專利名稱:Mcp-1功能的拮抗物及其應(yīng)用方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一些化合物、包含所述化合物的藥物組合物、所述化合物和組合物的應(yīng)用、采用所述化合物和組合物進(jìn)行治療的方法、以及制備所述化合物的工藝方法。本發(fā)明尤其涉及一些新穎化合物,這些新穎化合物是單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白-1(MCP-1)功能的拮抗物,可用于預(yù)防或治療慢性或急性炎癥或自身免疫病,尤其是那些與異常淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞積聚有關(guān)的疾病,如關(guān)節(jié)炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、腎炎、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、以及移植排斥。尤其是,本發(fā)明涉及包含這些化合物的藥物組合物,以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療這類疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù):
趨化因子結(jié)構(gòu)和功能在對(duì)免疫系統(tǒng)的某些刺激或損壞做出正常炎癥響應(yīng)的初期,白細(xì)胞從血管至疾病組織的遷移是一個(gè)重要的過(guò)程。然而,該過(guò)程也涉及到威脅生命的炎癥和自身免疫病的發(fā)作和發(fā)展;因此在這些疾病狀態(tài)下,阻止白細(xì)胞補(bǔ)充(recruitment)可以是一種有效的治療策略。
白細(xì)胞離開血流并在炎癥區(qū)積聚的機(jī)制涉及三個(gè)性質(zhì)不同的步驟(1)滾動(dòng),(2)滯留和緊密粘連,以及(3)跨內(nèi)皮遷移[Springer,Nature(自然)346425-433(1990);Lawrence and Springer,Cell(細(xì)胞)65859-873(1991);Butcher,Cell(細(xì)胞)671033-1036(1991)]。第二步是通過(guò)白細(xì)胞表面上的化學(xué)吸引劑受體在分子水平的介導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)的,其與損傷區(qū)或感染區(qū)的前炎癥細(xì)胞所分泌的化學(xué)吸引細(xì)胞因子相結(jié)合。受體的結(jié)合激活白細(xì)胞,提高它們對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘合力,并且促進(jìn)它們遷移至受感染的組織,在此它們可以分泌炎癥和化學(xué)吸引細(xì)胞因子和降解蛋白酶,其作用在內(nèi)皮下基質(zhì)上,從而促進(jìn)更多的白細(xì)胞遷移至受傷部位。
化學(xué)吸引細(xì)胞因子,統(tǒng)稱為“趨化因子”,是低分子量(8-10kD)蛋白質(zhì)的較大家族,這些蛋白質(zhì)都具有刺激定向細(xì)胞遷移的能力(“趨化性”)[Schall,Cytokine(細(xì)胞因子)3165-183(1991);Murphy,Rev Immun(免疫學(xué)評(píng)論)12593-633(1994)]。
趨化因子的特征是存在4個(gè)保守半胱氨酸殘基,并根據(jù)2個(gè)氨基末端半胱氨酸是否被一個(gè)氨基酸分離(CXC亞群,也稱為α-趨化因子)或相互間緊鄰(CC亞群,也稱為β-趨化因子)而分成2個(gè)主要的亞群。[Baggiolini et al.,Adv Immunol(免疫學(xué)進(jìn)展)5597-179(1994);Baggiolini et al.,Annu Rev Immunol(免疫學(xué)年鑒)15675-705(1997);Deng et al.,Nature(自然)381661-666(1996);Luster,New Engl J Med338436445(1998);Saunders and Tarby,Drug Discovery Today(當(dāng)今藥物發(fā)現(xiàn))480-92(1999)]。
由IL-8作為代表(represented)的CXC亞群的趨化因子可以由許多細(xì)胞產(chǎn)生,并且作為急性炎癥的介質(zhì)主要作用于中性粒細(xì)胞。包括MCP-1、RANTES、MIP-1α 、以及MIP-1β在內(nèi)的CC趨化因子也是可以由各種各樣的細(xì)胞所產(chǎn)生,但是這些分子主要作用于慢性炎癥的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。
像許多細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子一樣,趨化因子利用高和低親和相互作用以引發(fā)出全部的生物活性。采用帶有標(biāo)記的配體進(jìn)行研究,已經(jīng)在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、和嗜曙紅細(xì)胞表面識(shí)別出趨化因子的結(jié)合位點(diǎn)(“受體”),其親和力范圍是500pM至10nM[Kelvin et al.,J Leukoc Biol(白細(xì)胞生物學(xué)雜志)54604-612(1993);Murphy,AnnuRev Immunol(免疫學(xué)年鑒)12593-633(1994);Raport et al.,J LeukocBiol(白細(xì)胞生物學(xué)雜志)5918-23(1996)];Premack and Schall,NatureMed 21174-1178(1996)]。這些受體的克隆已揭示出細(xì)胞表面高親合力的趨化因子受體屬于七跨膜(“蛇根堿”)G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體(GPCR)超家族(superfamily)。
趨化因子受體在不同的細(xì)胞類型上表達(dá),包括非白細(xì)胞。一些受體限制于某些細(xì)胞(例如,CXCR1受體主要限制于中性粒細(xì)胞),而其它受體則更廣泛地表達(dá)(例如,CCR2受體在單核細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、和嗜堿粒細(xì)胞上表達(dá))。
鑒于至今所報(bào)道的趨化因子至少是趨化因子受體的2倍,因而配體有高度的冗余性,從而并不奇怪的是大多數(shù)趨化因子受體對(duì)于它們的結(jié)合伙伴(panners)而言確實(shí)是不加選擇。例如,MIP-1α和RANTES二者都可以與CCR1和CCR5受體相結(jié)合,而IL-8與CXCR1和CXCR2受體相結(jié)合。盡管大多數(shù)趨化因子受體與一個(gè)以上的趨化因子結(jié)合,但是CC受體只與CC趨化因子結(jié)合,而CXC受體只與CXC趨化因子結(jié)合。這種配體-受體的限制可能與CC和CXC趨化因子之間的結(jié)構(gòu)差異有關(guān),它們有相似的一級(jí)、二級(jí)、和三級(jí)結(jié)構(gòu),但四級(jí)結(jié)構(gòu)則不同[Lodi et al.,Science(科學(xué))2631762-1767(1994)]。
趨化因子與它們的蛇跟堿受體的結(jié)合被轉(zhuǎn)導(dǎo)成各種生化和生理變化,包括抑制cAMP合成、刺激胞漿鈣流入、升調(diào)節(jié)或激活粘附蛋白質(zhì)、受體的脫敏作用和內(nèi)在化、以及細(xì)胞骨架重排,導(dǎo)致趨化性[Vaddi et al.,J Immunol(免疫學(xué)雜志)1534721-4732(1994);Szaboet al.,Eur J Immunol(歐洲免疫學(xué)雜志)271061-1068(1997);Campbellet al.,Science(科學(xué))279381-384(1998);Aragay et al.,Proc Natl AcadSci USA(美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào))952985-2990(1998);Franci et al.,J Immunol(免疫學(xué)雜志)1575606-5612(1996);Aramori et al.,EMBOJ 164606-4616(1997);Haribabu et al.,J Biol Chem(生物化學(xué)雜志)27228726-28731(1997);Newton et al.,Methods Enzymol(酶學(xué)方法)287174-186(1997)]。對(duì)于巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,趨化因子的結(jié)合也觸發(fā)細(xì)胞活化,導(dǎo)致溶酶體酶的釋放,以及從呼吸爆發(fā)產(chǎn)生有毒產(chǎn)物[Newton et al.,Methods Enzymol(酶學(xué)方法)287174-186(1997);Zachariae et al.,J Exp Med 1712177-2182(1990);Vaddi et al.,JLeukocyte Biol 55756-762(1994)]。關(guān)于負(fù)責(zé)誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)、以及將結(jié)合與上述生理變化關(guān)聯(lián)起來(lái)的特定路徑的趨化因子-受體之間相互作用的分子細(xì)節(jié)仍然有待闡明。盡管這些事件具有復(fù)雜性,但是已經(jīng)有證據(jù)顯示,在MCP-1/CCR2相互作用的情況下,MCP-1的特殊分子結(jié)構(gòu)可以誘導(dǎo)不同的CCR2構(gòu)象,其偶聯(lián)于分離的受體后路徑[Jamagin et al.,Biochemistry(生物化學(xué))3816167-16177(1999)]。這樣就有可能識(shí)別出配體,其抑制趨化性而不影響其他信號(hào)傳遞事件。
除了高親和力的七跨膜GPCRs外,2個(gè)亞群的趨化因子均結(jié)合于不同的細(xì)胞外間質(zhì)蛋白質(zhì),諸如糖胺聚糖(GAGs)肝素、硫酸軟骨素、硫酸乙酰肝素、和硫酸皮膚素,親和力為中等納摩爾至毫摩爾。這些低親和力趨化因子-GAG的相互作用被認(rèn)為是很關(guān)鍵的,這不僅對(duì)于配體的構(gòu)象活化作用以及呈現(xiàn)于它們的高親和力蛇根堿受體,而且對(duì)于誘導(dǎo)穩(wěn)定的趨化因子梯度,該梯度可以起到刺激趨觸性的作用(即,對(duì)配體梯度響應(yīng)的特定細(xì)胞亞型的遷移,其固定(affixed)在內(nèi)皮細(xì)胞的表面上或嵌入細(xì)胞外間質(zhì)中)[Witt and Lander,Curr Biol 4394-400(1994);Rot,Eur J Immunol 23303-306(1993);Webb et al.,Proc Natl Acad Sci USA 907158-7162(1993);Tanaka et al.,Nature 36179-82(1993);Gilat et al.,J Immunol 1534899-4906(1994)]。對(duì)各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子已描述了相似的配體-GAG之間的相互作用,0包括FGF家族的不同成員、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、IL-3和IL-7、GM-CSF、和VEGF[Roberts et al.,Nature 332376-378(1988);Gilat et al.,Immunol Today 1716-20(1996);Clarke et al.,Cytokine 7325-330(1995);Miao et al.,J Biol Chem 2714879-4886(1996);Vlodavskyet al.,Cancer Metastasis Rev(癌轉(zhuǎn)移評(píng)論)15177-186(1996)]。
MCP-1和疾病趨化因子對(duì)于過(guò)敏反應(yīng)性疾病、炎性和自身免疫紊亂和疾病,諸如哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球腎炎、胰腺炎、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性腎病、肺纖維化、多發(fā)性硬化癥、和移植排斥等疾病中作為重要介體發(fā)揮著作用。相應(yīng)地,已經(jīng)假定趨化因子功能的拮抗物的使用有助于逆轉(zhuǎn)或阻止這些紊亂和疾病的發(fā)展。
尤其是,已經(jīng)在許多慢性炎性疾病中觀察到MCP-1的高表達(dá)[Proost et al.,Int J Clin Lab Res 26211-223(1996);Taub,D.D.Cytokine Growth Factor Rev 7355-376(1996)],這些疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[Robinson et al.,Clin Exp Immunol 101398-407(1995);Hosaka et al.,出處同上,97451-457(1994);Koch et al.,JClin Invest 90772-779(1992);Villiger et al.,J Immunol 149722-727(1992)]、哮喘[Hsieh et al.,J Allergy Clin Immunol 98580-587(1996);Alam et al.,Am J Respir Crit Care Med 1531398-1404(1996);Kurashima et al.,J Leukocyte Boil 59313-316(1996);Sugiyama et al.,Eur Respir J 81084-1090(1995)]、和動(dòng)脈粥樣硬化[Yla-Herttuala etal.,Proc Natl Acad Sci USA 885252-5256)(1991);Nelken et al.,JClin Invest 881121-1127)(1991)]。
MCP-1在過(guò)敏反應(yīng)的早期似乎扮演著重要角色,因?yàn)樗軌蛘T導(dǎo)肥大細(xì)胞活化和LTC4釋放至氣道,其直接誘導(dǎo)AHR(氣道高反應(yīng)性)[Campbell et al.,J Immunol1632160-2167(1999)]。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在患有自發(fā)性肺纖維化患者的肺中存在MCP-1,并認(rèn)為它對(duì)于單核吞噬細(xì)胞的流入以及生長(zhǎng)因子的生成負(fù)有責(zé)任,其可以刺激間質(zhì)細(xì)胞及隨后的纖維化[Antoniades et al.,Proc Natl Acad SciUSA 895371-5375(1992)]。此外,MCP-1也涉及到胸膜滲出液中單核細(xì)胞的積聚,其與結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)感染和惡性腫瘤都有關(guān)[Strieter et al.,J Lab Clin Med 123183-197(1994)]。
研究還表明MCP-1可由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜成纖維細(xì)胞進(jìn)行組成型表達(dá),與正常關(guān)節(jié)或其它關(guān)節(jié)炎疾病的關(guān)節(jié)相比,其在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中的水平更高[Koch et al.,J Clin Invest 90772-779(1992)]。這些較高水平的MCP-1可能與單核細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)滑膜組織有關(guān)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的體內(nèi)也檢測(cè)出水平增加的滑膜MIP-1α和RANTES[Kundel et al.,J Leukocyte Biol 596-12(1996)]。
MCP-1也在動(dòng)脈粥樣硬化病變的引發(fā)和發(fā)展階段起著關(guān)鍵作用。正如富巨噬細(xì)胞動(dòng)脈壁的免疫組織化學(xué)[Yla-Herttuala et al.,Proc NatlAcad Sci USA 885252-5256(1991);Nelken et al.,J Clin Invest881121-1127(1991)]和抗MCP-1抗體檢測(cè)[Takeya et al.,HumanPathol(人類病理學(xué))24534-539)(1993)]所表明的,MCP-1負(fù)責(zé)將單核細(xì)胞補(bǔ)充至動(dòng)脈粥樣硬化區(qū)。與野生型MCP-1品系相比,LDL受體/MCP-1缺乏和載脂蛋白B轉(zhuǎn)基因/MCP-1缺乏的小鼠在其整個(gè)主動(dòng)脈中脂類沉積和巨噬細(xì)胞積聚明顯較少[Alcami et al.,J Immunol160624-633(1998);Gosling et al.,J Clin Invest 103773-778(1999);Gu et al.,Mol.Cell.2275-281(1998);Boring et al.,Nature 394894-897(1998)。
具有以MCP-1在特定區(qū)升高為標(biāo)志的其它炎性疾病包括多發(fā)性硬化癥(MS)、腎小球腎炎、和中風(fēng)。
這些發(fā)現(xiàn)表明,阻止MCP-1活性的化合物的發(fā)現(xiàn)將有助于治療炎癥性疾病。
趨化因子功能的拮抗物至今所報(bào)道的大多數(shù)趨化因子拮抗物或者是特定趨化因子的中和抗體,或者是受體-配體拮抗物,就是說(shuō),與特定趨化因子相競(jìng)爭(zhēng)以便結(jié)合到它們的同質(zhì)蛇根堿受體上的物質(zhì),但不像趨化因子本身,它們并不激活這些受體朝著引發(fā)功能反應(yīng)的方向發(fā)展[Howard et al.,Trend Biotechnol 1446-51(1996)]。
已經(jīng)表明在許多動(dòng)物模型中使用特定的抗趨化因子抗體可以減少(curtail)炎癥(例如,抗MIP-1α在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化中[Smith et al.,Leukocyte Biol 57782-787(1994)];抗IL-8在再灌注損傷中[Sekido et al.,Nature 365654-657(1995)],以及抗MCP-1在腎小球腎炎的大鼠模型中[Wada et al.,F(xiàn)ASEB J 101418-1425)(1996)])。在MRL-lpr小鼠關(guān)節(jié)炎模型中,給予MCP-1拮抗物明顯降低了疾病初期后整個(gè)組織病理學(xué)痕跡(score)[Gong et al.,J ExpMed 186131-137(1997]。
