯基)-六氫-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-丁酸依照實(shí)施例1的程序，使類似于實(shí)施例2程序H制備的5-溴-5-(4-(苯氧基)-苯基)-嘧啶，2，4，-6-三酮與N-芐基-哌嗪反應(yīng)。將產(chǎn)物經(jīng)負(fù)載在炭上的鈀氫化，以產(chǎn)生非常難溶的5-哌嗪子基-5-(4-(苯氧基)-苯基)-嘧啶，2，4，-6-三酮(m.p.270-275℃)。將該化合物(190mg)溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中，并在存在對(duì)-二甲基氨基-吡啶(6mg)作為催化劑的情況下用琥珀酸酐(60mg)處理。用四氫呋喃進(jìn)一步稀釋混合物，并在室溫下保持48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后獲得粗物質(zhì)，其通過使用二氯甲烷/甲醇9∶1作為洗脫液在硅膠上層析來純化。合并含餾分的產(chǎn)物，產(chǎn)生95mg標(biāo)題化合物，其通過使用大氣壓電離的質(zhì)譜分析來鑒定。[M+H]＝480.9，[M+Na]＝503。
實(shí)施例4為了確定MMP例如HNC(MMP-8)抑制，用具有各種濃度的抑制劑孵育催化域(分離和純化參見例如Schnierer，S.，等.，Biochem.Biophys.Res.Commun.191(1993)319-326)。隨后，以類似于Grams，F(xiàn).，等.，F(xiàn)EBS335(1993)76-80的方式測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)底物轉(zhuǎn)換中的最初反應(yīng)速率。
通過繪制可逆反應(yīng)速率對(duì)抑制劑濃度的曲線評(píng)估結(jié)果。用依照Dixon，M.，Biochem.J.55(1953)170-202的圖解法，獲得作為陰性negative sectionof the abscissis的抑制常數(shù)(Ki)。
合成的膠原酶底物是七肽，其在C末端連接DNP(二硝基苯酚)。所述DNP殘基通過空間位阻淬火七肽的臨近色氨酸的熒光。切割包括DNP基團(tuán)的三肽后，色氨酸熒光增加。因此底物的蛋白酶酶解可通過熒光值來測(cè)量。
a)第一種方法在25℃下，在新鮮制備的50mM Tris緩沖液(pH8.0)中進(jìn)行分析，所述Tris緩沖液用dithiozone處理以去除微量的重金屬。加入4mMCaCl2，并用氬飽和緩沖液。通過從硫酸銨混懸液離心蛋白，隨后分散于分析緩沖液中來制備adamalysin II的儲(chǔ)備液。用分析緩沖液稀釋膠原酶的儲(chǔ)備液。通過UV測(cè)量確定酶濃度(ε280＝2.8 104M-1cm-1，ε2882.2 104M-1cm-1)，并將儲(chǔ)備液冷藏。將該溶液稀釋1∶100，以獲得最終的16nM分析濃度。以21.4μM的濃度使用具有52μM Km的熒光底物DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2；為了確定Ki，也已使用12.8μM的濃度。分別在λ＝320和420nm的激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)下，在安裝有恒溫吸收池架(cell holder)的分光熒光計(jì)(Perkin Elmer，Model 650-40)上測(cè)量底物熒光。加入酶后立即監(jiān)控底物分解10分鐘。所有的反應(yīng)至少進(jìn)行三次。從直線交叉點(diǎn)計(jì)算抑制劑的Ki值，所述直線通過v0/vi對(duì)[抑制劑濃度]的曲線圖而獲得，而通過簡(jiǎn)單魯棒加權(quán)非線性回歸從v0/vi[抑制劑濃度]的曲線圖來計(jì)算IC50值。
b)第二種方法分析緩沖液50mM Tris/HCI pH7.6(Tris＝Tris-(羥甲基)-氨基甲烷)100mM NaCl/10mM CaCl2/5％MeOH(如果需要)酶8nM人嗜中性粒細(xì)胞膠原酶(MMP-8)的催化域(Met80-Gly242)底物10 microM DNP-Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-D-Arg-NH2總分析體積1ml制備酶和抑制劑的分析緩沖液(25℃)溶液。通過向溶液中加入底物起始反應(yīng)。酶解熒光底物后，進(jìn)分別行具有280和350nm激發(fā)和發(fā)射波長(zhǎng)的熒光光譜。作為抑制劑濃度計(jì)算IC50值，其是與無抑制劑的反應(yīng)相比，需將反應(yīng)速率降至一半。
表1表示與在專利申請(qǐng)EP 0869 947中引用的來自實(shí)施例26的化合物和優(yōu)選化合物no.118相比實(shí)測(cè)的IC50值。
表1MMP-抑制劑的IC50值(對(duì)MMP-8，催化域)
參考文獻(xiàn)列表Acta Chim.Acad.Sci.Hung.107(2)(1981)139
Arch.Pharm.323(1990)579Birkedal-Hansen，H.，et al.，Critical Rev.Oral Biol.Med.4(1993)197-250Dixon，M.，Biochem.J.55(1953)170-202EP 0 869 947EP-A 0 320 118EP-A 0 489 577EP-A 0 497 192Grams，F(xiàn).，et al.，F(xiàn)EBS 335(1993)76-80Helvetica Chim.Acta 34(1959)459Houben-Weyl，Vol E5/2，J.Org.Chem.46(1981)2999J.Chem.Soc.1931.1870J.Chem.Soc.1938，1622J.Med.Chem.10(1967)1078J.Prakt.Chemie 136(1933)329Levy，D.E.，Ezrin，A.M.，Emerging Drugs 2(1997)205-230Pharmacie 38(1)(1983)65Schnierer，S.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.191(1993)319-326US-P 4,595,700Whittaker，M.，Brown，P.