專(zhuān)利名稱(chēng)：硫藤黃菌素二氧化物及其衍生物在制備用于治療cns疾病的藥物中的用途及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及硫藤黃菌素二氧化物及其衍生物在生產(chǎn)用于治療CNS疾病的藥物中的應(yīng)用，涉及通過(guò)微生物擬諾卡氏菌(Nocardiopsis)種ST100692，DSM 13834的發(fā)酵制備它們的方法，還涉及微生物擬諾卡氏菌種ST 100692，DSM 13834。
硫藤黃菌素是已知的天然化合物，可通過(guò)商業(yè)途徑得到(ApinChemical，UK；CMS Speciality Chemicals，UK；Ubichem plc，UK)。硫藤黃菌素二氧化物也是已知的化合物。制備硫藤黃菌素二氧化物的一個(gè)已知方法是用間氯過(guò)苯甲酸氧化硫藤黃菌素(產(chǎn)率為30％)，該方法在Schachtner等，J.Heterocycl.Chem.，1999，161-175中有描述。
以前已描述硫藤黃菌素二氧化物有藥用性質(zhì)。WO 99/12543描述了將硫藤黃菌素二氧化物用作抗瘤藥物，WO 96/32396描述了將硫藤黃菌素二氧化物用作抗細(xì)菌和抗真菌的藥物。
現(xiàn)在令人驚訝的發(fā)現(xiàn)硫藤黃菌素二氧化物是溶神經(jīng)素的有效抑制劑。溶神經(jīng)素屬于含鋅的金屬蛋白酶家族。它可能扮演著使作為內(nèi)源性抗精神病藥的神經(jīng)降壓肽生理失活的角色。硫藤黃菌素二氧化物抑制溶神經(jīng)素對(duì)神經(jīng)降壓肽的失活作用，因此可用于治療神經(jīng)變性疾病如帕金森癥和阿爾茨海默氏病。硫藤黃菌素二氧化物還具有選擇性，因?yàn)樗蛔钄鄤e的含鋅的金屬蛋白酶如腦啡肽酶或血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶。
此外，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)微生物擬諾卡氏菌(Nocardiopsis)種ST 100692，DSM 13834能相對(duì)高產(chǎn)地形成硫藤黃菌素二氧化物。
因此本發(fā)明涉及式1化合物以及其生理上可耐受的鹽在生產(chǎn)治療CNS疾病的藥物中的應(yīng)用，
其中，R1，R2，R3獨(dú)立地選自H、烷基和?；?。
在優(yōu)選的式1化合物以及其生理上可耐受的鹽中R1為酰基，R2為H且/或R3為烷基。
式1化合物中的酰基基團(tuán)可有2到10個(gè)碳原子，優(yōu)選為2到6個(gè)碳原子，且可以是直鏈或支鏈，飽和的或有一個(gè)或兩個(gè)不飽和鍵。
有兩個(gè)碳原子的酰基基團(tuán)意味著，例如乙?；?br> 飽和直鏈?；鶊F(tuán)的例子有乙酸殘基、丙酸殘基、丁酸殘基、戊酸殘基、己酸殘基、庚酸殘基、辛酸殘基、壬酸殘基和癸酸殘基。
有一個(gè)不飽和鍵的直鏈?；鶊F(tuán)的例子有丙烯酸殘基和巴豆酸殘基。
有兩個(gè)不飽和鍵的直鏈?；鶊F(tuán)的一個(gè)例子是山梨酸殘基。
式I化合物中的烷基可有1到6個(gè)碳原子，且可以是直鏈或支鏈的。此外，烷基基團(tuán)包括飽和與不飽和基團(tuán)，其中不飽和基團(tuán)可含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵。含有1到6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、所有這些基團(tuán)的正異構(gòu)體(n-isomer)、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和異己基。
不飽和的烷基基團(tuán)是，例如鏈烯基基團(tuán)如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式II化合物
或其生理上可耐受的鹽在生產(chǎn)用于治療CNS疾病的藥物中的用途。
式I化合物可用于治療由高出循環(huán)正常水平的溶神經(jīng)素引起的疾病?？捎檬絀化合物治療的CNS疾病包括精神病如精神分裂癥和神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病和帕金森癥。
可通過(guò)在適當(dāng)?shù)臈l件下發(fā)酵微生物擬諾卡氏菌種ST 100692，DSM13834或其一種變種或突變株，分離至少一種化合物，并在適當(dāng)時(shí)將其轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽、衍生物或此衍生物的生理上可耐受的鹽而得到式I化合物。
本發(fā)明因此涉及式I化合物的生產(chǎn)方法，包括將微生物擬諾卡氏菌種ST 100692，DSM 13834或其突變株或變種在水性營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)、分離并純化至少一種目標(biāo)化合物并任選地將其轉(zhuǎn)化成生理上可耐受的鹽、衍生物或該衍生物的生理上可耐受的鹽。