與使用抗體以拮抗趨化因子功能有關(guān)的主要問(wèn)題在于,將其用于人類慢性疾病前其必需是人化的。此外,多重趨化因子結(jié)合和激活單個(gè)受體的能力迫使發(fā)展多重抗體策略或應(yīng)用交叉反應(yīng)抗體以徹底阻斷或阻止病理?xiàng)l件的產(chǎn)生。
在科技和專利文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了趨化因子受體功能的數(shù)個(gè)小分子拮抗物[White,J.Biol Chem 27310095-10098](1998);Hesselgesser,J.Biol Chem 27315687-15692)(1998);Bright et al.,Bioorg MedChem Lett 8771-774(1998);Lapierre,26th Natl Med Chem Symposium,June 14-18,Richmond(VA),USA(1998);Forbes et al.,Bioorg MedChem Lett 101803-18064(2000);Kato et al.,WO專利97/24325;Shiota et al.,WO專利97/44329;Naya et al.,WO專利98/04554;Takeda Industries,日本專利0955572(1998);Schwender et al.,WO專利98/02151;Hagmann et al.,WO專利98/27815;Connor et al.,WO專利98/06703;Wellington et al.,美國(guó)專利6,288,103 B1(2001)]。
然而,趨化因子受體拮抗物的特異性表明,對(duì)于具有多重或冗余趨化因子表達(dá)模式特征的炎癥紊亂用這些藥劑治療相對(duì)來(lái)說(shuō)更加困難。
把趨化因子功能作為目標(biāo)的不同方法將涉及到使用破壞趨化因子-GAG相互作用的化合物。具有潛在治療作用的一類藥劑由小有機(jī)分子組成,這些分子結(jié)合到趨化因子低親和力GAG-結(jié)合域上。
這類化合物可能不會(huì)阻止趨化因子結(jié)合到其高親和力受體本身,但會(huì)在細(xì)胞外間質(zhì)內(nèi)干擾趨化因子的定位,并有效阻斷組織內(nèi)的定向白細(xì)胞趨性(leukocyte-taxis)。該策略的一個(gè)好處在于大部分CC和CXC趨化因子擁有可以確定GAG結(jié)合位點(diǎn)的相似的羧基末端蛋白質(zhì)折疊域,因此,這類化合物在治療由多重的、功能性冗余趨化因子誘導(dǎo)的炎癥紊亂時(shí)更為有用[McFadden and Kelvin,Biochem Pharmacol(生化藥理學(xué))541271-1280(1997)]。
關(guān)于FGF依賴性血管生成,已經(jīng)有利用小分子藥物來(lái)與細(xì)胞因子配體結(jié)合并干擾與細(xì)胞外GAGs相互作用的報(bào)道[Folkman andShing,Adv Exp Med Biol 313355-364(1992)]。例如,類肝素蘇拉明和戊聚糖多聚硫酸酯(pentosan polysulphate)都能抑制在肝素?zé)o效或甚至刺激的條件下的血管生成[Wellstein and Czubayko,Breast CancerRes Treat 38109-119(1996)]。在蘇拉明的情況下,研究也表明這種藥物的抗血管生成能力是靶向VEGF[Waltenberger et al.,J Mol CellCardiol 281523-1529(1996)],像FGF一樣,它擁有與趨化因子相似的肝素結(jié)合域。同時(shí)肝素或肝素硫酸酯也表現(xiàn)出了對(duì)GAG的相互作用的直接競(jìng)爭(zhēng),其對(duì)于體外由MIP-1β介導(dǎo)的T細(xì)胞結(jié)合來(lái)說(shuō)很關(guān)鍵[Tanaka et al.,Nature 36179-82(1993)]。
本申請(qǐng)所引用的所有文獻(xiàn)的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明涉及在體外和體內(nèi)抑制人類單核細(xì)胞的由MCP-1誘導(dǎo)的趨化性(chemotaxis)的化合物。這些新穎的MCP-1拮抗物可用于治療炎癥性疾病,尤其是那些與淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞積聚有關(guān)的疾病,諸如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、 腎炎、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、以及其它慢性或急性自身免疫紊亂。此外,這些化合物可用于治療以嗜堿粒細(xì)胞激活和嗜曙紅細(xì)胞補(bǔ)充為特征的變態(tài)過(guò)敏性失調(diào)疾病,諸如哮喘和過(guò)敏性鼻炎。
本發(fā)明的第一個(gè)具體實(shí)施例提供了化學(xué)式I、化學(xué)式II、和化學(xué)式III的化合物
其中(A)化學(xué)式I中每個(gè)W、X、和Y是獨(dú)立地選自CR6R7、N-R7、O、或S,只要至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,并且至少W、X、和Y之一是碳環(huán)原子。
(B)在化學(xué)式II中W和X是獨(dú)立地選自C-R6和N,而Y是選自CR6R7、N-R7、O、或S,只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,以及(ii)當(dāng)W是C-R6和X是N時(shí),那么Y是CR6R7。
(C)在化學(xué)式III中W是選自CR6R7、N-R7、O、或S,而X和Y是獨(dú)立地選自C-R6和N,只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,以及(ii)當(dāng)X是N和Y是C-R6時(shí),那么W是CR6R7。
Z是N或C-R8;每個(gè)R1、R2、R6、和R8獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(羧基(低級(jí)烷基))、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-OC(=O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(=O)R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、低級(jí)烷基(可選取代的雜環(huán)烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷。
R3和R4獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),或一起為-(CH2)2-4-,R5是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基)、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12,其中,R11和R12獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R11和R12一起為-(CH2)4-6-,每個(gè)R7是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-SO2OR9、-SO2NR9R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、低級(jí)烷基(可選取代的雜環(huán)烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷,或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。
本發(fā)明的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心,并因而可制備成單一的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物,其取決于是否使用了單一的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的原材料。此外,本發(fā)明的一些化合物能夠進(jìn)一步形成藥用鹽和酯。本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步以互變異構(gòu)的形式存在,因此可以以單一的互變異構(gòu)形式或互變異構(gòu)混合物的形式形成。除非另有說(shuō)明,化合物或化合物組的描述或名稱均包括單一的異構(gòu)體或者立體異構(gòu)體及其互變異構(gòu)形式的混合物(外消旋或相反)。確定立體化學(xué)和立體異構(gòu)體分離的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知[參見March J.Advanced Organic Chemistry(高級(jí)有機(jī)化學(xué)),4thed.John Wiley and Sons,New York,NY,1992,一書中第四章的討論]。所有這些立體異構(gòu)體及其藥物形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的第二個(gè)具體實(shí)施例提供了化學(xué)式Ia、化學(xué)式IIa、和化學(xué)式IIIa的化合物
其中(A)在化學(xué)式Ia中每個(gè)W、X、和Y是獨(dú)立地選自CR6R7、N-R7、O、或S,只要至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,并且至少W、X、和Y之一是碳環(huán)原子。
(B)在化學(xué)式IIa中W和X是獨(dú)立地選自C-R6和N,而Y是選自CR6R7、N-R7、O、或S,只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,以及(ii)當(dāng)W是C-R6和X是N時(shí),那么Y是CR6R7。
(C)在化學(xué)式IIIa中W是選自CR6R7、N-R7、O、或S,而X和Y是獨(dú)立地選自C-R6和N,只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,以及(ii)當(dāng)X是N和Y是C-R6時(shí),那么W是CR6R7。
Z是N或C-R8;R1、R2、R3、R4、R6、R7、和R8如在第一具體實(shí)施例中所定義。
R13是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵化(低級(jí)烷基)、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR15R16、-OC(=O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R15、-NR15SO2R16、或-NR15C(=O)R16,其中,R15和R16獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基),或一起為可被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷的-(CH2)4-6-,每個(gè)R14是獨(dú)立地選自可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(=O)R17、-C(=O)OR17、-O(CH2)mC(=O)OR17,其中,m是1至4的整數(shù)、或-C(=O)NR17R18,其中R17和R18獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、可選取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或一起為可被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)可選間斷的-(CH2)4-6-,以及其中n是0至4的整數(shù),或其藥用鹽,可選以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。
在本發(fā)明內(nèi),某些化合物是優(yōu)選的。這類優(yōu)選化合物是1.化學(xué)式I或Ia的化合物,其中W和Y是O,X是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,而Z是C-H;或2.化學(xué)式II或IIa的化合物,其中W是N,X是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是O,而Z是C-H;或
3.化學(xué)式III或IIIa的化合物,其中W是O,X是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是N,而Z是C-H;或4.化學(xué)式III或IIIa的化合物,其中W是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),X和Y都是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,而Z是C-H;或5.化學(xué)式II或IIa的化合物,其中W和X都是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),而Z是C-H;或6.化學(xué)式II或IIa的化合物,其中W和X都是N,Y是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),而Z是C-H;或7.化學(xué)式I或Ia的化合物,其中W和X都是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是O,而Z是C-H;或8.化學(xué)式I或Ia的化合物,其中W是O,X和Y都是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,而Z是C-H;或9.化學(xué)式II或IIa的化合物,其中W是N,X是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),而Z是C-H;或
10.化學(xué)式III或IIIa的化合物,其中W是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),X是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是N,而Z是C-H;或11.化學(xué)式III或IIIa的化合物,其中W是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),X和Y都是N,而Z是C-H;或12.第一個(gè)和第二個(gè)具體實(shí)施例的化合物,其中R1和R2是獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、鹵素、可選低級(jí)烷基取代的雜環(huán)烷基、-OR9、-SR9、或-NR9R10,其中,R9和R10是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基;和/或13.第一個(gè)和第二個(gè)具體實(shí)施例的化合物,其中R3和R4是獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基;或14.化學(xué)式I或Ia的化合物,其中W和X都是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,而Z是N-R7;或15.化學(xué)式I或Ia的化合物,其中W是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,X是O,而Z是N-R7;或16.化學(xué)式I或Ia的化合物,其中W是O,X是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,而Z是N-R7。
第二個(gè)具體實(shí)施例的化合物是優(yōu)選的。在第二個(gè)具體實(shí)施例中,優(yōu)選的化合物是那些化合物,其中17.R13是獨(dú)立地選自可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、或-C(=O)NR15R16,其中R15和R16獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鹵化(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R15和R16一起為-(CH2)4-6-,其可選地被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)所間斷,如哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啡酚基、六氫化嘧啶基等等;和/或18.每個(gè)R14是獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OR17、-C(=O)OR17、-O(CH2)mC(=O)OR17,其中,m是1至4的整數(shù)、或-C(=O)NR17R18,其中R17和R18獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、可選取代的芳基、雜芳基、或雜芳基(低級(jí)烷基),或R17和R18一起為-(CH2)4-6-,其可選地被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)所間斷,如哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啡酚基等等。
上面給出了一些不同的優(yōu)選物,而采用這些優(yōu)選物的任何一個(gè)會(huì)導(dǎo)致本發(fā)明的化合物優(yōu)越于在其中未采用特定優(yōu)選物的化合物。然而,這些優(yōu)選物通常是獨(dú)立的[雖然上面的優(yōu)選物1-11是互相排斥的]、和加成的;并且采用較多優(yōu)選物的化合物更優(yōu)越于在其中采用較少優(yōu)選物的化合物。
本發(fā)明的第三個(gè)具體實(shí)施例提供了一些藥物組合物,其包括藥用賦形劑和有效治療量的本發(fā)明的至少一種化合物。