，Curr.Opin.Drug Discovery Dev.1(1998)157-164WO 90/05719WO 92/09563WO 96/15096WO 97/2082權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1表示苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亞磺?；?，苯基磺酰基，苯基氨基，或苯甲基殘基，其中苯基部分可被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，烷氧基，C1-C6烷基，氰基或硝基取代，優(yōu)選被一個(gè)或兩個(gè)取代基在對(duì)位和/或間位取代；R2表示氫；R3表示氫，低級(jí)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)O，N或S原子間隔，并且任選并且彼此獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)羥基和氧基取代；R4表示低級(jí)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)O，N或S原子間隔，并且彼此獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)羥基和氧基取代，芳基，芳烷基，雜芳基或?；?；R2和R3或R3和R4連同它們連接的氮原子也可形成哌嗪環(huán)，在后一種情況，它可被芳基，芳烷基或雜芳基在第二個(gè)氮原子上取代；以及它們的藥用鹽和式I化合物的前體藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R是未取代的苯氧基或苯硫基或被氯，溴，甲基或叔丁基取代一次或兩次的苯氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2和R3形成一個(gè)哌嗪環(huán)，R4是-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH；-CH2-CH(OH)-CH2-OH；-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH2-CH3；-CH2-CH(OH)-CH2-O-CH3；2-氧[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基和4-亞磺酰氨基-芐基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R3和R4形成一個(gè)被嘧啶基取代的哌嗪環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R3和R4每個(gè)是-CH2CH2OH。
6.式I的化合物選自5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(2，3-二羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(2-氧-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(3-乙氧基-2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-5-4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-嘧啶-2，4，6-三酮；5-4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-5-(4-苯基硫烷基-苯基)-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-4-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-哌嗪-1-基-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[4-(3-乙氧基-2-羥基-丙基)-哌嗪-1-基]-5-(4-苯氧基-苯基)-嘧啶-2，4，6-三酮；5-2-[二-(2-羥基-乙基)-氨基]-乙氨基-5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-嘧啶-2，4，6-三酮；5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-5-[2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙氨基]-嘧啶-2，4，6-三酮；4-(4-5-[4-(4-溴-苯氧基)-苯基]-2，4，6-三氧-六氫-嘧啶-5-基-哌嗪-1-基甲基)-苯磺酰胺；4-氧-4-4-[2，4，6-三氧-5-(4-苯氧基-苯基)-六氫-嘧啶-5-基]-哌嗪-1-基-丁酸。
7.一種藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-6的式I化合物作為活性成分，并混合以藥用賦型劑或稀釋劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物制備具有金屬蛋白酶抑制劑活性的藥物的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物制備具有抗腫瘤和/或抗轉(zhuǎn)移活性的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
具有金屬蛋白酶抑制劑活性的式I的化合物，其中R1表示取代的或未取代的苯基，苯氧基，苯硫基，苯基亞磺酰基，苯基磺酰基，苯基氨，或苯甲基，R2是氫，R3表示氫或烷基，R4表示烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或酰基，R2和R3和R4形成一個(gè)可被取代的哌嗪環(huán)。
文檔編號(hào)A61P27/02GK1553901SQ02807491
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2002年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月30日
發(fā)明者達(dá)格瑪·格佩特, 弗蘭克·格拉姆斯, 漢斯－維利·克雷爾, 赫伯特·萊納特, 埃內(nèi)斯托·門塔, 格爾德·齊默爾曼, 格拉姆斯, 萊納特, 齊默爾曼, た死錐, 托 門塔, 達(dá)格瑪 格佩特 申請(qǐng)人:霍夫羅-拉羅奇有限公司