專利名稱：雜多環(huán)化合物及其在親代謝的谷氨酸受體拮抗劑中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供對親代謝的谷氨酸受體起作用的化合物，具體是作為親代謝的谷氨酸受體，尤其是mGluR5谷氨酸受體拮抗劑的化合物。
背景技術：
對親代謝的谷氨酸受體的神經生理學作用的最新研究進展表明，這些受體有望成為治療急、慢性神經性和精神性紊亂和疾病的藥物靶體。然而實現(xiàn)這種可能的主要難點在于開發(fā)出親代謝的谷氨酸受體亞型選擇性的化合物。
谷氨酸是哺乳動物中樞神經系統(tǒng)(CNS)主要的興奮性神經遞質。谷氨酸通過與細胞表面受體結合進而活化細胞表面受體來對中樞神經產生作用。根據(jù)受體蛋白質的結構特點以及受體進入細胞的轉導信號及其藥理學情況，這些受體分為兩種主要類型親離子的谷氨酸受體和親代謝的谷氨酸受體。
親代謝的谷氨酸受體(mGluRs)是G蛋白偶聯(lián)受體，與谷氨酸結合后可活化多種細胞內第二信使系統(tǒng)?；罨暾牟溉閯游锏纳窠浖毎械膍GluRs會引起下列一種或多種反應活化磷脂酶C；增加磷酸肌醇(PI)水解；釋放細胞內的鈣；活化磷脂酶D；活化或抑制腺苷酸環(huán)化酶；增加或減少環(huán)腺苷酸(cAMP)的形成；活化鳥苷酰環(huán)化酶增加環(huán)鳥苷酸(cGMP)的形成；活化磷脂酶A2；增加花生四烯酸的釋放；增加或減少電壓導入及配位體導入的離子通道的活性。(Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.，1413(1993)；Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)；Pin等，Neuropharmacology，341(1995))。
通過分子克隆已鑒別出有八種截然不同的mGluR亞型，以mGluR1至mGluR8命名。參考文獻見Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等，J.Med.Chem.381417(1995)。通過特定mGluR亞型的可變剪接形式可進一步體現(xiàn)受體的多樣性(Pin等，PNAS8910331(1992)；Minakami等，BBRC 1991136(1994)；Joly等，J.Neuosci.153970(1995))。
根據(jù)氨基酸序列的同源性、受體所使用的第二信使系統(tǒng)和受體的藥理學特征，可將親代謝的谷氨酸受體亞型分為三族I族mGluRs、II族mGluRs和III族mGluRs(Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等，Neuropharmacology341(1995)；Knopfel等，J.Med.Chem.381417(1995))。
I族mGluRs包括mGluR1、mGluR5及其可變剪接變型。這些受體與興奮劑結合導致磷脂酶C活化并引發(fā)細胞內鈣的移動。這些反應可利用電生理學測定來顯示。例如，非洲蟾蜍的卵母細胞顯示重組mGluR1受體的情況。參考文獻見Masu等，Nature 349760(1991)；Pin等，PNAS 8910331(1992)。同樣可利用卵母細胞顯示重組mGluR5受體的情況(Abe等，J.Biol.Chem.26713361(1992)；Minakami等，BBRC 1991136(1994)；Joly等，J.Neuosci.153970(1995))。此外，經標準生化化驗測定，興奮劑活化重組mGluR1受體在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表現(xiàn)為刺激PI水解、cAMP形成及花生四烯酸釋放(Aramori等，Neuron8757(1992))。
比較而言，活化mGluR5受體在CHO細胞中表現(xiàn)為刺激PI水解并進而引起細胞內鈣瞬時移動，但沒有發(fā)現(xiàn)對cAMP的形成及花生四烯酸的釋放有刺激作用(Abe等，J.Biol.Chem.26713361(1992))。然而mGluR5受體活化在LLC-PK1細胞內表現(xiàn)為引起PI水解，增加cAMP形成(Joly等，J.Neuoscl.153970(1995))。興奮劑對I族mGluRs的效價為使君子氨酸＞谷氨酸＝鵝膏蕈氨酸＞(2S，1’S，2’S)-2-羧基環(huán)丙酸甘氨酸(L-CCG-1)＞(1S，3R)-1-氨基環(huán)戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)。與II族mGluRs和III族mGluRs相比較，使君子氨酸對I族mGluRs的選擇性相對較強，但使君子氨酸也是親離子的AMPA受體的有效的活化劑(Pin等，Neuropharmacology 341；Knopfel等，J.Med.Chem.381417(1995))。
由于缺乏mGluR亞型特異性的興奮劑和拮抗劑，很難闡明特定mGluRs的生理作用，而影響中樞神經系統(tǒng)的與mGluR相關的病理生理過程尚不能說清楚。但是，同II族mGluRs和III族mGluRs相比較，對一些有用的非特異性興奮劑和拮抗劑的研究對I族mGluRs有了一些大體的深入了解。
對I族mGluRs生理作用的研究工作表明活化這些受體會引起神經細胞興奮。多項研究表明使用ACPD能使海馬、大腦皮層、小腦、丘腦及其它腦部區(qū)域的神經細胞產生突觸后興奮。有證據(jù)表明這種興奮是由直接活化突觸后mGluRs引起的，但也有證據(jù)表明，活化突觸前mGluRs會增加神經遞質的釋放(Baskys，Trends Pharmacol.Sci.1592(1992)；Schoepp，Neurochem.Int.24439(1994)；Pin等，Neuropharmacology 341(1995))。
藥理學試驗表明I族mGluRs在這種興奮機制中起介質作用。在親離子的谷氨酸受體的拮抗劑存在的情況下，低濃度的使君子氨酸可以重現(xiàn)ACPD的作用(Hu等，Brain Res.568339(1991)；Greene等，Eur.J.Pharmacol.226279(1992))。已知有兩種可活化mGluR1的苯甘氨酸化合物，即(S)-3-羥苯甘氨酸((S)-3HPG)和(S)-3，5-二羥苯甘氨酸((S)-DHPG)也能產生興奮(Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.1533(1994))。此外，mGluR1的拮抗劑化合物(S)-4-羧苯甘氨酸((S)-4CPG)、(S)-4-羧基-3-羥苯甘氨酸((S)-4C3HPG)和(+)-α-甲基-4-羧苯甘氨酸((+)-MCPG)能阻斷這種興奮(Eaton等，Eur.J.Pharmacol.244195(1993)；Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15333(1994))。
研究表明親代謝的谷氨酸受體影響哺乳動物中樞神經系統(tǒng)的大量正?；顒印ＵT導海馬神經的長期增強作用及小腦神經的長期抑制作用需要活化mGluRs(Bashir等，Nature 363347(1993)；Bortolotto等，Nature 368740(1994)；Aiba等，Cell 79365(1994)；Aiba等，Cell 79377(1994))?；罨痬GluR在痛覺和痛覺缺失中所起的作用都有報道(Meller等，Neuroreport 4879(1993))。另外，活化mGluR能對其他多種正常生理活動起調節(jié)作用，這些活動包括突觸傳遞、神經細胞發(fā)育、神經細胞凋亡、突觸成形性、空間學習、嗅覺記憶、心臟搏動的中樞控制、蘇醒、運動控制、前庭眼反應控制。參見Nakanishi，Neuron 131031(1994)；Pin等，Neuropharmacology 341；Knopfel等，J.Med.Chem.381417(1995)。
親代謝的谷氨酸受體還對影響中樞神經的多種病理生理過程及疾病起作用。這些疾病包括中風、頭部損傷、缺氧性和缺血性損傷、低血糖、癲癇及諸如早老性癡呆等神經變性疾病(Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.1413(1993)；Cunningham等，Life Sci.54135(1994)；Hollman等，Ann.Rev.Neurosci.1731(1994)；Pin等，Neuropharmacology 341(1995)；Knopfel等，J.Med.Chem.381417(1995))。上述情況中有許多在病理學上認為是由于谷氨酸過度誘導CNS細胞興奮所引起的。因為I族mGluRs看來能通過突觸后機制和突觸前的谷氨酸加強釋放來增加谷氨酸介導的神經細胞興奮，I族mGluRs的活化可能會引起病變。因此，I族mGluR受體的選擇性拮抗劑可能有益于治療，尤其可以作為神經保護劑、止痛劑或抗驚厥藥物。
有關評價現(xiàn)有的mGluR興奮劑和拮抗劑的治療效果的初步研究得出了看似矛盾的結果。例如，有報道說對海馬神經細胞使用ACPD會引起癲癇發(fā)作和神經細胞損傷(Sacaan等，Neurosci.Lett.13977(1992)；Lipparti等，Life Sci.5285(1993))。但是，其他研究表明，ACPD抑制癲癇樣的活動，還能呈現(xiàn)出神經保護特性(Taschenberger等，Neuroreport 3629(1992)；Sheardown，Neuroreport3916(1992)；Koh等，Ptoc.Natl.Acad.Sci.USA 889431(1991)；Chiamulera等，Eur.J.Pharmacol.2165335(1992)；Siliprandi等，Eur.J.Pharmacol.219173(1992)；Pizzi等，J.Neurochem.61683(1993))。
這些矛盾的結果可能是因為ACPD缺乏選擇性，從而導致幾種不同的mGluR亞型活化。在發(fā)現(xiàn)神經細胞損傷的研究中，可能活化了I族mGluRs，從而增強了不合需要的興奮性神經傳遞。在顯示神經保護的研究中，可能活化了II族和/或III族mGluRs，從而抑制了突觸前谷氨酸的釋放，減少了興奮性神經傳遞。
這種解釋與下述觀察結果是一致的作為I族mGluR拮抗劑兼II族mGluR興奮劑的(S)-4C3HPG可防止DBA/2鼠因高頻聲音而引發(fā)癲癇，而II族mGluR的選擇性興奮劑DCG-IV和L-CCG-I能保護神經細胞不受NMDA和KA誘導的毒性損害(Thomsen等，J.Neurochem.622492(1994)；Bruno等，Eur.J.Pharmacol.256109(1994)；Pizzi等，J.Neurochem.61683(1993))。
根據(jù)前面所述，可以清楚地看出，目前使用的mGluR興奮劑和拮抗劑由于缺乏效力和選擇性而使其使用價值受到限制。另外，最常用的化合物是生物利用率有限的氨基酸或氨基酸衍生物，因而阻礙了對評價mGluR生理學、藥理學和治療效果的體內研究。另一方面，選擇性抑制親代謝的谷氨酸受體I族亞型活化的化合物可以治療神經性紊亂和疾病，如老年癡呆、帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥、亨廷頓舞蹈病、疼痛、癲癇、頭部損傷、缺氧性和缺血性損傷以及諸如焦慮、精神分裂癥和抑郁等精神錯亂。
因此，有必要尋找對某種mGluR亞型，尤其是對I族受體亞型具有高度選擇性的有效的mGluR興奮劑和拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供作用于親代謝的谷氨酸受體的化合物，這些化合物對單個親代謝的谷氨酸受體亞型具有高度的效力和選擇性。本發(fā)明還提供制備這些化合物的方法。
此外，本發(fā)明提供含有對單個親代謝的谷氨酸受體亞型具有高度的效力和選擇性的化合物的藥物成分。本發(fā)明還提供制備這些藥物成分的方法。
本發(fā)明的另一方面是提供抑制I族mGluR受體，尤其是mGluR5活化的方法。與親代謝的谷氨酸受體有關的疾病具體包括中風、頭部損傷、缺氧性損傷、缺血性損傷、低血糖、癲癇、疼痛、偏頭痛、帕金森氏癥、老年癡呆、亨廷頓舞蹈病和阿爾茨海默氏癥。
本發(fā)明提供治療興奮性活化I族mGluR受體引起的疾病的方法和抑制由興奮性活化I族mGluR受體，尤其當該I族mGluR受體為mGluR5時所引起的神經損傷的方法。最后，本發(fā)明提供I族mGluRs，尤其是mGluR5的有效拮抗劑。
根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，這些拮抗劑可以由下列通式化合物表示Ar1-L-Ar2其中Ar1是任意取代的芳香雜環(huán)部分，Ar2是任意取代的苯環(huán)。L部分是一個基團，該基團不僅以共價鍵與Ar1和Ar2部分結合，促進Ar1和Ar2采取正確的空間方向定位，而且該基團本身可以同蛋白質相互作用，以影響受體的結合。
在本發(fā)明的一個實施例中，L選自下列基團-NH-、-S-、-O-、-CO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CH2CONH-、-CNHNH-、-CNHNHCH2-、C＝NO-CH2-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CO-、-NHCH2CHOH-、-NHCNHNH-、-NHCONH-、環(huán)戊烷、環(huán)戊二烯、呋喃、噻吩、吡咯烷、吡咯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、咪唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑烷、噁唑、2-噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、1H-1，2，4-三唑、1H-1，2，3-三唑、1，2，4-噁噻唑、1，3，4-噁噻唑、1，4，2-二噁唑、1，4，2-噁噻唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1H-四唑、環(huán)己烷、哌啶、四氫吡啶、1，4-二氫吡啶、吡啶、苯、四氫吡喃、3，4-二氫-2H-吡喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、3，4-二氫-2H-噻喃、2H-thiin、4H-噻喃、嗎啉、噻嗎啉、哌嗪、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪。
在本發(fā)明的另一個實施例中，Ar1選自下列基團苯基、芐基、萘基、芴基、蒽烯基、茚基、菲基和苯并萘次甲基。Ar2選自下列基團噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基、噌啉基、異噻唑基、喹喔啉基、中氮茚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基和色烯基。
根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，這些拮抗劑可以由結構式I的化合物來表示 其中， 代表一個雙鍵或單鍵；
X、Y和Z獨立地選自下列基團N、O、S和CR1且X、Y和Z中至少有一個為雜原子。
其中R1可從下列基團中進行選擇H、烷基、-CF3、-OR2、-SR2、-NR2R3、＝O、＝S、＝NR2、＝CR2R3，其中R2和R3可獨立地從下列基團中進行選擇H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷基胺、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、鹵代芳基、羥基烷基芳基、鏈烯基芳基、鏈烯氧基芳基和鹵代雜芳基；Ar1和Ar2獨立地選自下列基團芳基和雜芳基，且Ar1和Ar2中至少有一個被至少一個G取代基取代；其中G選自下列基團鹵代烷基、雜芳基、環(huán)烯烴、鏈烯基、炔基、A-鏈烯基、A-炔基、羥基烷基、A-羥基烷基、-R2OR3、-R2OC(O)R3、(CH2)m-NR2R3、-OCH2CH(Cl)CH2Cl和取代芳基，其中芳基的取代基為R4，其中A是從下列基團中選擇的連接基團CH2、O、NH、S、SO、SO2、NSO2、OSO2和-C(NR2)NR3；m是0或1；R4是選自下列基團鹵素、-OR2、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-SO2NR2R3、-R2OR3、-R2SR3、-OCOR2、-OCONR2R3、-NR2COR3、-NR2CO2R3、-CN、-NO2、-C(NR2)NR3、-CO2R2R3、-CONR2R3、-C(O)R2、-CH(OR2)R3、-CH2(OR2)、-A-(CH2)m-NR2R3、-NR2R3、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；Ar1和Ar2和G取代基可進一步被一個或多個取代基任意取代，該取代基可以是R2或R4。
本發(fā)明的另一個方面是提供結構式II表示的拮抗劑。
其中， 代表一個雙鍵或單鍵；X2可從N和C中進行選擇，Y2可從N、O、S、CR5中進行選擇，且X2和Y2中至少有一個是雜原子。
其中，R5選自下列基團H、烷基、-CF3、-OR6、-SR6、NR6R7、＝O、＝S、＝NR6、＝CR6R7，其中R6和R7可單獨從以下基團進行選擇H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷基胺、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、鹵代芳基、羥基烷基芳基、鏈烯基芳基、鏈烯氧基芳基和鹵代雜芳基；Ar3和Ar4可單獨從以下基團進行選擇芳基、雜芳基，且Ar3和Ar4中的一個或兩個可任意被一個或多個G2取代基所取代；其中G2選自下列基團鹵代烷基、雜芳基、環(huán)烯烴、鏈烯基、炔基、A-鏈烯基、A-炔基、羥基烷基、A-羥基烷基、-R6OR7、-R6OC(O)R7、(CH2)m-NR6R7、-OCH2CH(Cl)CH2Cl和取代芳基，其中芳基取代基為R8，其中A是從下列基團中選擇的連接基團CH2、O、NH、S、SO、SO2、NSO2、OSO2和-C(NR6)NR7；m是0或1；R8選自下列基團鹵素、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-R6OR7、-R6SR7、-OCOR6、-OCONR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R7、-CN、-NO2、-C(NR6)NR7、-CO2R6R7、-CONR6R7、-C(O)R6、-CH(OR6)R7、-CH2(OR6)、-A-(CH2)m-NR6R7、NR6R7、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；Ar3和Ar4和取代基G2可進一步被一個或多個取代基任意取代，該取代基可以是R6或R8。
本發(fā)明的另一個方面是提供制備本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明進一步的一個方面是提供抑制I族mGluR受體，尤其是mGluR5活化的方法，該方法包含用有效劑量的本發(fā)明化合物治療含有所說的I族mGluR受體的細胞。
而本發(fā)明的另一個方面是提供抑制由興奮性活化I族mGluR受體，尤其活化mGluR5時所引起的神經損傷的方法。該方法包含用有效劑量的本發(fā)明化合物治療神經細胞。
本發(fā)明進一步的一個方面是提供治療與I族mGluR活化有關或可用I族mGluR的拮抗劑治療的疾病，例如與谷氨酸誘導的神經細胞損傷相關的疾病。該方法包括給諸如正罹患所說的疾病的病人或對所說的疾病有罹患風險的病人等需要治療的病人使用有效治療且無毒的劑量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的一個具體方面是本發(fā)明化合物的有效治療用量應是對I族mGluR受體，尤其是mGluR5受體有選擇性頡抗的用量。
其它方面，本發(fā)明的特征和優(yōu)點可以從下面的詳細描述中明顯顯現(xiàn)。然而應該理解的是，下面的詳細描述和代表本發(fā)明的優(yōu)選實施例的特定例子，只是通過例子來給出的，因為對于熟悉本行業(yè)的人員來說，根據(jù)下面的詳細描述顯然可以在本發(fā)明的本質和范圍之內作出各種變化和修改。
定義術語“烷基”在這里指含有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基等等。
術語“芳基”在這里指單環(huán)芳基，如苯基等，或苯并稠合的芳基，如2，3-二氫化茚基、萘基、芴基等等。
術語“雜芳基”指含有一個或多個雜原子的芳族化合物，如吡啶基、呋喃基、噻吩基等等，或含有一個或多個雜原子的苯并稠合的芳基，如吲哚基、喹啉基等等。
術語“雜原子”在這里指氮、氧、硫等非碳原子。
術語“環(huán)烷基”在這里指含有3、4、5、6、7或8個碳原子的碳環(huán)，包括環(huán)丙基、環(huán)己基等等。
術語“雜環(huán)烷基”在這里指含有1、2或3個雜原子(氮、硫或氧)的三元環(huán)、四元環(huán)、五元環(huán)、六元環(huán)、七元環(huán)或八元環(huán)，包括哌啶、哌嗪、吡喃等等。
術語“鹵代”在這里指鹵素基團氟、氯、溴、碘。
術語“鹵代烷基”在這里指被一個或多個鹵素取代的烷基，如溴乙基、氯甲基、三氯甲基等等。
術語“烷氧基”在這里指含有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基等等。
術語“羥基烷基”在這里指被一個羥基取代的烷基，如羥乙基、羥丙基等等。
術語“鏈烯基”在這里指含有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烷基，如丙烯基、乙烯基等等。
術語“芳基烷基”在這里指被一個芳基取代的烷基，如芐基、苯乙基等等。
術語“烷基胺”在這里指被一個胺取代的烷基，如氨甲基、二甲基氨乙基等等。
術語“烷基芳基”在這里指被一個烷基取代的芳基，如甲苯基、異丙基萘基等等。
術語“烷基雜芳基”在這里指被一個烷基取代的雜芳基。典型的例子包括甲基吡啶、乙基呋喃等等。
術語“炔基”在這里指含有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烷基，如乙炔基、丙炔基、乙烯基等等。
術語“鹵代芳基”在這里指被一個鹵素取代的芳基，如溴苯基、氯苯基等等。
術語“羥基烷基芳基”在這里指被一個羥基烷基取代的芳基，如羥乙基苯基等等。
術語“鏈烯氧基芳基”在這里指被一個鏈烯氧基取代的芳基，如羥丙烯基苯基等等。
術語“鹵代雜芳基”在這里指被一個鹵素取代的雜芳基。一個典型的例子為4-氯吡啶。
術語“環(huán)烯烴”在這里指含有一個或多個雙鍵的三元環(huán)、四元環(huán)、五元環(huán)、六元環(huán)、七元環(huán)或八元環(huán)，可能含有雜原子。典型的例子包括環(huán)己烯、四氯吡啶等等。
術語“烯芳基”在這里指被一個鏈烯基取代的芳基。個典型的例子為乙烯基苯。
本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供作為mGluR5的有效和選擇性拮抗劑的化合物。本發(fā)明所關注的化合物可由下列通式表示Ar1-L-Ar2其中Ar1是任意取代的芳香雜環(huán)部分，Ar2是任意取代的碳環(huán)。G部分是一個基團，該基團不僅以共價鍵與Ar1和Ar2部分結合，促進Ar1和Ar2采取正確的空間方向定位，而且該基團本身可以同蛋白質相互作用，以影響受體的結合。
Ar1部分一般定義為雜環(huán)部分，Ar2部分一般定義為碳環(huán)部分。Ar1和Ar2可以是單環(huán)基團或稠合雙環(huán)基團。Ar2優(yōu)選定義為芳基或烷基芳基部分。Ar1優(yōu)選定義為雜環(huán)、雜芳基、或雜芳基烷基部分。Ar1所含有的環(huán)狀系統(tǒng)最多可以包括四個雜原子，各自從N、S、O中進行選擇。當Ar1為一個雜芳環(huán)或雜芳環(huán)狀系統(tǒng)時，優(yōu)選含有一個或兩個雜原子。雜原子中至少有一個優(yōu)選氮(N)。雜環(huán)或稠合雜環(huán)部分從下列基團中進行優(yōu)選，喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡唑基。
單環(huán)的Ar1基團包括但不僅限于噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基。單環(huán)的Ar2基團包括但不僅限于苯基和芐基。稠合雙環(huán)的Ar2基團包括但不僅限于萘基、芴基、蒽烯基、茚基、菲基和苯并萘次甲基。稠合雙環(huán)的Ar1基團包括但不僅限于苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基、噌啉基、異噻唑基、喹喔啉基、中氮茚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基和色烯基部分。Ar1優(yōu)選2-吡啶基部分。Ar2優(yōu)選取代苯基部分。
Ar1和Ar2部分單獨地被一個或多個基團任意取代，取代基從下列基團中進行選擇鹵素、C1-C3烷基、C1-C3O-烷基、-OH、-OCF3、-COOR、-COR、-SOR、-SO2NRR’、-NRR’、-CN、-CF3、-CO-NRR’、-A-(CH2)n-NRR’，其中A為C、O、N、SO、SO2，R和R’單獨從下列基團進行選擇C1-C3烷基、氫、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基，n為1、2、3或4。
L部分通常由1-14個原子組成。L可單獨從下列基團進行選擇C、H、N、O和S。
因此L部分可由非環(huán)部分組成，例如-NH-(胺)、-S-(硫醚)、-O-(醚)、-CO-(酮)、-CONH-(酰胺)、-CONHCH2-、-CH2CONH-、-CNHNH-(脒)、-CNHNHCH2-、-C＝NO-CH2-(甲肟)、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-NHCH2CO-、-NHCH2CHOH-、-NHCNHNH-(胍)和-NHCONH-(脲)。
L部分中的原子也可以排列形成五元環(huán)。例如環(huán)戊烷、環(huán)戊二烯、呋喃、噻吩、吡咯烷、吡咯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、4-咪唑啉、咪唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑烷、噁唑、2-噁唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、1H-1，2，4-三唑、1H-1，2，3-三唑、1，2，4-噁噻唑、1，3，4-噁噻唑、1，4，2-二噁唑、1，4，2-噁噻唑、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，5-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1H-四唑。最優(yōu)選1，2，4-噁二唑。
L部分中的原子排列也可以形成六元環(huán)。例如環(huán)己烷、哌啶、四氫吡啶、1，4-二氫吡啶、吡啶、苯、四氫吡喃、3，4-二氫-2H-吡喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氫噻喃、3，4-二氫-2H-噻喃、2H-thiin、4H-噻喃、嗎啉、噻嗎啉、哌嗪、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪。
L部分中的原子也可以排列形成含有一個或多個羰基的五元環(huán)或六元環(huán)。例如2-氮雜環(huán)丁烷酮、1，2-二氮雜環(huán)丁烷-3-酮、環(huán)戊酮、2-環(huán)戊烯酮、2-吡咯烷酮、3-吡咯啉-2-酮、琥珀酰亞胺、馬來酰亞胺、3-吡唑烷酮、2-咪唑酮4-咪唑啉-2-酮、2H-咪唑-2-酮、4-咪唑啉酮、3-吡唑啉-5-酮、乙內酰脲、1H-咪唑-2，5-二酮、2-噁唑啉-4-酮、2-噁唑烷酮、3-噁唑啉-5-酮、3(2H)-異噁唑酮、2，4-噁唑啉二酮、1，2，4-三唑啉-3，5-二酮、2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮、2H-吡喃-2-酮、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、4(3H)-嘧啶酮、3，4-二氫嘧啶-4-酮、戊二酰亞胺、4，6-(1H，5H)-嘧啶二酮、1，3，5-三嗪-2(1H)-酮和氰脲酸。
在一優(yōu)選實施例中，L含有五元雜環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選地，L為噁唑環(huán)或1，2，4-噁二唑環(huán)。根據(jù)Ar1和Ar2基團，L部分可以取兩種可能定位中的任一種，因而例如本發(fā)明優(yōu)選具有4-(Ar1)-2-(Ar2)-噁唑結構的化合物或有3-(Ar1)-5(Ar2)-1，2，4-噁二唑結構的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供結構式I的化合物。
結構式I為含有三個可變量X、Y、Z的五元環(huán)。在這個五元環(huán)上連有兩個取代基Ar1和Ar2。該五元環(huán)可以含有0、1或2個雙鍵(在結構式I中以虛線表示)。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，五元環(huán)含有兩個雙鍵。
在本發(fā)明的實施例中，可變量X、Y和Z獨立從N、O、S和取代碳(以CR1表示)中進行選擇，其中R1的定義如前文。X、Y和Z中至少有一個必須為雜原子。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中X、Y和Z中的雜原子超過一個。本發(fā)明的一個方面中，X、Y和Z中有兩個是雜原子。而在本發(fā)明的另一個方面中，X、Y和Z三個全部為雜原子。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中X、Y和Z中至少有一個是N。在本發(fā)明的更為優(yōu)選的實施例中X、Y和Z中有兩個是N。本發(fā)明的進一步優(yōu)選實施例中，X是N、Y是N和Z是O。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，基團Ar1和Ar2可單獨選擇為芳基或雜芳基。本發(fā)明的具體實施例包括那些Ar1和Ar2單獨選擇為五元或六元的芳香環(huán)或雜芳環(huán)化合物。在本發(fā)明的一個更為具體的實施例中Ar1和Ar2可選用六元的芳香環(huán)或雜芳環(huán)。在本發(fā)明的一個進一步具體的實施例中Ar1和Ar2可單獨選自下列基團苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，Ar1選為苯基或吡啶基。在本發(fā)明的一個更優(yōu)選實施例中，Ar1選為吡啶基。在更進一步優(yōu)選實施例中，Ar1選為2-吡啶基。在另一個優(yōu)選實施例中，Ar2選為苯基或吡啶基。在適當?shù)膶嵤├校珹r2為苯基。在另一個適當?shù)膶嵤├?，Ar2為3-吡啶基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，Ar1和Ar2中至少有一個被至少一個G取代基取代。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，Ar2被G取代。本發(fā)明的適當?shù)膶嵤├切〨從下列基團進行選擇的化合物鹵代烷基、雜芳基、環(huán)烯烴、鏈烯基、炔基、A-鏈烯基、A-炔基、羥基烷基、A-羥基烷基、R2OR3、-R2OC(O)R3、(CH2)m-NR2R3、-OCH2CH(Cl)CH2Cl和取代芳基，其中R2和R3的定義如前文所述。
在本發(fā)明的一個實施例中，G是鹵代烷基。
在本發(fā)明的另一個實施例中，G是雜芳基，其中雜芳基從下列基團進行選擇吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，G可選擇為吡啶基或呋喃基或噻吩基或嘧啶基。在本發(fā)明的更優(yōu)選實施例中，G從下列基團進行選擇2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-噻吩基、5-嘧啶基和3-呋喃基。
而在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，G為環(huán)稀烴。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，G可選擇為含有一個或多個雙鍵的五元或六元的碳環(huán)或雜環(huán)。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實施例中，G為含有一個雙鍵的六元雜環(huán)。在進一步優(yōu)選的實施例中，G為3-(1，2，5，6-四氫吡啶基)。在適當?shù)膶嵤├蠫為N-取代的3-(1，4，5，6-四氫吡啶基)，例如3-N-芐基-(1，2，5，6-四氫吡啶基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，G是鏈烯基。在本發(fā)明的更具體的實施例中，G可選為乙烯基或2-甲基乙烯基或丙烯基或丁烯基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，G是炔基。在本發(fā)明的更具體的實施例中，G可選為炔丙基、丁炔基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，G可選為A-鏈烯基或A-炔基，其中鏈烯基或炔基分別通過A與A1和A2相連。在本發(fā)明的具體實施例中，A從下列基團進行選擇CH2、O、NH、S、SO、SO2、NSO2、OSO2和-C(NR2)NR3。在本發(fā)明的更具體的實施例中A選為O或NH。在本發(fā)明的另一更具體的實施例中G為-OHCH2CH＝CH2。
在本發(fā)明的另一更具體的實施例中，G選為羥基烷基或A-羥基烷基，其中羥基烷基為被一個羥基取代的直鏈或支鏈烷基，A為連接基團。在本發(fā)明更具體的實施例中羥基烷基通過A與A1和A2相連。A從下列基團進行選擇CH2、O、NH、S、SO、SO2、NSO2、OSO2和-C(NR2)NR3。在本發(fā)明的更具體的實施例中A選為O，羥基烷基選取羥甲基、羥乙基和羥丙基。在更具體的實施例中G是-OCH2CH2CH2OH。
在本發(fā)明的另一個實施例中，G是R2OCOR3。在本發(fā)明的具體實施例中，G是烷基酯，其中酯通過烷基與A1或A2相連。在本發(fā)明的更具體的實施例中，G是-CH2OC(O)H。
本發(fā)明的另一個實施例中，G是(CH2)m-NR2R3，其中m為0或1。在本發(fā)明的具體實施例中，G是(CH2)m-NR2R3，R2和R3可獨立地從下列基團中進行選擇H、烷基、羥基烷基、烷基胺、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、鹵代芳基、羥基烷基芳基、鏈烯基芳基、鏈烯氧基芳基和鹵代雜芳基。在本發(fā)明的更具體的實施例中，R2和R3可單獨選為H或烷基。在本發(fā)明的進一步的實施例中，R2和R3可單獨選為H或甲基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，G是被取代基R4取代的芳基。特別地，芳基可選取苯基、萘基、蒽烯基或芴基。取代基R4選自下列基團鹵素、-OR2、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-SO2NR2R3、-R2OR3、-R2SR3、-OCOR2、-OCONR2R3、-NR2COR3、-NR2CO2R3、-CN、-NO2、-OH、-R2OH、-C(NR2)NR3、-CO2R2R3、-CONR2R3’、-C(O)R2、-CH(OR2)R3、-CH2(OR2)、-A-(CH2)m-NR2R3、-NR2R3、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基。在一優(yōu)選的實施例中，芳基為苯基。在更優(yōu)選的實施例中，R4選為鹵素、NR2R3、烷氧基或CN。在本發(fā)明的進一步優(yōu)選的實施例中，R4選為F、NH2或甲氧基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，Ar1和Ar2和G可進一步被一個或多個取代基任意取代，該取代基可以是R2或R4。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，Ar1可被從下列基團中選擇的取代基進一步取代H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷基胺、鹵素、-OR2、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-SO2NR2R3、-R2OR3、-R2SR3、-OCOR2、-OCONR2R3、-NR2COR3、-NR2CO2R3、-CN、-NO2、-C(NR2)NR3、-CO2R2R3、-CONR2R3、-C(O)R2、-CH(OR2)R3、-CH2(OR2)、-A-(CH2)m-NR2R3、-NR2R3、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、鹵代芳基、羥基烷基芳基、鏈烯基芳基、鏈烯氧基芳基和鹵代雜芳基。在本發(fā)明的更優(yōu)選實施例中，Ar1可被鹵素或氰基進一步取代。
本發(fā)明的另一個方面就是Ar1是2-吡啶基，進一步的取代基位于Ar1的5-位上。在本發(fā)明的具體實施例中，Ar1是5-氟-2-吡啶基。在本發(fā)明的另一個實施例中，Ar1是5-氰基-2-吡啶基。
根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，Ar2可以被一個或多個取代基進一步取代，這些取代基從下列基團中選擇H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷基胺、鹵素、-OR2、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-SO2NR2R3、-R2OR3、-R2SR3、-OCOR2、-OCONR2R3、-NR2COR3、-NR2CO2R3、-CN、-NO2、-C(NR2)NR3、-CO2R2R3、-CONR2R3、-C(O)R2、-CH(OR2)R3、-CH2(OR2)、-A-(CH2)m-NR2R3、-NR2R3、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、鹵代芳基、羥基烷氧芳基、鏈烯基芳基、鏈烯氧基芳基和鹵代雜芳基。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，Ar2可以用以下基團中一個或多個基團取代，即烷基、烷氧基、羥基烷基、羥基、鹵素、氰基和硝基。在Ar2發(fā)明的優(yōu)選例中，可以用以下基團中一個或多個基團取代，即氰基、氟、氯、溴、碘和甲氧基。
在本發(fā)明更優(yōu)選實施例中，Ar2是苯基或3-吡啶基，而且可以用G基團在間位取代甚至在其他間位進一步取代。
在本發(fā)明的另一個實施例中，取代基G可以被從下列基團中選擇的一個或多個基團進一步任意取代，即H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷基胺、鹵素、-OR2、-SR2、-SOR2、-SO2R2、-SO2NR2R3、-R2OR3、-R2SR3、-OCOR2、-OCONR2R3、-NR2COR3、-NR2CO2R3、-CN、-NO2、-C(NR2)NR3、-CO2R2R3、-CONR2R3、-C(O)R2、-CH(OR2)R3、-CH2(OR2)、-A-(CH2)m-NR2R3、-NR2R3、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、鹵代芳基、羥基烷基芳基、鏈烯基芳基、鏈烯氧基芳基和鹵代雜芳基。在本發(fā)明的更優(yōu)選實施例中，G基團可任意地被從下列基團中選擇的一個或多個基團進一步取代，即烷基、烷氧基、鏈烯基、鹵素和氰基。特別是G為-OCH2CH2CH2OH，被氯進一步取代成為-OCH2CH(Cl)CH2OH。
在本發(fā)明的一個方面中，結構式I表示的具體化合物包括3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B1)3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B2)3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B3)3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B5)3-(2-吡啶基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B6)3-(2-吡啶基)-5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(B9)3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑(B10)3-(2-吡啶基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑(B11)3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B16)3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B17)3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B18)3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B21)3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B23)3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B25)3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B26)
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B27)3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B28)3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B29)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B30)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B31)3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B32)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B33)3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B34)3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B35)3-(3-氯5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B36)3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B37)3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑(B39)3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B42)3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B45)3-(2-吡啶基)-5-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑(B19)3-(2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(B22)，及其對應的制藥學上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一方面，結構式I的具體化合物包括2-(3，5-二氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑(B50)，2-(3-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(2-氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-甲基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(1-萘基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-三氟甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(2，3-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(2，5-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3，5-二氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑(B52)，2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(2，3-二氯苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-氯-5-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-氟-5-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，