本發(fā)明的第四個(gè)具體實(shí)施例提供了治療疾病的方法,這些疾病通過(guò)給予MCP-1抑制劑是可以治療的,例如,慢性或急性炎癥性疾病或自身免疫性疾病,諸如哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或在對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物中的移植排斥,這些治療方法包括給予這類哺乳動(dòng)物有效治療量的本發(fā)明的至少一種化合物或其藥用鹽或包括同樣組分的藥物組合物。
本發(fā)明的第五個(gè)具體實(shí)施例提供了用于制備本發(fā)明的化合物和其藥用鹽的工藝方法。
本發(fā)明的第六個(gè)具體實(shí)施例提供了本發(fā)明的化合物在制備用于治療慢性或急性炎癥性疾病或自身免疫性疾病的藥物上的應(yīng)用,諸如哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或移植排斥。
發(fā)明詳述定義及一般參數(shù)以下定義適用于對(duì)本發(fā)明的化合物的說(shuō)明“烷基”是指有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和的烴基。烷基的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、十二烷基等。
“低級(jí)烷基”,如在“低級(jí)烷基”、“低級(jí)烷氧基”、“環(huán)烷基(低級(jí)烷基)”、“芳基(低級(jí)烷基)”、或“雜芳基(低級(jí)烷基)”中,是指C1-10烷基。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1至6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
“鏈烯基”是指有2至20個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。鏈烯基的實(shí)例有乙烯基、1-丙烯基、異丁烯基等。
“炔基”是指有2至20個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的實(shí)例有炔丙基、1-丁炔基等。
“環(huán)烷基”是指有3至12個(gè)碳原子的單價(jià)環(huán)烴基。環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“取代的環(huán)烷基”是指有3至12個(gè)碳原子的單價(jià)環(huán)烴基,它被一個(gè)、二個(gè)、或三個(gè)取代基取代,每個(gè)取代基獨(dú)立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(=O)R、-OC(=O)R、-C(=O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(=O)NRR’、-NRC(=O)R’、或-PO3HR,其中,R和R’獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級(jí)烷基)、取代的芳基(低級(jí)烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級(jí)烷基),并且具有3至12個(gè)環(huán)原子(ring atoms),其中1至5個(gè)是雜原子,其獨(dú)立地選自N、O、或S,并且包括單環(huán)、稠雜環(huán)、稠碳環(huán)和雜環(huán)(例如,哌啶基、4-嗎啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫化吡咯烷基(perhydropyrrolizinyl)、1,4-二氮全氫化橋亞胺基(diazaperhydroepinyl)[全氫化-1,4-二氮雜草基]等)。
“環(huán)烷基(低級(jí)烷基)”是指由前定義的環(huán)烷基取代的低級(jí)烷基。環(huán)烷基(低級(jí)烷基)的實(shí)例有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。
“雜環(huán)烷基”是指有3至12個(gè)碳環(huán)原子的單價(jià)環(huán)烴基,其中1至5個(gè)原子是雜原子,其獨(dú)立地選自N、O、或S,并且包括單環(huán)、稠雜環(huán)、以及稠碳環(huán)和雜環(huán)(例如,哌啶基、4-嗎啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫化吡咯烷基、1,4-二氮全氫化橋亞胺基等)。
“取代的雜環(huán)烷基”是指有3至12個(gè)碳原子的單價(jià)環(huán)烴基,它被1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)取代基取代,每個(gè)取代基獨(dú)立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(=O)R、-OC(=O)R、-C(=O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(=O)NRR’、-NRC(=O)R’、或-PO3HR,其中,R和R’獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級(jí)烷基)、取代的芳基(低級(jí)烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級(jí)烷基),并且具有3至12個(gè)環(huán)原子,其中1至5個(gè)是雜原子,其獨(dú)立地選自N、O、或S,并且包括單環(huán)、稠雜環(huán)、以及稠碳環(huán)和雜環(huán)(例如,哌啶基、4-嗎啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫化吡咯烷基、1,4-二氮全氫化橋亞胺基等)。
“取代的雜環(huán)烷基(低級(jí)烷基)”是指被具有3至12個(gè)碳原子的單價(jià)環(huán)烴基取代的低級(jí)烷基,它被1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)取代基取代,每個(gè)取代基獨(dú)立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR、-C(=O)R、-OC(=O)R、-C(=O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(=O)NRR’、-NRC(=O)R’、或-PO3HR,其中,R和R’獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級(jí)烷基)、取代的芳基(低級(jí)烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級(jí)烷基),并且具有3至12個(gè)環(huán)原子,其中1至5個(gè)是雜原子,其獨(dú)立地選自N、O、或S,并且包括單環(huán)、稠雜環(huán)、以及稠碳環(huán)和雜環(huán)(例如,哌啶基、4-嗎啡酚基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氫化吡咯烷基、1,4-二氮全氫化橋亞胺基等)。
“取代的烷基”或“取代的低級(jí)烷基”分別是指被1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)取代基取代的烷基或低級(jí)烷基,每個(gè)取代基獨(dú)立地選自芳基、取代的芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(=O)R、-OC(=O)R、-C(=O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(=O)NRR’、-NRC(=O)R’、或-PO3HR,其中,R和R’獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級(jí)烷基)、取代的芳基(低級(jí)烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級(jí)烷基)。
“鹵化(低級(jí)烷基)”是指從含有至少一個(gè)鹵素取代基的低級(jí)烷基衍生的基。鹵化低級(jí)烷基的非限定性例子包括-CF3、C2F5等。
“芳基”,如在“芳基”、“芳氧基”、和“芳基(低級(jí)烷基)”中,是指從含有6至16個(gè)碳環(huán)原子的芳烴衍生的基,具有單環(huán)(例如,苯基),或者2個(gè)或更多稠環(huán),優(yōu)選2至3個(gè)稠環(huán)(例如,萘基),或者2個(gè)或更多芳環(huán),優(yōu)選2至3個(gè)芳環(huán),其由單鍵連接(例如聯(lián)苯基)。優(yōu)選的芳基含有6至14個(gè)碳原子。
“取代的芳基”是指由1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)取代基取代的芳基,每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、鹵化(低級(jí)烷基)、鹵素、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR、-C(=O)R、-OC(=O)R、-C(=O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-PO3H2、-NRSO2R’、-C(=O)NRR’、或-NRC(=O)R’,其中,R和R’獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級(jí)烷基)。優(yōu)選的取代的芳基是由1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)取代基取代的芳基,每個(gè)取代基獨(dú)立地選自由低級(jí)烷基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-NRR’、-C(=O)NRR’、-SO2OR、-SO2NRR’、-PO3H2、-NRSO2R’、或-NRC(=O)R’組成的組。
“雜芳基”,如在“雜芳基”和“雜芳基(低級(jí)烷基)”中,是指從含有5至14個(gè)環(huán)原子的芳烴衍生的基,其中1至5個(gè)原子是獨(dú)立地選自N、O、或S的雜原子,并且包括單環(huán)、稠雜環(huán)、以及稠碳環(huán)和雜環(huán)芳環(huán)(例如,噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基、吲哚基、異苯丙呋喃基、嘌呤基、異喹啉基、蝶啶基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、喹啉基等)。
“取代的雜芳基”是指由1個(gè)、2個(gè)、或3個(gè)取代基取代的雜芳基,每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基、取代的烷基、鹵素、-CF3、硝基、-CN、-OR、-SR、-NRR’、-C(=O)R、OC(=O)R、-C(=O)OR、-SO2OR、-OSO2R、-SO2NRR’、-NRSO2R’、-C(=O)NRR’、或-NRC(=O)R,其中,R和R’獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳基(低級(jí)烷基)、取代的芳基(低級(jí)烷基)、雜芳基、或雜芳基(低級(jí)烷基)。在取代的雜芳基部分特別優(yōu)選的取代基包括低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、鹵化(低級(jí)烷基)、鹵素、硝基、-CN、-OR、-SR、以及-NRR’。
“芳基(低級(jí)烷基)”是指由芳基取代的低級(jí)烷基,如前所定義。
“取代的芳基(低級(jí)烷基)”是指在基的芳基部分或烷基部分、或在兩部分均具有1至3個(gè)取代基的芳基(低級(jí)烷基)。
“雜芳基(低級(jí)烷基)”是指由雜芳基取代的低級(jí)烷基,如前所定義。
“取代的雜芳基(低級(jí)烷基)”是指在基的雜芳基部分或烷基部分、或在兩部分均具有1至3個(gè)取代基的雜芳基(低級(jí)烷基)。
“低級(jí)烷氧基”是指-OR基,其中R為低級(jí)烷基或環(huán)烷基。
“鹵素”是指氟基、氯基、溴基、或碘基。
“立體異構(gòu)體”是指具有相同的共價(jià)鍵順序但其原子在空間的相對(duì)排列不同的化合物。
“內(nèi)鹽”或“兩性離子”是化合物,其中正和負(fù)基團(tuán)(比如在該化合物中的胺和酸基)等離子化。該類化合物是電荷分離種類,其來(lái)自于從酸性部位到堿性部位的質(zhì)子轉(zhuǎn)移,通常在含有胺和酸基的化合物中。
“互變異構(gòu)體”是指σ鍵和π鍵互換位置不同的異構(gòu)化合物?;衔镩g相互平衡。它們也會(huì)因所附氫原子位置的不同而不同。
“藥用賦形劑”是指對(duì)于制備藥物組合物有用的賦形劑,通常它是安全、無(wú)毒、和合乎需要的,且包括可應(yīng)用于獸醫(yī)學(xué)和人類藥物學(xué)的賦形劑。這類賦形劑可以是固體、液體、半固體、或在氣溶膠組成的情況下是氣體。
“藥用鹽和酯”是指任何藥學(xué)上可接受的且具有所需藥理性能的鹽和酯。這類鹽包括可來(lái)自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸、或無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿的鹽,包括氨基酸,總之其無(wú)毒性或不符合要求。適合的無(wú)機(jī)鹽包括和堿金屬形成的鹽,例如,鈉和鉀、鎂、鈣、以及鋁。適合的有機(jī)鹽包括和諸如胺堿等有機(jī)堿形成的鹽,例如,乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、N-甲基葡萄糖胺等等。這類鹽也包括由無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸和氫溴酸)和有機(jī)酸(例如乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸,以及鏈烷磺酸和芳烴磺酸,如甲磺酸和苯磺酸)形成的酸加成鹽。藥用酯包括由化合物上存在的羧基、磺酰氧基、和膦酰氧基(phosphonoxy)基團(tuán)形成的酯類,例如,C1-6烷基酯類。當(dāng)存在2個(gè)酸性基團(tuán)時(shí),藥用鹽或酯可以是單-酸-單-鹽或酯或雙鹽(di-salt)或酯;同樣,如果有2個(gè)以上酸性基團(tuán)存在,則該類基團(tuán)的部分或全部可以被鹽化或酯化。
“有效治療量”是指給予哺乳動(dòng)物以治療疾病的量,該量足以對(duì)該疾病的治療產(chǎn)生效果。
對(duì)哺乳動(dòng)物疾病的“醫(yī)治”或“治療”包括(1)預(yù)防哺乳動(dòng)物患病,其有患病的可能,但還沒有發(fā)生或顯示疾病的癥狀;(2)抑制疾病,即抑制它的發(fā)展,或(3)緩解疾病癥狀,即引起疾病的退化。
“疾病”包括動(dòng)物任何不健康的狀況(包括人類和非人類哺乳動(dòng)物),特別是包括不同形式的炎(癥)性疾病,諸如哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、免疫紊亂、和移植排斥等。
化合物及其藥用鹽本發(fā)明的第一個(gè)具體實(shí)施例提供了化學(xué)式I、化學(xué)式II、和化學(xué)式III的化合物 其中W、X、Y、Z、和R1至R5的定義如上,或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體的形式或立體異構(gòu)體混合物的形式。
較好地,R1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵素、-OR9、-NR9(羧基(低級(jí)烷基))、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(=O)R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、低級(jí)烷基(可選取代的雜環(huán)烷基)、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷。
更好地,R1是可選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵素、-OR9、-NR9(羧基(低級(jí)烷基))、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(=O)R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、低級(jí)烷基(可選取代的雜環(huán)烷基)、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷。
較好地,R2是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(=O)OR9、或-C(=O)NR9R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、低級(jí)烷基(可選取代的雜環(huán)烷基)、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷。
更好地,R2是可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(=O)OR9、或-C(=O)NR9R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、低級(jí)烷基(可選取代的雜環(huán)烷基)、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷。
較好地,R3和R4獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基,或一起為-(CH2)2-4-。更好地,R3和R4獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。
優(yōu)選地,R5是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12,其中,R11和R12獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、芳基、雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R11和R12一起為-(CH2)4-6-。