除了產(chǎn)生硫藤黃菌素二氧化物，擬諾卡氏菌種ST 100692，DSM 13834還在所述發(fā)酵條件下產(chǎn)生硫藤黃菌素。得到的硫藤黃菌素可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離并轉(zhuǎn)化成硫藤黃菌素二氧化物。
因此，一個(gè)備選的生產(chǎn)本發(fā)明式I化合物的方法包括將微生物擬諾卡氏菌種ST 100692，DSM 13834或其突變株或變種在水性營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)、分離并純化硫藤黃菌素、將硫藤黃菌素轉(zhuǎn)化成至少一種目標(biāo)化合物并任選地進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成生理上可耐受的鹽、衍生物或此衍生物的生理上可耐受的鹽。
根據(jù)布達(dá)佩斯條約將微生物擬諾卡氏菌種ST 100692于2000年11月13日保藏在德意志微生物保藏中心(Dertsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen，Mascheroder weg 1b，D-38124Braunschweig)，保藏號(hào)是DSM 13834。
用氣相色譜分析脂肪酸對(duì)微生物擬諾卡氏菌種ST 100692，DSM 13834進(jìn)行分類(lèi)鑒定，發(fā)現(xiàn)其特征性酸為140異(iso)，150反異(anteiso)，150異，160，160異，170，170異，170反異和180。菌落顏色是鉻黃色，形成白色氣生菌絲體，尤其是在ISP 2(酵母-麥芽)和ISP 3(燕麥粉)培養(yǎng)基上的時(shí)候。
代替菌株DSM 13834也可以用其突變株和變種，只要它們能合成本發(fā)明的化合物。這些突變株可通過(guò)本身已知的物理方法如輻射，例如，甲磺酸乙酯(EMS)；2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮(MOB)或N-甲基-N’-硝基-N-硝基胍(MNNG)產(chǎn)生。
可以通過(guò)測(cè)定培養(yǎng)液中積累的活性物質(zhì)的生物活性，例如用下述方法檢測(cè)對(duì)溶神經(jīng)素的抑制效果來(lái)篩選生產(chǎn)本發(fā)明化合物的突變株和變種。
適宜的且優(yōu)選的需氧發(fā)酵的碳源為可同化的糖類(lèi)和糖醇如葡萄糖、乳糖或D-甘露醇以及含糖的天然產(chǎn)物如麥芽汁。適宜的含氮營(yíng)養(yǎng)物為氨基酸、肽和蛋白質(zhì)以及它們的降解產(chǎn)物如蛋白胨或胰蛋白胨和肉膏，碾磨過(guò)的種子，如谷類(lèi)、小麥、大豆或棉花植物的種子，來(lái)自制酒的蒸餾殘?jiān)?、肉粉或酵母抽提物，以及銨鹽和硝酸鹽。營(yíng)養(yǎng)液中可含有的無(wú)機(jī)鹽為，例如，堿金屬或堿土金屬、鐵、鋅、鈷和錳的氯化物、碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
例如在一種營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中可特別好的形成硫藤黃菌素二氧化物，該培養(yǎng)基含有約0.5％到5％的葡萄糖(優(yōu)選1％到2％)，0.5％到5％的大豆粉(優(yōu)選1％到2％)，0.1％到1.5％的玉米漿(液體)(優(yōu)選0.3％到0.8％)，0.05％到1.0％碳酸鈣(優(yōu)選0.1％到0.5％)和0.05％到1％的氯化鈉(優(yōu)選0.3％到0.8％)，在每種情況下都基于完整營(yíng)養(yǎng)液的重量計(jì)。
培養(yǎng)在有氧條件下進(jìn)行，也就是說(shuō)，例如，在搖瓶或發(fā)酵罐中振蕩或攪拌進(jìn)行浸沒(méi)培養(yǎng)，適當(dāng)時(shí)通入空氣或氧氣。發(fā)酵可在，例如各種體積的廣口瓶或圓底燒瓶，玻璃發(fā)酵罐或不銹鋼發(fā)酵罐中進(jìn)行。發(fā)酵溫度范圍可以為約20到35℃，優(yōu)選約25到30℃。pH應(yīng)該在4到10之間，有利的是在6到8之間。該微生物在這些條件下一般發(fā)酵20到200小時(shí)，優(yōu)選24到150小時(shí)。