2-(3-氯-5-氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-氰基苯基)-4-(5-氯吡啶-2-基)-1，3-噁唑，2-(3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑，2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑，2-(3-氰基苯基)-4-(3-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑，2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑，2-(3-氰基苯基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-噁唑，2-(3-氰基苯基)-4-(2-喹啉基)-1，3-噁唑，2-(3-氰基苯基)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-1，3-噁唑，2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(2-氯-5-甲硫基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(2，5，6-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-氯苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑，2-(2，5，6-三氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-硝基苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑，2-(3-溴苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑(B51)，及其對應的制藥學上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一方面，結構式I表示的化合物包括3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B77)，3-(2-吡啶基)-5-(3-N，N-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑(B82)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B101)，3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B102)，3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B103)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B104)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B105)，3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B106)，3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B107)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B108)，3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B109)，3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-吡啶基-吡啶-3-基)-)-1，2，4-噁二唑(B111)，3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-(3-吡啶基-吡啶-3-基)-)-1，2，4-噁二唑(B110)，3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B112)，3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B113)，
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B124)，3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B125)，3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B126)，3-(2-吡啶基)-5-((3-(3-氟苯基)-5-氟苯基))-1，2，4-噁二唑(B114)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-噻吩)苯基))-1，2，4-噁二唑(B115)，3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-噻吩基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B116)，3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-呋喃基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B117)，3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-甲氧基苯基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B119)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(5-嘧啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B120)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氨基苯基)苯基))-1，2，4-噁二唑(B121)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基))-1，2，4-噁二唑(B122)，3-(2-吡啶基)-5-(5-(5-嘧啶基)-吡啶-3-基))-1，2，4-噁二唑(B123)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氨甲基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B127)，3-(2-吡啶基)-5-(5-((2-丙烯基)-吡啶-3-基))-1，2，4-噁二唑(B128)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑(B129)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-羥乙基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B130)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2，3-二氯丙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B131)，3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-羰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B135)，3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B136)，3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-(3-羥丙炔-1-基)苯基))-1，2，4-噁二唑(B142)，3-(2-吡啶基)-5-(2-N-甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑(B144)和3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-N-芐基-1，2，5，6四氫吡啶)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B143)及其對應的制藥學上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一方面，提供結構式I表示的下列化合物3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B57)，3-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B58)，3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B62)，3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B63)，3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B64)，3-(2-吡啶基)-5-(5-溴吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B65)，3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B66)，3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B67)，3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B68)，
3-(2-吡啶基)-5-(2-硫甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B69)，3-(2-吡啶基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B70)，3-(2-吡啶基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B72)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B73)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(B74)，3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(B75)，3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(B76)，3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-(甲苯酯))-1，2，4-噁二唑(B78)，3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B79)，3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B80)，3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑(B81)，3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(B59)，3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B60)，3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B61)，3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B97)，3-(2-吡啶基)-5-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B98)，3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B99)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(B100)，3-(2-吡啶基)-5-(5-苯基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(B118)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B134)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(B137)，3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B141)，2-(3-氰基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑(B146)，2-(3-溴-5-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑(B147)，2-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(B148)，2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-噁二唑(B149)，2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-三唑(B150)，3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B83)，3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B84)，3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B85)，3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B86)，3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B87)，3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B88)，
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B89)，3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B90)，3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑(B91)，3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(B92)，3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(B93)，3-(3-(4-二甲氨基丁氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B94)，3-(3-(5-二甲氨基戊氧基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B95)和3-(3-(6-二甲氨基己氧基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(B96)。
本發(fā)明也提供mGluR5的有效的和選擇性的拮抗劑，可以由結構式II表示。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，該化合物為含有兩個可變量X2和Y2的五元環(huán)。該五元環(huán)上連接有兩個取代基，即Ar3和Ar4，該五元環(huán)可以含有0，1或2個雙鍵(在結構式II中由虛線表示)。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，該五元環(huán)有兩個雙鍵。
本發(fā)明的實施例中，可變量X2可從N和C中進行選擇，可變量Y2可從N、O、S、CR5中進行選擇，且X2和Y2中至少有一個是雜原子。當Y2為CR5時，R5選自下列基團H、烷基、-CF3、-OR6、-SR6、NR6R7、-C(O)、-C(S)、-C＝NR6、＝CR6R7，其中R6和R7可單獨從以下基團進行選擇H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷基胺、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、鹵代芳基、羥基烷基芳基、鏈烯基芳基、鏈烯氧基芳基和鹵代雜芳基。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，X2和Y2均為雜原子。在本發(fā)明的更優(yōu)選實施例中X2為N。在本發(fā)明另一更優(yōu)選實施例中，Y2為N。在本發(fā)明的更優(yōu)選實施例中X2和Y2均為N。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，Ar3和Ar4可單獨從芳基和雜芳基中進行選擇。本發(fā)明的具體實施例包括那些Ar3和Ar4獨立地從五元或六元的芳香環(huán)或雜芳環(huán)中進行選擇。在本發(fā)明的更具體的實施例中，Ar3和Ar4從六元芳香環(huán)和六元雜芳環(huán)中進行選擇。本發(fā)明的進一步具體的實施例中，Ar3和Ar4獨立地從下列基團進行選擇苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基和噻唑基。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，Ar3和Ar4單獨選取苯基和吡啶基。在本發(fā)明的更優(yōu)選實施例中，Ar3和Ar4中一個為苯基，另一個則為吡啶基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個實施例，Ar3和Ar4可任意被一個或多個G2取代基所取代，其中G2選自下列基團鹵代烷基、雜芳基、環(huán)烯烴、鏈烯基、炔基、A-鏈烯基、A-炔基、羥基烷基、A-羥基烷基、-R6OR7、-R6OC(O)R7、(CH2)m-NR6R7、-OCH2CH(Cl)CH2Cl和取代芳基，其中芳基取代基為R8。在具體的實施例中Ar3和Ar4中至少有一個被G2取代，G2從A-鏈烯基、炔基和A-羥基烷基中進行選擇。A選自下列基團CH2、O、NH、S、SO、SO2、OSO2、NSO2和-C(NR6)NR7。在更具體的實施例中G2是(CH2)m-NR6R7。在本發(fā)明的實施例中，G2是取代芳基，取代基R8從下列基團進行選擇鹵素、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-R6OR7、-R6SR7、-OCOR6、-OCONR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R7、-CN、-NO2、-C(NR6)NR7、-CO2R6R7、-CONR6R7、-C(O)R6、-CH(OR6)R7、-CH2(OR6)、-A-(CH2)m-NR6R7、NR6R7、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；在本發(fā)明的另一實施例中，Ar3、Ar4和G2各自單獨被R6或R8或R6及R8進一步取代。在本發(fā)明的優(yōu)選實施例中，Ar3和Ar4分別被選自下列基團的一個或多個取代基進一步取代H、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷基胺、鹵素、-OR6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR6R6、-R6OR7、-R6SR7、-OCOR6、-OCONR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R7、-CN、-NO2、-C(NR6)NR7、-CO2R6R7、-CONR6R7、-C(O)R6、-CH(OR6)R7、-CH2(OR6)、-A-(CH2)m-NR6R7、-NR6R7、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、鹵代芳基、羥基烷基芳基、鏈烯基芳基、鏈烯氧基芳基和鹵代雜芳基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，Ar3和Ar4單獨被鹵素或氰基取代。
本發(fā)明的具體實施例中，結構式II的化合物包括4-(3-氰基苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑(B151)1-(3-氰基苯基)-4-(2-吡啶基)-1H-咪唑(B152)對化合物進行I族mGluR拮抗劑活性測試本發(fā)明化合物的藥理學特性可以用功能活性的標準測試方法來分析。谷氨酸受體的測試例子在技術界已為人們所熟悉，例如可以參見Aramori等，Neuron8757(1992)；Tanabe等，Neuron 8169(1992)；Miller等，J.Neuroscience156103(1995)；Balazs等，J.Neurochemistry 69151(1997)。這里所提及的是將上述出版物描述的方法結合在一起的內容。
方便起見，可以通過測定細胞內鈣流動(用細胞內[Ca2+]i來顯示能與化合物結合的mGluR5)的試驗方式來研究本發(fā)明化合物。Miller等在J.Neuroscience156103(1995)中描述了適用于該方法的熟知的細胞系，該文獻的內容在這里被結合參考。試驗表明，將老鼠的星形細胞暴露在生長因子、基礎纖維原細胞生長因子、EGF或轉化生長因子-α中，顯著提高了蛋白質表達及內源mGluR5的功能活性(Miller等，J.Neuroscience 15(9)6103-6109，1995)。
概要地說，用Miller等提出的方法的改進方法從3-5日齡的Sprague-Dawley老鼠幼仔中制備出原始的星形細胞培養(yǎng)物，涂于含有牛胎血清(FCS)的Dulbecco’s改進的Eagle’s介質(DMEM)，并涂有聚-L-賴氨酸的燒瓶中。進行試管分析，瓶中的培養(yǎng)物用生長因子進行正向調節(jié)3-5天，然后采集培養(yǎng)物，按照前面所述的方法(Nemeth等，1998)測定[Ca2+]i的流動。
進行FLIPR分析，將細胞接種在聚-D-賴氨酸涂底的帶黑邊的96孔板上，用生長因子正向調節(jié)3天后對[Ca2+]i的流動進行分析。
進行FLIPR試驗時，用激光設定0.800W和0.4秒CCD相機快門速度。每次FLIPR試驗都以向細胞板的各個孔加入180μL的緩沖劑開始。在向微孔加入化合物后，在1秒鐘的間隔內提取熒光信號50次，然后在5秒鐘的間隔內提取熒光信號3次。在提取信號期間測定反應峰高作為反應值。
通過重復兩次的8點濃度反應曲線(CRC)試驗所得到的數(shù)據(jù)來確定EC50和IC50。通過測定微孔板所觀察到的所有最大反應點來繪制興奮劑CRC。拮抗劑對興奮劑攻擊性的阻斷以在同一塊板上的14個控制孔受興奮劑攻擊的平均反應來標定。下面的實施例6中將給出試驗本發(fā)明化合物的詳細方案。
含有mGluR拮抗劑的藥物成分的制備及其在治療神經系統(tǒng)紊亂中的應用本發(fā)明化合物可用來治療神經系統(tǒng)紊亂或疾病。該化合物主要用于治療病人，同時也可以用作治療相似或相同病癥的獸藥。
本發(fā)明化合物用于治療及/或診斷時，可根據(jù)多種用藥模式進行配制，用藥模式包括全身用藥或局部用藥。有關技術和配制方法可以參照REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES(18th ed.)，Mack Publishing Co.(1990)。
本發(fā)明化合物有寬泛的有效劑量范圍。例如，治療成人每日所使用的劑量約為0.01-1000mg，優(yōu)選0.5-100mg左右，最優(yōu)選2-70mg左右。確切劑量則取決于用藥途徑、化合物使用的形式、治療的對象、治療對象的體重及主治醫(yī)師的偏愛與經驗。
制藥學上可接受的鹽類通常為本專業(yè)普通技術人員所熟知種類，可以包括，但不局限于下列例子醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺、氫溴化物、氫氯化物、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽或8-氯茶堿鹽。還包括其他的藥理學上可接受的鹽類，例如可參見前面提到的REMINGTON’S PHARMACEUTICALSCIENCES(18th ed.)。
優(yōu)選的制藥學上可接受的鹽類包括醋酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、氫溴化物、氫氯化物、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或酒石酸鹽。
根據(jù)特定的治療條件，上述試劑可配成液體劑型或固體劑型，進行全身使用或局部使用。試劑可以諸如定時釋放或持續(xù)釋放等本行業(yè)的熟練人員了解的形式釋放。有關的配制技術和用藥技術可參見前面提到的REMINGTON’SPHARMACEUTICAL SCIENCES(18th ed.)。
合適的給藥途徑包括口服給藥、頰部給藥、舌下給藥、直腸給藥、經皮給藥、陰道給藥、經粘膜給藥、鼻腔給藥、腸道給藥。腸胃外的給藥方式包括肌肉注射、皮下注射、髓內注射、鞘內注射、心室內直接注射、靜脈注射、腹腔注射、鼻內注射、眼內注射及其他注射方式。
注射給藥時，本發(fā)明化合物可配制成水溶液，優(yōu)選配制成生理學適合的緩沖液，如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理鹽水緩沖液。進行粘膜給藥時，配方中應使用適于透過屏障的滲透劑。此類滲透劑為本行業(yè)所知曉的。
利用制藥學上可接受的載體將本發(fā)明化合物配制成適于全身使用的劑型也屬于本發(fā)明范圍。在正確選擇載體和采用適當生產方式的條件下，本發(fā)明藥物成分尤其在配制成溶液時，可在腸胃外使用，如靜脈注射。化合物可以用業(yè)內熟知的制藥學上可接受的載體配制成適于口服使用的劑型。此類載體可將本發(fā)明化合物配制成片劑、丸劑、膠囊、藥液、凝膠、糖漿、淤漿、懸浮液等等以便受治病人口服攝取。
適合本發(fā)明用途的藥物成分包括含有有效含量的活性成分以達到其使用目的的藥物成分。本行業(yè)熟練人員有能力很好地確定有效含量，根據(jù)這里所詳細公開的內容尤其能做到這一點。
除了活性成分以外，這些藥物成分可以包含適當?shù)闹扑帉W上可接受的載體(包括賦形劑和輔助劑)，該載體有助于將活性化合物加工成藥用制劑?？诜褂脮r，該制劑可配制成片劑、糖丸、膠囊或口服液等形式。
口服使用的藥物制劑可通過將活性化合物與固體賦形劑混合獲得，也可以隨機地將混合物碾碎，加入適當?shù)妮o劑后制成顆粒，如果需要也可以制成片劑或糖丸核。適當?shù)馁x形劑(尤其是糖等填充劑)包括乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇；纖維素制劑，如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉(CMC)及/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP聚維酮)。如果需要，可加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、褐藻酸或褐藻酸鹽(如褐藻酸鈉)。
糖丸核外包適當?shù)陌?。為此，可以使用濃縮糖液，其中可隨機含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯膠、聚乙烯乙二醇(PEG)及/或二氧化鈦、漆溶液和適當?shù)挠袡C溶劑或溶劑混合物?？梢栽谄瑒┗蛱峭璋轮屑尤肴玖匣蛏匾员阕R別，或區(qū)分含不同活性化合物劑量的組合物。
可用于口服的藥物制劑包括明膠制成的push-fit膠囊、明膠和諸如甘油、山梨醇等增塑劑制成的軟性密封膠囊。push-fit膠囊可包含活性成分和與之混合的乳糖等填充劑，淀粉等粘合劑及/或滑石粉、硬脂酸鎂等潤滑劑、穩(wěn)定劑(可選)。軟性膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮于適當?shù)囊后w中，如油脂、液體石蠟或液體聚乙烯乙二醇(PEGs)。此外還可以加入穩(wěn)定劑。
下述實施例能更容易地理解本發(fā)明，下述實施例用于舉例說明本發(fā)明，但不限于本發(fā)明。
表1、2和3概括了本發(fā)明化合物的具體示例。
表1



表2




表3





I族mGluR拮抗劑的制備制備本發(fā)明化合物的許多起始物質可從諸如Aldrich化學公司(Milwaukee，WI)等商業(yè)渠道購得。此外，利用業(yè)內熟知的直接轉化方法，可將購得的前體物質容易地制備成本發(fā)明化合物。根據(jù)本發(fā)明，I族mGluR拮抗劑可通過眾所周知的方法制備，熟練的技術工人能利用廣泛的有機化學識別技術來識別該拮抗劑。適當?shù)姆磻梢娪袡C化學的標準課本中的描述，如參見March，ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY，2d ed.，McGraw Hill(1977)。
更具體地，本發(fā)明化合物通?？梢酝ㄟ^生成含有適當?shù)腁r1和Ar2部分的兩個前體化合物之間的G部分來制備。當連接基團含有1，2，4-噁二唑時，雜環(huán)可以用已知的技術來制備，如通過偕胺肟和酰基氯反應或通過偕胺肟和?；溥蚍磻獊碇苽洹Ｏ旅娴膶嵤├?和5將對此種轉化進行說明。
偕胺肟可用已知的技術，即通過腈取代的Ar1和羥胺反應制備。實施例1將對此轉化進行說明。
在大多數(shù)情況下，Ar2前體?；群苋菀椎玫?，或可以用簡單的有機化學技術制備。例如羧酸可以通過與亞硫酰氯或草酰氯等反應，轉化成相應的酰基氯。
當連接基團含有1，3-噁唑時，化合物可用與Kelly等在J.Org.Chem.61，4623-4633(1996)中提出的類似的方法來制備。因此，3，5-二取代-1，3-噁唑的制備方法是將鹵代酮和酰胺在回流甲苯中混合3天，冷卻混合物至室溫，去除溶劑并純化殘渣。


圖1說明了合成本發(fā)明化合物的一種方法。圖1所表示的方法尤其適用于制備如下示例化合物B77-B81、B86、B89、B101、B108、B115、B120-122、B124、B129-141。

圖2說明了合成本發(fā)明化合物的另一種方法。圖2所表示的方法尤其適用于制備示例化合物B144。
圖3說明了合成本發(fā)明化合物的又一種方法。圖3所表示的方法尤其適用于制備如下示例化合物B57-B76、B82-B85、B87、B88、B90、B91、B93-B100、B102-B107、B109-B114、B116-B119、B123、B125-B128、B142、B143。
對于熟練的技術人員來說，可以修改上述各圖所示例的反應來制備本發(fā)明的其它化合物。
實施例一般的試驗方法使用Hewlett-Packard(HP)5890 II氣相色譜儀及其連接的HP5971系列質量選擇檢測器來獲得毛細管氣相色譜數(shù)據(jù)和質譜數(shù)據(jù)。氣相色譜采用Ultra-2超性能毛細管柱(交聯(lián)的5％PhMe硅氧烷)，柱長25m；柱子內徑0.20mm；氦氣流速60mL/min；注射溫度250℃；溫度程序為以20℃/min的速度升溫10分鐘，使溫度從125℃升至325℃，然后保持325℃6分鐘。薄層色譜使用AnaltechUniplate250-μm硅膠HF TLC板。有時紫外線和茚三酮及Dregendorff噴顯劑(Sigma化學公司)配合使用以檢測TLC板上的化合物。反應所使用的大部分試劑可從下列公司購得Aldrich化學公司(Saint Louis，MO)、Sigma化學公司(Milwaukee，WI)、Fluka化學公司(Milwaukee，WI)、FisherScientific(Pittsburgh，PA)、TCI America(Portland，OR)、LancasterSynthesis(Windham，NH)。
實施例1偕胺肟中間體的制備吡啶-2-基-偕胺肟 用Shine等在J.Heterocyclic Chem.(1989)26125-128中提出的一般方法步驟制備，將溶于100毫升乙醇的7.65克鹽酸羥胺(110毫摩爾)與11毫升10N的氫氧化鈉溶液(110毫摩爾)反應。很快生成沉淀，室溫下攪拌反應混合物30分鐘。過濾無機沉淀物并用100毫升乙醇洗滌。合并濾液和乙醇洗滌液，與10.4克2-氰基吡啶(100毫摩爾)反應。然后將反應混合物加熱回流20小時。冷卻后真空去除揮發(fā)物，得到13.3克(97％)的吡啶-2-基-偕胺肟。
5-甲基-2-基-偕胺肟 在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入2.001克2-溴-5-甲基吡啶(11.63毫摩爾)、830毫克氰化鋅(7毫摩爾)、35毫克鋅粉(0.53毫摩爾)以及192.5毫克[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷復合物(1∶1)(0.24毫摩爾)，將混合物加熱回流16小時。冷卻后反應液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水萃取。有機溶液過濾通過一段硅膠，用二氯甲烷洗滌。真空去除溶劑，得到770毫克(56％)的5-甲基-2-氰基-吡啶。
用合成偕胺肟的一般方法步驟，將770毫克5-甲基-2-氰基-吡啶(6.5毫摩爾)、溶于10毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(1.5毫升，7.5毫摩爾)和0.75毫升10N的氫氧化鈉溶液(7.5毫摩爾)反應，反應混合物加熱回流18小時。經標準后處理得到594毫克(60％)的5-甲基-2-基-偕胺肟。
5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟 采用類似的制備方式，在10毫升乙醇中加入740毫克2，5-二氰基吡啶(5.74毫摩爾)、1.15毫升5M鹽酸羥胺(5.75毫摩爾)和5.74毫升1M氫氧化鈉(5.74毫摩爾)，將混合物在80℃加熱5分鐘。過濾收集沉淀物得到555毫克(60％)的5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟。
5-氟吡啶-2-基-偕胺肟 在25毫升1-甲基-2吡咯烷酮中加入1克2-氰基-5-氯吡啶(7.22毫摩爾)和1.26克氟化鉀(21.68毫摩爾)，將混合物加熱回流18小時。反應液冷卻后用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水萃取。然后真空去除有機溶劑。硅膠層析純化殘渣得到425毫克(48％)的2-氰基-5-氟吡啶。
用合成偕胺肟的一般方法步驟，將425毫克2-氰基-5-氟吡啶(3.48毫摩爾)、溶于5毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(0.79毫升，3.95毫摩爾)和0.398毫升10N的氫氧化鈉溶液(3.98毫摩爾)反應，反應混合物加熱回流24小時。經標準后處理得到330毫克(61％)的5-氟吡啶-2-基-偕胺肟。
5-叔-丁氧基羰基-吡啶-2-基-偕胺肟 在0℃下，將含有535毫克6-氰基煙酸(3.6毫摩爾)的二氯甲烷(8毫升)懸浮液與3.6毫升2M草酰氯(7.2毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液2小時。真空去除溶劑，殘渣用10毫升二氯甲烷溶解。將所得的溶液與2毫升吡啶及0.8毫升叔丁醇反應，室溫下攪拌反應混合物過夜。反應混合物用200毫升二氯甲烷稀釋，先后用50毫升飽和碳酸氫鈉溶液和50毫升鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空去除溶劑。以使用5％-10％乙酸乙酯的己烷溶液作為梯度洗脫液的硅膠層析純化殘渣，得到623毫克(84％)的5-叔-丁氧基羰基-2氰基-吡啶黃色固體。
用合成偕胺肟的一般方法步驟，將623毫克5-叔-丁氧基羰基-2氰基-吡啶(3.05毫摩爾)、溶于7毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(0.69毫升，3.4毫摩爾)和0.34毫升10N的氫氧化鈉溶液(3.4毫摩爾)反應，反應混合物加熱回流18小時。經標準后處理得到570毫克(79％)的5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基-偕胺肟。
3-氰基-5-甲氧吡啶-2-基-偕胺肟 在120毫升丙酮中加入6克二甲基-5-羥基異苯二甲酸酯(28.6毫摩爾)和9克碳酸鉀(65.4毫摩爾)，制成溶液。向該溶液中加入4毫升甲基碘(63.7毫摩爾)，室溫下攪拌反應液過夜。將反應混合物過濾，然后濃縮。殘渣用乙酸乙酯溶解并用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮。定量分離出6.4克二甲基-5-甲氧基-異苯二甲酸酯白色固體。
將2.5克溶于四氫呋喃/甲醇(56毫升/20毫升)的二甲基-5-甲氧基-異苯二甲酸酯(11.1毫摩爾)與12毫升2.0N的氫氧化鈉(25毫摩爾)反應。室溫下攪拌反應液15小時。濃縮溶液后，用水溶解固體，并用2.0N鹽酸進行酸化。沉淀物用乙酸乙酯萃取，然后用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑后，定量分離得到2.5克5-甲氧基-異苯二甲酸。
將溶于20毫升二氯甲烷的5-甲氧基-異苯二甲酸(2.5克，13.8毫摩爾)與38毫升2M草酰氯(76.6毫摩爾)及幾滴DMF反應。攪拌17小時后，真空濃縮反應液，然后將所得到的褐色油移入冷的、攪拌均勻的含有少量二氯甲烷的氫氧化銨的乙酸乙酯溶液(70毫升/200毫升)中。持續(xù)反應1小時后有沉淀物生成。將100毫升水、1500毫升乙酸乙酯與反應液合并置于分液漏斗中，收集有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。過濾水層中剩余的固體，并用水洗滌、干燥。過濾、濃縮有機層，然后用己烷研碎。定量分離得到2.5克5-甲氧基異苯二酰胺。
在0℃下，將含有3.1克5-甲氧基異苯二酰胺(16毫摩爾)的二氯甲烷(27毫升)懸浮液與5.2毫升吡啶(65摩爾)反應，然后滴加5.4毫升三氟乙酰酐(39毫摩爾)。0℃攪拌反應液20分鐘，然后在室溫下攪拌反應液過夜。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮。經使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷為洗脫液的硅膠層析純化，得到940毫克(46％)的5-甲氧基異苯二甲腈白色固體。
用合成偕胺肟的一般方法步驟，將600毫克5-甲氧基異苯二甲腈(3.8毫摩爾)、溶于6毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(0.76毫升，3.8毫摩爾)和3.8毫升1N的氫氧化鈉溶液(3.8毫摩爾)加熱回流3小時。經標準后處理，然后以使用30％-40％乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫液的柱層析純化，得到329毫克(45％)的3-氰基-5-甲氧苯基-偕胺肟。
3-氰基-5-氟苯基偕胺肟 將730毫克5-氟-異鄰苯二甲腈(5毫摩爾)、溶于10毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(1毫升，5毫摩爾)和5毫升1N的氫氧化鈉溶液(5毫摩爾)加熱回流30分鐘。經標準后處理，隨后以柱層析純化，得到473毫克(52.8％)的3-氰基-5-氟苯基偕胺肟。
5-溴吡啶-3-基-偕胺肟 將982毫克5-溴煙酰腈(5.4毫摩爾)、溶于5毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(1.098毫升，5.4毫摩爾)和5.4毫升1N的氫氧化鈉溶液(5.4毫摩爾)加熱回流5分鐘。經標準后處理得到925毫克(79.3％)的5-溴吡啶-3-基-偕胺肟。
3-氰基-5-甲基苯基偕胺肟 將1000毫克3，5-二氰甲苯(7.04毫摩爾)、溶于5毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(1.4毫升，7.04毫摩爾)和7.04毫升1N的氫氧化鈉溶液(7.04毫摩爾)加熱回流12分鐘。經標準后處理，隨后以柱層析純化，得到215毫克(17.4％)的3-氰基-5-甲基苯基偕胺肟。
3-氰基苯基偕胺肟
將640毫克異苯二甲腈(5毫摩爾)、溶于5毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(1毫升，5毫摩爾)和5毫升1N的氫氧化鈉溶液(5毫摩爾)加熱回流2.5小時。經標準后處理，隨后以柱層析純化，得到650毫克(80.7％)的3-氰基苯基偕胺肟。
3-碘苯基偕胺肟 將1145毫克3-碘芐腈(5毫摩爾)、溶于5毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(1毫升，5毫摩爾)和5毫升1N的氫氧化鈉溶液(5毫摩爾)加熱回流2.5小時。經標準后處理，隨后以柱層析純化，得到920毫克(70.2％)的3-碘苯基偕胺肟。
3-氰基-5-二甲氨基苯基偕胺肟 將856毫克5-二甲氨基異苯二甲腈(5毫摩爾)、溶于10毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(1毫升，5毫摩爾)和5毫升1N的氫氧化鈉溶液(5毫摩爾)加熱回流30分鐘。經標準后處理，隨后以柱層析純化，得到280毫克(27.4％)的3-氰基-5-二甲氨基苯基偕胺肟。
6-氰基-吡啶-2-基-偕胺肟
將3.87克2，6-二氰基吡啶(30毫摩爾)、溶于50毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(6毫升，30毫摩爾)和30毫升1N的氫氧化鈉溶液(30毫摩爾)加熱回流10分鐘。經標準后處理，隨后以柱層析純化，得到2.87克(59％)的6-氰基-吡啶-2-基-偕胺肟。
3-溴-5-氟苯基偕胺肟 將1.9克3-溴-5氟芐腈(9.5毫摩爾)、溶于20毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(4毫升，20毫摩爾)和20毫升1N的氫氧化鈉溶液(20毫摩爾)加熱回流1小時。經標準后處理，隨后以柱層析純化，得到721毫克(32.6％)的3-溴-5-氟苯基偕胺肟。
3-氟-5-甲氧基苯基偕胺肟 將379毫克3-氟-5-甲氧基芐腈(2.5毫摩爾)、溶于2.5毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(0.5毫升，2.5毫摩爾)和2.5毫升1N的氫氧化鈉溶液(2.5毫摩爾)加熱回流1小時。經標準后處理得到431毫克(93.4％)的3-氟-5-甲氧基苯基偕胺肟。
5-氟-3-(硫甲基)苯甲酸
將1.00克1-溴-3，5-二氟苯(5.18毫摩爾)溶于10毫升無水DMF中。溶液用冰浴冷卻，加入0.36克NaSMe(5.18毫摩爾)。30分鐘后將反應混合物傾入100毫升水中并用己烷萃取。有機相用水和鹽水洗滌，經MgSO4干燥、過濾、濃縮得到無色油狀的題述化合物。該粗產品直接用于下一步驟。用標準的氰化操作步驟，制備得到黃色油狀的5-氰基-3-氟-1-(硫甲基)苯。該粗產品直接用于下一步驟。用標準的皂化操作步驟，制備得到0.60克(3步驟的得率為63％)無色固體狀的題述化合物。
3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸 將1.00克1-溴-3，5-二氟苯(5.18毫摩爾)溶于10毫升無水DMF中。溶液用冰浴冷卻，加入0.36克咪唑(5.18毫摩爾)和0.72克碳酸鉀(5.18毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，80℃下攪拌24小時。將反應混合物傾入100毫升水中并用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4干燥、過濾、濃縮。中間體3-氟-5-溴-(1H-咪唑-1-基)-苯直接用于下一步驟。用標準的氰化操作步驟，制備得到3-氟-5-氰基-(1H-咪唑-1-基)-苯無色固體。該粗產品直接用于下一步驟。用標準的皂化操作步驟，制備得到題述化合物無色固體。該粗產品直接用于下一步驟。
3-碘-5-三氟甲基苯甲酸
題述產品根據(jù)文獻方法(Fujiki，Kanji；Kashiwagi，Mitsuyoshi；Miyamoto，Hideyuki；Sonoda，Akinari；Ichikawa，Junji；等J.Fluorine Chem.1992，57，307-321)制備。在30毫升30％發(fā)煙硫酸中加入7.3毫升3，5-雙(三氟甲基)苯(47毫摩爾)和11.95克碘(47毫摩爾)，使之在55℃反應15小時。用冰淬冷后，粗產品在乙醚中萃取，先后用1M亞硫酸鈉溶液和水洗滌水層。在粗制的乙醚溶液中加入150毫升1N氫氧化鈉溶液，直到PH呈堿性。分離各層后，水層用約10毫升12N鹽酸酸化(直至PH呈酸性)。用乙醚萃取后，經硫酸鎂干燥，制得4.3克(29％)粗酸。該粗酸的純度還不符合使用要求，所以該產品還要用溶于甲醇的乙酰氯進行酯化，用快速層析純化(硅膠，20％二氯甲烷己烷溶液為洗脫液)并用溶于甲醇的氫氧化鈉進行水解，得到2.95克(69％)的純3-碘-5-三氟甲基苯甲酸。
3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸 將含有5.5毫克3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(23毫摩爾)的亞硫酰氯(30毫升)懸浮液加熱回流2小時。真空去除過量的亞硫酰氯，用25毫升二氯甲烷溶解中間體?；取Ｈ芤豪鋮s至0℃后，與溶于100毫升1，4-二噁烷的0.5M氨反應，讓反應液回溫至室溫。攪拌2小時后，真空去除溶劑，殘渣用水研碎。收集沉淀物，用水洗滌，真空干燥得到5.0克(92％)的3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯白色固體。
在0℃下，將含有5.0克3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯(21毫摩爾)的二氯甲烷(70毫升)懸浮液與3.5毫升吡啶(43毫摩爾)反應，然后滴加3.6毫升三氟乙酰酐(25毫摩爾)。在0℃攪拌反應液20分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用10％的乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠層析純化得到3.8克(81％)的3-(烯丙氧基)-5-氰基苯甲酸甲酯白色固體。
將溶有1.5克3-(烯丙氧基)-5-氰基苯甲酸甲酯(6.9毫摩爾)的甲醇-四氫呋喃(1∶2，30毫升)溶液與17毫升0.5N氫氧化鋰(8.3毫摩爾)反應。在70℃攪拌反應液30分鐘，真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，，然后加入2N鹽酸進行酸化(pH達到4左右)。收集沉淀物，干燥得到1.0克(74％)的3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸白色固體。
3-氰基-5-丙氧基苯甲酸 將含有5.5毫克3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(23毫摩爾)的亞硫酰氯(30毫升)懸浮液加熱回流2小時。真空去除過量的亞硫酰氯，用25毫升二氯甲烷溶解中間體酰基氯。溶液冷卻至0℃后，與溶于100毫升1，4-二噁烷的0.5M氨反應，讓反應液回溫至室溫。攪拌2小時后，真空去除溶劑，殘渣用水研碎。收集沉淀物，用水洗滌，真空干燥得到5.0克(92％)的3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯白色固體。
在氬氣保護下，向裝有2.0克3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯(8.5毫摩爾)和200毫克鈀(以10wt.％吸附于活性碳上)的圓底燒瓶中加入20毫升甲醇和20毫升二氯甲烷。用水泵將燒瓶抽空，然后通過氣球使燒瓶充滿氫氣。充氫氣的氣球連在燒瓶上，同時攪拌反應液2小時。通過硅藻土(celite)過濾去除吸附于活性碳上的鈀。用旋轉蒸發(fā)儀去除溶劑，真空干燥樣品得到2.0克(97％)的3-(氨基羰基)-5-丙氧基苯甲酸甲酯白色固體。