較好地,R6和R7獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基)、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、芳基、雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-。
更好地,R6和R7獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、鏈烯基、炔基、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、或雜芳基(低級(jí)烷基)。
優(yōu)選地,R8是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-OC(=O)R9、-SO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(=O)R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10在一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷。
其中R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷,實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-(羧甲基)哌嗪基、4-嗎啡酚基、和六氫化嘧啶基。
特別優(yōu)選的“取代的芳基”是由R13取代和可選地由最多4個(gè)R14取代的苯基基團(tuán),其中R13和R14是相對(duì)于化學(xué)式Ia、IIa、和IIIa進(jìn)行定義。
以上列出的優(yōu)選物同樣適用于下述化學(xué)式Ia、IIa、和IIIa的化合物。
在本發(fā)明的第一個(gè)具體實(shí)施例的更為優(yōu)選的方案中,(A)在化學(xué)式I中W和X是C-R6,Y是O,且Z是C-R8,或W和Y是O,且Z是C-R8。
在本發(fā)明的第一個(gè)具體實(shí)施例的另一個(gè)更為優(yōu)選的方案中,
(B)在化學(xué)式II中W是N,Y是O,且Z是C-R8,或W和X是C-R6,Y是N-R7,且Z是C-R8,或W和X是N,Y是N-R7,且Z是C-R8,或W是N,Y是N-R7,且Z是C-R8。
在本發(fā)明的第一個(gè)具體實(shí)施例的另一個(gè)更為優(yōu)選的方案中,(C)在化學(xué)式III中W是N-R7,且Z是C-R8,或W是O,Y是N,且Z是C-R8,或W是N-R7,X和Y是C-R6,且Z是C-R8。
對(duì)(A)、(B)、和(C)而言R1、R3、和R4是氫,以及R5是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基,或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的形式存在。
在本發(fā)明的第一個(gè)具體實(shí)施例的另一個(gè)更為優(yōu)選的方案中,R2是氫或氯,R3和R4是氫或低級(jí)烷基,以及
R5是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基,或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的形式。
本發(fā)明的第二個(gè)具體實(shí)施例提供了化學(xué)式Ia、化學(xué)式IIa、和化學(xué)式IIIa的化合物 其中(A)在化學(xué)式Ia中每個(gè)W、X、和Y是獨(dú)立地選自CR6R7、N-R7、O、或S,只要至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,并且至少W、X、和Y之一是碳環(huán)原子。
(B)在化學(xué)式IIa中W和X是獨(dú)立地選自C-R6和N,而Y是選自CR6R7、N-R7、O、或S,只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,以及
(ii)當(dāng)W是C-R6和X是N時(shí),那么Y是CR6R7。
(C)在化學(xué)式IIIa中W是選自CR6R7、N-R7、O、或S,而X和Y是獨(dú)立地選自C-R6和N,只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,以及(ii)當(dāng)X是N和Y是C-R6時(shí),那么W是CR6R7。
Z是N或C-R8;R1、R2、R3、R4、R6、R7、和R8如在第一具體實(shí)施例中所定義。
R13是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR15R16、-OC(=O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(=O)R16,其中,R15和R16獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、環(huán)烷基、鹵化(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基),或一起為可被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷的-(CH2)4-6-,每個(gè)R14是獨(dú)立地選自可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(=O)OR17、-C(=O)OR17、-O(CH2)mC(=O)OR17,其中,m是1至4的整數(shù)、或-C(=O)NR17R18,其中R17和R18獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、可選取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或一起為可被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)可選間斷的-(CH2)4-6-,以及其中n是0至4的整數(shù),和其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式。
優(yōu)選地,R1、R2、和R8是可選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵素、-OR9、-NR9(羧基(低級(jí)烷基))、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(=O)R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基,或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷,n是0至4的立體相容(stereocompatible)整數(shù)。術(shù)語(yǔ)“立體相容”是指根據(jù)取代基的空間要求,限定可獲得價(jià)鍵所允許的取代基數(shù)目。
較好地,R13是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR15R16、-OC(=O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(=O)R16,其中R15和R16獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基),或一起為-(CH2)4-6-,其可選地被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)所間斷。
更好地,R13是可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR15R16、-OC(=O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、或-NR15C(=O)R16,其中R15和R16獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基),或一起為-(CH2)4-6-,其可選地被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)所間斷。
優(yōu)選地,每個(gè)R14是獨(dú)立地選自可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(=O)R18、-C(=O)OR18、-C(=O)NR17R18,其中R17和R18獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鏈烯基、或可選取代的芳基。
較好地,其中R13不是氫,n是1至2的整數(shù)。更好地,其中R13不是氫,n是1。
在本發(fā)明的第二個(gè)具體實(shí)施例的更為優(yōu)選的方案中,(A)在化學(xué)式Ia中W和X是C-R6,Y是O,且Z是C-R8,或W和Y是O,且Z是C-R8,每個(gè)R13和R14獨(dú)立地是低級(jí)烷基、炔基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-OR15、-SR15、或-C(=O)NR15R16,其中R15和R16獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、或-CF3,或W和X是CR6R7,Y是O,以及每個(gè)R13和R14獨(dú)立地是-CF3、鹵素、-OR15,其中R15獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、或-CF3。
在本發(fā)明的第二個(gè)具體實(shí)施例的另一個(gè)更為優(yōu)選的方案中,(B)在化學(xué)式IIa中W是N,Y是O,以及Z是C-R8,且每個(gè)R13和R14獨(dú)立地是-CF3、鹵素,或W和X是C-R6,Y是N-R7,Z是C-R8,且每個(gè)R13和R14獨(dú)立地是-CF3、或鹵素,或W和X是N,Y是N-R7,Z是C-R8,且R13和R14是鹵素,或W是N,Y是N-R7,Z是C-R8,且R13和R14是鹵素。
在本發(fā)明的第二個(gè)具體實(shí)施例的另一個(gè)更為優(yōu)選的方案中,(C)在化學(xué)式IIIa中W是N-R7,Z是C-R8,且每個(gè)R13和R14獨(dú)立地是-CF3、鹵素、或-CN,或W是O,Y是N,Z是C-R8且每個(gè)R13和R14獨(dú)立地是鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-OR15、-SR15、或-CO2R15,其中R15是鹵素、或-CF3,或W是N-R7,X和Y是C-R6,Z是C-R8,且每個(gè)R13和R14獨(dú)立地是-CF3、鹵素、或-CN,
更好地,R4和R5是氫。
最好地,獨(dú)立地,1.對(duì)于化學(xué)式Ia,W和Y是O,X是CR6R7,且Z是C-H。
2.對(duì)于化學(xué)式IIa,W是N,X是C-H,Y是O,且Z是C-H。
3.對(duì)于化學(xué)式IIa,W和X是C-H,Y是N-CH3,且Z是C-H。
4.對(duì)于化學(xué)式IIa,W和X是N,Y是N-H,且Z是C-H。
5.對(duì)于化學(xué)式IIIa,W是O,X是C-H,Y是N,且Z是C-H。
6.對(duì)于化學(xué)式IIIa,W是N-CH3,X是C-H,Y是N-CH3,且Z是C-H。
7.R1、R3、和R4是氫。
8.R2是氫或氯。
9.R13和R14是獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、鹵素、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、-CF3、硝基、-OCF3、-SCF3、鹵化(低級(jí)烷基)、-CN、-OR15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR15R16、或-CO2H。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物在下面的表1至表11中列出。
本發(fā)明的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心,因此這些化合物可以單一的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體混合物的形式存在。在這種情況下,所有的立體異構(gòu)體也屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的化合物也可以各種互變異構(gòu)的形式存在,在這種情況下,所有的互變異構(gòu)體也屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的化合物包括單獨(dú)分離的立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體以及這類立體異構(gòu)體和其互變異構(gòu)體的混合物。
化學(xué)式I、化學(xué)式II、和化學(xué)式III的一些化合物能夠進(jìn)一步形成藥用鹽和酯。所有這些形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
化學(xué)式I、化學(xué)式II、和化學(xué)式III的化合物的藥用堿加成鹽包括當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子能夠與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿反應(yīng)時(shí)所形成的鹽。通常,母體化合物用過(guò)量的堿性試劑處理,諸如,氫氧化物、碳酸鹽、或醇鹽,其中含有合適的陽(yáng)離子。陽(yáng)離子,如Na+、K+、Ca2+、和NH4+,是存在于藥用鹽中的陽(yáng)離子的例子。Na+鹽特別有用。因此,可接受的無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、和氫氧化鈉。也可以用有機(jī)堿制備鹽,例如,膽堿、二環(huán)己基胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普魯卡因、N-甲基葡萄糖胺等等[對(duì)于非全部的清單,參見,如Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,J.Pharma.Sci.661(1997)]。游離酸形式的再生可以通過(guò)堿加成鹽與酸的接觸,并采用常規(guī)方法分離游離酸而實(shí)現(xiàn)。游離酸形式與它們相應(yīng)的鹽形式在某些物理性能上稍微有所區(qū)別,諸如,在極性溶劑中的溶解度。
化學(xué)式I、化學(xué)式II、和化學(xué)式III的化合物的藥用酸加成鹽包括當(dāng)母體化合物含有堿性基團(tuán)時(shí)可能形成的鹽?;衔锏乃峒映甥}是在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏赡阁w化合物和過(guò)量的無(wú)毒性無(wú)機(jī)酸配制而成,例如,鹽酸、氫溴酸、硫酸(生成硫酸鹽和硫酸氫鹽)、硝酸、磷酸等等,或者無(wú)毒有機(jī)酸,例如,乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、羥基丁二酸、丙二酸、丁二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、水楊酸、對(duì)甲苯磺酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、乳酸、鄰(4-羥基-苯甲酰基)苯甲酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)氯苯磺酸、2-萘磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、葡糖酸、4,4-亞甲基雙(3-羥基-2-萘)甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖醛酸、谷氨酸、3-羥基-2-萘甲酸、硬脂酸、己二烯二酸等等。游離堿形式可以通過(guò)酸加成鹽與堿的接觸并采用常規(guī)方法分離游離堿來(lái)再生。游離堿形式與它們相應(yīng)的鹽形式在某些物理性能上稍微有所區(qū)別,諸如,在極性溶劑中的溶解度。
本發(fā)明的具體實(shí)施例還包括氨基酸鹽如精氨酸鹽(arginate)等、葡糖酸鹽、以及半乳糖醛酸鹽[參見Berge,上文(1997)]。
本發(fā)明的一些化合物可以形成內(nèi)鹽或兩性離子。
本發(fā)明的某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在,包括水合形式,并且將其定為包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物也可以一種或多種固相或晶相或多晶型物的形式存在;該類多晶型物或該類多晶型物的混合物的不同的(variable)生物活性也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
藥物組合物本發(fā)明的第三個(gè)具體實(shí)施例提供了藥物組合物,該藥物組合物包括藥用賦形劑和有效治療劑量的本發(fā)明的至少一種化合物。
本發(fā)明的化合物的藥物組合物或其衍生物,可以配制成溶液或凍干粉末的形式用于胃腸道外給藥。使用前可向粉末中加入合適的稀釋劑或其它藥用載體而進(jìn)行重建(reconstituted)。液體配方通常是緩沖、等滲、水溶液。合適的稀釋劑的例子有標(biāo)準(zhǔn)等滲鹽水溶液(normalisotonic saline solution)、5%的葡萄糖水溶液或緩沖醋酸鈉或醋酸銨溶液。這類配方尤其適合胃腸道外給藥,但也可口服。最好添加賦形劑,如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、氧化纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉、或檸檬酸鈉。
可替換地,這些化合物可以是膠囊包被的、片劑的、或在乳劑或糖漿劑中配制,用于口服。為了加強(qiáng)或穩(wěn)定組合物、或有利于組合物的制備,可以加入藥用固體或液體載體。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、甘油、鹽水、醇類、或水。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣、二水合物、石膏粉、硬脂酸鎂、或硬脂酸、滑石粉、果膠、阿拉伯膠、瓊脂、或明膠。載體也可包括緩釋物質(zhì),諸如甘油單硬脂酸或甘油二硬脂酸,單獨(dú)或與蠟一起。固體載體的量各不相同,但是,優(yōu)選地,每一劑量單位是在約20mg至約1g之間。
藥物配制遵循傳統(tǒng)的藥物制備方法,就制備片劑而言,涉及研磨、混合、成粒、和壓縮(當(dāng)必要時(shí));或就制備硬膠囊而言,涉及研磨、混合、和填充。當(dāng)使用液體載體時(shí),藥物制劑為糖漿、酏劑、乳劑、或水性或非水性混懸液形式。對(duì)于這種液體劑型可直接口服(p.o.)給藥或裝填入軟膠囊劑中。