培養(yǎng)有利地分為幾個(gè)階段，即最初在液體營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中產(chǎn)生一個(gè)或多個(gè)預(yù)培養(yǎng)物，然后將其轉(zhuǎn)到真正的生產(chǎn)培養(yǎng)基——主要培養(yǎng)基中，例如以1∶10的體積比。通過(guò)例如將已形成孢子的菌絲體轉(zhuǎn)到營(yíng)養(yǎng)溶液中生長(zhǎng)約20到120小時(shí)，優(yōu)選24到90小時(shí)后得到預(yù)培養(yǎng)物。已形成孢子的菌絲體可通過(guò)例如將菌株在固體或液體營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基如酵母-麥芽瓊脂或馬鈴薯-葡萄糖瓊脂上生長(zhǎng)約1到40天，優(yōu)選5到12天得到。
可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過(guò)生物學(xué)鑒定法檢測(cè)生物活性或通過(guò)層析方法如薄層層析(TLC)或高效液相層析(HPLC)跟蹤發(fā)酵的進(jìn)展和本發(fā)明化合物的形成。
式I化合物可在菌絲體和培養(yǎng)物濾液中存在，但主要的量通常在生物量(菌絲體)中出現(xiàn)。因此有利的是通過(guò)過(guò)濾或離心將菌絲體與培養(yǎng)物濾液分離。將濾液用不和水混溶的溶劑如1-丁醇，乙酸乙酯、氯仿等萃取。有利的是將菌絲體用甲醇或丙酮提取，但也可以用上面提到的不和水混溶的溶劑。
提取可在很寬的pH范圍中進(jìn)行，但有利的是在中性介質(zhì)中，優(yōu)選pH在4到8之間進(jìn)行。有機(jī)萃取物可例如真空濃縮并干燥。
一種純化的方法是在吸附樹(shù)脂如DiaionHP-20(Mitsubishi Casei.，Tokyo)，AmberliteXAD7(Rohm and Haas，USA)和AmberchromCG(Toso Haas，Philadelphia，USA)上進(jìn)行層析。合適的還有各種反相載體，例如熟知的用在如高壓液相層析(HPLC)系統(tǒng)中的RP18。
式I化合物可用類(lèi)似上述的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他方法分離和純化。
上面式I也包括硫藤黃菌素二氧化物的衍生物。這些衍生物有和硫藤黃菌素二氧化物相同的功效或者可以在溫和條件下轉(zhuǎn)化成和硫藤黃菌素二氧化物有相同功效的化合物。這些衍生物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。下面給出式I所覆蓋的硫藤黃菌素二氧化物衍生物中的一些的制備方法的實(shí)例1)通過(guò)酸或堿可將硫藤黃菌素二氧化物的乙?；?外向環(huán))切開(kāi)，方法見(jiàn)文獻(xiàn)例如‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第三版，T.Greene&P.Wuts，John Wiley&Sons，1999，pp 553-555中的描述。
2)可通過(guò)例如還原性烷基化將硫藤黃菌素二氧化物的游離氨基烷基化，方法在‘Advanced Organic Chemistry’，第四版，J.March，John Wiley&Sons，1992，PP 898-900中有描述。
3)可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)步驟用例如酰氯或酸酐將硫藤黃菌素二氧化物的氨基酰化。
式I化合物的其他衍生物包括通過(guò)例如P.N.Rylander在文獻(xiàn)‘Hydrogenation Methods’，Academic Press，New York(1985)，第2章中所給的方法將式I化合物如硫藤黃菌素二氧化物中至少一個(gè)雙鍵還原或通過(guò)H.O.House在‘Modern Synthetic Reactions’，W.A.Benjymin，Inc.，NewYork(1972)，PP 446-452中所給的方法脫鹵化氫所得到的化合物。
本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
式I化合物的生理上可耐受的鹽是指在Remington’s PharmaceuticalSciences(第17版，1418頁(yè)(1985))中描述的其有機(jī)和無(wú)機(jī)鹽。鹽比如鈉鹽和鉀鹽可通過(guò)例如將本發(fā)明化合物用適宜的鈉或鉀的械處理而制備。
本發(fā)明的另外一個(gè)方面是式I化合物的前體藥物的應(yīng)用。這種前體藥物可在體內(nèi)被代謝成式I化合物，如硫藤黃菌素二氧化物。這些前體藥物本身可有活性或沒(méi)有活性。
式I化合物可以以各種多形性(polymorphous)的形態(tài)如無(wú)定型的和結(jié)晶多形性的形態(tài)存在。式I化合物的所有多形性形態(tài)都落在本發(fā)明范圍內(nèi)且是本發(fā)明的另外一個(gè)方面。
本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物可本身或以相互混合物的形式作為藥物施用于動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)。