在0℃下，將含有2.0克3-(氨基羰基)-5-丙氧基苯甲酸甲酯(8.2毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)懸浮液與1.3毫升吡啶(17毫摩爾)反應，然后滴加1.4毫升三氟乙酰酐(9.9毫摩爾)。0℃下攪拌反應液20分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用40％二氯甲烷的己烷溶液的硅膠層析純化，得到1.5克(84％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯白色固體。
將溶有1.5克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯(6.8毫摩爾)的甲醇-四氫呋喃(1∶2，30毫升)溶液與16毫升0.5N氫氧化鋰(8.2毫摩爾)反應。在70℃攪拌反應液30分鐘后，真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，然后加入2N鹽酸進行酸化(pH達到4左右)。收集沉淀物，干燥得到1.2克(86％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸。
3-氰基-5硝基苯甲酸 用制備3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸同樣的方法制備，可用5.0克5-硝基異苯二甲酸甲酯(22毫摩爾)制備2.0克3-氰基-5硝基苯甲酸(10.7毫摩爾)。
3-氰基-5-二甲氨基苯甲酸 在100毫升甲醇中加入6.0克3-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯(29毫摩爾)和26克氯化錫(II)二水合物(12毫摩爾)，加熱回流3小時。將反應混合物轉入帶有攪拌棒，內裝有冰的1升錐形燒瓶中。邊攪拌反應混合物邊加入1N氫氧化鈉，直至pH為4-5左右。在此反應點上加入固體碳酸氫鈉直至pH達到8左右。將反應混合物轉移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化得到2.4克(47％)的3-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯淺褐色固體。
在溶有500毫克3-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯(2.8毫摩爾)的乙腈(10毫升)中加入4.3毫升37wt.％甲醛水溶液(57毫摩爾)、752毫克固體氰基氫硼化鈉(11毫摩爾)和909微升乙酸(16毫摩爾)。室溫下攪拌5小時后，將反應混合物轉移至分液漏斗，然后加入乙酸乙酯。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用15％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化得到390毫克(55％)的3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯。
將溶有318毫克3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯(1.6毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液與3.7毫升0.5N氫氧化鋰(1.9毫摩爾)反應。70℃下攪拌反應液30分鐘，真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，然后滴加2N鹽酸進行酸化直至不再生成白色沉淀物。用二乙醚萃取水層之后，有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，定量得到308毫克的3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸。
3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸
在38毫升二氯甲烷中加入1.5克3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸甲酯(6.9毫摩爾)和2.8克碘化四丁基銨(7.6毫摩爾)，在氬氣保護下，-78℃條件下，將混合物與24毫升1M三氯化硼的二氯甲烷(24毫摩爾)溶液反應。在-78℃攪拌反應混合物5分鐘，然后室溫下攪拌1小時。用冰水使反應熄滅，繼續(xù)攪拌30分鐘。有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用20-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化得到811毫克(67％)的3-氰基-5-羥基苯甲酸甲酯淺黃色固體。
在4毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入302毫克3-氰基-5-羥基苯甲酸甲酯(1.7毫摩爾)、471毫克碳酸鉀(3.4毫摩爾)及309微升2-氯乙基甲醚(3.4毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在140℃加熱15分鐘。反應液冷卻后，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用二氯甲烷洗脫液的硅膠過濾得到375毫克(93％)的3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯。
將溶有375毫克3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(1.6毫摩爾)的四氫呋喃(4毫升)溶液與3.8毫升0.5N氫氧化鋰(1.9毫摩爾)反應。在70℃攪拌反應液30分鐘，真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，然后用2N鹽酸進行酸化直至pH為2左右。用乙酸乙酯萃取水層之后，有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮得到343毫克(97％)的3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸。
3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸 在4毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入500毫克3-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.4毫摩爾)、388毫克碳酸鉀(2.8毫摩爾)及96毫克咪唑(1.4毫摩爾)，在70℃加熱混合物3小時。反應混合物冷卻后，用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用100％乙酸乙酯洗脫液的硅膠層析純化得到242毫克(51％)的3-(咪唑-1-基-甲基)-5-碘苯甲酸甲酯白色固體。
向溶有242毫克3-(咪唑-1-基-甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(0.70毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中通入氬氣氣泡5分鐘，加入90毫克氰化鋅(0.77毫摩爾)和80毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.070毫摩爾)。在氬氣保護下，在80℃加熱反應混合物30分鐘。反應混合物冷卻后，用乙酸乙酯稀釋，然后過濾去除所生成的沉淀物。濾液用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。殘渣用20％二乙醚的己烷溶液研碎，過濾、真空干燥得到150毫克(89％)的3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸酯白色固體。
將溶有150毫克3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸酯(0.62毫摩爾)的四氫呋喃(2毫升)溶液與1.5毫升0.5N氫氧化鋰(0.75毫摩爾)反應。70℃下攪拌反應液10分鐘，真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，然后用2N鹽酸進行酸化直至pH為4左右。收集沉淀物，干燥，定量得到140毫克的3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸。
3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸 在甲醇/四氫呋喃(5毫升/5毫升)中加入400毫克3-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.1毫摩爾)及311毫克碳酸鉀(2.3毫摩爾)，將混合物在55℃加熱1小時。反應混合物冷卻后，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。真空干燥，分離得到325毫克(94％)的3-(甲氧基甲基)-5-碘苯甲酸甲酯白色固體。
向溶有316毫克3-(甲氧基甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.03毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中通入氬氣氣泡5分鐘，加入133毫克氰化鋅(1.13毫摩爾)和119毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.010毫摩爾)。在氬氣保護下，在80℃加熱反應混合物15分鐘。反應混合物冷卻后，用乙酸乙酯稀釋，然后過濾去除所生成的沉淀物。濾液用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用10-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化得到184毫克(86％)無色油狀的3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯。
將溶有184毫克3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(0.75毫摩爾)的四氫呋喃(2.1毫升)溶液與1.8毫升0.5N氫氧化鋰(0.90毫摩爾)反應。70℃下攪拌反應液30分鐘，冷卻后真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，然后用2N鹽酸進行酸化直至pH達到2-3左右。用乙酸乙酯萃取水層之后，有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，定量得到145毫克的3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸。
3-氰基-5-乙氧基苯甲酸 在5.5毫升丙酮中加入270毫克3-氰基-5-羥基苯甲酸甲酯(1.5毫摩爾)和482毫克碳酸鉀(3.4毫摩爾)制成溶液。向該溶液中加入272微升乙基碘(3.4毫摩爾)，在52℃加熱反應液2.5小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和飽和鹽水洗滌。收集有機溶劑層，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。分離得到321毫克(99％)的3-氰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯淺褐色固體。
按照前文所描述的方法，水解312毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯(1.5毫摩爾)，定量得到290毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸白色固體。
3-氰基-5-丙氧基苯甲酸 在4.0毫升丙酮中加入200毫克3-氰基-5-羥基苯甲酸甲酯(1.3毫摩爾)和357毫克碳酸鉀(2.6毫摩爾)制成溶液。向該溶液中加入245微升丙基碘(2.5毫摩爾)，在50℃加熱反應液5小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和飽和鹽水洗滌。收集有機溶劑層，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。分離得到222毫克(90％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯淺褐色固體。
按照前文所描述的方法，水解222毫克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯(1.0毫摩爾)，得到169毫克(80％)3-氰基-5-丙氧基苯甲酸白色固體。
3-氰基-5-己氧基苯甲酸
在4.0毫升丙酮中加入170毫克3-氰基-5-羥基苯甲酸甲酯(0.95毫摩爾)和304毫克碳酸鉀(2.2毫摩爾)制成溶液。向該溶液中加入300微升1-溴己烷(2.1毫摩爾)，在50℃加熱反應液過夜。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和飽和鹽水洗滌。收集有機溶劑層，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用己烷研碎，定量得到250毫克的3-氰基-5-己氧基苯甲酸甲酯淺褐色固體。
按照前文所描述的方法，水解250毫克3-氰基-5-己氧基苯甲酸甲酯(0.95毫摩爾)，定量得到247毫克3-氰基-5-己氧基苯甲酸白色固體。
4-氨基-3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸 室溫下，向溶有5克4-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸(22.6毫摩爾)的乙酸(50毫升)溶液中滴加溶有3.98克溴(24.9毫摩爾)的乙酸(10毫升)。持續(xù)攪拌反應混合物1小時，然后向混合物中加入水。過濾并用水洗滌固體，得到3.9克(54.9％)的4-氨基-3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸。
3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸 將1.5克4-氨基-3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸(5毫摩爾)與15毫升乙醇在0℃混合，然后加入2.26克濃縮硫酸(10.2毫摩爾)。0℃下滴加1.2毫升溶有0.38克亞硝酸鈉(5.5毫摩爾)的水溶液1小時。待反應混合物回溫至室溫后，加熱回流45分鐘，加水。用二氯甲烷萃取混合物。干燥、濃縮二氯甲烷層。殘渣用1M氫氧化鈉溶解，用乙醚萃取。水溶液用2M的鹽酸進行酸化，直至pH達到2，得到1.08克(75.5％)的3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸。
3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸 在溶有1.08克3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸(3.79毫摩爾)的乙醚溶液中加入三甲基甲硅烷基甲基疊氮化物，室溫下攪拌10分鐘。用甲醇使反應液熄滅，通過以2％乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫液的柱子，得到0.84克無色油。在氬氣保護下，將該無色油與0.33克氰化鋅(2.8毫摩爾)和溶有467毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.404毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)在85℃混合過夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌兩次。干燥、濃縮二氯甲烷層。室溫下，將殘渣與8毫升1M氫氧化鈉及4毫升甲醇攪拌2小時。混合物用1M鹽酸進行酸化，直至pH達到1-2，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，濃縮。殘渣通過以2％乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫液的柱子，得到145毫克(16.6％)3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸，其中含有3-[亞氨基(甲氧基)甲基]-5-三氟甲氧基苯甲酸(3∶1)。
3-氟-5-(3-吡啶基)苯甲酸 將溶有2.00克3-溴-5氟苯甲酸(9.13毫摩爾)的亞硫酰氯(16毫升)溶液和0.4毫升二甲基甲酰胺在80℃攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，用15毫升甲醇溶解殘渣，室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應混合物，用50毫升乙酸乙酯溶解殘渣。有機相依次用50毫升水、50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、50毫升水和50毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮，得到1.97克(92％)的黃色油狀題述化合物。
向溶有1.97克3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(8.44毫摩爾)的甲苯(40毫升)溶液中依次加入1.79克吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇酯(7.63毫摩爾)、11.66克碳酸鉀(84.4毫摩爾)和0.49克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.42毫摩爾)。在氬氣保護下，在120℃加熱褐黃色反應混合物過夜。待反應混合物冷卻至室溫，過濾通過硅藻土(celite)層并真空濃縮。殘渣以使用1％甲醇的二氯甲烷洗脫液的硅膠進行純化，分離得到0.92克(47％)題述化合物黃色固體。
取一只裝有攪拌棒的100毫升圓底燒瓶，加入0.92克3-氟-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(3.93毫摩爾)、10毫升甲醇和5.89毫升1N氫氧化鈉水溶液(5.89毫摩爾)。在50℃攪拌反應混合物2小時。待反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用20甲醇溶解殘渣。在該混合物中滴加1N鹽酸的二乙醚溶液，在室溫下攪拌10分鐘。真空濃縮反應混合物，用二乙醚研碎殘渣，得到1.00克白色固體狀的題述化合物的鹽酸鹽粗品。
3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸 室溫下，將溶有5.00克3-溴-5碘苯甲酸(15.3毫摩爾)的甲醇(30毫升)溶液和15.3毫升1N鹽酸的二乙醚溶液(15.3毫摩爾)攪拌48小時。真空濃縮反應混合物，用100毫升二氯甲烷溶解殘渣。有機相依次用100毫升1N氫氧化鈉水溶液、100毫升水和100毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮。粗制殘渣用100毫升含10％乙酸乙酯的己烷溶解，過濾通過硅膠層。真空濃縮，分離得到4.98克(95％)黃白色固體狀的甲酯。
向溶有2.00克3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(5.87毫摩爾)的甲苯(50毫升)溶液中依次加入1.24克吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇酯(7.63毫摩爾)、8.11克碳酸鉀(58.7毫摩爾)和0.34克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.29毫摩爾)。在氬氣保護下，在80℃加熱褐黃色反應混合物10小時。待反應混合物冷卻至室溫，過濾通過硅藻土(celite)層并真空干燥。殘渣以使用3％甲醇的二氯甲烷洗脫液的硅膠進行純化，分離得到1.16克(67％)3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯黃色固體。
取一只裝有攪拌棒的100毫升圓底燒瓶，加入1.16克3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(3.96毫摩爾)、15毫升甲醇和5.94毫升1N氫氧化鈉水溶液(5.94毫摩爾)。在50℃攪拌反應混合物2小時。待反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用20毫升甲醇溶解殘渣。在該混合物中滴加1N鹽酸的二乙醚溶液，在室溫下攪拌10分鐘。真空濃縮反應混合物，用二乙醚研碎殘渣，得到1.50克白色固體狀的題述化合物的鹽酸鹽粗品。
3-氟-5-甲氧基苯甲酸 取一只裝有攪拌棒的250毫升圓底燒瓶，加入4.2克3，5-二氟苯甲腈(30.4毫摩爾)、10.4毫升含25％甲醇鈉的甲醇(45.6毫摩爾)和40毫升二甲基甲酰胺。室溫下攪拌反應混合物過夜。真空濃縮反應混合物，用200毫升二氯甲烷溶解殘渣。有機相依次用150毫升水和150毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗制的殘渣以使用10％二乙醚的己烷洗脫液的硅膠進行純化，分離得到1.63克3-氟-5-甲氧基苯甲腈白色固體。
取一只裝有攪拌棒和回流濃縮器的50毫升圓底燒瓶，加入0.62克3-氟-5-甲氧基苯甲腈(4.10毫摩爾)、6.2毫升甲醇和6.2毫升6N氫氧化鈉水溶液。在100℃攪拌反應混合物過夜。待反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用100毫升二氯甲烷溶解殘渣，并用1N的鹽酸水溶液進行酸化。分離有機相，依次用100毫升水和100毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到0.64克(91％)題述化合物白色固體。
3-氰基-5-硫甲基苯甲酸 用20毫升二乙醚溶解519.6毫克3-溴-5-硫甲基苯甲酸(2.1毫摩爾)。向此苯甲酸溶液中加入溶有重氮甲烷的二乙醚，直至混合物停止鼓氣泡，持續(xù)呈黃色。向該溶液中滴加冰醋酸直至黃色消失。反應液用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，得到537毫克(98％)的無色油狀3-溴-5-硫代甲酯。在氬氣保護下，用5毫升無水N，N-二甲基甲酰胺溶解536毫克3-溴-5-硫代甲酯(2.05毫摩爾)。向反應混合物中加入42毫克氰化鋅(0.36毫摩爾)和41毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.356毫摩爾)，80℃下攪拌10小時。待反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑?；衔镆怨枘z柱層析進行純化，得到356毫克(85％)的3-氰基-5-硫甲酯白色固體。
用22毫升無水四氫呋喃溶解360毫克3-氰基-5-硫甲酯(1.74毫摩爾)，加入21.6毫升0.5M氫氧化鋰水溶液和11毫升甲醇。反應液回流45分鐘。冷卻反應液，真空去除溶劑?；旌衔镉盟♂?，用乙酸乙酯洗滌。然后水層用1M鹽酸酸化至pH為1，用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，得到330毫克(98％)的3-氰基-5-硫甲基苯甲酸白色固體。
5-氟-3-硫甲基苯甲酸 將溶有1.0克3，5-二氟溴苯(5.18毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液冷卻至0℃，加入363毫克硫代甲醇鈉(5.18毫摩爾)。攪拌反應混合物30分鐘，然后用水稀釋，用己烷萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，產品通過使用己烷的SPE管(10克)洗脫，得到618毫克(54％)的無色油。
用6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解618毫克5-氟-3-硫甲基溴苯(2.80毫摩爾)，向溶液中加入329毫克氰化鋅(2.80毫摩爾)和324毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.28毫摩爾)。在80℃攪拌反應液12小時。待反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑。以使用5％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化，得到430毫克(92％)的5-氟-3-氰基硫甲苯白色固體。
用6.0毫升水溶解430毫克5-氟-3-氰基硫甲苯(2.57毫摩爾)，加入6.0毫升6M氫氧化鈉水溶液，回流12小時。反應混合物酸化至pH為3，用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，得到470毫克(98％)的題述化合物白色固體。
5-氟-3-硫乙基苯甲酸
將溶有1.0克3，5-二氟溴苯(5.18毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液冷卻至0℃，加入436毫克硫代乙醇鈉(5.18毫摩爾)。攪拌反應混合物30分鐘，然后用水稀釋，用己烷萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，產品通過使用己烷的SPE管(10克)洗脫，得到366毫克(30％)的無色油。
用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解365毫克5-氟-3-硫乙基溴苯(1.55毫摩爾)，向溶液中加入182毫克氰化鋅(1.55毫摩爾)和179毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.16毫摩爾)。在80℃攪拌反應液3小時。待反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑。以使用5％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化，得到241毫克(86％)的白色固體。用3.0毫升水溶解240毫克5-氟-3-氰基硫乙苯(1.32毫摩爾)，加入3.0毫升6M氫氧化鈉水溶液，回流12小時。反應混合物酸化至pH為3，用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，得到274毫克(103％)的白色固體。
3，5-二甲氧基苯基偕胺肟 將228毫克3，5-二甲氧基芐腈(1.4毫摩爾)、溶于2毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(0.336毫升，1.68毫摩爾)和1.68毫升1N氫氧化鈉(1.68毫摩爾)加熱回流過夜。經標準后處理得到250毫克(91％)的3，5-二甲氧基苯基偕胺肟。
3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基-偕胺肟
將950毫克3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)芐腈(5.08毫摩爾)、溶于5毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(1.02毫升，5.08毫摩爾)和5.08毫升1N氫氧化鈉(5.08毫摩爾)加熱回流1小時20分鐘。標準后處理法得到901毫克(81.4％)的3-溴-5-氟苯基偕胺肟。
6-氰基-4-甲氧吡啶-2-基-偕胺肟 將2.01克白屈氨酸一水合物(10毫摩爾)與20毫升1M鹽酸乙醚溶液(20毫摩爾)在50毫升乙醇中混合，在85℃加熱24小時。真空去除溶劑，與乙酸乙酯及水混合。干燥并濃縮乙酸乙酯層。用己烷和乙醚研碎殘渣，得到1.6克(66％)的4-羥基-2，6-吡啶二羧酸二乙酯。
在氬氣保護下，在室溫下，在7.5毫升60％氫化鈉(0.351克，8.77毫摩爾)的二甲基甲酰胺懸浮液中滴加9毫升溶有1.4克4-羥基-2，6-吡啶二羧酸二乙酯(5.85毫摩爾)的二甲基甲酰胺溶液，攪拌反應混合物5分鐘。加入1.245克甲基碘(8.77毫摩爾)，室溫下攪拌反應液20小時。將反應液傾入水中，用二氯甲烷萃取。干燥二氯甲烷層，濃縮得到1.45克(97.8％)4-甲氧基-2，6-吡啶二羧酸二乙酯。
室溫下，將1.45克4-甲氧基-2，6-吡啶二羧酸二乙酯(5.73毫摩爾)與40毫升濃縮氨一起攪拌10分鐘。過濾沉淀物，得到0.93克(83％)的4-甲氧吡啶-2，6-二酰胺。將900毫克4-甲氧吡啶-2，6-二酰胺(4.6毫摩爾)與2.32克三氟乙酐(11.1毫摩爾)及溶有1.6克吡啶(20.2毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)混合，室溫下攪拌過夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。以標準后處理得到461毫克的2，6-二氰基-4-甲氧吡啶。室溫下，將460毫克2，6-二氰基-4-甲氧吡啶(2.89毫摩爾)、5M鹽酸羥胺(0.578毫升，2.89毫摩爾)的乙醇(3毫升)溶液和2.89毫升1N氫氧化鈉(2.89毫摩爾)攪拌過夜。以標準后處理得到180毫克(32.4％)的6-氰基-4-甲氧吡啶-2-基-偕胺肟。
3-甲氧基芐胺肟 用合成偕胺肟的通用方法步驟制備，用7.56克鹽酸羥胺(110毫摩爾)、11毫升10N氫氧化鈉(110毫摩爾)和12.2毫升3-甲氧基芐腈(100毫摩爾)制備出9.9克(60％)的3-甲氧基芐胺肟。
5-氯吡啶-2-基-偕胺肟 在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入1.48克2，5-二氯吡啶(10毫摩爾)、705毫克氰化鋅(6毫摩爾)、29毫克鋅粉(0.45毫摩爾)、0.18克[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的1∶1復合物(0.22亳摩爾)，將混合物加熱回流5小時。冷卻后，反應液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水萃取。用硅膠層析純化得到735毫克(53％)的2-氰基-5-氯吡啶。
根據(jù)合成偕胺肟的通用方法步驟，將735毫克2-氰基-5-氯吡啶(5.3毫摩爾)、溶有1.2毫升5M鹽酸羥胺(6毫摩爾)的乙醇(7毫升)溶液及0.61毫升10N氫氧化鈉(6.1毫摩爾)加熱回流24小時。標準后處理得到707毫克(77％)的5-氯吡啶-2-基-偕胺肟。
5-甲氧吡啶-2-基-偕胺肟 將溶有0.65克2-氰基-5-氟吡啶(5.3毫摩爾)的甲醇鈉(1.83毫升，25％wt.的甲醇溶液，7.95毫摩爾)溶液在0℃攪拌1.5小時，室溫下攪拌2小時。反應液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。真空去除溶劑，得到304毫克(43％)的2-氰基-5-甲氧吡啶。
用合成偕胺肟的通用方法步驟，將270毫克2-氰基-5-甲氧吡啶(2.01毫摩爾)、溶有0.457毫升5M鹽酸羥胺(2.28毫摩爾)的乙醇(4毫升)溶液及0.230毫升10N氫氧化鈉(2.30毫摩爾)加熱回流24小時。標準后處理得到79毫克(24％)的5-甲氧吡啶-2-基-偕胺肟。
3-氟吡啶-2-基-偕胺肟 在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入1.48克2，3-二氯吡啶(10毫摩爾)、705毫克氰化鋅(6毫摩爾)、29毫克鋅粉(0.45毫摩爾)及0.18克[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的1；1復合物(0.22毫摩爾)，將混合物加熱回流5小時。冷卻后，反應液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水萃取。去除溶劑，用硅膠層析純化得到1.05克(76％)的2-氰基-3-氯吡啶。
將溶有1克2-氰基-3-氯吡啶(7.22毫摩爾)的1-甲基-2-吡咯烷酮(25毫升)溶液與1.26克氟化鉀(21.68毫摩爾)反應，加熱回流18小時。冷卻后，反應液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水萃取。經硅膠色譜純化，得到442毫克(50％)的2-氰基-3-氟吡啶。
用合成偕胺肟的通用方法步驟，將442毫克2-氰基-3-氟吡啶(3.62毫摩爾)、溶于5毫升乙醇的5M鹽酸羥胺(0.82毫升，4.1毫摩爾)及0.415毫升10N氫氧化鈉(4.15毫摩爾)加熱回流24小時。標準后處理得到368毫克(66％)的3-氟吡啶-2-基-偕胺肟。
喹啉-2-基-偕胺肟 用合成偕胺肟的通用方法步驟，將1.02克2-喹啉腈(6.6毫摩爾)、溶于10毫升乙醇的5N鹽酸羥胺(1.44毫升，7.2毫摩爾)及0.72毫升10N氫氧化鈉(7.2毫摩爾)加熱回流18小時。經標準后處理得到990毫克(80％)的喹啉-2-基-偕胺肟。
實施例2羧酸中間體的制備5-烯丙氧基-3-(甲氧羰基)苯甲酸 攪拌含有5.0克5-羥基異苯二甲酸二甲酯(23.8毫摩爾)和7.5克碳酸鐘(54.5毫摩爾)的丙酮(120毫升)懸浮液，與4.6毫升烯丙基溴(53.0毫摩爾)反應。室溫下攪拌反應混合物3天。然后過濾、濃縮反應混合物。殘渣用乙酸乙酯溶解并用水和飽和鹽水洗滌，剩下的有機溶液經無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮。用己烷研碎，得到5.0克(84％)的5-烯丙氧基-異苯二甲酸二甲酯。
在75毫升甲醇中加入3.7克5-烯丙氧基-異苯二甲酸二甲酯(14.9毫摩爾)，所得到的混合物與13.4毫升1M氫氧化鈉(13.4毫摩爾)反應，室溫下攪拌反應液16小時。真空濃縮混合物，用水溶解所得到的殘渣。水層用乙酸乙酯洗滌3次，然后加鹽酸水溶液進行酸化至pH為1。然后用乙酸乙酯萃取水溶液。有機萃取層經無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，得到2.6克(74％)的3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯甲酸。
3-甲氧基羰基-5-甲氧基苯甲酸 按照相似的方法步驟，以1.0克5-羥基異苯二甲酸二甲酯(4.8毫摩爾)、1.5毫克碳酸鉀(10.9毫摩爾)和0.7毫升甲基碘(10.6毫摩爾)在25毫升丙酮中反應制備出1.1克(99％)的5-甲氧基異苯二甲酸二甲酯。經過水解和標準后處理得到0.7克(68％)的3-甲氧基羰基-5-甲氧基苯甲酸。
3-溴-5-氰基苯甲酸
在40毫升甲醇中加入9.0克3-溴-5-碘苯甲酸，將混合物與27.5毫升1M鹽酸的二乙醚溶液反應。在40℃加熱反應液過夜。然后真空去除溶劑，用乙酸乙酯溶解殘渣。有機溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，得到8.8克(94％)的3-溴-5-碘苯甲酸甲酯。
將溶有4.5克3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(13.2毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(36毫升)溶液與1.7克氰化鋅(14.5毫摩爾)及1.5克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，1.3毫摩爾)反應。在氬氣保護下，在80℃加熱反應混合物1小時?；旌衔锢鋮s后用乙酸乙酯稀釋。所得到的有機溶液用水洗滌3次，鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮。以使用0-10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到1.9克(61％)的3-溴-5-氰基苯甲酸甲酯。
用8.0毫升1M氫氧化鈉(8.0毫摩爾)水解溶于20毫升甲醇的1.9克甲酯(8.0毫摩爾)，經標準后處理，得到1.6克(88％)的3-溴-5-氰基苯甲酸。
3-甲氧基羰基-5-碘苯甲酸 按照相似的方式，用12.6毫升1M氫氧化鈉(12.6毫摩爾)水解溶于60毫升甲醇的4.5克5碘異苯二甲酸二甲酯(14.058毫摩爾)，經標準后處理后得到3.43克(80％)的3-甲氧基羰基-5-碘苯甲酸。
3-氰基-5-碘苯甲酸 將溶有3克3-甲氧基羰基-5-碘苯甲酸(10毫摩爾)的亞硫酰氯(2毫升)溶液在60℃加熱2小時。反應混合物冷卻后真空濃縮。然后用10毫升四氫呋喃稀釋中間產物酰基氯并冷卻至0℃。然后將混合物與20毫升2M氨溶液(40毫摩爾，溶劑為甲醇)反應，在0℃攪拌反應液1小時。過濾混合物，真空去除溶劑。從甲醇中重結晶得到2.5克(82％)的3-甲氧基羰基-5-碘苯甲酰胺白色固體。
在2毫升亞硫酰氯中加入2.5克3-甲氧基羰基-5-碘苯甲酰胺(8.2毫摩爾)，將混合物在90℃加熱2小時。冷卻并真空濃縮反應混合物。用硅膠層析純化得到670毫克(29％)的3-氰基-5-碘苯甲酸甲酯白色固體。
將溶有640毫克3-氰基-5-碘苯甲酸甲酯(2.3毫摩爾)的四氫呋喃(8毫升)溶液與5.5毫升0.5M氫氧化鋰(2.75毫摩爾)及甲醇反應。加熱回流反應混合物1小時。真空濃縮溶劑，將混合物與1N鹽酸反應。過濾所得到的白色沉淀物，用二氯甲烷萃取濾液。合并殘渣和萃取的濾液，真空濃縮得到590毫克(94％)的3-氰基-5-碘苯甲酸白色固體。
5-氟-3-(硫甲基)苯甲酸 用10毫升無水DMF溶解1.00克1-溴-3，5-二氟苯(5.18毫摩爾)。用冰浴冷卻溶液，加入0.36克NaSMe(5.18毫摩爾)。30分鐘后，將反應混合物傾入100毫升水中，用己烷萃取。有機相用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮得到無色油狀的題述化合物。粗產品直接用于下一步驟。用標準氰化操作步驟，制備5-氰基-3-氟-1-(硫甲基)苯黃色油。粗產品直接用于下一步驟。用標準皂化操作步驟，制備0.60克(3步驟得率63％)題述化合物無色固體。
3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸 將1.00克1-溴-3，5-二氟苯(5.18毫摩爾)溶于10毫升無水DMF中。溶液用冰浴冷卻，加入0.36克咪唑(5.18毫摩爾)和0.72克碳酸鉀(5.18毫摩爾)。反應混合物在室溫下攪拌16小時，在80℃攪拌24小時。將反應混合物傾入100毫升水中并用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經MgSO4干燥、過濾、濃縮。中間體3-氟-5-溴-(1H-咪唑-1-基)-苯直接用于下一步驟。用標準的氰化操作步驟，制備得到3-氟-5-氰基-(1H-咪唑-1-基)-苯無色固體。該粗產品直接用于下一步驟。用標準的皂化操作步驟，制備得到題述化合物無色固體。該粗產品直接用于下一步驟。
3-碘-5-三氟甲基苯甲酸 題述產品根據(jù)文獻方法(Fujiki，Kanji；Kashiwagi，Mitsuyoshi；Miyamoto，Hideyuki；Sonoda，Akinari；Ichikawa，Junji；等J.Fluorine Chem.1992，57，307-321)制備。在30毫升30％發(fā)煙硫酸中加入7.3毫升3，5-雙(三氟甲基)苯(47毫摩爾)和11.95克碘(47毫摩爾)，使之在55℃反應15小時。反應液用冰熄滅后，粗產品在乙醚中萃取，先后用1M亞硫酸鈉溶液和水洗滌水層。在粗制的乙醚溶液中加入約150毫升1N氫氧化鈉溶液，直到PH呈堿性。分離各層，水層用約10毫升12N鹽酸酸化(直至PH呈酸性)。用乙醚萃取后，經硫酸鎂干燥，制得4.3克(29％)粗酸。該粗酸的純度還不符合使用要求，所以該產品還要用溶于甲醇的乙酰氯進行酯化，用快速層析純化(硅膠，20％二氯甲烷己烷溶液為洗脫液)并用溶于甲醇的氫氧化鈉進行水解，得到2.95克(69％)的純3-碘-5-三氟甲基苯甲酸。
3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸 將含有5.5毫克3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(23毫摩爾)的亞硫酰氯(30毫升)懸浮液加熱回流2小時。真空去除過量的亞硫酰氯，用25毫升二氯甲烷溶解中間體?；?。溶液冷卻至0℃后，與溶于100毫升1，4-二噁烷的0.5M氨反應，讓反應液回溫至室溫。攪拌2小時后，真空去除溶劑，殘渣用水研碎。收集沉淀物，用水洗滌，真空干燥得到5.0克(92％)的3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯白色固體。
在0℃下，將含有5.0克3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯(21毫摩爾)的二氯甲烷(70毫升)懸浮液與3.5毫升吡啶(43毫摩爾)反應，然后滴加3.6毫升三氟乙酰酐(25毫摩爾)。在0℃攪拌反應液20分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用10％的乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠層析純化得到3.8克(81％)的3-(烯丙氧基)-5-氰基苯甲酸甲酯白色固體。
將溶有1.5克3-(烯丙氧基)-5-氰基苯甲酸甲酯(6.9毫摩爾)的甲醇-四氫呋喃(1∶2，30毫升)溶液與17毫升0.5N氫氧化鋰(8.3毫摩爾)反應。在70℃攪拌反應液30分鐘，真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，，然后加入2N鹽酸進行酸化(pH達到4左右)。收集沉淀物，干燥得到1.0克(74％)的3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸白色固體。
3-氰基-5-丙氧基苯甲酸 將含有5.5毫克3-烯丙氧基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(23毫摩爾)的亞硫酰氯(30毫升)懸浮液加熱回流2小時。真空去除過量的亞硫酰氯，用25毫升二氯甲烷溶解中間體?；?。溶液冷卻至0℃后，與溶于100毫升1，4-二噁烷的0.5M氨反應，讓反應液回溫至室溫。攪拌2小時后，真空去除溶劑，殘渣用水研碎。收集沉淀物，用水洗滌，真空干燥得到5.0克(92％)的3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯白色固體。
在氬氣保護下，向裝有2.0克3-(烯丙氧基)-(5-氨基羰基)苯甲酸甲酯(8.5毫摩爾)和200毫克鈀(以10wt.％吸附于活性碳上)的圓底燒瓶中加入20毫升甲醇和20毫升二氯甲烷。用水泵將燒瓶抽空，然后通過氣球使燒瓶充滿氫氣。充氫氣的氣球連在燒瓶上，同時攪拌反應液2小時。通過硅藻土(celite)過濾去除吸附于活性碳上的鈀。用旋轉蒸發(fā)儀去除溶劑，真空干燥樣品得到2.0克(97％)的3-(氨基羰基)-5-丙氧基苯甲酸甲酯白色固體。
在0℃下，將含有2.0克3-(氨基羰基)-5-丙氧基苯甲酸甲酯(8.2毫摩爾)的二氯甲烷(25毫升)懸浮液與1.3毫升吡啶(17毫摩爾)反應，然后滴加1.4毫升三氟乙酰酐(9.9毫摩爾)。在0℃攪拌反應液20分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用40％二氯甲烷的己烷溶液的硅膠層析純化，得到1.5克(84％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯白色固體。
將溶有1.5克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯(6.8毫摩爾)的甲醇-四氫呋喃(1∶2，30毫升)溶液與16毫升0.5N氫氧化鋰(8.2毫摩爾)反應。在70℃攪拌反應液30分鐘，真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，，然后加入2N鹽酸進行酸化(pH達到4左右)。收集沉淀物，干燥得到1.2克(86％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸。
3-氰基-5硝基苯甲酸 用制備3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸同樣的方法制備，可用5.0克5-硝基異苯二甲酸甲酯(22毫摩爾)制備2.0克3-氰基-5硝基苯甲酸(10.7毫摩爾)。
3-氰基-5-二甲氨基苯甲酸 在100毫升甲醇中加入6.0克3-氰基-2-硝基苯甲酸甲酯(29毫摩爾)和26克氯化錫(II)二水合物(12毫摩爾)，加熱回流3小時。將反應混合物轉入帶有攪拌棒，內裝有冰的1升錐形燒瓶中。邊攪拌反應混合物邊加入1N氫氧化鈉，直至pH為4-5左右。在此反應點上加入固體碳酸氫鈉直至pH達到8左右。將反應混合物轉移至分液漏斗，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化得到2.4克(47％)的3-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯淺褐色固體。
在溶有500毫克3-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯(2.8毫摩爾)的乙腈(10毫升)中加入4.3毫升37wt.％甲醛水溶液(57毫摩爾)、752毫克固體氰基氫硼化鈉(11毫摩爾)和909微升乙酸(16毫摩爾)。室溫下攪拌5小時后，將反應混合物轉移至分液漏斗，然后加入乙酸乙酯。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用15％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化得到390毫克(55％)的3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯。
將溶有318毫克3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸甲酯(1.6毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液與3.7毫升0.5N氫氧化鋰(1.9毫摩爾)反應。在70℃攪拌反應液30分鐘，真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，然后滴加2N鹽酸進行酸化直至不再生成白色沉淀物。用二乙醚萃取水層之后，有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，定量得到308毫克的3-氰基-5-二甲基氨基苯甲酸。
3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸 在38毫升二氯甲烷中加入1.5克3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸甲酯(6.9毫摩爾)和2.8克碘化四丁基銨(7.6毫摩爾)，在氬氣保護下，-78℃條件下，將混合物與24毫升1M三氯化硼的二氯甲烷(24毫摩爾)溶液反應。在-78℃攪拌反應混合物5分鐘，然后室溫下攪拌1小時。用冰水使反應液熄滅，繼續(xù)攪拌30分鐘。有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用20-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化得到811毫克(67％)的3-氰基-5-羥基苯甲酸甲酯淺黃色固體。
4毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入302毫克3-氰基-5-羥基苯甲酸甲酯(1.7毫摩爾)、471毫克碳酸鉀(3.4毫摩爾)及309微升2-氯乙基甲醚(3.4毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在140℃加熱15分鐘。反應液冷卻后，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用二氯甲烷洗脫液的硅膠過濾得到375毫克(93％)的3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯。
將溶有375毫克3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(1.6毫摩爾)的四氫呋喃(4毫升)溶液與3.8毫升0.5N氫氧化鋰(1.9毫摩爾)反應。在70℃攪拌反應液30分鐘，真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，然后用2N鹽酸進行酸化直至pH為2左右。用乙酸乙酯萃取水層之后，有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮得到343毫克(97％)的3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸。
3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸 在4毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入500毫克3-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.4毫摩爾)、388毫克碳酸鉀(2.8毫摩爾)及96毫克咪唑(1.4毫摩爾)，在70℃加熱混合物3小時。反應混合物冷卻后，用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用100％乙酸乙酯洗脫液的硅膠層析純化得到242毫克(51％)的3-(咪唑-1-基-甲基)-5-碘苯甲酸甲酯白色固體。
向溶有242毫克3-(咪唑-1-基-甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(0.70毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中通入氬氣氣泡5分鐘，加入90毫克氰化鋅(0.77毫摩爾)和80毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.070毫摩爾)。在氬氣保護下，在80℃加熱反應混合物30分鐘。反應混合物冷卻后，用乙酸乙酯稀釋，然后過濾去除所生成的沉淀物。濾液用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。殘渣用20％二乙醚的己烷溶液研碎，過濾、真空干燥得到150毫克(89％)的3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸酯白色固體。
將溶有150毫克3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸酯(0.62毫摩爾)的四氫呋喃(2毫升)溶液與1.5毫升0.5N氫氧化鋰(0.75毫摩爾)反應。在70℃攪拌反應液10分鐘，真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，然后用2N鹽酸進行酸化直至pH為4左右。收集沉淀物，干燥，定量得到140毫克的3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸。
3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸 在甲醇/四氫呋喃(5毫升/5毫升)中加入400毫克3-(溴甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.1毫摩爾)及311毫克碳酸鉀(2.3毫摩爾)，將混合物在55℃加熱1小時。反應混合物冷卻后，用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。真空干燥，分離得到325毫克(94％)的3-(甲氧基甲基)-5-碘苯甲酸甲酯白色固體。
向溶有316毫克3-(甲氧基甲基)-5-碘苯甲酸甲酯(1.03毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中通入氬氣氣泡5分鐘，加入133毫克氰化鋅(1.13毫摩爾)和119毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.010毫摩爾)。在氬氣保護下，在80℃加熱反應混合物15分鐘。反應混合物冷卻后，用乙酸乙酯稀釋，然后過濾去除所生成的沉淀物。濾液用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用10-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化得到184毫克(86％)無色油狀的3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯。
將溶有184毫克3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(0.75毫摩爾)的四氫呋喃(2.1毫升)溶液與1.8毫升0.5N氫氧化鋰(0.90毫摩爾)反應。70℃下攪拌反應液30分鐘，冷卻后真空去除溶劑。殘渣用少量的水溶解，然后用2N鹽酸進行酸化直至pH達到2-3左右。用乙酸乙酯萃取水層之后，有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮，定量得到145毫克的3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸。
3-氰基-5-乙氧基苯甲酸 在5.5毫升丙酮中加入270毫克3-氰基-5-羥基苯甲酸甲酯(1.5毫摩爾)和482毫克碳酸鉀(3.4毫摩爾)制成溶液。向該溶液中加入272微升乙基碘(3.4毫摩爾)，在52℃加熱反應液2.5小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和飽和鹽水洗滌。收集有機溶劑層，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。分離得到321毫克(99％)的3-氰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯淺褐色固體。
按照前文所描述的方法，水解312毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸甲酯(1.5毫摩爾)，定量得到290毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸白色固體。
3-氰基-5-丙氧基苯甲酸 在4.0毫升丙酮中加入200毫克3-氰基-5-羥基苯甲酸甲酯(1.3毫摩爾)和357毫克碳酸鉀(2.6毫摩爾)制成溶液。向該溶液中加入245微升丙基碘(2.5毫摩爾)，在50℃加熱反應液5小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和飽和鹽水洗滌。收集有機溶劑層，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。分離得到222毫克(90％)的3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯淺褐色固體。
按照前文所描述的方法，水解222毫克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸甲酯(1.0毫摩爾)，得到169毫克(80％)3-氰基-5-丙氧基苯甲酸白色固體。
3-氰基-5-己氧基苯甲酸 在4.0毫升丙酮中加入170毫克3-氰基-5-羥基苯甲酸甲酯(0.95毫摩爾)和304毫克碳酸鉀(2.2毫摩爾)制成溶液。向該溶液中加入300微升1-溴己烷(2.1毫摩爾)，在50℃加熱反應液過夜。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯再溶解，用水和飽和鹽水洗滌。收集有機溶劑層，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用己烷研碎，定量得到250毫克的3-氰基-5-己氧基苯甲酸甲酯淺褐色固體。
按照前文所描述的方法，水解250毫克3-氰基-5-己氧基苯甲酸甲酯(0.95毫摩爾)，定量得到247毫克3-氰基-5-己氧基苯甲酸白色固體。
4-氨基-3-溴-5-三氰甲氧基苯甲酸 室溫下，向溶有5克4-氨基-3-三氟甲氧基苯甲酸(22.6毫摩爾)的乙酸(50毫升)溶液中滴加溶有3.98克溴(24.9毫摩爾)的乙酸(10毫升)。持續(xù)攪拌反應混合物1小時，然后向混合物中加入水。過濾并用水洗滌固體，得到3.9克(54.9％)的4-氨基-3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸。
3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸 將1.5克4-氨基-3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸(5毫摩爾)與15毫升乙醇在0℃混合，然后加入2.26克濃縮硫酸(10.2毫摩爾)。0℃下滴加1.2毫升溶有0.38克亞硝酸鈉(5.5毫摩爾)的水溶液1小時。待反應混合物回溫至室溫后，加熱回流45分鐘，加水。用二氯甲烷萃取混合物。干燥、濃縮二氯甲烷層。殘渣用1M氫氧化鈉溶解，用乙醚萃取。水溶液用2M的鹽酸進行酸化，直至pH達到2，得到1.08克(75.5％)的3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸。
3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸 在溶有1.08克3-溴-5-三氟甲氧基苯甲酸(3.79毫摩爾)的乙醚溶液中加入三甲基甲硅烷基甲基疊氮化物，室溫下攪拌10分鐘。用甲醇使反應液熄滅，反應液通過以2％乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫液的柱子，得到0.84克無色油。在氬氣保護下，將該無色油與0.33克氰化鋅(2.8毫摩爾)和溶有467毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.404毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)在85℃混合過夜。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌兩次。干燥、濃縮二氯甲烷層。室溫下，將殘渣與8毫升1M氫氧化鈉及4毫升甲醇攪拌2小時?；旌衔镉?M鹽酸進行酸化，直至pH達到1-2，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，濃縮。殘渣通過以2％乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫液的柱子，得到145毫克(16.6％)3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸，其中含有3-[亞氨基(甲氧基)甲基]-5-三氟甲氧基苯甲酸(3∶1)。
3-氟-5-(3-吡啶基)苯甲酸 將溶有2.00克3-溴-5氟苯甲酸(9.13毫摩爾)的亞硫酰氯(16毫升)溶液和0.4毫升二甲基甲酰胺在80℃攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，用15毫升甲醇溶解殘渣，室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應混合物，用50毫升乙酸乙酯溶解殘渣。有機相依次用50毫升水、50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液、50毫升水和50毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮，得到1.97克(92％)的黃色油狀題述化合物。
向溶有1.97克3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(8.44毫摩爾)的甲苯(40毫升)溶液中依次加入1.79克吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇酯(7.63毫摩爾)、11.66克碳酸鉀(84.4毫摩爾)和0.49克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.42毫摩爾)。在氬氣保護下，在120℃加熱褐黃色反應混合物過夜。待反應混合物冷卻至室溫，過濾通過硅藻土(celite)層并真空干燥。殘渣以使用1％甲醇的二氯甲烷洗脫液的硅膠進行純化，分離得到0.92克(47％)題述化合物黃色固體。
取一只裝有攪拌棒的100毫升圓底燒瓶，加入0.92克3-氟-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(3.93毫摩爾)、10毫升甲醇和5.89毫升1N氫氧化鈉水溶液(5.89毫摩爾)。50℃下，攪拌反應混合物2小時。待反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用20甲醇溶解殘渣。在該混合物中滴加1N鹽酸的二乙醚溶液，在室溫下攪拌10分鐘。真空濃縮反應混合物，用二乙醚研磨殘渣，得到1.00克白色固體狀的題述化合物的鹽酸鹽粗品。
3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸 室溫下，將溶有5.00克3-溴-5碘苯甲酸(15.3毫摩爾)的甲醇(30毫升)溶液和15.3毫升1N鹽酸的二乙醚溶液(15.3毫摩爾)攪拌48小時。真空濃縮反應混合物，用100毫升二氯甲烷溶解殘渣。有機相依次用100毫升1N氫氧化鈉水溶液、100毫升水和100毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮。粗制殘渣用100毫升含10％乙酸乙酯的己烷溶解，過濾通過硅膠層。真空濃縮，分離得到4.98克(95％)黃白色固體狀的甲酯。
向溶有2.00克3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(5.87毫摩爾)的甲苯(50毫升)溶液中依次加入1.24克吡啶-3-硼酸-1，3-丙二醇酯(7.63毫摩爾)、8.11克碳酸鉀(58.7毫摩爾)和0.34克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.29毫摩爾)。在氬氣保護下，在80℃加熱褐黃色反應混合物10小時。待反應混合物冷卻至室溫，過濾通過硅藻土(celite)層并真空干燥。殘渣以使用3％甲醇的二氯甲烷洗脫液的硅膠進行純化，分離得到1.16克(67％)3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯黃色固體。
取一只裝有攪拌棒的100毫升圓底燒瓶，加入1.16克3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸甲酯(3.96毫摩爾)、15毫升甲醇和5.94毫升1N氫氧化鈉水溶液(5.94毫摩爾)。在50℃攪拌反應混合物2小時。待反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用20毫升甲醇溶解殘渣。在該混合物中滴加1N鹽酸的二乙醚溶液，在室溫下攪拌10分鐘。真空濃縮反應混合物，用二乙醚研碎殘渣，得到1.50克白色固體狀的題述化合物的鹽酸鹽粗品。
3-氟-5-甲氧基苯甲酸 取一只裝有攪拌棒的250毫升圓底燒瓶，加入4.2克3，5-二氟苯甲腈(30.4毫摩爾)、10.4毫升含25％甲醇鈉的甲醇(45.6毫摩爾)和40毫升二甲基甲酰胺。室溫下攪拌反應混合物過夜。真空濃縮反應混合物，用200毫升二氯甲烷溶解殘渣。有機相依次用150毫升水和150毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。粗制的殘渣以使用10％二乙醚的己烷洗脫液的硅膠進行純化，分離得到1.63克3-氟-5-甲氧基苯甲腈白色固體。
取一只裝有攪拌棒和回流濃縮器的50毫升圓底燒瓶，加入0.62克3-氟-5-甲氧基苯甲腈(4.10毫摩爾)、6.2毫升甲醇和6.2毫升6N氫氧化鈉水溶液。在100℃攪拌反應混合物過夜。待反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮，用100毫升二氯甲烷溶解殘渣，并用1N的鹽酸水溶液進行酸化。分離有機相，依次用100毫升水和100毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到0.64克(91％)題述化合物白色固體。
3-氰基-5-硫甲基苯甲酸 用20毫升二乙醚溶解519.6毫克3-溴-5-硫甲基苯甲酸(2.1毫摩爾)。向此苯甲酸溶液中加入溶有重氮甲烷的二乙醚，直至混合物停止鼓氣泡，持續(xù)呈黃色。向該溶液中滴加冰醋酸直至黃色消失。反應液用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，得到537毫克(98％)的無色油狀3-溴-5-硫代甲酯。在氬氣保護下，用5毫升無水N，N-二甲基甲酰胺溶解536毫克3-溴-5-硫代甲酯(2.05毫摩爾)。向反應混合物中加入42毫克氰化鋅(0.36毫摩爾)和41毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.356毫摩爾)，80℃下攪拌10小時。待反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑?；衔镆怨枘z柱層析進行純化，得到356毫克(85％)的3-氰基-5-硫甲酯白色固體。
用22毫升無水四氫呋喃溶解360毫克3-氰基-5-硫甲酯(1.74毫摩爾)，加入21.6毫升0.5M氫氧化鋰水溶液和11毫升甲醇。反應液回流45分鐘。冷卻反應液，真空去除溶劑?；旌衔镉盟♂?，用乙酸乙酯洗滌。然后水層用1M鹽酸酸化至pH為1，用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，得到330毫克(98％)的3-氰基-5-硫甲基苯甲酸白色固體。
5-氟-3-硫甲基苯甲酸 將溶有1.0克3，5-二氟溴苯(5.18毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液冷卻至0℃，加入363毫克硫代甲醇鈉(5.18毫摩爾)。攪拌反應混合物30分鐘，然后用水稀釋，用己烷萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，產品通過使用己烷的SPE管(10克)洗脫，得到618毫克(54％)的無色油。
用6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解618毫克5-氟-3-硫甲基溴苯(2.80毫摩爾)，向溶液中加入329毫克氰化鋅(2.80毫摩爾)和324毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.28毫摩爾)。在80℃攪拌反應液12小時。待反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑。以使用5％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析進行純化，得到430毫克(92％)的5-氟-3-氰基硫甲苯白色固體。
用6.0毫升水溶解430毫克5-氟-3-氰基硫甲苯(2.57毫摩爾)，加入6.0毫升6M氫氧化鈉水溶液，回流12小時。反應混合物酸化至pH為3，用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，得到470毫克(98％)的題述化合物白色固體。
5-氟-3-硫乙基苯甲酸
將溶有1.0克3，5-二氟溴苯(5.18毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)溶液冷卻至0℃，加入436毫克硫代乙醇鈉(5.18毫摩爾)。攪拌反應混合物30分鐘，然后用水稀釋，用己烷萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，產品通過使用己烷的SPE管(10克)洗脫，得到366毫克(30％)的無色油。
用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解365毫克5-氟-3-硫乙基溴苯(1.55毫摩爾)，向溶液中加入182毫克氰化鋅(1.55毫摩爾)和179毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.16毫摩爾)。在80℃攪拌反應液3小時。待反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑。以使用5％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析進行純化，得到241毫克(86％)的白色固體。用3.0毫升水溶解240毫克5-氟-3-氰基硫乙苯(1.32毫摩爾)，加入3.0毫升6M氫氧化鈉水溶液，回流12小時。反應混合物酸化至pH為3，用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空去除溶劑，得到274毫克(103％)的白色固體。
3-氯-5氰基苯甲酸 在70毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入14.66克3，5-二氯苯甲酸鹽(71.5毫摩爾)、5.04克氰化鋅(42.9毫摩爾)、0.21克鋅粉(3.21毫摩爾)、1.3克1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的1∶1復合物(1.57毫摩爾)將混合物加熱回流5小時。冷卻后，反應液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水萃取。用硅膠層析純化得到2.34克(17％)的2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯。
將中間體酯與溶于50毫升甲醇的4N氫氧化鈉(7.5毫升，30毫摩爾)反應，室溫下攪拌18小時。真空去除溶劑，用乙酸乙酯溶解殘渣。有機溶液用5％鹽酸和鹽水洗滌。去除溶劑得到1.8克(83％)的3-氯-5氰基苯甲酸。
3-氯-5-氟苯甲酸
在70毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入25.0克1-溴-3-氯-5-氟苯(120毫摩爾)、8.45克氰化鋅(72毫摩爾)、235毫克鋅粉(3.6毫摩爾)、1.5克1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的1∶1復合物(1.8毫摩爾)，將混合物加熱回流1小時。冷卻后，反應液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水萃取。用硅膠色譜純化得到15.9克(85％)的3-氯-5-氟芐腈。
將中間體腈與溶于100毫升水的10N氫氧化鈉溶液(100毫升，1毫摩爾)反應，加熱回流2小時。冷卻反應液，并用濃縮鹽酸進行酸化。用二氯甲烷萃取，蒸發(fā)溶劑，得到15.14克(85％)的3-氯-5-氟苯甲酸。
3-氟-5-氰基苯甲酸 將13.74克3-氯-5-氟苯甲酸(78.7毫摩爾)與50毫升亞硫酰氯反應，加熱回流2小時。真空去除過剩的亞硫酰氯，用100毫升無水甲醇處理殘渣，得到13.6克(92％)的3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯。
在70毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯、8.46克氰化鋅(72.3毫摩爾)、235毫克鋅粉(3.6毫摩爾)、1.5克1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的1∶1復合物(1.8毫摩爾)，將混合物加熱回流1小時。冷卻至室溫后，反應液用乙酸乙酯稀釋。有機溶液用水和鹽水萃取，真空濃縮，得到3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯粗品。
3-氯-5-氰基苯甲酸甲酯粗品與溶于350毫升甲醇的4N氫氧化鈉(45毫升，180毫摩爾)在室溫下反應4小時。真空去除溶劑，用乙酸乙酯溶解殘渣。有機溶液用5％鹽酸和鹽水洗滌。以硅膠層析純化，得到7.0克(54％)的3-氟-5-氰基苯甲酸。
實施例3用于合成三唑的3-氯苯酰肼的合成3-氯苯酰肼
在乙醇中加入0.5克3-氯苯甲酸(3.19毫摩爾)、0.72克1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺(3.51毫摩爾)和0.04克4-二甲胺吡啶(0.32毫摩爾)，在室溫下攪拌混合物1.5小時。濾除白色固體，用100毫升二氯甲烷稀釋濾液。有機溶液用100毫升1N硫酸氫鈉、100毫升飽和碳酸氫鈉、100毫升水和100毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鎂干燥、過濾。真空濃縮濾液。粗制的殘渣用15毫升乙醇溶解，與0.46毫升一水合肼(9.58毫摩爾)反應。所生成的澄清溶液在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物真空濃縮至干。以使用3％甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫液的硅膠層析純化殘渣，得到0.29克(53％)的3-氯苯酰肼白色固體。
實施例43-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑 在5毫升吡啶中加入2.1克3，5-二氯苯甲酰氯(10毫摩爾)和1.37克吡啶-2-基-偕胺肟(10毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在190℃加熱2小時。然后在反應混合物中加入冰冷的水以噁二唑沉淀出來。過濾收集固體，用水洗滌，然后從乙醇中重結晶，得到2.1克(72％)的3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑熔點162-166℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)291(M+，38)，293(25)，261(1)，173(6)，145(13)，120(100)，90(20)，78(28)，51(15)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入127微升3-氯苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，加熱回流4小時。經標準后處理，得到156毫克(61％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑熔點136-140℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)257(M+，64)，259(21)，227(3)，120(100)，111(22)，90(24)，78(32)，75(26)，51(20)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入151微升3-甲氧苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，加熱回流4小時。經標準后處理，得到200毫克(79％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑熔點96-99℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)253(M+，100)，223(3)，179(3)，135(74)，133(90)，92(27)，78(29)，77(32)，64(23)，63(23)。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入127微升2-氯苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，加熱回流4小時。經標準后處理，得到157毫克(61％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑熔點93-94℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)257(M+，76)，259(26)，227(4)，139(11)，120(100)，111(21)，90(27)，78(35)，75(29)，51(21)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入151微升3-(三氟甲基)苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，加熱回流16小時。經標準后處理，得到233毫克(80％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑熔點116-118℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)291(M+，81)，272(7)，173(6)，145(25)，120(100)，90(20)，78(23)，51(11)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑B7
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入122微升3-氟苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，加熱回流16小時。經標準后處理，得到176毫克(73％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑熔點88-98℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)241(M+，95)，211(5)，120(100)，107(13)，95(30)，90(21)，78(27)，75(19)，51(15)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入264微升3-甲苯酰氯(2毫摩爾)和274毫克吡啶-2-基-偕胺肟(2毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在200℃加熱2小時。經標準后處理，得到387毫克(82％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-甲苯酰)-1，2，4-噁二唑熔點127-128℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)237(M+，100)，222(2)，207(8)，120(68)，117(24)，91(29)，90(29)，78(32)，65(26)，51(23)。
3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入150微升1-萘酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在200℃加熱回流3小時。經標準后處理，得到50毫克(18％)的3-(2-吡啶基)-5-(1-萘基)-1，2，4-噁二唑熔點132-136℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)273(M+，75)，195(5)，169(88)，153(100)，139(12)，127(66)，126(29)，105(23)，78(14)，51(14)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑B11
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入220毫克3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在200℃加熱3小時。經標準后處理，得到175毫克(57％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑熔點86-88℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)307(M+，73)，277(3)，222(3)，189(6)，161(5)，120(100)，78(21)，69(17)，51(10)。
3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入124微升2，3-二氟苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，在100℃加熱16小時。經標準后處理，得到158毫克(61％)的3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑熔點120-121℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)259(M+，97)，229(5)，228(4)，141(11)，120(100)，113(26)，90(27)，78(34)，51(17)。
3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入124微升2，5-二氟苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，在100℃加熱16小時。經標準后處理，得到3-(2-吡啶基)-5-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑熔點120-126℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)259(M+，91)，229(5)，228(4)，141(13)，120(100)，113(25)，90(23)，78(27)，51(14)。
3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在5毫升吡啶中加入1.25毫升3，5-二氟苯甲酰氯(10毫摩爾)和1.37克吡啶-2-基-偕胺肟(10毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在200℃加熱4小時。經標準后處理，得到1.2克(46％)的3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑熔點115-119℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)259(M+，100)，229(4)，228(5)，141(9)，125(13)，113(30)，90(19)，78(27)，63(23)，51(15)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入165毫克3-氰基苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，在100℃加熱72小時。經標準后處理，得到158毫克(64％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑熔點148-149℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)248(M+，85)，218(5)，130(6)，120(100)，114(9)，102(28)，90(26)，78(37)，75(19)，51(30)。
3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入200毫克3，5-二甲氧基苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，在100℃加熱72小時。經標準后處理，得到210毫克(74％)的3-(2-吡啶基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑熔點145-148℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)283(M+，100)，253(3)，165(69)，163(19)，137(36)，122(33)，107(17)，90(10)，78(25)，63(19)，51(19)。
3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入209毫克2，3-二氯苯甲酰氯(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，在100℃加熱48小時。經標準后處理，得到236毫克(81％)的3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑熔點128-133℃。GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)291(M+，66)，293(43)，256(6)，173(10)，145(11)，120(100)，90(19)，78(27)，51(14)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 將0.82克3-氯-5-氰基苯甲酸(4.97毫摩爾)與10毫升2.5M草酰氯的二氯甲烷溶液(25毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液2.5小時。真空去除過量的草酰氯，得到3-氯-5-氰基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在5毫升吡啶中加入3-氯-5-氰基苯甲酰氯和682毫克吡啶-2-基-偕胺肟(5毫摩爾，1當量)，將混合物置于密封管中，在175℃加熱4小時。通過標準后處理和從2-丙醇中重結晶，得到250毫克(19％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)282(M+，100)，283(18)，284(34)，251(4)，136(10)，120(53)，100(10)，78(15)，51(6)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑B27
將2.5克3-氟-5-氰基苯甲酸(15.14毫摩爾)與30毫升2.5M草酰氯的二氯甲烷溶液(75毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液2.5小時。真空去除過量的草酰氯，得到3-氟-5-氰基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在5毫升吡啶中加入3-氟-5-氰基苯甲酰氯和2.076克吡啶-2-基-偕胺肟(15.15毫摩爾，1當量)，將混合物置于密封管中，在175℃加熱4小時。通過標準后處理和從2-丙醇中重結晶，得到1.5克(37％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)266(M+，81)，267(13)，235(5)，132(12)，120(100)，100(18)，90(18)，78(35)，51(20)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 將400毫克3-氯-5-氟苯甲酸(2.3毫摩爾)與4.6毫升2.5M草酰氯的二氯甲烷溶液(11.5毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液2.5小時。真空去除過量的草酰氯，得到3-氯-5-氟苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在5毫升吡啶中加入3-氯-5-氟苯甲酰氯和314毫克吡啶-2-基-偕胺肟(2.3毫摩爾，1當量)，將混合物置于密封管中，在175℃加熱4小時。通過標準后處理和從2-丙醇中重結晶，得到250毫克(39％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)275(M+，89)，276(14)，277(29)，129(26)，120(100)，109(7)，90(20)，78(31)，51(14)。
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑B29
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在5毫升吡啶中加入675毫克3-氰基苯甲酰氯(4毫摩爾)和686毫克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(4毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在175℃加熱4小時。通過標準后處理和從2-丙醇中重結晶，得到357毫克(32％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)282(M+，85)，283(14)，284(27)，156(31)，154(100)，112(19)，102(30)，76(28)，64(13)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在5毫升吡啶中加入0.534克3-氰基苯甲酰氯(3.2毫摩爾)和0.5克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(3.2毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在175℃加熱4小時。通過標準后處理和從2-丙醇中重結晶，得到370毫克(43％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)266(M+，100)，267(10)，138(80)，114(8)，102(19)，96(22)，76(17)，57(8)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 將1.0克3-氟-5-氰基苯甲酸(6毫摩爾)與12毫升2.5M草酰氯的二氯甲烷溶液(30毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液2.5小時。真空去除過量的草酰氯，得到3-氟-5-氰基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在5毫升吡啶中加入1.1克3-氟-5-氰基苯甲酰氯(6毫摩爾)和0.93克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(6毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在175℃加熱4小時。通過標準后處理和從2-丙醇中重結晶，得到0.41克(24％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)284(M+，100)，285(16)，253(2)，138(99)，120(23)，108(16)，96(25)，82(15)，57(11)。
3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在5毫升吡啶中加入107毫克3-氰基苯甲酰氯(0.64毫摩爾)和0.1克3-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.64毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在175℃加熱4小時。通過標準后處理，硅膠層析純化和從2-丙醇中重結晶，得到32毫克(19％)的3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)266(M+，75)，267(12)，138(100)，114(11)，102(19)，96(17)，76(16)，57(5)，51(5)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在3毫升吡啶中加入0.1克3，5-二甲氧基苯甲酰氯(0.5毫摩爾)和78毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.5毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在175℃加熱4小時。通過標準后處理，硅膠層析純化和從2-丙醇中重結晶，得到94毫克(62％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)301(M+，100)，302(17)，165(41)，137(23)，122(27)，96(15)，77(11)，63(12)。
3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在2.5毫升吡啶中加入79毫克3-氰基苯甲酰氯(0.47毫摩爾)和79毫克5-甲氧基吡啶-2-基-偕胺肟(0.47毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在175℃加熱4小時。通過標準后處理，硅膠層析純化和從2-丙醇中重結晶，得到59毫克(45％)的3-(5-甲氧基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)278(M+，100)，279(16)，150(56)，128(7)，107(21)，102(17)，80(12)，64(5)。
3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在0.5毫升吡啶中加入68毫克3-氰基苯甲酰氯(0.41毫摩爾)和75.9毫克喹啉-2-基-偕胺肟(0.405毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在165℃加熱22小時。通過標準后處理，從乙醇中重結晶和固相萃取(SPE)，得到23.7毫克(20％)的3-(2-喹啉基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.62(s，1H)，8.54(d，1H)，8.36(d，2H)，8.28(d，1H)，7.90(d，2H)，7.80(t，1H)，7.72(t，1H)，7.64(t，1H)。