合適的藥物組合物的一些特定實(shí)例在實(shí)施例7-9中進(jìn)行描述。
通常,本發(fā)明的藥物組合物以帶有標(biāo)簽的容器包裝,標(biāo)簽上標(biāo)明該藥物組合物在治療疾病時(shí)的使用方法,諸如哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、和移植排斥,或慢性或急性免疫失調(diào)癥,或任何這些疾病狀態(tài)的組合。
使用方法本發(fā)明的第四個(gè)具體實(shí)施例提供了治療疾病的方法,這些疾病通過(guò)給予MCP-1抑制劑是可以治療的,例如,慢性或急性炎癥性疾病,諸如哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,或慢性或急性免疫失調(diào),或在對(duì)其需要的哺乳動(dòng)物中的移植排斥,包括給予這類哺乳動(dòng)物有效治療劑量的化學(xué)式I、化學(xué)式Ia、化學(xué)式II、化學(xué)式IIa、化學(xué)式III、化學(xué)式IIIa的至少一種化合物,或其藥用鹽和酯。
本發(fā)明的化合物可抑制體外人體MCP-1誘導(dǎo)的人體單核細(xì)胞系(THP-1細(xì)胞)的趨化性。該抑制效果也已在體內(nèi)觀察到。在小鼠的巰基乙酸鹽(thioglycollate)誘導(dǎo)的炎癥模型中,該化合物可降低單核細(xì)胞浸潤(rùn)。
研究發(fā)現(xiàn),在炎癥的幾種動(dòng)物模型中,本發(fā)明的化合物可以阻止疾病的發(fā)作或緩解癥狀。例如,在腎炎的抗Thy-1抗體誘導(dǎo)的模型中,該化合物抑制了ED-1陽(yáng)性細(xì)胞滲入腎小球并減少尿蛋白排泄(urinary protein excretion)的量。
在特定實(shí)施例中所證實(shí)的本發(fā)明的化合物可以阻斷單核細(xì)胞遷移并且阻止或改善炎癥的能力表明,它們?cè)谥委熀涂刂婆c異常白細(xì)胞補(bǔ)充有關(guān)的疾病狀態(tài)時(shí),是有用的。
通過(guò)聯(lián)合療法,使用本發(fā)明的化合物治療炎癥和自身免疫病,還可包括結(jié)合普通的抗炎藥物、細(xì)胞因子、或免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)將本發(fā)明的化合物給予哺乳動(dòng)物。
因此本發(fā)明的化合物被用來(lái)在需要這類治療的患者體內(nèi)抑制白細(xì)胞的遷移。治療方法包括口服或胃腸道外給予有效劑量的本發(fā)明的選定化合物,優(yōu)選分散在藥物載體中?;钚猿煞值膭┝繂挝煌ǔ_x自0.01至1000mg/kg的范圍,較好在0.01至100mg/kg的范圍內(nèi),更好在0.1至50mg/kg的范圍內(nèi),但是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)患者的給藥途徑、年齡、和身體狀況可容易確定該范圍。對(duì)于急性或慢性疾病而言,這些劑量單位每日可給予1至10次。當(dāng)按照本發(fā)明使用本發(fā)明的化合物時(shí),預(yù)期沒有不可接受的毒性效果。
本發(fā)明的化合物可以按任何適合于治療對(duì)象和其狀態(tài)特征的途徑來(lái)給藥。給藥途徑包括但不限于注射給藥,包括靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌內(nèi)、和皮下注射,通過(guò)局部用藥、鼻腔噴霧劑、栓劑等進(jìn)行跨粘膜或透皮遞藥,或者口服。劑型可選為脂質(zhì)體劑型、乳劑、為通過(guò)粘膜給藥而設(shè)計(jì)的劑型、或透皮劑型。針對(duì)這些給藥方法的每一種的合適劑型都可在文獻(xiàn)中查到,例如,“RemingtonThe Science and Practiceof Pharmacy”,A.Gennaro,ed.,20th edition,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA。
實(shí)施例以下實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的化合物的制備、性能、和治療應(yīng)用。這些實(shí)施例不是為了限制本發(fā)明的范圍,而是表明如何制備和使用本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物的制備一般方法本發(fā)明的化合物的制備可以采用以下一般方法。
制備這些化合物所使用的原材料和試劑可以從商品供貨商獲得,諸如Aldrich Chemical公司(Milwaukee,威斯康星州)、Bachem(Torrance,加利福尼亞)、Sigma(St.Louis,密蘇里州),或者遵照文獻(xiàn)所述步驟,用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來(lái)制備,例如參見Fieserand Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(有機(jī)合成試劑),vols.1-17,John Wiley and Sons,New York,NY,1991;Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds,vols.1-5 and supps.,Elsevier Science Publishers,1989;Organic Reactions(有機(jī)反應(yīng)),vols.1-40,John Wiley and Sons,NewYork,NY,1991;March J.Advanced Organic Chemistry(現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)),4th ed.,John Wiley and Sons,New York,NY;and LarockComprehensiveOrganic Transformations(綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化),VCH Publishers,New York,1989。
某些情況下,可以引入保護(hù)基團(tuán),并且在最后除去。例如,在Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)),Second Edition,John Wiley and Sons,New York,1991中描述了用于氨基、羥基、和羧基的適合的保護(hù)基團(tuán)。通過(guò)使用如在LarockComprehensive Organic Transformations(綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化),VCHPublishers,New York,1989中所述的許多不同的試劑可以達(dá)到活化羧酸的目的。
本發(fā)明中的原材料、中間體、和化合物可采用常規(guī)方法進(jìn)行分離和提純,該常規(guī)方法包括沉淀、過(guò)濾、蒸餾、結(jié)晶、和層析等。這些化合物可以利用傳統(tǒng)方法來(lái)表征,包括物理常數(shù)和光譜方法。
通常,化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物 其中n、W、X、Y、Z、和R1-R5如在第一個(gè)具體實(shí)施例中所定義,可用下述方法制備,包括(a)化學(xué)式Ib、化學(xué)式IIb、或化學(xué)式IIIb的化合物 與化學(xué)式為R5-N=C=O的化合物在足以生成化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的條件下接觸,其中R3和R4均為氫;或(b)可選地,化學(xué)式Ic、化學(xué)式IIc、或化學(xué)式IIIc的化合物 其中X是鹵素、硝基、-CN、或-OR9,與化學(xué)式為R1-H的化合物在足以生成化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的條件下接觸;或(c)化學(xué)式Ib、化學(xué)式IIb、或化學(xué)式IIIb的化合物 與鹵化甲?;噭?haloformylation reagent)和下述化學(xué)式的化合物 在足以生成化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的條件下接觸;其中R4是氫;或
(d)以本質(zhì)上熟知的方式加工(elaborating)化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的取代基;或(e)化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的游離堿與酸反應(yīng)以生成藥用加成鹽;或(f)化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的酸加成鹽與堿反應(yīng)以生成相應(yīng)的游離堿;或(g)化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的鹽轉(zhuǎn)化成化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的另一種藥用鹽;或(h)解析任何比例的化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的外消旋混合物以獲得其立體異構(gòu)體。
上述步驟(a)可以在高溫和存在有機(jī)溶劑或溶劑混合物的條件下進(jìn)行。該有機(jī)溶劑可以是甲苯,并且反應(yīng)可以在回流條件下進(jìn)行。
上述步驟(b)可采用化學(xué)式為R1-H的化合物的鹽在無(wú)機(jī)溶劑中進(jìn)行。該鹽可以是鋰鹽、鈉鹽、或鉀鹽。
上述步驟(c)可高溫下在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。鹵化甲?;噭┛梢允腔瘜W(xué)式為A-(CO)-B的化合物,其中,A和B獨(dú)立地是合適的離去基團(tuán),例如鹵素、-COCl、-COBr等。步驟(c)中采用的鹵化甲?;噭┖陀袡C(jī)溶劑可分別是草酰氯和四氫呋喃(THF),并且隨后的反應(yīng)可以被加熱到50℃以上。
可以進(jìn)一步按如下實(shí)施例所述合成本發(fā)明的化合物。這些實(shí)施例僅僅闡述了合成本發(fā)明的化合物的一些方法,參照這里披露的內(nèi)容,本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)這些實(shí)施例進(jìn)行各種改進(jìn)。
方法A 本發(fā)明的酰基脲化合物的制備可以從芳基甲酰胺(carboxamide)和異氰酸酯開始。甲酰胺和異氰酸酯原材料可以從各種不同的商業(yè)來(lái)源采購(gòu)獲得,例如從Aldrich Chemical公司,上文,或者可以按照本領(lǐng)域熟知的制備這些化合物的標(biāo)準(zhǔn)步驟進(jìn)行制備,如以上引用文獻(xiàn)中所述的步驟。異氰酸酯類也可按照以下實(shí)施例所述的步驟進(jìn)行制備。通常,在有機(jī)溶劑或合適的有機(jī)溶劑混合物中用芳基異氰酸酯對(duì)芳基甲酰胺進(jìn)行處理。優(yōu)選地,有機(jī)溶劑為甲苯。取決于所選溶劑中化合物的溶解度,甲酰胺和異氰酸酯可以合并成溶液或懸浮液。甲酰胺和異氰酸酯可以以化學(xué)計(jì)量比(1∶1)加入,或者異氰酸酯稍微過(guò)量,例如過(guò)量1.01倍至2倍,但通常過(guò)量約1.01倍至約1.2倍。一般,將異氰酸酯加入到甲酰胺的甲苯懸浮液中,并且加熱生成的混合物直至確定反應(yīng)完全??稍诩s10℃至約150℃下加熱反應(yīng)混合物,優(yōu)選在約40℃至約120℃并在惰性氣氛如氮?dú)庀?,或者反?yīng)混合物可維持在混合物的回流溫度。使該反應(yīng)在大約10分鐘至24小時(shí)之內(nèi)充分進(jìn)行。優(yōu)選地,該反應(yīng)進(jìn)行加熱反應(yīng)至回流,直到反應(yīng)完成,用大約6至24小時(shí)。
在反應(yīng)混合物冷卻后,可用傳統(tǒng)的技術(shù)分離生成的沉淀酰基脲。一般采用過(guò)濾的方法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行分離??蛇^(guò)濾沉淀的固體,用溶劑或一系列溶劑洗滌,并進(jìn)行分離而無(wú)需進(jìn)一步提純。優(yōu)選地,沉淀的?;蹇梢圆捎眉妆?、和甲醇、然后采用乙醚進(jìn)行洗滌,產(chǎn)物可在真空下干燥。如果需要,可以采用傳統(tǒng)的技術(shù)對(duì)酰基脲進(jìn)一步提純,例如采用本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行結(jié)晶??蛇x地,依據(jù)本方法制備的?;蹇稍诜蛛x和/或提純之前、或結(jié)晶后,轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽。
方法B 也可以通過(guò)芳基甲酰胺與胺的縮合反應(yīng)制備?;?。可從相應(yīng)的羧酸制備甲酰胺或者從商業(yè)來(lái)源獲得。取決于希望的胺的取代,可選地,胺可以被取代,其中一個(gè)取代基團(tuán)是胺保護(hù)基團(tuán),以致,如果需要,可以在隨后的步驟中脫除保護(hù)基團(tuán)。在過(guò)程的第一步中,用鹵化甲?;噭┨幚碓诤线m的非質(zhì)子傳遞溶劑中的甲酰胺混合物,從而形成相應(yīng)的甲酰胺光氣(carboxamide carbonylchloride)衍生物。通常,非質(zhì)子傳遞溶劑為二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氫呋喃、或四氫呋喃(THF),而鹵化甲?;噭椴蒗B?。優(yōu)選地,非質(zhì)子傳遞溶劑為四氫呋喃。草酰氯最好過(guò)量,例如在1.1至3.0當(dāng)量之間,通常是甲酰胺的約1.5當(dāng)量。反應(yīng)通常在惰性氣氛下進(jìn)行,其中混合物被加熱到50℃至175℃,時(shí)間為15分鐘至24小時(shí)直到認(rèn)為反應(yīng)完全。通常,在氮?dú)夥障录訜岱磻?yīng)至回流2至16小時(shí),然后冷卻到室溫。在真空中通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(rotoevaporation)或蒸餾脫除溶劑,然后將生成的甲酰胺光氣與伯胺或仲胺縮合。與胺的縮合可在0℃至20℃、優(yōu)選0℃至5℃、惰性氣氛下,通過(guò)加入胺在非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃中的溶液來(lái)進(jìn)行。如果氯甲?;?chloroformylation)和隨后的縮合反應(yīng)是在相同的溶劑中進(jìn)行,則溶劑脫除步驟可以取消。優(yōu)選地,反應(yīng)在0℃至5℃下進(jìn)行1至24小時(shí),直至反應(yīng)完成。在減壓下經(jīng)濃縮脫除溶劑,然后可用傳統(tǒng)的方法分離?;?,如過(guò)濾、用溶劑洗滌粗制品、然后真空干燥。
方法C 酰基脲的制備也可以通過(guò)胺或苯胺衍生物與光氣當(dāng)量的縮合反應(yīng),然后與甲酰胺的縮合反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。通常,苯胺或苯胺衍生物溶液和在四氯乙烷或其它合適的有機(jī)溶劑中的三光氣合并,并在惰性氣氛下于25℃至80℃攪拌2至12小時(shí)直至反應(yīng)完成。在減壓下除去溶劑,殘余物溶解在非質(zhì)子傳遞溶劑中,如甲苯,然后用甲酰胺處理生成的混合物?;旌衔锉患訜岬酱蠹s50℃至150℃,優(yōu)選大約75℃至115℃。優(yōu)選地,加熱反應(yīng)混合物至回流2至24小時(shí)直到反應(yīng)完全,然后允許冷卻至室溫。沉淀的固體通過(guò)諸如過(guò)濾的傳統(tǒng)方法進(jìn)行分離。然后用適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锵礈爝^(guò)濾的固體。通常,用甲苯、甲醇、然后用乙醚洗滌固體,洗滌過(guò)的產(chǎn)物在真空中干燥從而得到相應(yīng)的?;?。
方法D本發(fā)明的氨基或氧取代的芳基酰基脲的制備可以通過(guò)芳基鹵與胺或醇的反應(yīng)從相應(yīng)的芳基鹵?;彘_始。優(yōu)選地,芳基鹵是芳基氯,其可由一種或多種上述方法制備,或由本領(lǐng)域熟知的制備這些化合物的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。通常,將?;迦芙庥谟袡C(jī)溶劑或合適的有機(jī)溶劑混合物中。優(yōu)選地,有機(jī)溶劑是四氫呋喃。取決于所選溶劑或溶劑混合物中化合物的溶解度,?;搴桶坊虼伎梢院喜⒊扇芤夯驊腋∫骸?br>
?;搴桶坊虼伎梢曰瘜W(xué)計(jì)量比(1∶1)加入,或者胺或醇稍微過(guò)量,例如過(guò)量1.01倍至20倍,但通常過(guò)量約1.01倍至約10倍。一般,將胺或醇加入到四氫呋喃中的?;逯?,并在約0℃至溶劑的回流溫度下攪拌生成的混合物,較好在約10℃至約50℃,最好在約室溫下,并在惰性氣氛如氮?dú)庀?。可將反?yīng)混合物維持在反應(yīng)溫度直至反應(yīng)完成。使反應(yīng)在大約10分鐘至48小時(shí)之內(nèi)充分進(jìn)行。優(yōu)選地,在室溫下攪拌反應(yīng)約5小時(shí)。當(dāng)認(rèn)為反應(yīng)完全時(shí),可用傳統(tǒng)的技術(shù)分離生成的產(chǎn)物。通??稍跍p壓下通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑和過(guò)量的胺或醇,然后將殘余物懸浮在溶劑中。優(yōu)選地,該溶劑是水。可過(guò)濾懸浮液或固體并用水或適當(dāng)?shù)娜軇┫礈?,然后用傳統(tǒng)方法進(jìn)行分離和干燥。
方法E本發(fā)明的環(huán)狀?;蹇砂凑毡绢I(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。一種方法包括用烷基化劑對(duì)?;宓M(jìn)行烷基化,烷基化劑通常表示為X-(CH2)2-4-Y,其中X和Y是離去基團(tuán),且可以相同或不同。本領(lǐng)域已知的離去基團(tuán)包括鹵化物、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、對(duì)溴甲苯磺酸酯、對(duì)硝基苯磺酸酯等等。具有代表性的烷基化劑包括1,2-二溴乙烷、1,3-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、以及相應(yīng)的磺酸酯和混合鹵化磺酸酯。