因此適宜的藥物組合物包含一種或多種式I或II化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量以及藥學(xué)上可接受的載體。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或用其他方式給藥。含有這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及任選地還含有其他具有藥物活性的物質(zhì)的藥物組合物可通過(guò)將這些活性化合物和一種或多種藥學(xué)上可耐受的助劑和/或賦形劑混合進(jìn)行制備。然后，該混合物可轉(zhuǎn)化成適宜的藥物形式，如片劑、包衣的片劑、膠囊、粒劑、粉劑、乳劑、混懸液或溶液。
可以提到的助劑和/或賦形劑的實(shí)例為填充劑、乳化劑、潤(rùn)滑劑、掩蔽調(diào)味劑、著色劑和緩沖物質(zhì)黃蓍膠、乳糖、滑石、瓊脂、聚乙二醇、乙醇和水。合適的且優(yōu)選的胃腸外用藥形式為水懸浮液或水溶液。還可以不加賦形劑或稀釋劑將這些活性物質(zhì)就此以合適的形式如以膠囊的形式給藥。
生產(chǎn)合適的藥物的一種方法包括將至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上合適的且生理上可耐受的載體以及適當(dāng)時(shí)其他合適的活性物質(zhì)、添加劑或賦形劑轉(zhuǎn)化成合適的劑型。
通常，適用于特定病例的蓋倫(galenic)制劑和給藥方法以及劑量范圍取決于要治療的物種和各自病癥或疾病的狀況，且可用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行優(yōu)化。使用固體劑型如片劑或膠囊，每日給藥可以最多500mg，優(yōu)選0.1到250mg。對(duì)于胃腸外給藥，日劑量可以最多300mg，優(yōu)選0.5到150mg。
下面是本發(fā)明的舉例說(shuō)明性實(shí)例，但不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1生產(chǎn)菌株擬諾卡氏菌種DSM 13834的孢子懸浮液的制備取100ml營(yíng)養(yǎng)溶液(4g/l酵母抽提物，15g/l可溶性淀粉，1g/l K2HPO4，0.5g/l MgSO4×7H2O溶于1000ml水中，滅菌前pH為7.0)置于300ml無(wú)菌錐形瓶中，接種菌株擬諾卡氏菌種DSM 13834并在旋轉(zhuǎn)搖床上以180rpm于28℃孵育5天。然后，1.5ml該培養(yǎng)物用1.5ml 99％的甘油稀釋并保存在-20℃。
實(shí)施例2在錐形瓶中制備生產(chǎn)菌株的培養(yǎng)物或預(yù)培養(yǎng)物在含有100ml營(yíng)養(yǎng)溶液(15g/l大豆粉，15g/l葡萄糖、5g/l玉米漿液，5g/l NaCl和2g/l CaCO3)的滅菌錐形瓶中接種在斜面管(同樣的營(yíng)養(yǎng)溶液但加入2％瓊脂)上生長(zhǎng)的培養(yǎng)物或1ml甘油培養(yǎng)物(見(jiàn)實(shí)施例1)，在搖床上以180rpm于25℃孵育。約96小時(shí)后達(dá)到最大的硫藤黃菌素二氧化物產(chǎn)量。以約5％進(jìn)行接種，72小時(shí)的浸沒(méi)培養(yǎng)物(根據(jù)搖瓶培養(yǎng)的方法產(chǎn)生但使用了下面的培養(yǎng)基15g/l葡萄糖，15g/l大豆粉，5g/l玉米漿，2g/l CaCO3和5g/l NaCl，pH7.5)足夠接種10到100l的發(fā)酵罐。
實(shí)施例3硫藤黃菌素二氧化物的生產(chǎn)將一個(gè)200l的發(fā)酵罐按照下面的條件操作營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基大豆粉15g/l葡萄糖15g/l玉米漿5g/lNaCl 5g/lCaCO32g/lpH7.2(滅菌前)孵育時(shí)間60-80小時(shí)孵育溫度28℃攪拌速度50rpm通氣150l/min通過(guò)反復(fù)加入幾滴1到2ml的多元醇的乙醇溶液抑制泡沫的產(chǎn)生。69小時(shí)后達(dá)到最大的產(chǎn)量。
實(shí)施例4硫藤黃菌素二氧化物的分離將實(shí)施例3所得的3l培養(yǎng)物溶液凍干，然后將凍干物用甲醇(2-3l)提取。甲醇提取物真空減縮并用含10％甲醇的水稀釋。稀釋后的提取物加到裝有吸附樹(shù)脂CHP-20P的容積為1l的柱子上。用從水到乙腈的溶劑梯度洗脫。以每部分30ml進(jìn)行過(guò)柱流動(dòng)(30ml/min)，并收集含有所需化合物的部分，真空濃縮并凍干得到約30mg黃褐色粉末。所得粉末加到填有LUNA10 uC18(2)的柱子(寬×高＝21mm×250mm)上并用溶于0.1％醋酸銨/水的10％到60％的乙腈梯度洗脫。洗脫介質(zhì)的流速為25ml/min且柱子的流出液以每部分25ml收集。發(fā)現(xiàn)硫藤黃菌素二氧化物位于第15和16部分中。將所述部分凍干得到1.8mg純度＞95％的硫藤黃菌素二氧化物。