3-(3-氯5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在0.5毫升吡啶中加入66毫克3-氰基苯甲酰氯(0.40毫摩爾)和96.5毫克3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基-偕胺肟(0.403毫摩爾)，將混合物置于密封管中，在165℃加熱22小時。通過標準后處理和固相萃取(SPE)，得到45.9毫克(33％)的3-(3-氯5-三氟甲基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.99(s，1H)，8.57(s，1H)，8.49(d，1H)，8.19(s，1H)，7.92(d，1H)，7.72(t，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑B37
將187毫克5-氯-鄰-對甲氧基苯甲酸(1毫摩爾)與1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液2小時。真空去除過量的草酰氯，得到5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，在115℃加熱17小時。通過標準后處理和硅膠層析純化，得到49毫克(17％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)4.00(s，3H)，7.03(d，J＝8.9Hz，1H)，7.42-7.47(m，1H)，7.50(dd，J＝8.9Hz，2.8Hz，1H)，7.87(ddd，J＝1.4Hz，7.4Hz，8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，8.84(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 將182毫克2，3-二甲氧基苯甲酸(1毫摩爾)與1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液2小時。真空去除過量的草酰氯，得到2，3-二甲氧基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入2，3-二甲氧基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，在115℃加熱17小時。通過標準后處理和硅膠層析純化，得到120毫克(42％)的3-(2-吡啶基)-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑
將182毫克2-氯-5-甲硫基苯甲酸(1毫摩爾)與1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液2小時。真空去除過量的草酰氯，得到2-氯-5-甲硫基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入2-氯-5-甲硫基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，在115℃加熱17小時。通過標準后處理和硅膠層析純化，得到250毫克(82％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-甲硫基苯基)-1，2，4-噁二唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)7.37(dd，J＝2.4Hz，8.2Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.89(ddd，J＝1.4Hz，7.4Hz，8.2Hz，1H)，8.05(d，J＝2.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.2Hz，8.0Hz，1xH)，8.85(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-苯氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 將214毫克3-苯氧基苯甲酸(1.0毫摩爾)與1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液過夜。真空去除過量的草酰氯，得到3-苯氧基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入3-苯氧基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在110℃加熱過夜。通過標準后處理，得到118毫克(37％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-苯氧基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。
3-(2-吡啶基)-5-(3-苯甲?；交?-1，2，4-噁二唑 將溶于1.5毫升二氯甲烷的226毫克3-苯甲?；郊姿?1.0毫摩爾)與1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液過夜。真空去除過量的草酰氯，得到3-苯甲?；郊柞Ｂ?。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入3-苯甲?；郊柞Ｂ群?37毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在110℃加熱過夜。通過標準后處理和硅膠過濾(使用二氯甲烷)，得到200毫克(61％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-苯甲?；交?-1，2，4-噁二唑白色固體1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(d，1H)，8.68(m，1H)，8.53(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.07(m，1H)，7.88(m，3H)，7.70(m，2H)，7.49(m，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 將溶于1.5毫升二氯甲烷的231毫克2-溴-5-甲氧基苯甲酸(1.0毫摩爾)與1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液過夜。真空去除過量的草酰氯，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在110℃加熱過夜。通過標準后處理和硅膠過濾(使用二氯甲烷)，得到147毫克(44％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(d，1H)，8.24(d，1H)，7.89(m，1H)，7.65(m，2H)，7.47(m，1H)，6.99(m，1H)，3.89(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑 將溶于1.5毫升二氯甲烷的224毫克2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0毫摩爾)與1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液過夜。真空去除過量的草酰氯，得到2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在110℃加熱過夜。通過標準后處理和硅膠過濾(使用二氯甲烷)，得到136毫克(42％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑淺褐色固體1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.87(d，1H)，8.56(s，1H)，8.25(d，1H)，7.89(m，1H)，7.78(m，2H)，7.50(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑 將溶于1.5毫升二氯甲烷的0.176克3，4，5-三氟苯甲酸(1.0毫摩爾)與1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液過夜。真空去除過量的草酰氯，得到3，4，5-三氟苯甲酰氯。
用合成1，2，4-噁二唑的一般方法步驟制備，在1毫升吡啶中加入3，4，5-三氟苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在110℃加熱過夜。通過標準后處理，以使用10-30％的乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到15毫克(5％)的3-(2-吡啶基)-5-(3，4，5-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。
3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑 將176毫克2，5，6-三氟苯甲酸(1毫摩爾)與1.5毫升2M草酰氯的二氯甲烷溶液(3毫摩爾)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液16小時。真空去除過量的草酰氯，得到2，5，6-三氟苯甲酰氯。
將溶有中間體2，5，6三氟苯甲酰氯和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)的二氯甲烷溶液在室溫下攪拌0.5小時。通過硅膠層析純化，得到151毫克(51％)的N-[(2，5，6-三氟苯甲?；?氧]吡啶-2-carboximidamide。
將溶有50毫克N-[(2，5，6-三氟苯甲?；?氧]吡啶-2-carboximidamide(0.169毫摩爾)的吡啶(0.3毫升)溶液在115℃加熱17小時。通過標準后處理和硅膠層析純化，得到9.5毫克(20％)的3-(2-吡啶基)-5-(2，5，6-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(3-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑B8
使用Shine等在J.Heterocyclic Chem.(1989)26125-128中報道的方法的改進方法制備。將溶有123毫克吡啶甲酸(1毫摩爾)的吡啶(1毫升)溶液與162毫克1，1’-羰基二咪唑(1毫摩爾)反應。室溫下攪拌反應液直至停止產生二氧化碳(30分鐘)。然后將中間體酰基咪唑與166毫克3-甲氧苯基偕胺肟(1毫摩爾)反應，加熱回流反應液1小時。向反應混合物中加入冰冷的水以沉淀析出噁二唑。過濾收集固體，水洗、干燥后得到80毫克(32％)的3-(3-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑熔點90-94℃；GC/EI-MS給出m/z(rel.int.)253(M+，100)，254(17)，179(2)，175(2)，149(77)，133(33)，119(4)，106(29)，78(45)，51(18)。
3-(吡啶-2-基)-5-(2-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑 用Korbonits等在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1982)759-766中報道的方法制備。在12毫升乙醇中加入200毫克水楊酸乙酯(1.2毫摩爾)、82.5毫克吡啶-2-基-偕胺肟(0.6毫摩爾)和19.4毫升21％乙氧基鈉(6毫摩爾)，將混合物加熱回流16小時。待反應混合物冷卻后，用50毫升二氯甲烷稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。從二乙醚中重結晶，得到15毫克(5％)的3-(吡啶-2-基)-5-(2-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑 用類似的方式制備，在20毫升乙醇中加入372毫克5-氯-2-羥基苯甲酸甲酯(2毫摩爾)、137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)和32.4毫升21％乙氧基鈉(10毫摩爾)，將混合物加熱回流16小時。通過后處理和從二乙醚中重結晶，得到14.2毫克(5％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-2-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑 使用Nagahara等在Chem.Pharm.Bull.，(1975)233178-3183中報道的方法的改進方法制備。在1毫升吡啶中加入163毫克靛紅酸酐(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，在115℃加熱混合物17小時。待反應混合物冷卻后，用50毫升二氯甲烷稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉洗滌。有機層經無水硫酸鈉干燥，硅膠過濾，真空濃縮。從二乙醚中重結晶，得到45.6毫克(19％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑 用類似的方式制備，在1毫升吡啶中加入197毫克5-氯靛紅酸酐(1毫摩爾)和137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，在115℃加熱17小時。通過后處理得到138毫克(51％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。
2-(3-氯苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑 用Kelly等在J.Org.Chem.，(1996)614623-4633中報道的方法制備。將溶有120毫克2-溴乙?；拎?0.6毫摩爾)的甲苯(5毫升)溶液與300毫克3-氯苯甲酰胺(1.9毫摩爾)反應，混合物置于密封瓶中，加熱回流60小時。待反應混合物冷卻后，真空去除溶劑。以使用己烷至乙酸乙酯的梯度洗脫液的硅膠層析進行純化，得到38毫克(9％)的2-(3-氯苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.62(d，1H)，8.35(s，1H)，8.15(m，1H)，8.00(m，2H)，7.80(td，1H)，7.42(m，2H)，7.23(m，1H)。
2-(3-溴苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑 用類似的方式制備，在10毫升甲苯中加入500毫克2-溴乙?；拎?2.5毫摩爾)與1.2克3-氯苯甲酰胺(6毫摩爾)，混合物置于密封瓶中，加熱回流60小時。通過后處理，以使用己烷至乙酸乙酯的梯度洗脫液的硅膠層析進行純化，得到50毫克(7％)的2-(3-溴苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑白色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.60(d，1H)，8.34(s，1H)，8.30(t，1H)，8.00(m，2H)，7.80(td，1H)，7.60(dd，1H)，7.35(t，1H)，7.23(m，1H)。
2-(3-氰基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑 在2毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入23毫克2-(3-溴苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑(0.076毫摩爾)和112毫克氰化鋅(0.96毫摩爾)，將混合物與74毫克Pd(PPh3)4(0.064毫摩爾)反應，在80℃加熱過夜。通過標準后處理和層析方法，得到6毫克(32％)的2-(3-氰基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑白色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.61(d，1H)，8.45(s，1H)，8.38(s，1H)，8.36(m，1H)，8.00(d，1H)，7.80(m，2H)，7.61(t，1H)，7.23(m，1H)。
5-(3-羥基苯基)-3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑 在10毫升1∶1的THF/CH2Cl2混合液中加入300毫克吡啶-2-carbohydroximoyl chloride(1.9毫摩爾)和760毫克3-羥基苯基乙炔(6.4毫摩爾)，攪拌所得的溶液，并在0℃與2毫升三乙胺(1.45克，15毫摩爾)反應?；旌衔锘販刂潦覝剡^夜。真空去除溶劑。殘渣用二氯甲烷溶解，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，用10％乙酸乙酯的己烷溶液研碎純化，得到200毫克(44％)的5-(3-羥基苯基)-3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑淺褐色固體。
5-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑B54
在1毫升乙腈中加入98毫克5-(3-三氟甲基磺?；交?-3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑(0.26毫摩爾)、230毫克氰化鉀(4毫摩爾)、52.4毫克NiBr2(PPh3)2(0.07毫摩爾)和42毫克PPh3(0.16毫摩爾)，將混合物與20毫克鋅粉(0.3毫摩爾)反應，在60℃加熱混合物過夜。以使用己烷至乙酸乙酯的梯度洗脫液的硅膠層析對所得的混合物進行純化，得到15毫克(23％)的5-(3-氰基苯基)-3-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑白色固體。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-三唑 用Browne等在Aust.J.Chem.，(1975)282543-2546中報道的方法制備。將溶有0.1毫升2-氰基吡啶(1.00毫摩爾)的甲醇(5毫升)溶液與6.9毫克金屬鈉(0.30毫摩爾)反應，室溫下攪拌1小時。然后加入溶于5毫升甲醇的0.17克3-氯苯酰肼(1.0毫摩爾)，加熱回流反應溶液3小時。真空濃縮反應混合物，所得到的100毫克黃色固體用2毫升甲苯溶解。175℃加熱混合物3小時，然后在室溫下攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑，以使用1％甲醇的二氯甲烷洗脫液的硅膠層析進行純化，得到29毫克(11％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氯苯基)-1，2，4-三唑白色固體。
3-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，2，4-三唑 用類似的方式制備，將0.15毫升2-氰基吡啶(1.53毫摩爾)、10.5毫克金屬鈉(0.46毫摩爾)和0.40克3-碘苯酰肼(1.53毫摩爾)反應，通過后處理和層析純化，得到210毫克(40％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，2，4-三唑白色固體。
實施例53-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑B57
將含有449.5毫克5-甲基吡啶-2-基偕胺肟(2.97毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)懸浮液與495毫克3-氰基苯甲酰氯(2.99毫摩爾)反應，攪拌混合物30分鐘。真空去除溶劑，用15毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中間體。在氬氣保護下，在120℃加熱反應液20小時。然后冷卻反應混合物，真空去除溶劑。以使用20％-75％乙酸乙酯的己烷梯度溶液為洗脫液的硅膠層析純化，得到674毫克(86％)3-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(s，1H)，8.60(s，1H)，8.51(d，1H)，8.12(d，1H)，7.90(d，1H)，7.72(t，2H)。
3-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 方法A用類似的方式制備，將溶有89.5毫克5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.38毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液與64.9毫克3-氰基苯甲酰氯(0.39毫摩爾)反應，室溫下攪拌2分鐘。加入1毫升飽和碳酸氫鈉，劇烈攪拌所得的混合物30分鐘。使混合物通過3毫升的EX-TUBE，用25毫升二氯甲烷洗脫產品。真空濃縮有機洗脫液，用2.5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中間體。溶液置于密封管中，在120℃加熱21小時。然后將反應混合物加入冰冷的水中，收集并干燥粗制的噁二唑。以使用10％-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到1 14.2毫克(87％)的3-(5-叔-丁氧基羰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。
方法B在二氯甲烷中加入95毫克3-(5-氰基吡啶基)偕胺肟(0.586毫摩爾)、96毫克3-氰基苯甲酰氯(0.586毫摩爾)和175毫克三乙胺(1.74毫摩爾)，攪拌所得的混合物5分鐘。然后在反應混合物中加入1毫升DMF。在120℃加熱混合物16小時。冷卻后，將混合物傾入水中。固體經過濾、水洗，然后用乙醚研碎，得到125毫克(78％)的3-(5-叔-丁氧基羰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。
在6毫升甲酸(98％)中加入114毫克3-(5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.33毫摩爾)，在45℃加熱所得的混合物2天。再次加入6毫升甲酸(96％)，在45℃加熱1天以使反應完全。使用甲苯協(xié)助溶劑進行真空蒸發(fā)，得到103.6毫克3-(5-羥基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。
將含有49.7毫克3-(5-羥基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.17毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)懸浮液與0.19毫升2M草酰氯(0.38毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌反應液1小時。真空去除溶劑。用5毫升二氯甲烷溶解酰基氯，并與1毫升濃氫氧化銨反應1小時。去除水層，與乙醇共沸條件下，真空蒸發(fā)剩余的有機溶劑。
在80℃加熱溶于1.5毫升亞硫酰氯的粗品胺4.5小時。冷卻后，真空去除過量的亞硫酰氯，用二氯甲烷溶解殘渣。有機溶液用碳酸鈉水溶液洗滌，通過EX-TUBE干燥。以使用20％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到22.2毫克(47％)的3-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.11(s，1H)，8.59(s，1H)，8.51(d，1H)，8.37(d，1H)，8.20(d d，1H)，7.94(d，1H)，7.75(t，1H)。
3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑 在10毫升二氯甲烷中加入0.17毫升3-溴苯甲酰氯(1.28毫摩爾)和302毫克5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基-偕胺肟(1.27毫摩爾)，室溫下攪拌所得的混合物30分鐘。真空去除溶劑。中間體用7.5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解，置于密封管中，在120℃加熱23小時。然后真空去除溶劑，以使用5％-10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到329毫克(64％)的3-(5-叔-丁氧基羰基-2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑。
在6毫升甲酸(98％)中加入100毫克3-(5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(0.25毫摩爾)，在45℃加熱混合物23小時。真空蒸發(fā)溶劑，用二氯甲烷研碎純化，得到65.4毫克(76％)的3-(5-羥基羰基吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。
在15毫升二氯甲烷中加入269.4毫克3-(5-羥基羰基吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(0.78毫摩爾)，將所得的混合物與0.90毫升2M草酰氯(1.8毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌所得的混合物1.5小時。真空去除溶劑和過量的草酰氯。用5毫升二氯甲烷溶解?；?，并與450毫克固體氯化銨(8.4毫摩爾)及1.5毫升吡啶(18.5毫摩爾)反應。室溫下，劇烈攪拌混合物15小時，然后與5毫升2M氨(10毫摩爾，溶劑為甲醇)反應。真空去除溶劑，用水處理殘渣。過濾收集沉淀物，得到3-(5-氨基羰基吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑粗品。
在80℃加熱溶有該酰胺中間體的亞硫酰氯(5毫升)溶液6小時。冷卻后，真空去除過量的亞硫酰氯，殘渣用二氯甲烷溶解，用碳酸鈉水溶液洗滌，通過EX-TUBE干燥。以使用5％-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到130.8毫克(51％)的3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.10(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(d，1H)，8.18(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.47(t，1H)。
3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用106毫克3-氰基-5-氟苯甲酸(0.63毫摩爾)制備3-氰基-5-苯甲酰氯。將溶于2.5毫升二氯甲烷的?；扰c149毫克5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.63毫摩爾)反應。室溫下攪拌混合物2小時，真空去除溶劑。中間體用2.5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解，置于密封管中，在120℃加熱13小時。冷卻后，加入水，過濾收集產品。以使用10％-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到71.2毫克(31％)的3-(5-叔-丁氧基羰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
在3.5毫升甲酸(98％)中加入69毫克3-(5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.19毫摩爾)，40℃下加熱混合物17小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到白色固體狀的3-(5-羥基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑粗品。
將溶有3-(5-羥基羰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑粗品的二氯甲烷(5毫升)溶液與0.25毫升2M草酰氯(0.5毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物1.5小時。真空去除溶劑和過量的草酰氯。用5毫升二氯甲烷溶解粗產品，并與2毫升0.5M氨(1毫摩爾，溶劑為二噁烷)反應。室溫下，攪拌混合物1小時，真空去除溶劑。將溶于2毫升二氯甲烷及0.10毫升吡啶(1.23毫摩爾)的粗品酰胺與0.09毫升三氟乙酐(0.64毫摩爾)反應。室溫下攪拌混合物12小時，用二氯甲烷稀釋。有機溶液用稀的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，硅膠過濾。真空去除溶劑，得到粗產品。以使用20％-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到48.8毫克(88％)的3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.10(s，1H)，8.37(m，2H)，8.22(m，2H)，7.64(m，1H)。
3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用554毫克3-溴-5-氟苯甲酸氯化物(2.52毫摩爾)制備3-溴-5-氟苯甲酰氯。將溶于10毫升二氯甲烷的?；扰c601毫克5-叔-丁氧基羰基吡啶-2-基-偕胺肟(2.53毫摩爾)反應。室溫下攪拌混合物30分鐘，真空去除溶劑。用15毫升DMF溶解中間體，置于密封管中，在120℃加熱13小時。冷卻后，真空去除溶劑。以使用5％-10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到556毫克粗制的3-(5-叔-丁氧基羰基-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
在20毫升甲酸(98％)中加入該粗制中間體，在40℃加熱混合物17小時。真空蒸發(fā)溶劑，得到3-(5-羥基羰基吡啶-2-基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。
將溶于20毫升二氯甲烷的粗品酸與1.4毫升2M草酰氯(2.8毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及催化量的N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。用25毫升二氯甲烷溶解粗產品，并與10毫升0.5M氨(5毫摩爾，溶劑為二噁烷)反應。室溫下，攪拌混合物1小時，真空去除溶劑，得到粗品酰胺。
在7.5毫升二氯甲烷及0.46毫升吡啶(5.6毫摩爾)混合液中加入粗品酰胺，與0.44毫升三氟乙酐(3.1毫摩爾)反應。室溫下攪拌混合物12小時，用乙酸乙酯稀釋。有機溶液用稀的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，硅膠過濾。真空去除溶劑，得到粗產品。以使用10％乙酸乙酯的己烷溶液為洗脫液的硅膠層析純化，得到22毫克(6％)的3-(5-氰基-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.10(s，1H)，8.36(d，1H)，8.25(s，1H)，8.18(dd，1H)，7.91(dd，1H)，7.53(dd，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 在10毫升二氯甲烷中加入1.49克5-溴-2-甲氧基苯甲酸(6.45毫摩爾)，將混合物與9.7毫升2M草酰氯(19.4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及3滴N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物4小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于10毫升二氯甲烷的884毫克吡啶-2-基-偕胺肟(6.45毫摩爾)及1.95克三乙胺反應。在混合物中加入10毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱2小時。通過標準后處理，得到1.2克(67％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 用類似的方式制備，用2.19克5-溴-2-氟苯甲酸(10毫摩爾)制備5-溴-2-氟苯甲酰氯。將?；扰c溶于20毫升二氯甲烷的1.37克吡啶-2-基-偕胺肟(10毫摩爾)及3.03克三乙胺(30毫摩爾)反應，隨后加入20毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱2小時，得到3.2克(100％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 用類似的方式制備，用185毫克5-氰基-2-氟苯甲酸(1.12毫摩爾)制備5-氰基-2-氟苯甲酰氯。將酰基氯與溶于3毫升二氯甲烷的1.153克吡啶-2-基-偕胺肟(1.12毫摩爾)及340毫克三乙胺(3.36毫摩爾)反應，隨后加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱16小時，得到17毫克(6％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-溴吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑B65
用類似的方式制備，用2.02克5-溴煙酸(10毫摩爾)制備5-溴煙酰氯。將?；扰c溶于20毫升二氯甲烷的1.37克吡啶-2-基-偕胺肟(10毫摩爾)及4.04克三乙胺(40毫摩爾)反應，隨后加入20毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱16小時。然后加入水，收集并干燥沉淀物。過濾通過使用二氯甲烷為洗脫液的硅膠，用己烷研碎，得到2.58克(85％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-溴吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用類似的方式制備，用157毫克5-氯煙酸(1毫摩爾)制備5-氯煙酰氯。將?；扰c溶于2毫升二氯甲烷的137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)及404毫克三乙胺(4毫摩爾)反應，隨后加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱3小時，得到149毫克(58％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氯-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(149毫克，57.6％)。
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用類似的方式制備，用262.6毫克5-溴煙酸(1.3毫摩爾)制備5-溴煙酰氯。將?；扰c溶于2毫升二氯甲烷的162毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)及404毫克三乙胺(4毫摩爾)反應，隨后加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱16小時，得到230毫克(70％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑B68
用類似的方式制備，用202毫克5-溴煙酸(1毫摩爾)制備5-溴煙酰氯。將?；扰c溶于2毫升二氯甲烷的155.13毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)及404毫克三乙胺(4毫摩爾)反應，隨后加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱3小時，得到216.5毫克(67％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-硫甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用類似的方式制備，用169毫克2-硫甲氧基煙酸(1毫摩爾)制備2-硫甲氧基煙酰氯。將?；扰c溶于2毫升二氯甲烷的137毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)及404毫克三乙胺(4毫摩爾)反應，隨后加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱16小時，得到20毫克(7％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-硫甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用類似的方式制備，用548毫克5-甲基煙酸(4毫摩爾)制備5-甲基煙酰氯。將?；扰c溶于6毫升二氯甲烷的822毫克吡啶-2-基-偕胺肟(6毫摩爾)及1.2克三乙胺(12毫摩爾)反應，隨后加入6毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱2.5小時，得到448毫克(47％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-羥基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用類似的方式制備，用水解1.53克5-羥基煙酸甲酯(10毫摩爾)所得到的5-羥基煙酸鹽酸鹽制備5-羥基煙酰氯。將?；扰c溶于10毫升二氯甲烷的1.37克吡啶-2-基-偕胺肟(10毫摩爾)及4.04克三乙胺(40毫摩爾)反應，隨后加入20毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱2小時，得到497毫克(21％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-羥基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用類似的方式制備，用112.7毫克5-甲氧基煙酸鹽酸鹽(0.59毫摩爾)制備5-甲氧基煙酰氯。將酰基氯與溶于2毫升二氯甲烷的80.8毫克吡啶-2-基-偕胺肟(0.59毫摩爾)及0.3毫升三乙胺反應，隨后加入1毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱2.5小時，得到25毫克(17％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑 64℃下，在溶有1.0克5-甲基間苯二腈(7.03毫摩爾)的甲醇(9毫升)溶液中滴加0.78克20％氫氧化鈉溶液(19.5毫摩爾)。在此溫度下攪拌反應液14小時。通過后處理和硅膠層析純化，得到0.420克(37％)的3-氰基-5-甲基苯甲酰胺。將0.110克中間體酰胺(0.69毫摩爾)與3.75毫升70wt.％硫酸及0.071克亞硝酸鈉(1.03毫摩爾)反應，在40℃攪拌混合物1小時。反應物冷卻后，收集沉淀物得到0.0447克(42％)的3-甲基-5-氰基苯甲酸。
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用0.0447克3-甲基-5-氰基苯甲酸(0.28毫摩爾)制備3-甲基-5-氰基苯甲酰氯。在4毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入?；扰c0.038克吡啶-2-基-偕胺肟(0.28毫摩爾)，置于密封管中，在120℃加熱12小時，通過后處理和硅膠層析純化，得到0.480克(80％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(d，1H)，8.36(d，2H)，8.22(d，1H)，7.89(t，1H)，7.70(s，1H)，7.48(t，1H)，2.52(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑B74
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用300毫克3-氟-5-溴苯甲酸(1.369毫摩爾)制備3-氟-5-溴苯甲酰氯。將?；扰c溶于2毫升吡啶的187.7毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1.369毫摩爾)反應，混合物置于密封管中，在130℃加熱16小時，冷卻后，反應物中加入水，過濾收集固體。從乙醇中重結晶得到168.3毫克(38％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.82(d，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，1H)，7.92(td，2H)，7.50(m，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用1.0克3-碘-5-溴苯甲酸(3.058毫摩爾)制備3-碘-5-溴苯甲酰氯。將酰基氯與溶于5毫升吡啶的419.3毫克吡啶-2-基-偕胺肟(3.058毫摩爾)反應，混合物置于密封管中，在130℃加熱16小時，冷卻后，反應物中加入水，過濾收集固體。從乙醇中重結晶得到140毫克(10.7％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.84(d，1H)，8.57(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(dd，1H)，8.10(s，1H)，7.90(t，1H)，7.49(td，1H)。
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用350毫克3-氟-5-溴苯甲酸(1.598毫摩爾)制備3-氟-5-溴苯甲酰氯。將?；扰c溶于5毫升二甲基甲酰胺的223毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1.438毫摩爾)反應，混合物置于密封管中，在130℃加熱16小時，冷卻后，反應物中加入水，過濾收集固體。從乙醇中重結晶得到218毫克(45％)的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-溴苯基)-1，2，4-噁二唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.70(d，1H)，8.28(s，1H)，8.27(dd，1H)，7.93(td，1H)，7.61(td，1H)，7.53(td，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用3.24克3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(13.7毫摩爾)制備3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酰氯。在0℃將溶有?；鹊亩燃淄?20毫升)溶液與1.9克吡啶-2-基-偕胺肟(13.9毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用50毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃下加熱16小時，通過標準后處理和使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)為洗脫液的硅膠層析純化，得到1.8克(39％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑1H NMR(DMSO)，δ-8.81(d，1H)，8.28(s，1H)，8.20(d，1H)，8.07(t，1H)，7.94(s，1H)，7.76(s，1H)，7.66(m，2H)，6.09(m，1H)，5.47(dd，1H)，5.33(dd，1H)，4.81(d，2H)，3.93(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用1.7克3-碘-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(5.554毫摩爾)制備3-碘-5-(甲氧基羰基)苯甲酰氯。將?；扰c溶于10毫升二甲基甲酰胺的0.685克吡啶-2-基-偕胺肟(4.998毫摩爾)反應，混合物置于密封管中，在130℃加熱16小時，冷卻后，反應物中加入水，過濾收集固體。從乙醇中重結晶得到357毫克(17.8％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(s，1H)，8.84(m，1H)，8.82(m，1H)，8.60(s，1H)，8.25(dd，1H)，7.91(td，1H)，7.50(dd，1H)，4.05(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑B79