通常,在有機(jī)溶劑或溶劑混合物中用堿處理?;?。優(yōu)選地,堿為無(wú)機(jī)堿如氫化鈉,或有機(jī)堿如二甲基亞砜和氫化鈉。優(yōu)選地,溶劑為極性、非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甘醇、或這類溶劑的混合物。通常,在大約0℃至大約25℃下,?;宓娜芤夯驊腋∫罕宦尤氲接袡C(jī)溶劑的堿中,并攪拌生成的混合物大約10分鐘至大約5小時(shí),優(yōu)選約30分鐘。加入烷基化劑,并攪拌混合物直至認(rèn)為反應(yīng)完全。兩個(gè)脲氮的烷基化可以一步完成,或通過(guò)曝露部分烷基化產(chǎn)物于相同或不同的堿分兩步順序完成。然后用溶劑,優(yōu)選用水,對(duì)反應(yīng)進(jìn)行急冷,并用有機(jī)溶劑多次萃取混合物。優(yōu)選地,萃取溶劑為二氯甲烷。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液,用無(wú)水硫酸鎂干燥,并在減壓下濃縮從而得到產(chǎn)物,其可以用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行提純。提純可在有機(jī)溶劑混合物中通過(guò)硅膠層析法進(jìn)行,如醋酸乙酯和石油醚。
實(shí)施例12H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺(6) 將3.02克胡椒基酰氯(piperonyloyl chloride)在冰浴中冷卻,并用28-30%的氨水(30mL)進(jìn)行處理。移走冰浴并在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。過(guò)濾收集固體,用水沖洗,并在高真空下干燥,獲得2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-甲酰胺。將部分該物質(zhì)(0.40g)在氮?dú)夥障聭腋≡跓o(wú)水二氯甲烷(6mL)中并用草酰氯(1.8mL的2M二氯甲烷溶液)進(jìn)行處理。在溫和回流下加熱混合物16小時(shí),然后冷卻到室溫。減壓條件下除去溶劑,然后將剩余物溶于無(wú)水四氫呋喃(7.5mL)。將該溶液的等分部分(2.5mL)加入冰冷的、攪拌的3-氯苯胺(85μL)的無(wú)水四氫呋喃(1mL)溶液中。撤去冰浴并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀的固體,用二氯甲烷沖洗,并在高真空條件下干燥以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ6.16(s,2H),7.06(d,1H,J=8.2Hz),7.15(d,1H,J=7.8Hz),7.35(t,1H,J=8.0Hz),7.44(d,1H,J=8.3Hz),7.59(d,1H,J=1.6Hz),7.67(d,1H,J=8.2Hz),7.83(d,1H,J=2.0Hz),10.93(s,1H),10.95(s,1H).MS(ESI)m/z 317,319。
實(shí)施例2-N-({[3,5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺(98) 在氮?dú)夥障掠脽o(wú)水己烷(2×10mL)洗滌氫化鈉(0.77g的60%的礦物油懸浮液),然后懸浮在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(DMF,30mL)。用5分鐘加入吲哚-6-羧酸(1.01g)的DMF(20mL)溶液,然后在室溫下再攪拌該溶液30分鐘。加入碘代甲烷(1.2mL)并攪拌混合物1小時(shí)。將溶液加到冰上,然后允許升溫至室溫。過(guò)濾收集生成的固體,用水沖洗,并在高真空下干燥以提供甲基1-甲基吲哚-6-羧酸酯。把部分該物質(zhì)(0.33克)溶解于甲醇(7mL)和DMF(1mL)中,然后用5N的氫氧化鈉水溶液(2mL)進(jìn)行處理。在回流下加熱混合物22小時(shí),然后允許冷卻至室溫。在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于水(15mL)中,并在冰浴中冷卻溶液,然后用濃HCl酸化至pH值為4。過(guò)濾收集沉淀的固體,用水沖洗,并在高真空下干燥以提供1-甲基吲哚-6-羧酸。把部分該物質(zhì)(0.27克)溶解于DMF(4mL)中,然后在氮?dú)夥障掠枚惐野?1.6mL)和氨(12mL的0.5M二噁烷溶液)進(jìn)行處理。加入鄰苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲(uronium)六氟磷酸酯(0.64g),在室溫下攪拌混合物20小時(shí)。減壓除去溶劑。將殘余物溶解于乙酸乙酯(50mL),用水、1M碳酸鈉溶液、以及鹽水洗滌溶液,然后用硫酸鎂干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑,產(chǎn)生灰白色固體的1-甲基吲哚-6-甲酰胺。在氮?dú)夥障掳巡糠衷撐镔|(zhì)(0.04克)懸浮于無(wú)水甲苯(1.0mL)中,并用3,5-二(三氟甲基)苯基異氰酸酯(42μL)進(jìn)行處理。在回流下加熱混合物2小時(shí),然后允許冷卻至室溫。過(guò)濾收集固體,用石油醚、二氯甲烷、和甲醇洗滌,并在高真空下干燥以提供標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ3.91(s,3H),6.55(d,1H,J=2.9Hz),7.62(d,1H,J=3.0Hz),7.67(d,1H,J=8.4Hz),7.73(d,1H,J=8.4Hz),7.82(s,1H),8.40(br.s,3H),11.14(br.s,1H),11.44(s,1H).MS(ESI)m/z 428。
實(shí)施例3苯并噁唑-6-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺(83) 在回流下加熱4-氨基-3-羥基苯甲酸(10.0g)在85%甲酸(60mL)中的溶液3小時(shí),然后冷卻至室溫。過(guò)濾沉淀的固體,用甲醇洗滌,接著真空干燥,以獲得4-羰基氨基-3-羥基苯甲酸。把部分該物質(zhì)(1.00克)和氯化鋅(3.76克)懸浮于間二甲苯(135mL),并用2滴濃硫酸進(jìn)行處理。共沸反應(yīng)混合物8小時(shí),冷卻至室溫,并用水(20mL)處理。過(guò)濾收集生成的固體,用水洗滌,并在高真空下干燥以提供苯并噁唑-6-羧酸。在氮?dú)夥障掳巡糠衷撐镔|(zhì)(0.80克)懸浮于無(wú)水二氯甲烷(30mL)中,并用草酰氯(12.3mL的2M二氯甲烷溶液)和1滴DMF進(jìn)行處理。在室溫下攪拌懸浮液16小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物懸浮于二氯甲烷(20mL)并注入到冰冷的2M氨的甲醇(122mL)溶液中。在0℃攪拌混合物1小時(shí),然后減壓濃縮。用二氯甲烷和水洗滌固體殘余物,并在高真空下干燥以提供苯并噁唑-6-甲酰胺。通過(guò)與甲苯(5.3mL)共沸蒸餾對(duì)部分該物質(zhì)(80mg)進(jìn)行干燥,并用3-氯苯基異氰酸酯(83.3mg)進(jìn)行處理。在回流下加熱混合物6小時(shí),允許冷卻至室溫,并用甲醇(5mL)處理。過(guò)濾收集沉淀的固體,用甲醇和二氯甲烷洗滌,并在高真空下干燥以提供標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.18(d,1H,J=8.0Hz),7.39(t,1H,J=8.0Hz),7.49(d,1H,J=8.0Hz),7.86(d,1H,J=1.6Hz),7.97(d,1H,J=8.4Hz),8.09(dd,1H,J=8.4,1.6Hz),8.50(s,1H),8.98(s,1H),10.90(s,1H),11.24(s,1H).MS(ESI)m/z 314,316。
通式為Ia、IIa、和IIIa的化合物表1-11中所示的化合物是通過(guò)上文所描述的步驟或采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的這些步驟的改進(jìn)步驟來(lái)制備。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12中給出了表1-11中所表示的化合物的名稱。這些名稱是用來(lái)自ChemInnovation Software,Inc.(San Diego,加利福尼亞)的Chemistry 4-D DrawTM軟件產(chǎn)生。
表12
實(shí)施例4抑制MCP-1誘導(dǎo)的趨化性用具有5μm孔隙大小、涂以PVP的聚碳酸酯過(guò)濾膜的96孔微趨化性室(microchemotaxis chamber)(Neuro Probe公司,Cabin John,MD)進(jìn)行試驗(yàn)?;衔锉恢苽涑?0mM的在DMSO中的貯備液。THP-1細(xì)胞(2×106細(xì)胞/mL)用含有0.1%F127的5μM鈣黃綠素AM(Calcein AM)(分子探針,Eugene,OR)在37℃下標(biāo)記30分鐘,然后用化合物在室溫下再預(yù)處理30分鐘。在下部室裝載含有12.5nMhMCP-1的介質(zhì)。過(guò)濾膜放置在下部室之上,接著是硅墊片(silicongasket)和上部室。把經(jīng)預(yù)處理的THP-1細(xì)胞(4×105細(xì)胞/每孔50μL的RPMI1640介質(zhì))加到上部室并在37℃、5%CO2下溫育(incubated)2小時(shí)。用讀盤熒光儀(LJL BioSystems,Sunnyvale,CA)測(cè)定遷移的細(xì)胞。表13表示本發(fā)明的幾種化合物的IC50(相對(duì)于對(duì)照,抑制50%細(xì)胞遷移的化合物濃度)。
表13.選定的化合物對(duì)MCP-1誘導(dǎo)的趨化性的影響
實(shí)施例5巰基乙酸鹽(thioglycollate)誘導(dǎo)的炎癥模型將3%啤酒巰基乙酸鹽液體培養(yǎng)基(Brewer’s thioglycollate broth)(Difco,Detroit,MI)注射進(jìn)ICR雄性小鼠的腹膜腔中,接著分別在巰基乙酸鹽注射后0小時(shí)、3小時(shí)、和16小時(shí),以相同劑量皮下給予試驗(yàn)化合物。96小時(shí)后,用流式細(xì)胞儀(EPICS XL,BeckmanCoulter)分析腹膜腔中總誘導(dǎo)細(xì)胞和MOMA2陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)目。結(jié)果示于表14中。
表14.a選定化合物對(duì)巰基乙酸鹽誘導(dǎo)的炎癥模型的影響
a與對(duì)照組的顯著差異*P<0.05,**P<0.01(方差分析)。
實(shí)施例6抗Thy-1抗體誘導(dǎo)的腎炎模型還在腎炎的動(dòng)物模型中對(duì)本發(fā)明的化合物的效力進(jìn)行了評(píng)估。該模型非常接近地模擬在人體血管系膜(mesangial)增殖性腎小球腎炎中發(fā)現(xiàn)的條件。
抗Thy-1腎炎是通過(guò)對(duì)雄性Wistar大鼠靜脈注射抗Thy-1抗體來(lái)進(jìn)行誘導(dǎo)。試驗(yàn)化合物是在抗Thy-1抗體治療之前2小時(shí)、緊接著在治療后、以及治療后5小時(shí)皮下給予,然后在隨后的兩天每日兩次??筂CP-1抗體是腹腔內(nèi)注射,每日一次,時(shí)間為3天。在抗Thy-1抗體治療7天后處死大鼠。用在PBS中用10%的福爾馬林對(duì)腎進(jìn)行灌注,外科移除,并浸泡在10%的福爾馬林中。然后將腎包埋在石蠟中供腎小球組織病理學(xué)分析或過(guò)夜浸泡在30%的蔗糖中后包理在液氮中的OCT化合物(Miles Inc.,Elkhart,IN)中。用小鼠抗大鼠ED-1單克隆抗體進(jìn)行免疫組化染色。簡(jiǎn)單地講,制備了5mm腎切片并用0.3%的過(guò)氧化氫阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶。然后用蛋白質(zhì)封閉液(protein block)(DAKO,日本)對(duì)切片進(jìn)行封閉(block)并用抗ED-1抗體染色45分鐘。用過(guò)氧化物酶標(biāo)記的抗小鼠IgG和二氨基聯(lián)苯胺對(duì)ED-1抗原進(jìn)行目測(cè)檢查。用DC蛋白檢定試劑盒(Bio-Rad,Hercules,CA)測(cè)定了尿蛋白(urinary protein)的量。典型的試驗(yàn)化合物對(duì)尿蛋白分泌水平和ED-1陽(yáng)性細(xì)胞滲入腎小球的影響示于表15中。
表15.a化合物80對(duì)抗Thy-1抗體誘導(dǎo)的腎炎的影響
a與對(duì)照組的顯著差異**P<0.01(方差分析)。
實(shí)施例7口服藥物組合物-固體劑量劑型用于口服的藥物組合物可通過(guò)結(jié)合下述成分制備而成%w/w本發(fā)明的化合物 10.0硬脂酸鎂0.5淀粉2.0(羥丙基)甲基纖維素 1.0微晶纖維素 86.5該混合物可壓縮成片劑,或填充進(jìn)硬膠囊。通過(guò)涂布成膜材料(例如,(羥丙基)甲基纖維素)、顏料(例如,二氧化鈦)、和增塑劑(例如,苯二甲酸二乙酯)的懸浮液并通過(guò)溶劑蒸發(fā)來(lái)干燥薄膜可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。薄膜包衣可包括2.0%至6.0%的片劑重量,優(yōu)選約3.0%。
實(shí)施例8口服藥物組合物制劑-膠囊適用于口服的本發(fā)明的化合物的藥物組合物也可通過(guò)結(jié)合下述成分制備而成%w/w本發(fā)明的化合物20聚乙二醇400 80藥用化合物是分散或溶解在液體載體中,如果需要的話,可加入增稠劑。然后,該組方(formulation)用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)封裝進(jìn)軟膠囊中。
實(shí)施例9用于胃腸道外給藥的藥物組合物用于胃腸道外給藥的藥物組合物可通過(guò)結(jié)合下述成分制備而成優(yōu)選水平(%)本發(fā)明的化合物 1.0鹽水 99.0對(duì)該溶液進(jìn)行消毒并密封在無(wú)菌容器中。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō),本發(fā)明的各種修改和變化是顯而易見的,而沒有偏離本發(fā)明的范圍和精神。雖然本發(fā)明是結(jié)合特定的優(yōu)選具體實(shí)施例進(jìn)行描述,應(yīng)當(dāng)明了的是本發(fā)明不應(yīng)不適當(dāng)?shù)叵拗朴谶@類特定的具體實(shí)施例。對(duì)所描述的實(shí)施本發(fā)明的方式的各種修改是包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物 其中(A)在化學(xué)式I中每個(gè)W、X、和Y是獨(dú)立地選自CR6R7、N-R7、O、或S,只要至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,并且至少W、X、和Y之一是碳環(huán)原子;(B)在化學(xué)式II中W和X是獨(dú)立地選自C-R6和N,而Y是選自CR6R7、N-R7、O、或S,只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,以及(ii)當(dāng)W是C-R6和X是N時(shí),那么Y是CR6R7;(C)在化學(xué)式III中W是選自CR6R7、N-R7、O、或S,而X和Y是獨(dú)立地選自C-R6和N,只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,以及(ii)當(dāng)X是N和Y是C-R6時(shí),那么W是CR6R7,Z是N或C-R8;每個(gè)R1、R2、R6、和R8獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9(羧基(低級(jí)烷基))、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-OC(=O)R9、-SO2R9、-OSO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(=O)R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、低級(jí)烷基(可選取代的雜環(huán)烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷;R3和R4獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),或一起為-(CH2)2-4-,R5是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基)、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-SO2R11、或-SO2NR11R12,其中,R11和R12獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R11和R12一起為-(CH2)4-6-,每個(gè)R7是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、低級(jí)烷基(可選取代的雜環(huán)烷基)、鏈烯基、炔基、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷,或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物是化學(xué)式I的化合物或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物是化學(xué)式II的化合物或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述化合物是化學(xué)式III的化合物或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,是化學(xué)式Ia、化學(xué)式IIa、或化學(xué)式IIIa的化合物 其中(A)在化學(xué)式Ia中每個(gè)W、X、和Y是獨(dú)立地選自CR6R7、N-R7、O、或S,只要至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,并且至少W、X、和Y之一是碳環(huán)原子;(B)在化學(xué)式IIa中W和X是獨(dú)立地選自C-R6和N,而Y是選自CR6R7、N-R7、O、或S,只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,以及(ii)當(dāng)W是C-R6和X是N時(shí),那么Y是CR6R7;(C)在化學(xué)式IIIa中W是選自CR6R7、N-R7、O、或S,而X和Y是獨(dú)立地選自C-R6和N,只要(i)至少W、X、和Y之一是非碳環(huán)原子,以及(ii)當(dāng)X是N和Y是C-R6時(shí),那么W是CR6R7;Z是N或C-R8;R1、R2、R3、R4、R6、R7、和R8如在權(quán)利要求1中所定義;R13是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR15R16、-OC(=O)R15、-SO2R15、-SO2NR15R16、-NR15SO2R16、或-NR15C(=O)R16,其中,R15和R16獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、鹵化(低級(jí)烷基)、環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基),或一起為可被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷的-(CH2)4-6-,每個(gè)R14是獨(dú)立地選自可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(=O)R17、-C(=O)OR17、-O(CH2)mC(=O)OR17,其中,m是1至4的整數(shù)、或-C(=O)NR17R18,其中R17和R18獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、-CF3、可選取代的雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或一起為可被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)可選間斷的-(CH2)4-6-,以及其中n是0至4的整數(shù),或其藥用鹽,作為單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中所述化合物是化學(xué)式Ia的化合物或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中所述化合物是化學(xué)式IIa的化合物或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中所述化合物是化學(xué)式IIIa的化合物或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求6所述的化合物,其中W和Y是O,X是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,而Z是C-H。