硫藤黃菌素二氧化物的理化和光譜性質(zhì)可概述于下分子式C8H8N2O4S2分子量260.3UV-Maxima230，302，388nm1H-和13-C NMR見(jiàn)表1表11H-和13-C NMR300K時(shí)DMSO中硫藤黃菌素二氧化物的化學(xué)位移
實(shí)施例5硫藤黃菌素二氧化物用作溶神經(jīng)素抑制劑在384孔平板格式的CyBio移液系統(tǒng)上進(jìn)行試驗(yàn)，最終試驗(yàn)體積為16μl。
簡(jiǎn)單的說(shuō)，將4μl適當(dāng)稀釋的微生物提取物(在50mM pH7.5的Tris緩沖液中稀釋)分配到測(cè)試板中(Greiner，白色的384小體積孔的板)。之后向每個(gè)孔中加入4μl溶神經(jīng)素(預(yù)稀釋1∶5，360ng蛋白)。在室溫下對(duì)樣品和酶進(jìn)行10分鐘預(yù)孵育后，通過(guò)加入8μl溶于Tris緩沖液的底物(Mcc-Pro-Leu-Gly-D-Lys(Dnp)-OH，CALBIOCHEM)起始反應(yīng)。底物的最終試驗(yàn)濃度為4μM。
移液后，將板立即置于熒光計(jì)(SpectraFluorplus，SLT)中并讀出最初熒光量(λex360nm/λem 405nm)。然后將反應(yīng)繼續(xù)在30℃進(jìn)行30 min，記下最終的熒光讀數(shù)。
讀數(shù)最先用空白校正，然后從每個(gè)30min后的值中減去時(shí)間為0時(shí)的值，樣品抑制活力表示為100-(化合物的凈強(qiáng)度/對(duì)照的凈強(qiáng)度)×100(％)每一個(gè)試驗(yàn)板含有合理數(shù)量的陽(yáng)性對(duì)照和空白(用緩沖液代替酶)。
發(fā)現(xiàn)硫藤黃菌素二氧化物的IC50為0.6μM。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其生理上可耐受的鹽和衍生物在生產(chǎn)治療CNS疾病的藥物中的用途， 其中，R1、R2和R3獨(dú)立地選自H、烷基和?；?。
2.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，其中R1為?；琑2為H，R3為烷基。
3.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物為式II所示硫藤黃菌素二氧化物
4.生產(chǎn)式I化合物的方法，包括將微生物擬諾卡氏菌種ST100692，DSM 13834或其突變株或變種在有氧條件下于含有碳源和氮源的營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)直到在營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中出現(xiàn)至少一種式I化合物，以及分離和純化該化合物。
5.生產(chǎn)式I化合物的方法，包括將微生物擬諾卡氏菌種ST100692，DSM 13834或其突變株或變種在有氧條件下于含有碳源和氮源的營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)直到在營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中出現(xiàn)硫藤黃菌素，分離硫藤黃菌素，并將其轉(zhuǎn)化成至少一種式I化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其還包括將所述式I化合物轉(zhuǎn)化成生理上可耐受的鹽、衍生物或此衍生物的生理上可耐受的鹽。
7.擬諾卡氏菌種ST 100692(DSM 13834)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了硫藤黃菌素二氧化物及其衍生物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，以及制備它們的方法。本發(fā)明涉及硫藤黃菌素二氧化物及其衍生物在生產(chǎn)治療CNS疾病的藥物中的應(yīng)用，還涉及通過(guò)發(fā)酵微生物擬諾卡氏菌種ST 100692，DSM13834生產(chǎn)其的方法，并且涉及微生物擬諾卡氏菌種ST100692，DSM 13834。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1501800SQ02807949
公開(kāi)日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月9日
發(fā)明者C·埃德, M·庫(kù)爾茨, J·溫克, C 埃德 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥德國(guó)有限公司