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用400毫克3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(1.9毫摩爾)制備3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯甲酰氯。在0℃將溶于20毫升二氯甲烷的?；扰c261毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1.9毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌混合物1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用4毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在110℃加熱過夜，通過標準后處理和使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶4)混合液為洗脫液的硅膠層析純化，得到191.3毫克(32％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑1H NMR(CDCl3)δ-8.86(d，1H)，8.55(s，1H)，8.25(d，1H)，7.99(m，1H)，7.90(t，1H)，7.82(s，1H)，7.47(m，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用1.6克3-溴-5-氰基苯甲酸(7.0毫摩爾)制備3-溴-5-氰基苯甲酰氯。在0℃將溶于20毫升二氯甲烷的酰基氯與965毫克吡啶-2-基-偕胺肟(7.0毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌混合物2小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用30毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在110℃加熱過夜，通過標準后處理和使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶4)混合液為洗脫液的硅膠層析純化，得到739克(32％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑1H NMR(CDCl3)δ-8.87(d，1H)，8.70(s，1H)，8.52(s，1H)，8.23(d，1H)，8.03(s，1H)，7.92(t，1H)，7.51(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用570毫克3-氰基-5-碘苯甲酸(2.1毫摩爾)制備3-氰基-5-碘苯甲酰氯。將溶于5毫升二氯甲烷的酰基氯與287毫克吡啶-2-基-偕胺肟(2.1毫摩爾)及1毫升三乙胺反應，在室溫下攪拌混合物1小時。真空去除溶劑，用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱混合物過夜，真空去除溶劑，用20％乙酸乙酯的己烷溶液研碎純化，得到250毫克(32％得率)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑1H-NMR(CDCl3)，δppm8.85(m，2H)，8.54(s，1H)，8.22(d，1H)，8.20(s，1H)，7.90(t，1H)，7.45(m，1H)。GC/EI-MS給出m/z 374(M+)3-(2-吡啶基)-5-(3-N，N-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備酰基氯的一般方法步驟，用632毫克3-二甲氨基苯甲酸(3.1毫摩爾)制備3-二甲氨基苯甲酰氯。0℃下將溶于20毫升二氯甲烷的?；扰c430毫克吡啶-2-基-偕胺肟(3.1毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌混合物2小時。經標準后處理得到的殘渣用15毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解，在110℃下加熱過夜。冷卻后，真空去除溶劑。殘渣用二氯甲烷溶解，用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶4)混合液為洗脫液的硅膠層析純化后用10％二乙醚的己烷溶液研碎純化，得到27毫克(3％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-N，N-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑1H NMR(CDCl3)δ-8.86(d，1H)，8.24(d，1H)，7.88(t，1H)，7.60(m，2H)，7.46(m，1H)，7.37(m，1H)，6.95(d，1H)，3.06(s，6H)。
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用0.10克3-氰基-5-氟苯甲酸(0.6毫摩爾)制備3-氰基-5-氟苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體酰基氯與0.103克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(0.6毫摩爾)反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗產品。通過標準后處理、硅膠層析純化及重結晶純化，得到30毫克(16％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用0.10克3-氰基-5-氯苯甲酸(0.55毫摩爾)制備3-氰基-5-氯苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體酰基氯與0.094克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(0.55毫摩爾)反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗產品。通過標準后處理、硅膠層析純化及重結晶純化，得到4.5毫克(2.6％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與3-氯-5-氟苯甲酸反應制備3-氯-5-氟苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體?；扰c1當量的5-氯吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗產品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶或研碎)，得到純品3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備酰基氯的一般方法步驟，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與3-氰基-5-甲氧基苯甲酸反應制備3-氰基-5-甲氧基苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體?；扰c1當量的5-氯吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗產品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶或研碎)，得到純品3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用0.10克3-氰基-5-氯苯甲酸(0.55毫摩爾)制備3-氰基-5-氯苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體?；扰c0.086克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.55毫摩爾)反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、硅膠層析純化及重結晶純化，得到1.8毫克(1％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與3-氯-5-氟苯甲酸反應制備3-氯-5-氟苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體?；扰c1當量的5-氟吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶或研碎)，得到純品3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與3-氰基-5-甲氧基苯甲酸反應制備3-氰基-5-甲氧基苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體酰基氯與1當量的5-氟吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶或研碎)，得到純品3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用0.10克3-氰基-5-氯苯甲酸(0.55毫摩爾)制備3-氰基-5-氯苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體?；扰c0.099克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.55毫摩爾)反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、硅膠層析純化及重結晶純化，得到1.1毫克(0.65％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氯苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與3-氯-5-氟苯甲酸反應制備3-氯-5-氟苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體酰基氯與1當量的5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶或研碎)，得到純品3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與氰基-5-甲氧基苯甲酸反應。將溶于二氯甲烷的中間體酰基氯與1當量的5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶或研碎)，得到純品3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與3，5-二氰基苯甲酸反應制備3，5-二氰基苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體酰基氯與1當量的5-氟吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶或研碎)，得到純品3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3，5-二氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(3-(4-二甲氨基丁氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與3-氰基-5-氟苯甲酸反應制備3-氰基-5-氟苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體?；扰c1當量的3-(4-二甲氨基丁氧基)-吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶、研碎及反相高效液相色譜(RP-HPLC))，得到純品3-(3-(4-二甲氨基丁氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
或者，將3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑與溶于N，N-二甲基甲酰胺的4-二甲氨基丁氧鉀及催化量的1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(18-冠(醚)-6)反應。在110℃加熱，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶、研碎及反相高效液相色譜(RP-HPLC))，得到純品3-(3-(4-二甲氨基丁氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(3-(5-二甲氨基戊氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑B95
根據(jù)制備酰基氯的一般方法步驟，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與3-氰基-5-氟苯甲酸反應制備3-氰基-5-氟苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體?；扰c1當量的3-(5-二甲氨基戊氧基)吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶、研碎及反相高效液相色譜(RP-HPLC))，得到純品3-(3-(5-二甲氨基戊氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
或者，將3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑與溶于N，N-二甲基甲酰胺的5-二甲氨基戊氧鉀及催化量的1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(18-冠(醚)-6)反應。在110℃加熱，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶、研碎及反相高效液相色譜(RP-HPLC))，得到純品3-(3-(5-二甲氨基戊氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(3-(6-二甲氨基己氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與3-氰基-5-氟苯甲酸反應制備3-氰基-5-氟苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體?；扰c1當量的3-(6-二甲氨基己氧基)吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶、研碎及反相高效液相色譜(RP-HPLC))，得到純品3-(3-(6-二甲氨基己氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
或者，將3-(3-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑與溶于N，N-二甲基甲酰胺的6-二甲氨基己氧鉀及催化量的1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷(18-冠(醚)-6)反應。在110℃加熱，得到粗品。通過標準后處理、一種或多種方法純化(包括硅膠層析、重結晶、研碎及反相高效液相色譜(RP-HPLC))，得到純品3-(3-(6-二甲氨基己氧基)-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氟吡啶-吡啶-2-基)-5-(5-氟-3-(硫甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與5-氟-3-(硫甲基)苯甲酸反應制備5-氟-3-(硫甲基)苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體?；扰c1當量的5-氟吡啶-吡啶-2-基-偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、硅膠層析純化，得到52毫克(64％)的純品題述化合物無色固體。
5-(2-吡啶基)-3-[3-(1H)咪唑-1-基)-5-氟苯基]-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用溶有草酰氯的二氯甲烷溶液和催化量的N，N-二甲基甲酰胺與3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸反應制備3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰氯。將溶于二氯甲烷的中間體酰基氯與1當量的2-吡啶基偕胺肟反應，然后加入N，N-二甲基甲酰胺，在110℃加熱過夜，得到粗品。通過標準后處理、硅膠層析及制備性反相HPLC純化，得到6.9毫克(4步得率為5％)的純品題述化合物無色固體。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑B155
在氬氣保護下，向溶有99.3毫克吡啶基偕胺肟(0.73毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中滴加0.11毫升3-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(0.73毫摩爾)。室溫下攪拌反應混合物10分鐘，真空去除溶劑。向油狀殘渣中加入4毫升DMF，氬氣保護下，在120℃攪拌所得的溶液16小時。待反應混合物冷卻至室溫后，真空去除溶劑。以使用15％-20％的乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的快速硅膠層析純化，得到150毫克(66.9％，GC/MS測定產品的保留時間為7.59分鐘，98％純度)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.86(d，1H)，8.40(s，1H)，8.24(d，1H)，8.18(d，1H)，7.90(dt，1H)，7.59(d，1H)，7.49(m，1H)。
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑 向溶有102.9毫克5-氟吡啶基偕胺肟(0.66毫摩爾)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入0.10毫升3-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(0.65毫摩爾)。室溫下攪拌溶液10分鐘，真空去除溶劑。向殘渣中加入4毫升DMF，氬氣保護下，在120℃攪拌所得的溶液16小時。待反應混合物冷卻至室溫后，真空去除溶劑。以使用含10％-20％的乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的快速硅膠層析純化，得到131.1毫克(62.5％，GC/MS測定產品的保留時間為7.34分鐘，96％純度)的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.70(d，1H)，8.38(s，1H)，8.28(dd，1H)，8.17(d，1H)，7.60(dt，2H)。
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用203毫克3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸(1.0毫摩爾)制備3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酰氯。在0℃將溶于2毫升二氯甲烷的中間體酰基氯與162毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩爾)及418微升三乙胺(3.0毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)洗脫液的硅膠層析純化，得到131毫克(40％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.11(d，1H)，8.39(d，1H)，8.22(s，1H)，8.21(d，1H)，8.01(s，1H)，7.42(s，1H)，6.05(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.69(d，2H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用203毫克3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸(1.0毫摩爾)制備3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酰氯。在0℃將溶于2毫升二氯甲烷的中間體?；扰c155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩爾)及418微升三乙胺(3.0毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)洗脫液的硅膠層析純化，得到59毫克(1 8％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.70(d，1H)，8.27(m，1H)，8.15(s，1H)，8.01(s，1H)，7.62(m，1H)，7.41(s，1H)，6.04(m，1H)，5.48(dd，1H)，5.34(dd，1H)，4.69(d，2H)。
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用205毫克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸(1.0毫摩爾)制備3-氰基-5-丙氧基苯甲酰氯。在0℃將溶于2毫升二氯甲烷的中間體?；扰c162毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩爾)及418微升三乙胺(3.0毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.7∶0.3∶4)洗脫液的硅膠層析純化，得到65毫克(20％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.11(s，1H)，8.39(d，1H)，8.22(d，1H)，8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.42(s，1H)，4.06(t，2H)，1.89(m，2H)，1.09(s，3H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用205毫克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸(1.0毫摩爾)制備3-氰基-5-丙氧基苯甲酰氯。在0℃將溶于2毫升二氯甲烷的?；扰c155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩爾)及418微升三乙胺(3.0毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.7∶0.3∶4)洗脫液的硅膠層析純化，得到120毫克(37％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.70(d，1H)，8.27(m，1H)，8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.62(m，1H)，7.39(s，1H)，4.06(t，2H)，1.88(m，2H)，1.08(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用1.0克3-氰基-5-硝基苯甲酸(5.1毫摩爾)制備3-氰基-5-硝基苯甲酰氯。在0℃將溶于5毫升二氯甲烷的酰基氯與700毫克吡啶-2-基-偕胺肟(5.1毫摩爾)及2.1毫升三乙胺(15.3毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在110℃加熱4小時。通過標準后處理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)洗脫液的硅膠層析純化，得到149毫克(50％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.35(d，1H)，8.91(s，1H)，8.89(d，1H)，8.75(s，1H)，8.26(d，1H)，7.94(m，1H)，7.53(m，1H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用1.0克3-氰基-5-硝基苯甲酸(5.1毫摩爾)制備3-氰基-5-硝基苯甲酰氯。將溶于5毫升二氯甲烷的?；仍?℃與791毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(5.1毫摩爾)及2.1毫升三乙胺(15.3毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在110℃加熱4小時。通過標準后處理、以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)洗脫液的硅膠層析純化，得到131毫克(8％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.34(s，1H)，8.89(s，1H)，8.74(d，2H)，8.30(m，1H)，7.66(m，1H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用190毫克3-氰基-5-二甲氨基苯甲酸(1.0毫摩爾)制備3-氰基-5-二甲氨基苯甲酰氯。將溶于3毫升二氯甲烷的?；仍?℃與155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩爾)697微升三乙胺(5.0毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。冷卻后在反應混合物中加入水，收集并干燥沉淀物。過濾通過使用二氯甲烷溶液的硅膠，隨后用二氯甲烷研碎純化，得到14毫克(5％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.70(d，1H)，8.27(m，1H)，7.81(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62(m，1H)，7.08(s，1H)，3.11(s，6H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑B164
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用221毫克3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(1.0毫摩爾)制備3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的?；仍?℃與155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1.0毫摩爾)及418微升三乙胺(3.0毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。冷卻后在反應混合物中加入水，收集并干燥沉淀物。以使用40％乙酸乙酯/己烷洗脫液的硅膠層析純化，然后用二乙醚研碎純化，得到169毫克(50％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.70(d，1H)，8.27(m，1H)，8.15(s，1H)，8.03(s，1H)，7.62(m，1H)，7.44(s，1H)，4.27(t，2H)，3.81(t，2H)，3.48(s，3H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用140毫克3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酸(0.62毫摩爾)制備3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的?；仍?℃與96毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.62毫摩爾)及258微升三乙胺(1.9毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。冷卻后在反應混合物中加入水，收集并干燥沉淀物。以使用40％乙酸乙酯/己烷洗脫液的硅膠層析純化，然后用二乙醚研碎純化，得到4毫克(2％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基-甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.71(d，1H)，8.53(s，1H)，8.33(s，1H)，8.28(m，1H)，7.63(m，3H)，7.21(s，1H)，6.97(s，1H)，5.30(s，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑B166
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用157毫克3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸(0.82毫摩爾)制備3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的?；仍?℃與113毫克吡啶-2-基-偕胺肟(0.82毫摩爾)及343微升三乙胺(2.5毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌3小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。冷卻后在反應混合物中加入水，收集并干燥所生成的沉淀物。用二氯甲烷溶解固體，向溶液中加入硅膠以除去黑色。然后濾除硅膠，濃縮濾液至干，殘渣用二乙醚研碎純化，得到44毫克(18％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.87(d，1H)，8.50(s，2H)，8.23(d，1H)，7.94(m，1H)，7.89(s，1H)，7.50(m，1H)，4.59(s，2H)，3.49(s，3H)。
3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用300毫克吡啶甲酸(2.4毫摩爾)制備吡啶甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的?；仍?℃與100毫克3-氰基-5-甲氧苯基-偕胺肟(0.52毫摩爾)及1.0毫升三乙胺(7.2毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理，以使用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用己烷研碎純化，得到10毫克(7％)的3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.90(d，1H)，8.32(d，1H)，8.13(s，1H)，7.98(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.31(s，1H)，3.94(s，3H)。
3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑B168
根據(jù)制備酰基氯的一般方法步驟，用177毫克5-氟-吡啶甲酸鹽酸鹽(1.0毫摩爾)制備5-氟-吡啶甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的?；仍?℃與100毫克3-氰基-5-甲氧苯基-偕胺肟(0.52毫摩爾)及418微升三乙胺(3.0毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理，以使用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用二乙醚/己烷研碎純化，得到20毫克(19％)的3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.75(s，1H)，8.40(dd，1H)，8.13(s，1H)，7.96(s，1H)，7.68(m，1H)，7.38(s，1H)，3.94(s，3H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用145毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸(0.75毫摩爾)制備3-氰基-5-乙氧基苯甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的?；仍?℃與117毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.75毫摩爾)及315微升三乙胺(2.26毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理，以使用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用二乙醚研碎純化，得到54毫克(23％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.60(m，1H)，7.38(s，1H)，4.16(q，2H)，1.49(t，3H)。
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑B170
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用145毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸(0.75毫摩爾)制備3-氰基-5-乙氧基苯甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的?；仍?℃與122毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.75毫摩爾)及315微升三乙胺(2.3毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理，以使用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用二乙醚研碎純化，得到85毫克(35％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.11(s，1H)，8.38(d，1H)，8.20(dd，1H)，8.13(s，1H)，7.98(d，1H)，7.40(s，1H)，4.17(q，2H)，1.50(t，3H)。
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備酰基氯的一般方法步驟，用279毫克3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酸(1.4毫摩爾)制備3-烯丙氧基-5-氰基苯甲酰氯。將溶于3毫升二氯甲烷的?；仍?℃與231毫克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(1.4毫摩爾)及574微升三乙胺(4.1毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用3毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理，以使用5-20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用二乙醚研碎純化，得到192毫克(42％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.79(d，1H)，8.18(d，1H)，8.14(m，1H)，7.99(s，1H)，7.88(d，1H)，7.40(s，1H)，6.07(m，1H)，5.40(m，2H)，4.67(d，2H)。
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑B172
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用93毫克3-氰基-5-丙氧基苯甲酸(0.45毫摩爾)制備3-氰基-5-丙氧基苯甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的?；仍?℃與76毫克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(0.45毫摩爾)及188微升三乙胺(1.4毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理，以使用10％乙酸乙酯/己烷洗脫液的硅膠層析純化，得到7毫克(4％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.80(d，1H)，8.18(d，1H)，8.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.39(s，1H)，4.05(t，2H)，1.87(m，2H)，1.08(t，3H)。
3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用189毫克3-氰基-5-乙氧基苯甲酸(0.94毫摩爾)制備3-氰基-5-乙氧基苯甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃與159毫克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(0.94毫摩爾)及399微升三乙胺(2.9毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。冷卻后在反應混合物中加入水，收集并干燥沉淀物。過濾通過使用二氯甲烷洗脫液的硅膠，然后用二乙醚研碎純化，得到193毫克(62％)的3-(5-氯吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.79(d，1H)，8.18(d，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(dd，1H)，7.38(s，1H)，4.16(q，2H)，1.49(t，3H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-己氧基苯基)-1，2，4-噁二唑B174
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用247毫克3-氰基-5-己氧基苯甲酸(0.96毫摩爾)制備3-氰基-5-己氧基苯甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的酰基氯在0℃與149毫克5-氯吡啶-2-基-偕胺肟(0.96毫摩爾)及399微升三乙胺(2.9毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌1小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。通過標準后處理，過濾通過使用二氯甲烷洗脫液的硅膠，然后用二乙醚研碎純化，得到75毫克(21％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-己氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(d，1H)，8.27(dd，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(m，1H)，7.39(s，1H)，4.09(t，2H)，1.84(m，2H)，1.49(m，2H)，1.37(m，4H)，0.93(t，3H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用143毫克3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酸(0.75毫摩爾)制備3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯甲酰氯。將溶于2毫升二氯甲烷的?；仍?℃與123毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.75毫摩爾)及313微升三乙胺(2.2毫摩爾)反應，然后在室溫下攪拌3小時。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。用2毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解殘渣，在120℃加熱16小時。冷卻后在反應混合物中加入水，收集并干燥所生成的沉淀物。用二氯甲烷溶解固體，向溶液中加入硅膠以除去黑色。然后濾除硅膠，濃縮濾液至干，殘渣用二乙醚研碎純化，得到60毫克(25％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(d，1H)，8.48(s，2H)，8.27(dd，1H)，7.89(s，1H)，7.62(m，1H)，4.59(s，2H)，3.49(s，3H)。
3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑B176
在2毫升二氯甲烷中加入1.77毫克5-氰基-2-甲氧基苯甲酸(1毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及1滴N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于10毫升二氯甲烷的155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)及404毫克三乙胺(4毫摩爾)反應。然后加入1毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱混合物3小時。通過標準后處理，得到75毫克(25.3％)的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(d，1H)，8.59(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.19(d，1H)，4.10(s，3H)。
5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入1.77毫克5-氰基-2-甲氧基苯甲酸(1毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及1滴N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的162毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)及404毫克三乙胺(4毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱3小時。通過標準后處理，得到67毫克(22％)的5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.10(s，1H)，8.58(d，1H)，8.37(dd，1H)，8.19(dd，1H)，7.86(dd，1H)，7.20(d，1H)，4.11(s，3H)。
3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑 室溫下，在2毫升溶有155毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)和404毫克三乙胺(4毫摩爾)的二氯甲烷溶液中加入1.77毫克3-溴苯甲酰氯(1毫摩爾)。在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在120-130℃加熱混合物40分鐘。通過標準后處理，得到225毫克(70.3％)的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑。
5-(3-氯-5-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在15毫升二氯甲烷中加入1.71克2-氯-6-甲基異煙酸(10毫摩爾)，將混合物與15毫升2M草酰氯(30毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及3滴N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于15毫升二氯甲烷的1.37克2-吡啶基偕胺肟(10毫摩爾)及3.03克三乙胺(30毫摩爾)反應。然后在混合物中加入10毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱1小時。通過標準后處理，得到1.63克(60％)的5-(3-氯-5-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。
5-(3-氯-5-甲氧基-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在15毫升二氯甲烷中加入1.87克2-氯-6-甲氧基異煙酸(10毫摩爾)，將混合物與15毫升2M草酰氯(30毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及3滴N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于15毫升二氯甲烷的1.37克2-吡啶基偕胺肟(10毫摩爾)及3.03克三乙胺(30毫摩爾)反應。然后在混合物中加入10毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱1小時。通過標準后處理，得到1.63克(60％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-甲氧基-吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(3-氰基-5-甲苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑
在2毫升二氯甲烷中加入123毫克吡啶甲酸(1毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的80毫克3-氰基-5-甲苯基-偕胺肟(0.457毫摩爾)及303毫克三乙胺(3毫摩爾)反應。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱1小時。通過標準后處理，得到5.8毫克(4.8％)的3-(3-氰基-5-甲苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.89(d，1H)，8.30(s，m，3H)，7.96(dt，1H)，7.60(s，dd，2H)，2.50(s，3H)。
3-(5-溴-吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入123毫克吡啶甲酸(1毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的216毫克5-溴吡啶-3-基-偕胺肟(1毫摩爾)及303毫克三乙胺(3毫摩爾)反應。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱1小時。通過標準后處理，得到103毫克(34％)的3-(5-溴-吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.36(d，1H)，8.90(d，1H)，8.84(d，1H)，8.68(t，1H)，8.32(d，1H)，7.98(d t，1H)，7.58(dd，1H)。
3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑B183
在2毫升二氯甲烷中加入184.6毫克吡啶甲酸(1.5毫摩爾)，將混合物與3毫升2M草酰氯(6毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物過夜。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的100毫克3-氰基-5-氟苯基-偕胺肟(0.558毫摩爾)及558毫克三乙胺(5.58毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱1小時。通過標準后處理，得到43毫克(28.9％)的3-(5-氰基-3-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.89(d，1H)，8.34(s，d，3H)，8.10(d，1H)，7.59(m，2H)。