10.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求7所述的化合物,其中W是N,X是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是O,而Z是C-H。
11.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求8所述的化合物,其中W是O,X是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是N,而Z是C-H。
12.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求8所述的化合物,其中W是N-R7,其中R7是氫、可選取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),X和Y都是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,而Z是C-H。
13.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求7所述的化合物,其中W和X都是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),而Z是C-H。
14.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求7所述的化合物,其中W和X都是N,Y是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),而Z是C-H。
15.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求6所述的化合物,其中W和X都是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是O,而Z是C-H。
16.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求6所述的化合物,其中W是O,X和Y都是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,而Z是C-H。
17.根據(jù)權(quán)利要求3或權(quán)利要求7所述的化合物,其中W是N,X是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),而Z是C-H。
18.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求8所述的化合物,其中W是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),X是CR6,其中R6是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,Y是N,而Z是C-H。
19.根據(jù)權(quán)利要求4或權(quán)利要求8所述的化合物,其中W是N-R7,其中R7是氫、低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷基、或可選取代的芳基(低級(jí)烷基),X和Y都是N,而Z是C-H。
20.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求5所述的化合物,其中R1和R2是獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、鹵素、可選低級(jí)烷基取代的雜環(huán)烷基、-OR9、-SR9、或-NR9R10,其中,R9和R10是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求5所述的化合物,其中R3和R4是獨(dú)立地選自氫或低級(jí)烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求6所述的化合物,其中W和X都是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,而Z是N-R7。
23.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求6所述的化合物,其中W是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,X是O,而Z是N-R7。
24.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求6所述的化合物,其中W是O,X是CR6R7,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、或可選取代的芳基,而Y是N-R7。
25.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中R13是獨(dú)立地選自炔基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、或-C(=O)NR15R16,其中,R15和R16獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鹵化(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R15和R16一起為可被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷的-(CH2)4-6-。
26.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中R14是獨(dú)立地選自鹵素、-CF3、-OR17、-C(=O)OR17、-O(CH2)mC(=O)OR17,其中,m是1至4的整數(shù)、或-C(=O)NR17R18,其中R17和R18獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、可選取代的芳基、雜芳基、或雜芳基(低級(jí)烷基),或R17和R18一起為-(CH2)4-6-,其可選地被一個(gè)O、S、NH、或N-(C1-2烷基)基團(tuán)所間斷。
27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵素、-OR9、-NR9(羧基(低級(jí)烷基))、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(=O)R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、低級(jí)烷基(可選取代的雜環(huán)烷基)、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R2是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(=O)OR9、或-C(=O)NR9R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、低級(jí)烷基(可選取代的雜環(huán)烷基)、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷。
29.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求5所述的化合物,其中R3和R4獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R6和R7獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-SO2R9、或-SO2NR9R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、鏈烯基、炔基、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、或雜芳基(低級(jí)烷基)。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R8是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、-OR9、-NR9R10、-C(=O)R9、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-OC(=O)R9、-SO2R9、-SO2NR9R10、-NR9SO2R10、或-NR9C(=O)R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-N(C1-2烷基)2、可選取代的環(huán)烷基、環(huán)烷基(低級(jí)烷基)、可選取代的芳基、雜芳基、雜芳基(低級(jí)烷基),或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1、R3、和R4是氫,以及R5是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1、R2、和R8是可選取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的芳基(低級(jí)烷基)、鹵素、-OR9、-NR9(羧基(低級(jí)烷基))、-C(=O)OR9、-C(=O)NR9R10、-SO2NR9R10、或-NR9C(=O)R10,其中,R9和R10獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基,或R9和R10一起為-(CH2)4-6-,其可以被一個(gè)O、S、NH、N-(芳基)、N-(芳基(低級(jí)烷基))、N-(羧基(低級(jí)烷基))、或N-(可選取代的C1-2烷基)基團(tuán)可選地間斷。
34.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中R13是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、可選取代的雜芳基(低級(jí)烷基)、鹵化(低級(jí)烷基)、-CF3、鹵素、硝基、-CN、-OR15、-SR15、-NR15R16、-C(=O)R15、-C(=O)OR15、-C(=O)NR15R16、或-NR15C(=O)R16,其中R15和R16獨(dú)立地是氫、可選取代的低級(jí)烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、或鹵化(低級(jí)烷基)。
35.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物,其中每個(gè)R14是獨(dú)立地選自可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、羥基、鹵素、-CF3、-OR17、-NR17R18、-C(=O)R17、-C(=O)OR17、-O(CH2)mC(=O)OR17,其中,m是1至4的整數(shù)、-C(=O)NR17R18,其中R17和R18獨(dú)立地是氫、低級(jí)烷基、鏈烯基、或可選取代的芳基。
36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,是2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(3-氯-4-羥苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(3,4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-({[2,6-二(甲基乙基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(4-羥苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(3-氯-4-甲氧苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-[(苯基氨基)羰基]甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(5-氯-2-羥苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(2,6--二氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(2,3-二氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3,4-二氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(4-硝基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(4-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(2,4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(4-甲氧苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(4-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺;4-{[(2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-({[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(4-苯基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[3-(三氟甲硫基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[3,5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[3-(甲基乙基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-乙基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-乙氧苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[3-(叔丁基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-苯基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-氯-4-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-碘-4-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-({[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-苯氧基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-硝基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3,5-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-乙酰基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;甲基3-{[(2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-(1H-1,2,3,4-四吡咯-5-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-乙炔基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-氯-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(5-氯-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-氯-2,6-二乙基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(5-碘-2-甲基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