3-(3-碘苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入300毫克吡啶甲酸(2.4毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物5小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的263毫克3-碘苯基-偕胺肟(1毫摩爾)及303毫克三乙胺(3毫摩爾)反應。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120-130℃加熱1小時。通過標準后處理，得到64.5毫克(18.5％)的3-(3-碘苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.88(d，1H)，8.61(s，1H)，8.31(d，1H)，8.20(d，1H)，7.96(t，1H)，7.87(d，1H)，7.56(m，1H)，7.25(m，1H)。
3-(3-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入300毫克吡啶甲酸(2.4毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物5小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的161毫克3-碘苯基-偕胺肟(1毫摩爾)及303毫克三乙胺(3毫摩爾)反應。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120-130℃加熱1小時。通過標準后處理，得到21.1毫克(8.5％)的3-(3-氰基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.89(d，1H)，8.55(s，1H)，8.47(d，1H)，8.32(d，1H)，7.97(t，1H)，7.82(d，1H)，7.65(t，1H)，7.58(m，1H)。
3-(3-氰基-5-二甲氨基-苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入300毫克吡啶甲酸(2.4毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物5小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的100毫克3-氰基-5-二甲氨基苯基-偕胺肟(0.5毫摩爾)及303毫克三乙胺(3毫摩爾)反應。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120-130℃加熱1小時。通過標準后處理，得到11.8毫克(8.1％)的3-(3-氰基-5-二甲氨基-苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.88(d，1H)，8.32(d，1H)，7.97(t，1H)，7.81(s，1H)，7.69(s，1H)，7.57(m，1H)，7.01(s，1H)，3.08(s，6H)。
3-(3-氰基-5-甲苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入177毫克5-氟-吡啶甲酸鹽酸鹽(1毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的90毫克3-氰基-5-甲苯基-偕胺肟(0.5毫摩爾)及303毫克三乙胺(3毫摩爾)反應。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱1小時。通過標準后處理，得到37.4毫克(26.7％)的3-(3-氰基-5-甲苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.73(d，1H)，8.36(m，1H)，8.32(s，1H)，8.27(s，1H)，7.69(m，1H)，7.62(s，1H)，2.50(s，3H)。
3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入177毫克5-氟-吡啶甲酸鹽酸鹽(1毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的120毫克3-氰基-5-氟苯基-偕胺肟(0.67毫摩爾)及303毫克三乙胺(3毫摩爾)反應。然后在混合物中加入2毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱1小時。通過標準后處理，得到33毫克(17.3％)的3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.73(d，1H)，8.36(m，2H)，8.18(dd，1H)，7.69(dt，1H)，7.53(d，1H)。
5-(4-氰基苯基)-3-(6-氰基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 在室溫下，在1毫升溶有81毫克6-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.5毫摩爾)和202毫克三乙胺(2毫摩爾)的二氯甲烷溶液中，加入91毫克4-氰基苯甲酰氯(0.55毫摩爾)。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在120-130℃加熱2小時。通過標準后處理，得到63.4毫克(46.4％)的5-(4-氰基苯基)-3-(6-氰基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.24(m，3H)，8.06(t，1H)，7.92(d，3H)。
5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升二氯甲烷中加入50毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸與3-(亞氨基(甲氧基)甲基)-5-三氟甲氧基苯甲酸的3∶1的混合酸(0.2165毫摩爾)，將混合物與0.433毫升2M草酰氯(0.866毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物3小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于1毫升二氯甲烷的29.7毫克2-吡啶基-偕胺肟(0.216毫摩爾)及87毫克三乙胺(0.866毫摩爾)反應。然后在混合物中加入0.5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱3小時。通過標準后處理，經制備性HPLC(C18柱，CH3CN∶H2O＝60∶40)純化，得到3.2毫克(4.5％)的5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.86(w，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，8.24(d，1H)，7.92(t，1H)，7.72(s，1H)，7.73(m，1H)。
5-(3-甲氧基羰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升二氯甲烷中加入50毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸與3-(亞氨基(甲氧基)甲基)-5-三氟甲氧基苯甲酸的3∶1的混合酸(0.2165毫摩爾)，將混合物與0.433毫升2M草酰氯(0.866毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物3小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于1毫升二氯甲烷的29.7毫克2-吡啶基-偕胺肟(0.216毫摩爾)及87毫克三乙胺(0.866毫摩爾)反應。然后在混合物中加入0.5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱3小時。通過標準后處理，經制備性HPLC(C18柱，CH3CN∶H2O＝60∶40)純化，得到1.2毫克(1.5％)的5-(3-甲氧基羰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.86(d，w，2H)，8.36(s，1H)，8.25(d，1H)，8.15(s，1H)，7.90(t，1H)，7.51(m，1H)，4.01(s，3H)。
5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升二氯甲烷中加入50毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸與3-(亞氨基(甲氧基)甲基)-5-三氟甲氧基苯甲酸的3∶1的混合酸(0.2165毫摩爾)，將混合物與0.433毫升2M草酰氯(0.866毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物3小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于1毫升二氯甲烷的33.6毫克5-氟吡啶-2-基-偕胺肟(0.216毫摩爾)及87毫克三乙胺(0.866毫摩爾)反應。然后在混合物中加入0.5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱3小時。通過標準后處理，經制備性HPLC(C18柱，CH3CN∶H2O＝60∶40)純化，得到14.9毫克(19.6％)的5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.72(s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.25(m，1H)，7.78(s，1H)，7.61(m，1H)。
3-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升二氯甲烷中加入50毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯甲酸與3-(亞氨基(甲氧基)甲基)-5-三氟甲氧基苯甲酸的3∶1的混合酸(0.2165毫摩爾)，將混合物與0.433毫升2M草酰氯(0.866毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物3小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于1毫升二氯甲烷的33.6毫克5-氰基吡啶-2-基-偕胺肟(0.216毫摩爾)及87毫克三乙胺(0.866毫摩爾)反應。然后在混合物中加入0.5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱3小時。通過標準后處理，經制備性HPLC(C18柱，CH3CN∶H2O＝60∶40)純化，得到18毫克(22.2％)的5-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.12(d，1H)，8.50(s，1H)，8.38(s，d，2H)，8.20(d，1H)，7.79(s，1H)。
3-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入177.5毫克5-氟-吡啶甲酸(1毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的102毫克3-氰基-5-二甲氨基苯基-偕胺肟(0.5毫摩爾)及404毫克三乙胺(4毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱1小時。通過標準后處理，得到24毫克(15.5％)的3-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.72(d，1H)，8.37(dd，1H)，7.81(s，1H)，7.68(dt，2H)，7.02(d，1H)，3.10(s，6H)。
5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯-吡啶甲酸鹽酸鹽(0.4毫摩爾)，將混合物與0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物過夜。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的40.8毫克3-氰基-5-二甲氨基苯基-偕胺肟(0.2毫摩爾)及162毫克三乙胺(1.6毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱4小時。通過標準后處理，得到3.8毫克(5.8％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-二甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.82(d，1H)，8.27(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.66(d，1H)，7.01(d，1H)，3.06(s，6H)。
5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯-吡啶甲酸鹽酸鹽(0.4毫摩爾)，將混合物與0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物過夜。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的76毫克3-氰基-5-甲氧基苯基-偕胺肟(0.4毫摩爾)及162毫克三乙胺(1.6毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱4小時。通過標準后處理，得到45.8毫克(36.6％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(d，1H)，8.27(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95(m，2H)，7.12(d，1H)，3.92(s，3H)。
5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(6-氰基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯-吡啶甲酸鹽酸鹽(0.4毫摩爾)，將混合物與0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物過夜。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的38.4毫克6-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基-偕胺肟(0.2毫摩爾)及162毫克三乙胺(1.6毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱4小時。通過標準后處理，得到1.9毫克(3％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(6-氰基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(d，1H)，8.36(d，1H)，7.97(m，2H)，7.38(d，1H)，4.03(s，3H)。
5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(6-氰基-4-羥基-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯吡啶甲酸鹽酸鹽(0.4毫摩爾)，將混合物與0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物過夜。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的38.4毫克6-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基-偕胺肟(0.2毫摩爾)及162毫克三乙胺(1.6毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱4小時。通過標準后處理，得到2.2毫克(3.67％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(6-氰基-4-羥基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.87(d，1H)，8.43(d，1H)，8.23(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.57(d，1H)。
5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯吡啶甲酸鹽酸鹽(0.4毫摩爾)，將混合物與0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物過夜。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的68.6毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯基-偕胺肟(0.28毫摩爾)及162毫克三乙胺(1.6毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱4小時。通過標準后處理，得到17.4毫克(16.9％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.84(d，1H)，8.46(s，1H)，8.30(m，2H)，7.96(dd，1H)，7.68(d，1H)。
5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯吡啶甲酸鹽酸鹽(0.4毫摩爾)，將混合物與0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物過夜。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的64.4毫克3-氰基苯基-偕胺肟(0.4毫摩爾)及162毫克三乙胺(1.6毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱4小時。通過標準后處理，得到24.5毫克(21.7％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.84(d，1H)，8.53(s，1H)，8.45(dd，1H)，8.26(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.66(t，1H)。
5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯吡啶甲酸鹽酸鹽(0.4毫摩爾)，將混合物與0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物過夜。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的24毫克3-氰基-5-甲基苯基-偕胺肟(0.137毫摩爾)及162毫克三乙胺(1.6毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱4小時。通過標準后處理，得到21.2毫克(52％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.84(d，1H)，8.28(m，3H)，7.9d(dd，1H)，7.62(s，1H)，2.48(s，3H)。
5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑B203
在2毫升二氯甲烷中加入72毫克5-氯吡啶甲酸鹽酸鹽(0.4毫摩爾)，將混合物與0.8毫升2M草酰氯(1.6毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物過夜。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的71.6毫克3-氰基-5-氟苯基-偕胺肟(0.4毫摩爾)及162毫克三乙胺(1.6毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱4小時。通過標準后處理，得到70.4毫克(58.5％)的5-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.82(d，1H)，8.34(d，1H)，8.27(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.97(dd，1H)，7.52(dd，1H)。
3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升四氫呋喃中加入123毫克吡啶甲酸(1毫摩爾)和404毫克三乙胺(4毫摩爾)，將混合物在室溫下與0.118毫升氯甲酸異丁酯(1.1毫摩爾)反應。攪拌混合物1.5小時，與50毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯基-偕胺肟(0.204毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱4小時。通過標準后處理，得到7.1毫克(10.5％)的3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.90(d，1H)，8.50(s，1H)，8.34(m，2H)，8.00(dt，1H)，7.66(s，1H)，7.60(dd，1H)。
3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑B205
在2毫升四氫呋喃中加入123毫克吡啶甲酸(1毫摩爾)和404毫克三乙胺(4毫摩爾)，將混合物在室溫下與0.118毫升氯甲酸異丁酯(1.1毫摩爾)反應。攪拌混合物1.5小時，與73.8毫克3-氟-5-甲氧基苯基-偕胺肟(0.4毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱4小時。通過標準后處理，得到40.1毫克(37％)的3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.90(d，1H)，8.30(d，1H)，7.95(dt，1H)，7.56(m，3H)，6.80(dd，1H)，3.73(s，3H)。
3-(3-氰基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升二氯甲烷中加入45.8毫克5-氟吡啶甲酸鹽酸鹽(0.3毫摩爾)，將混合物與0.6毫升2M草酰氯(1.2毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物3小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于1毫升二氯甲烷的24.2毫克3-氰基苯基-偕胺肟(0.15毫摩爾)及121毫克三乙胺(1.2毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱6小時。通過標準后處理，得到10.6毫克(26.5％)的3-(3-氰基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.72(d，1H)，8.53(s，1H)，8.45(dd，1H)，8.37(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.68(m，2H)。
3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑B207
在1毫升二氯甲烷中加入45.8毫克5-氟吡啶甲酸鹽酸鹽(0.3毫摩爾)，將混合物與0.6毫升2M草酰氯(1.2毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物3小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于1毫升二氯甲烷的36.5毫克3-氰基-5-三氟甲氧基苯基-偕胺肟(0.15毫摩爾)及121毫克三乙胺(1.2毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱6小時。通過標準后處理，得到7.2毫克(14.4％)的3-(3-氰基-5-三氟甲氧基苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.74(d，1H)，8.49(s，1H)，8.38(dd，1H)，8.30(s，1H)，7.70(m，2H)。
3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升二氯甲烷中加入45.8毫克5-氟吡啶甲酸鹽酸鹽(0.3毫摩爾)，將混合物與0.6毫升2M草酰氯(1.2毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物3小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于1毫升二氯甲烷的27.7毫克3-氟-5-甲氧基苯基-偕胺肟(0.15毫摩爾)及121毫克三乙胺(1.2毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱6小時。通過標準后處理，得到9.0毫克(20％)的3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.73(d，1H)，8.35(dd，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，2H)，6.80(dd，1H)，3.92(s，3H)。
3-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑B209
在1毫升二氯甲烷中加入45.8毫克5-氟吡啶甲酸鹽酸鹽(0.3毫摩爾)，將混合物與0.6毫升2M草酰氯(1.2毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物3小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于1毫升二氯甲烷的29.4毫克3，5-二甲氧基苯基-偕胺肟(0.15毫摩爾)及121毫克三乙胺(1.2毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱6小時。通過標準后處理，得到12毫克(26.6％)的3-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(5-氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.71(d，1H)，8.37(dd，1H)，7.64(dt，1H)，7.37(s，2H)，6.61(s，1H)，3.87(s，6H)。
3-(3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升四氫呋喃中加入62毫克吡啶甲酸(0.5毫摩爾)和202毫克三乙胺(2毫摩爾)，將混合物在室溫下與0.059毫升氯甲酸異丁酯(0.55毫摩爾)反應。攪拌混合物2小時，與100毫克3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基-偕胺肟(0.45毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱過夜。通過標準后處理，得到24.4毫克(17.6％)的3-(3-氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.90(d，1H)，8.32(d，1H)，8.10(s，1H)，7.7.98(m，3H)，7.58(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.29(m，2H)。
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑B211
在10毫升二氯甲烷中加入1.00克3-氟-5-(3-吡啶基)苯甲酸鹽酸鹽(3.93毫摩爾)，將混合物與5.9毫升2M草酰氯(11.8毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)和3滴N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物4小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于10毫升二氯甲烷的0.61克5-氟-2-吡啶基偕胺肟(3.93毫摩爾)及1.64毫升三乙胺(11.8毫摩爾)反應。然后在混合物中加入10毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱過夜。通過標準后處理，然后用二乙醚研碎純化得到452毫克的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑淡黃色固體。
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在10毫升二氯甲烷中加入1.50克3-溴-5-(3-吡啶基)苯甲酸鹽酸鹽(4.78毫摩爾)，將混合物與7.2毫升2M草酰氯(14.3毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)和3滴N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物4小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于10毫升二氯甲烷的0.74克5-氟-2-吡啶基偕胺肟(4.78毫摩爾)及2.0毫升三乙胺(14.3毫摩爾)反應。然后在混合物中加入10毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱過夜。通過標準后處理，然后用二乙醚研碎純化得到457毫克的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.91(s，1H)，8.70(s，2H)，8.42(d，2H)，8.27(dd，1H)，7.94(m，2H)，7.61(dt，1H)，7.44(dd，1H)。
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑B213
在2.5毫升二氯甲烷中加入0.20克3-氟-5-甲氧基苯甲酸(1.18毫摩爾)，將混合物與1.76毫升2M草酰氯(3.53毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)和3滴N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物4小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2.5毫升二氯甲烷的182毫克5-氟-2-吡啶基偕胺肟(1.18毫摩爾)及0.49毫升三乙胺(3.53毫摩爾)反應。然后在混合物中加入2.5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱過夜。通過標準后處理，以使用20％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠純化得到43.1毫克(13％)的題述化合物淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(d，1H)，8.26(dd，2H)，7.60(m，3H)，6.87(m，1H)。
3-(吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備酰基氯的一般方法步驟，用330毫克3-氰基-5-硫甲基苯甲酸(1.71毫摩爾)制備3-氰基-5-硫甲基苯甲酰氯。將含有123毫克吡啶-2-基-偕胺肟(0.9毫摩爾)的二氯甲烷(4毫升)懸浮液與190毫克3-氰基-5-硫甲基苯甲酰氯(0.9毫摩爾)反應，攪拌混合物30分鐘。真空去除溶劑，用8毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中間體。氬氣保護下，在120℃加熱反應物20小時。冷卻反應混合物，真空去除溶劑。以使用0％-10％乙酸乙酯的二氯甲烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到159毫克(60％)的3-(吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。1H-NMR(CDCl3，1H)，7.49(t，1H)，2.61(s，3H)。
3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑B215
根據(jù)制備酰基氯的一般方法步驟，用330毫克3-氰基-5-硫甲基苯甲酸(1.71毫摩爾)制備3-氰基-5-硫甲基苯甲酰氯。將含有161毫克5-氟-吡啶-2-基-偕胺肟(1.04毫摩爾)的二氯甲烷(4毫升)懸浮液與220毫克3-氰基-5-硫甲基苯甲酰氯(1.04毫摩爾)反應，攪拌混合物30分鐘。真空去除溶劑，用8毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中間體。氬氣保護下，在120℃加熱反應物20小時。冷卻反應混合物，真空去除溶劑。以使用5％-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到不夠純的產品。將產品從己烷和甲醇中重結晶，得到78毫克(24％)的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.70(s，1H)，8.27(t，3H)，7.62(m，2H)，2.61(s，3H)。
3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用470毫克5-氟-3-硫甲基苯甲酸(2.52毫摩爾)制備5-氟-3-硫甲基苯甲酰氯。將含有346毫克吡啶-2-基-偕胺肟(2.52毫摩爾)的二氯甲烷(3毫升)懸浮液與5-氟-3-硫甲基苯甲酰氯反應，攪拌混合物3小時。真空去除溶劑，用10毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中間體。氬氣保護下，在120℃加熱反應物4小時。冷卻反應混合物，真空去除溶劑。以使用0％-4％乙酸乙酯的二氯甲烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到567毫克(78％)的3-(吡啶-2-基)-5-(5-氟-3-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(t，1H)，8.21(d，1H)，7.89(m，2H)，7.72(m，1H)，7.47(m，1H)，7.15(m，1H)，2.57(s，3H)。
3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫甲亞砜苯基)-1，2，4-噁二唑B217
在氬氣保護下，在-78℃用二氯甲烷溶解50毫克3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.17毫摩爾)，加入溶有30毫克間-氯代過氧苯甲酸(0.17毫摩爾)的二氯甲烷溶液。10分鐘后，使反應液回溫至0℃，用碳酸氫鈉水溶液熄滅。反應液用二氯甲烷萃取，用水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。以使用5％甲醇的二氯甲烷洗脫液的柱層析純化，得到31毫克(59％)的3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫甲亞砜苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.83(d，1H)，8.20(t，2H)，8.06(m，1H)，7.89(m，1H)，7.73(m，1H)，7.47(m，1H)，2.82(s，3H)。
3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫乙基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用274毫克5-氟-3-硫乙基苯甲酸(1.37毫摩爾)制備5-氟-3-硫乙基苯甲酰氯。將含有188毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1.37毫摩爾)的二氯甲烷(3毫升)懸浮液與5-氟-3-硫乙基苯甲酰氯反應。攪拌混合物3小時。真空去除溶劑，用5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中間體。氬氣保護下，在120℃加熱反應物12小時。冷卻反應混合物，真空去除溶劑。以使用0％-4％乙酸乙酯的二氯甲烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到245毫克(59％)的3-(吡啶-2-基)-5-(5-氟-3-硫乙基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.76(t，1H)，8.12(d，1H)，7.83(t，1H)，7.77(m，1H)，7.65(m，1H)，7.39(m，1H)，7.12(m，1H)，2.96(q，2H)，1.28(t，3H)。
3-(吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-硫乙基苯基)-1，2，4-噁二唑B219
根據(jù)制備?；鹊囊话惴椒ú襟E，用274毫克5-氟-3-硫乙基苯甲酸(1.20毫摩爾)制備5-氟-3-硫乙基苯甲酰氯。將含有165毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1.20毫摩爾)的二氯甲烷(3毫升)懸浮液與5-氟-3-硫叔丁基苯甲酰氯反應。攪拌混合物3小時。真空去除溶劑，用6毫升N，N-二甲基甲酰胺溶解中間體。氬氣保護下，在120℃加熱反應物12小時。冷卻反應混合物，真空去除溶劑。以使用二氯甲烷洗脫液的硅膠層析純化，得到31毫克(8％)的3-(吡啶-2-基)-5-(5-氟-3-硫叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑白色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(t，1H)，8.24(d，1H)，7.97(m，1H)，7.89(m，1H)，7.48(m，1H)，1.34(t，9H)。
(a)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑 在5毫升二氯甲烷中加入80毫克3-氰基-5-甲基苯甲酸(0.5毫摩爾)、1毫升2M草酰氯(2毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)，在混合物中加入幾滴DMF(1吸液管的滴量)，在室溫下攪拌混合物3小時，真空去除溶劑。用5毫升二氯甲烷溶解殘渣，然后加入78毫克5-氟-2-吡啶基偕胺肟(0.5毫摩爾)和0.2毫升三乙胺，繼續(xù)攪拌1小時。真空去除溶劑得到粗品殘渣，用5毫升DMF溶解。所得的溶液在120℃加熱過夜，真空去除溶劑，殘渣用20％乙酸乙酯/己烷溶液研碎純化，得到21毫克(得率15％)的白色固體產品。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.70(d，1H)，8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，8.28(dd，1H)，7.70(s，1H)，7.60(dt，1H)，2.50(s，3H)。
(b)3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑B221
在5毫升二氯甲烷中加入81毫克3-氰基-5-甲基苯甲酸(0.5毫摩爾)、1毫升2M草酰氯(2毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)，在混合物中加入幾滴DMF(1吸液管的滴量)，在室溫下攪拌混合物3小時，真空去除溶劑。用5毫升二氯甲烷溶解殘渣，然后加入78毫克5-氰基-2-吡啶基偕胺肟(0.5毫摩爾)和0.2毫升三乙胺，繼續(xù)攪拌1小時。真空去除溶劑得到粗品殘渣，用5毫升DMF溶解。所得的溶液在120℃下加熱過夜，真空去除溶劑，殘渣用20％乙酸乙酯/己烷溶液研碎純化，得到10毫克(得率7％)的白色固體產品。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)9.10(d，1H)，8.39(d，1H)，8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，8.20(dd，1H)，7.75(s，1H)，2.60(s，3H)。
(c)3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(4-氰基-2-噻吩基)-1，2，4-噁二唑 在5毫升二氯甲烷中加入70毫克4-氰基-2-噻吩羧酸(0.46毫摩爾)、1毫升2M草酰氯(2毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)，在混合物中加入幾滴DMF(1吸液管的滴量)，在室溫下攪拌混合物3小時，真空去除溶劑。用5毫升二氯甲烷溶解殘渣，然后加入71毫克5-氰基-2-吡啶基偕胺肟(0.46毫摩爾)和0.2毫升三乙胺，繼續(xù)攪拌1小時。真空去除溶劑得到粗品殘渣，用2毫升DMF溶解。所得的溶液在120℃下加熱過夜，真空去除溶劑，殘渣用20％乙酸乙酯/己烷溶液研碎純化，得到20毫克(得率16％)的白色固體產品。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.68(d，1H)，8.25(d，1H)，8.22(s，1H)，8.17(s，1H)，7.61(s，1H)。
實施例63-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑B97
在2毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入66.4毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.2毫摩爾)、35.1毫克氰化鋅(0.3毫摩爾)和23.1毫克四(三苯基膦基)鈀(Pd(PPh3)4，0.02毫摩爾)，在氬氣保護下，在80℃加熱混合物16小時。冷卻后，將反應混合物傾入水中，用二氯甲烷萃取粗產品。以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化，得到6.9毫克(12％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入33.2毫克3-(2-吡啶基)-5-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.1毫摩爾)、17.6毫克氰化鋅(0.15毫摩爾)和11.5毫克Pd(PPh3)4(0.01毫摩爾)，在氬氣保護下，在80℃加熱混合物16小時。冷卻后，將反應混合物傾入水中，用二氯甲烷萃取粗產品。以使用50％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化，得到1.1毫克(4％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入90.9毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-(5-溴-吡啶基))-1，2，4-噁二唑(0.3毫摩爾)、24.6毫克氰化鋅(0.21毫摩爾)和34.7毫克Pd(PPh3)4(0.03毫摩爾)，在氬氣保護下，在80℃攪拌混合物16小時。冷卻后，將反應混合物傾入水中，用二氯甲烷萃取粗產品。以硅膠層析純化，得到16毫克(21％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，將溶有50毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(0.122毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液與22.5毫克氰化鋅(0.191毫摩爾)和14毫克Pd(PPh3)4(0.012毫摩爾)反應。在氬氣保護下，將混合物在80℃加熱2小時。然后將反應混合物用25毫升乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次(每次5毫升)，用鹽水洗滌3次(每次5毫升)。有機溶液經無水硫酸鎂干燥、過濾、真空濃縮。以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化，得到29.2毫克(78％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.19(s，1H)，8.89(d，1H)，8.80(s，1H)，8.59(s，1H)，8.25(d，1H)，7.95(t，1H)，7.50(m，1H)，4.09(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑 根據(jù)制備酰基氯的一般方法步驟，用711毫克3-碘-5-三氟甲基苯甲酸(4.46毫摩爾)制備3-碘-5-三氟甲基苯甲酰氯。在10毫升溶有?；鹊亩燃淄槿芤褐屑尤?17.7毫克吡啶基偕胺肟(1.588毫摩爾)。室溫下攪拌溶液10分鐘，然后真空濃縮。在殘渣中加入8毫升DMF，氬氣保護下，在120℃攪拌所得的溶液16小時。待冷反應混合物卻至室溫后，真空去除溶劑。以使用10-20％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的快速硅膠層析純化，得到439毫克(66％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-碘-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。將100.8毫克該中間體(241.6毫摩爾)、34.7毫克氰化鋅(296毫摩爾)和30.5毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.026毫摩爾)混合，并用氬氣保護。加入1毫升DMF，將所得的溶液在80℃攪拌2小時。待冷反應混合物卻至室溫后，過濾通過硅藻土(celite)，用50毫升乙酸乙酯洗滌。粗制的混合物用100毫升乙酸乙酯萃取，先后用水洗滌3次(每次50毫升)，50毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。以使用50％乙酸乙酯的己烷洗脫液的快速硅膠層析純化，得到53毫克(69％，GC/MS純度為97％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.87(d，1H)，8.80(s，1H)，8.78(s，1H)，8.24(d，1H)，8.15(s，1H)，7.92(m，1H)，7.51(m，1H)。