-(2-吡啶基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-(1,3-噻唑-2-基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-(3-噻吩基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-(2-呋喃基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-(2-噻吩基)苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-[(2H-苯并[3,4-d]1,3-二氧戊環(huán)烯-5-基氨基)羰基]甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-({[5-(三氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(5-氯(1,3-噻唑-2-基))氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(6-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基]羰基}甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-二氧戊環(huán)-5-基-N-{[(2-氯(4-吡啶基))氨基]羰基}甲酰胺;(6-氯(2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基))-N-{[(3-異氰基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;(6-氯(2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基))-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺;(6-氯(2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基))-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;(6-氯(2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基))-N-({[3-(甲基乙氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;(6-氯(2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基))-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2H-苯并[3,4-d]1,3-間二氧雜戊環(huán)烯-5-基-N-{[(3-氯苯基)甲氨基]羰基}-N-甲基甲酰胺;2H-苯并[d]1,3-間二氧雜戊環(huán)-5-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-N-甲基甲酰胺;苯并噁唑-5-基-N-{[(3,4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并噁唑-5-基-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并噁唑-5-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并噁唑-5-基-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并噁唑-5-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;苯并噁唑-5-基-N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并噁唑-5-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;苯并噁唑-5-基-N-({[3,5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;苯并噁唑-5-基-N-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并噁唑-6-基-N-{[(3,4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并噁唑-6-基-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并噁唑-6-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;苯并噁唑-6-基-N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并噁唑-6-基-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;苯并噁唑-6-基-N-({[3,5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;苯并噁唑-6-基-N-({[3-(三氟甲氧基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;苯并噁唑-6-基-N-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并噁唑-6-基-N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;苯并噁唑-6-基-N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}甲酰胺;甲基3-{[(苯并噁唑-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸酯;4-{[(苯并噁唑-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯甲酸;苯基甲基2-(4-{[(苯并噁唑-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯氧基)乙酸酯;4-{[(苯并噁唑-6-基羰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸;5-{[(苯并噁唑-6-基羰基氨基)羰基]氨基}-2-氯苯甲酸;N-({[3,5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺;(1-甲基吲哚-6-基)-N-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;N-{[(3,4-二氯苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺;N-{[(3-碘苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺;N-{[(3-氰基苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺;N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吲哚-6-基)甲酰胺;N-{[(3,4-二氯苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-5-基)甲酰胺;N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-5-基)甲酰胺;N-{[(3-溴苯基)氨基]羰基}(1-甲基吲哚-5-基)甲酰胺;N-({[3,5-二(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吲哚-5-基)甲酰胺;N-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)(1-甲基吲哚-5-基)甲酰胺;苯并三唑-5-基-N-{[(3,4-二氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;苯并三唑-5-基-N-{[(4-氯苯基)氨基]羰基}甲酰胺;N-{[(3,4-二氯苯基)氨基]羰基}-2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基甲酰胺;N-{[(3-氯苯基)氨基]羰基}-2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基甲酰胺;2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基-N-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)甲酰胺;2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基-N-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}甲酰胺;2,3-二氫苯并[b]呋喃-5-基-N-{[(4-甲氧苯基)氨基]羰基}甲酰胺;以及N-{[(3,4-二氯苯基)氨基]羰基}(1-甲基苯并咪唑-5-基)甲酰胺;或其藥用鹽,可選地以其單一立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物的形式存在。
37.一種藥物組合物,包括(a)根據(jù)權(quán)利要求1至36的任一權(quán)項(xiàng)所述的化合物的有效治療量;以及(b)藥用賦形劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物,進(jìn)一步包括抗炎藥物、細(xì)胞因子、或免疫調(diào)節(jié)劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物,用于治療過(guò)敏性、炎性、或自身免疫紊亂或疾病。
40.根據(jù)權(quán)利要求37或39任一權(quán)項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述過(guò)敏性、炎性、或自身免疫紊亂或疾病是選自由哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球腎炎、胰腺炎、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性腎病、肺纖維化、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、和移植排斥組成的組。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的藥物組合物,其中所述過(guò)敏性、炎性、或自身免疫紊亂或疾病是與淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞積聚有關(guān)。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的藥物組合物,用于抑制白細(xì)胞遷移。
43.治療過(guò)敏性、炎性、或自身免疫紊亂或疾病的方法,包括給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效治療劑量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至36任一權(quán)項(xiàng)所述的化合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法,其中所述化合物是與抗炎藥物、細(xì)胞因子、或免疫調(diào)節(jié)劑一同給予。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法,其中所述過(guò)敏性、炎性、或自身免疫紊亂或疾病是選自由哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球腎炎、胰腺炎、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性腎病、肺纖維化、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、和移植排斥組成的組。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法,其中所述過(guò)敏性、炎性、或自身免疫紊亂或疾病是與淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞積聚有關(guān)。
47.抑制白細(xì)胞遷移的方法,包括給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效治療劑量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至36任一權(quán)項(xiàng)所述的化合物。
48.在用于治療過(guò)敏性、炎性、或自身免疫紊亂或疾病的藥物制備中根據(jù)權(quán)利要求1至36任一權(quán)項(xiàng)所述的化合物的應(yīng)用。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的應(yīng)用,其中所述過(guò)敏性、炎性、或自身免疫紊亂或疾病是選自由哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、腎小球腎炎、胰腺炎、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性腎病、肺纖維化、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、和移植排斥組成的組。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的應(yīng)用,其中所述過(guò)敏性、炎性、或自身免疫紊亂或疾病是與淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞積聚有關(guān)。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的應(yīng)用,其中所述化合物是與抗炎藥物、細(xì)胞因子、或免疫調(diào)節(jié)劑一同給予。
52.抑制白細(xì)胞遷移的應(yīng)用,包括給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效治療劑量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
53.制備化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的方法 其中W、X、Y、Z、和R1-R5如在權(quán)利要求1中所定義,所述方法包括(a)化學(xué)式Ib、化學(xué)式IIb、或化學(xué)式IIIb的化合物化學(xué)式Ib,IIb,IIIb 與化學(xué)式為R5-N=C=O的化合物在足以生成化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的條件下接觸,其中R3和R4均為氫;或(b)可選地,化學(xué)式Ic、化學(xué)式IIc、或化學(xué)式IIIc的化合物 其中X是鹵素、硝基、-CN、或-OR9,與化學(xué)式為R1-H的化合物在足以生成化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的條件下接觸;或(c)化學(xué)式Ib、化學(xué)式IIb、或化學(xué)式IIIb的化合物 與鹵化甲?;噭┖拖率龌瘜W(xué)式的化合物 在足以生成化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的條件下接觸;其中R4是氫;或(d)以本質(zhì)上熟知的方式加工化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的取代基;或(e)化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的游離堿與酸反應(yīng)以生成藥用加成鹽;或(f)化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的酸加成鹽與堿反應(yīng)以生成相應(yīng)的游離堿;或(g)化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的鹽轉(zhuǎn)化成化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的另一種藥用鹽;或(h)解析任何比例的化學(xué)式I、化學(xué)式II、或化學(xué)式III的化合物的外消旋混合物以獲得其立體異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物Ia、IIa、和IIIa、包含所述化合物的藥物組合物、所述化合物和組合物的應(yīng)用、采用所述化合物和組合物進(jìn)行治療的方法、以及制備所述化合物的工藝方法。本發(fā)明特別涉及一些新穎化合物,這些新穎化合物是單核細(xì)胞化學(xué)吸引蛋白-1(MCP-1)功能的拮抗物,可用于預(yù)防或治療慢性或急性炎癥或自身免疫病,尤其是那些與異常淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞積聚有關(guān)的疾病,如關(guān)節(jié)炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病性腎病、炎性腸病、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、腎炎、胰腺炎、肺纖維化、牛皮癬、再狹窄、和移植排斥。本發(fā)明尤其涉及包含這些化合物的藥物組合物,以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療這類疾病方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1524078SQ02807903
公開日2004年8月25日 申請(qǐng)日期2002年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月3日
發(fā)明者埃德加·拉博德, 路易絲·魯濱遜, 孟繁英, 布賴恩·T·彼得森, 雨果·O·維勒, 史蒂文·E·阿努斯蓋外克茲, 石渡義郎, 橫地祥司, 松本幸治, 垣上卓司, 稻垣英晃, 城森孝仁, 松島納治, E 阿努斯蓋外克茲, T 彼得森, 魯濱遜, O 維勒, 仁, 司, 埃德加 拉博德, 晃, 治, 郎 申請(qǐng)人:泰立克公司, 株式會(huì)社三和化學(xué)研究所