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，用118.2毫克3-碘-5-三氟甲基苯甲酸(0.374毫摩爾)制備3-碘-5-三氟甲基苯甲酰氯。在2毫升溶有酰基氯的二氯甲烷溶液中加入124.4毫克5-氟吡啶基偕胺肟(0.3861毫摩爾)。室溫下攪拌溶液10分鐘，然后真空濃縮。在殘渣中加入8毫升DMF，氬氣保護下，在120℃攪拌所得的溶液16小時。待冷反應混合物卻至室溫后，真空去除溶劑。以使用10-20％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的快速硅膠層析純化，得到38.6毫克(24.4％)的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-碘-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。將38.6毫克該中間體(0.089毫摩爾)、16.8毫克氰化鋅(0.143毫摩爾)和11.8毫克Pd(PPh3)4(0.01毫摩爾)混合，并用氬氣保護。加入2毫升DMF，將所得的溶液在80℃下下攪拌1小時。待冷反應混合物卻至室溫后，過濾通過硅藻土(celite)，用50毫升乙酸乙酯洗滌。粗制的混合物用300毫升乙酸乙酯萃取，先后用水洗滌6次(每次50毫升)，50毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。固體用乙醚研碎純化，得到7.5毫克(26％)的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.78(s，1H)，8.75(s，1H)，8.72(s，1H)，8.27(m，1H)，8.16(s，1H)，7.63(m，1H)。
實施例73-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑B101
在含3毫升乙二醇二甲醚及3毫升2M碳酸鈉的溶液中加入70毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.21毫摩爾)、53毫克4-吡啶基硼酸(0.43毫摩爾)和25毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.021毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱并劇烈攪拌1小時。冷卻反應液，用三氯甲烷稀釋。有機溶液用水和飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。殘渣以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用5％乙酸乙酯的二乙醚溶液研碎純化，得到6毫克(9％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)δ-8.88(d，1H)，8.78(m，3H)，8.64(s，1H)，8.26(d，1H)，8.15(s，1H)，7.93(t，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含2毫升2M碳酸鈉及2毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入66.4毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.2毫摩爾)、48.8毫克4-吡啶基硼酸(0.4毫摩爾)和23毫克Pd(PPh3)4(0.02毫摩爾)，在105℃加熱過夜。經標準后處理，得到6.6毫克(10％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
用相似的方式制備，在含4毫升2M碳酸鈉及4毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入100毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.312毫摩爾)、76.7毫克4-吡啶基硼酸(0.6265毫摩爾)和36.1毫克Pd(PPh3)4(0.03123毫摩爾)，在105℃加熱過夜。經標準后處理，得到4.1毫克(4％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含1毫升乙二醇二甲醚及1毫升2M碳酸鈉的溶液中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.093毫摩爾)、17.1毫克吡啶-4-硼酸(0.093毫摩爾)和10.4毫克Pd(PPh3)4(0.0093毫摩爾)，置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。經標準后處理，以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到2毫克(7％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(4-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.88(d，1H)，8.79(d，2H)，8.40(s，1H)，8.25(d，1H)，8.06(md，1H)，7.90(td，1H)，7.60(m，3H)，7.50(ddd，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑 含3毫升乙二醇二甲醚及3毫升2M碳酸鈉的溶液中加入100毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.312毫摩爾)、102毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.624毫摩爾)和35.8毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.031毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。冷卻反應液，用三氯甲烷稀釋。用水和飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到19毫克(19％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.92(s，1H)，8.84(d，1H)，8.70(d，1H)8.39(s，1H)，8.25(d，1H)，8.00(m，2H)，7.90(td，1H)，7.65(m，1H)，7.55(m，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含4毫升2M碳酸鈉及4毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入100毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.312毫摩爾)、101.8毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.625毫摩爾)和36.1毫克Pd(PPh3)4(0.0312毫摩爾)，在105℃加熱過夜。經標準后處理，得到8.7毫克(9％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含2毫升2M碳酸鈉及2毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入66.4毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.2毫摩爾)、65毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.4毫摩爾)和23毫克Pd(PPh3)4(0.02毫摩爾)，在105℃加熱過夜。經標準后處理，得到21毫克(32％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑B108
用相似的方式制備，在含3毫升乙二醇二甲醚及3毫升2M碳酸鈉的溶液中加入71毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.22毫摩爾)、70毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.43毫摩爾)和25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩爾)，置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。經標準后處理，以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用5％乙酸乙酯的二乙醚溶液研碎純化，得到16毫克(22％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)δ-8.94(d，1H)，8.88(d，1H)，8.74(m，2H)，8.61(s，1H)，8.25(d，1H)，8.00(s，1H)，7.98(m，1H)，7.93(m，1H)，7.50(m，2H)。
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含2毫升乙二醇二甲醚及2毫升2M碳酸鈉的溶液中加入60毫克3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.154毫摩爾)、50.4毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.309毫摩爾)和17.8毫克Pd(PPh3)4(0.015毫摩爾)，置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。經標準后處理，以使用50％-70％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到24.7毫克(48％)的3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.92(d，1H)，8.71(m，2H)，8.31(s，1H)，8.30(dd，1H)，8.00(m，2H)，7.62(td，1H)，7.57(td，1H)，7.45(dd，1H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑B110
用相似的方式制備，在含2.5毫升2M碳酸鈉及2.5毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入164毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.5毫摩爾)、163.0毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(1毫摩爾)和57.8毫克Pd(PPh3)4(0.05毫摩爾)，在105℃加熱1小時。經標準后處理，得到57毫克(18％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含2毫升2M碳酸鈉及2毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入60.6毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.2毫摩爾)、48.9毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.3毫摩爾)和34.65毫克Pd(PPh3)4(0.03毫摩爾)，在105℃加熱過夜。經標準后處理，得到21毫克(35％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含2毫升乙二醇二甲醚及2毫升2M碳酸鈉的溶液中加入50毫克3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(0.15毫摩爾)、50.5毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.31毫摩爾)和24毫克Pd(PPh3)4(0.021毫摩爾)，置于密封管中，在90℃加熱45分鐘。經標準后處理，以使用20％-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后以二乙醚對鹽酸鹽研碎純化，得到11.7毫克(42％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑二鹽酸鹽。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.15(s，1H)，9.00(s，1H)，8.80(s，1H)，8.66(d，1H)，8.52(s，1H)，8.34(m，2H)，8.17(dd，1H)，8.02(m，1H)，7.95(d，1H)，7.75(t，1H)。
3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含1毫升乙二醇二甲醚及1毫升2M碳酸鈉的溶液中加入16.7毫克3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.048毫摩爾)、24毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.15毫摩爾)和12毫克Pd(PPh3)4(0.01毫摩爾)，置于密封管中，在90℃加熱1小時。經標準后處理，以使用20％-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后以二氯甲烷對鹽酸鹽研碎純化，得到4.9毫克(24％)的3-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)-1，2，4-噁二唑二鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD/CDCl3)，δ(ppm)9.36(s，1H)，9.10(s，2H)，9.06(d，1H)，8.95(d，1H)，8.55(s，1H)，8.45(m，2H)，8.27(t，1H)，8.20(d，1H)，8.01(d，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-[(3-(3-氟苯基)-5-氟苯基)]-1，2，4-噁二唑 在含1.5毫升二甲氧基乙烷及1.5毫升2M碳酸鈉的溶液中加入55.5毫克3-(2-吡啶基)-5-[(3-溴-5-氟苯基)]-1，2，4-噁二唑(0.173毫摩爾)、48.4毫克3-氟苯基硼酸(0.346毫摩爾)和20毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.017毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱過夜。冷卻后，反應混合物用水處理，產品用二氯甲烷萃取3次。以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化粗產品，得到21.2毫克(37％)的3-(2-吡啶基)-5-[(3-(3-氟苯基)-5-氟苯基)]-1，2，4-噁二唑。熔點146-150℃。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-噻吩)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含3毫升2M碳酸鈉及3毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入70毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.21毫摩爾)、55毫克3-噻吩硼酸(0.43毫摩爾)和25毫克Pd(PPh3)4(0.021毫摩爾)，在100℃加熱1小時。經標準后處理，以使用10％-30％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到22毫克(31％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-噻吩)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)δ-8.87(d，1H)，8.71(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(d，1H)，8.08(s，1H)，7.92(t，1H)，7.69(s，1H)，7.50(m，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-噻吩基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含1.5毫升2M碳酸鈉及1.5毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入42毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.1385毫摩爾)、26.6毫克3-噻吩硼酸(0.208毫摩爾)和24.0毫克Pd(PPh3)4(0.021毫摩爾)，在105℃加熱過夜。經標準后處理，得到3.2毫克(8％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-噻吩基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-呋喃基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑B117
用相似的方式制備，在含3毫升2M碳酸鈉及3毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入152毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.5毫摩爾)、111.9毫克3-呋喃硼酸(1.0毫摩爾)和57.8毫克Pd(PPh3)4(0.05毫摩爾)，在105℃加熱過夜。經標準后處理，得到47毫克(32％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-呋喃基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-苯基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含3毫升2M碳酸鈉及3毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入152毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.5毫摩爾)、121.9毫克苯基硼酸(1.0毫摩爾)和57.8毫克Pd(PPh3)4(0.05毫摩爾)，在105℃加熱過夜。經標準后處理，得到45毫克的3-(2-吡啶基)-5-(5-苯基-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-甲氧基苯基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含1毫升2M碳酸鈉及1毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入45毫克3-(2-吡啶基)-5-[3-(5-溴-吡啶基)]-1，2，4-噁二唑(0.148毫摩爾)、45毫克3-甲氧基苯基硼酸(0.296毫摩爾)和25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩爾)，在105℃加熱2小時。經標準后處理，得到14.8毫克的3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-甲氧基苯基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(5-嘧啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
用相似的方式制備，在含3毫升2M碳酸鈉及3毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入71毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.22毫摩爾)、89毫克嘧啶基-5-硼酸鄰二叔醇鹽(0.43毫摩爾)和25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩爾)，置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。經標準后處理，以使用30％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用乙酸乙酯研碎純化，得到4毫克(6％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(5-嘧啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)δ-9.37(s，1H)，9.07(s，2H)，8.89(d，1H)，8.76(s，1H)，8.67(s，1H)，8.26(d，1H)，8.11(s，1H)，7.94(t，1H)，7.52(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氨基苯基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含3毫升乙二醇二甲醚及3毫升2M碳酸鈉的溶液中加入70毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.21毫摩爾)、66毫克3-氨基苯基硼酸(0.43毫摩爾)和25毫克Pd(PPh3)4(0.021毫摩爾)，置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。經標準后處理，以使用30％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用50％乙酸乙酯的己烷溶液研碎純化，得到32毫克(45％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氨基苯基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)δ-8.82(d，1H)，8.57(s，2H)，8.40(s，1H)，8.22(d，1H)，8.08(t，1H)，7.66(m，1H)，7.20(t，1H)，7.00(m，2H)，6.69(d，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基)-1，2，4-噁二唑B122
用相似的方式制備，在含3毫升乙二醇二甲醚及3毫升2M碳酸鈉的溶液中加入70毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.21毫摩爾)、60毫克3-氟苯基硼酸(0.43毫摩爾)和25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩爾)，置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。經標準后處理，以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合洗脫液的硅膠層析純化，然后用二乙醚研碎純化，得到27毫克(36％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(3-氟苯基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)δ-8.86(d，1H)，8.70(s，1H)，8.55(s，1H)，8.24(d，1H)，8.07(s，1H)，7.91(t，1H)，7.49(m，3H)，7.40(m，1H)，7.19(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(5-(5-嘧啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在含1.5毫升2M碳酸鈉及1.5毫升乙二醇二甲醚的溶液中加入42毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(0.1385毫摩爾)、26.6毫克5-嘧啶基硼酸(0.208毫摩爾)和23.99毫克Pd(PPh3)4(0.021毫摩爾)，在105℃加熱過夜。經標準后處理，得到3.2毫克(8％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(5-嘧啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑(3.2毫克，7.6％)。
3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑
在含2毫升乙二醇二甲醚及2毫升2M碳酸鈉的溶液中加入100毫克3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-溴苯基)-1，2，4-噁二唑(0.313毫摩爾)、102毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.624毫摩爾)和50.8毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.044毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在110℃加熱1小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到50毫克(50.2％)的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.91(d，1H)，8.69(d，1H)，8.64(d，1H)，8.49(s，1H)，8.28(m，2H)，8.00(m，1H)，7.84(dd，1H)，7.69(t，1H)，7.60(td，1H)，7.44(dd，1H)。
5-(3-甲基-5-(3-吡啶基)-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 在含1毫升乙二醇二甲醚及1毫升2M碳酸鈉的溶液中加入75毫克5-(3-氯-5-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑(0.275毫摩爾)、75毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.46毫摩爾)和30毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.026毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用40％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到5.4毫克(7.4％)的5-(3-甲基-5-(3-吡啶基)-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.32(s，1H)，8.87(d，1H)，8.70(d，1H)，8.30(m，2H)，8.25(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.47(m，2H)，2.77(s，3H)。
5-(3-甲氧基-5-(3-吡啶基)-吡啶-4-基)-3-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑B227
在含1毫升乙二醇二甲醚及1毫升2M碳酸鈉的溶液中加入75毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氯-5-甲氧基-吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑(0.260毫摩爾)、75毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.46毫摩爾)和30毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.026毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用40％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到3.5毫克(4.1％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基-5-(3-吡啶基)-吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.39(s，1H)，8.91(d，1H)，8.72(d，1H)，8.42(d，1H)，8.25(d，1H)，8.20(s，1H)，7.92(dt，1H)，7.63(dd，1H)，7.50(m，2H)，4.12(s，3H)。
5-(2-吡啶基)-3-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 在含1毫升乙二醇二甲醚及1毫升2M碳酸鈉的溶液中加入30.3毫克3-(5-溴-吡啶-3-基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑(0.1毫摩爾)、32.5毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.2毫摩爾)和15毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.013毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到13毫克(43.2％)的5-(2-吡啶基)-3-(5-(3-吡啶基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.49(d，1H)，9.01(d，1H)，8.93(dd，2H)，8.72(t，2H)，8.35(d，2H)，8.00(dt，1H)，7.59(m，1H)，7.47(dd，1H)。
5-(2-吡啶基)-3-(3-(3-吡啶基)-苯基)-1，2，4-噁二唑B229
在含1.5毫升乙二醇二甲醚及1.5毫升2M碳酸鈉的溶液中加入55毫克3-(3-碘苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑(0.158毫摩爾)、51.4毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.3152毫摩爾)和25毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.0216毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用40％-60％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用0.2毫升1M鹽酸處理，得到29.4毫克(55.45％)的5-(2-吡啶基)-3-(3-(3-吡啶基)-苯基)-1，2，4-噁二唑鹽酸鹽。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.34(s，1H)，8.88(m，3H)，8.54(s，1H)，8.40(d，1H)，8.28(d，1H)，8.16(d，1H)，8.00(m，3H)，7.82(m，2H)。
5-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(3-吡啶基)-苯基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升二氯甲烷中加入177.5毫克5-氟-吡啶甲酸鹽酸鹽(1毫摩爾)，將混合物與2毫升2M草酰氯(4毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)反應。室溫下攪拌混合物2小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶于2毫升二氯甲烷的102毫克3-溴-5-氟苯基-偕胺肟(0.5毫摩爾)及404毫克三乙胺(4毫摩爾)反應。然后在混合物中加入1毫升二甲基甲酰胺，在130℃加熱1小時。經標準后處理，得到80毫克(47％)的3-(3-溴-5-氟苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。
在含1.5毫升乙二醇二甲醚及1.5毫升2M碳酸鈉的溶液中加入80毫克3-(3-溴-5-氟苯基)-5-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑(0.236毫摩爾)、80毫克吡啶-3-硼酸1，3-丙二醇環(huán)酯(0.49毫摩爾)和40毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.0346毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱1小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到14毫克(17.7％)的5-(5-氟-吡啶-2-基)-3-(3-氟-5-(3-吡啶基)-苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.95(s，1H)，8.76(d，1H)，8.66(d，1H)，8.37(dd，2H)，8.25(s，1H)，7.95(d，2H)，7.43(m，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升四氫呋喃中加入101毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.31毫摩爾)、25毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(Pd(PPh3)4，0.021毫摩爾)和三-正-丁基(2-吡啶基)錫，在100℃加熱混合物過夜。反應混合物冷卻后，直接轉移到快速硅膠柱上，用比例為3∶1∶4至2.5∶1∶4的己烷∶乙酸乙酯∶三氯甲烷混合液進行梯度洗脫，然后用己烷的二氯甲烷溶液研碎純化，得到22毫克(22％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)δ-9.12(s，1H)，8.88(d，1H)，8.78(d，1H)，8.64(s，1H)，8.61(s，1H)，8.26(d，1H)，7.89(m，3H)，7.51(m，1H)，7.40(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在1毫升四氫呋喃中加入110毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.331毫摩爾)、138.8毫克吡啶-2-三丁基錫(0.663毫摩爾)和38.5毫克Pd(PPh3)4(0.0333毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱過夜。經標準后處理，得到13.9毫克(13％)3-(2-吡啶基)-5-(2-甲氧基-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在1毫升四氫呋喃中加入100毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.312毫摩爾)、172毫克吡啶-2-三丁基錫(0.468毫摩爾)和36.1毫克Pd(PPh3)4(0.0312毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱過夜。經標準后處理，得到11.3毫克(11％)3-(2-吡啶基)-5-(2-氟-5-(2-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氨基甲基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 在25毫升四氯化碳中加入0.5克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑(1.91毫摩爾)、0.339克N-溴丁二酰亞胺(1.91毫摩爾)和0.0010克過氧化苯甲酰(0.04毫摩爾)，將混合物在80℃加熱18小時。冷卻反應混合物，用二氯甲烷稀釋。有機溶液用水和飽和鹽水洗滌，得到0.595克(91％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-溴甲基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。
將溶有0.5克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴甲基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(1.91毫摩爾)的二氯甲烷(1.5毫升)溶液與1.5毫升0.5M氨(1.5毫摩爾，溶劑為二噁烷)反應，在50℃加熱90分鐘。然后冷卻反應混合物，用二氯甲烷稀釋。有機溶液用水和飽和鹽水洗滌。用硅膠層析對粗產品進行純化，得到3.5毫克(5.5％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氨基甲基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(5-(2-丙烯基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑B128
氬氣保護下，在-78℃下，在溶有1.01克5-溴煙酸(5毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液中滴加6.99毫升1.6M正-丁基鋰(11毫摩爾，溶劑為己烷)溶液。攪拌反應混合物15分鐘后，加入1毫升丙酮。反應混合物回溫至室溫，用1N鹽酸使反應熄滅。然后真空濃縮溶液。殘渣與過量的亞硫酰氯(10毫升)反應，在80℃加熱10分鐘。然后去除過量的亞硫酰氯。用10毫升二氯甲烷溶解酰基氯，與0.685克吡啶-2-基-偕胺肟(5毫摩爾)及2.02克三乙胺(20毫摩爾)反應，室溫下攪拌15分鐘。然后加入10毫升N，N-二甲基甲酰胺，在120℃加熱反應混合物16小時。加入水使反應熄滅，收集并干燥沉淀物。以使用20％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析進行純化，得到153毫克(12％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(2-丙烯基)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑 在10毫升四氫呋喃中加入1.005克3-(2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(3.21毫摩爾)和369毫克Pd(PPh3)4(0.32毫摩爾)，將混合物與0.985毫升乙烯基三丁基錫(3.36毫摩爾)反應。將反應混合物置于密封管中，在85℃加熱18小時。冷卻后，混合物用二氯甲烷和水稀釋。有機層過濾通過EX-TUBE而干燥。經硅膠層析純化，得到691毫克(78％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)(s，1H)，8.52(s，1H)，8.43(s，1H)，8.23(d，1H)，7.90(m，2H)，7.48(m，1H)，6.78(dd，1H)，5.98(d，1H)，5.55(d，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-羥基乙基)苯基)-1，2，4-噁二唑B130
在2毫升二氯甲烷中加入83毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙烯基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.30毫摩爾)，將所得的混合物與40毫克9-BBN二聚物(0.16毫摩爾)反應，室溫下攪拌反應混合物4小時。加入157毫克過硼酸鈉四水合物(1.02毫摩爾)和1毫升水，將所得的兩相混合物劇烈攪拌18小時?；旌衔镉枚燃淄楹退♂?，有機層過濾通過EX-TUBE而干燥。以使用20％-75％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，然后用10％乙酸乙酯的己烷溶液研碎純化，得到3.4毫克(3.7％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-羥基乙基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(d，1H)，8.43(s，2H)，8.22(d，1H)，7.90(t，1H)，7.80(s，1H)，7.48(m，1H)，3.99(m，2H)，3.02(t，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2，3-二氯丙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑 攪拌含有160毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(0.47毫摩爾)的甲醇(5毫升)懸浮液，在室溫下與0.8毫升1M氫氧化鈉(0.80毫摩爾)反應。攪拌反應液16小時，真空去除溶劑。殘渣用少量水溶解，然后用1N鹽酸酸化。水相用二氯甲烷萃取，真空濃縮，得到104.5毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(羥基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
將104.5毫克羧酸(0.32毫摩爾)與過量的亞硫酰氯(2.5毫升)反應，加熱回流所得的混合物2小時。然后真空去除亞硫酰氯，用2.5毫升三氯甲烷溶解?；?。溶液冷卻至0℃，與2M氨的甲醇溶液反應。然后在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾、濃縮反應液，得到86毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(酰胺)苯基)-1，2，4-噁二唑粗品。
將86毫克中間體苯甲酰胺與2毫升亞硫酰氯反應，置于密封瓶中，加熱16小時。然后真空去除亞硫酰氯。殘渣用水溶解，加入10％碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取粗產品。以使用30-40％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到15.4毫克(9％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2，3-二氯丙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)δ-8.87(d，1H)，8.30(m，2H)，8.10(s，1H)，7.89(m，1H)，7.50(m，2H)，4.50(m，3H)，3.91(m，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-羧基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 在10毫升1∶1的甲醇-四氫呋喃混合液中加入191.3毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-甲氧基羰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.62毫摩爾)，攪拌該懸浮液，與1.5毫升1M氫氧化鈉(1.5毫摩爾)反應。在50℃攪拌反應液5小時，真空去除溶劑。殘渣用少量水溶解，然后用2N鹽酸酸化至pH達到4-5。收集并干燥沉淀物，得到131.8毫克(72％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-羧基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(DMSO)δ-8.81(d，1H)，8.28(s，1H)，8.21(d，1H)，8.06(t，1H)，7.88(s，2H)，7.74(s，1H)，7.65(m，1H)，3.95(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-(酰胺基)-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 將溶有131.8毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-羧基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.44毫摩爾)的亞硫酰氯(2毫升)溶液與催化量的N，N-二甲基甲酰胺加熱回流2小時。真空去除過量的亞硫酰氯，用2毫升三氯甲烷溶解中間體?；取Ｈ芤豪鋮s至0℃后，與2毫升2M氨的甲醇溶液反應。室溫下攪拌反應混合物30分鐘。收集沉淀物，用水洗滌，真空干燥。以使用50％-100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析對該物質進行純化，得到106.7毫克(81％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-(酰胺基)-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(DMSO)δ-8.81(d，1H)，8.31(s，2H)，8.22(d，1H)，8.08(t，1H)，7.80(d，2H)，7.66(t，2H)，3.95(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 將溶有56.3毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-(酰胺基)-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑的亞硫酰氯(1.5毫升)溶液加熱回流3小時。真空去除過量的亞硫酰氯，經標準后處理，以使用己烷、乙酸乙酯及二氯甲烷混合液(3.5∶0.5∶4)的硅膠層析純化，得到12.1毫克(23％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)δ-8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.92(t，1H)，7.50(t，1H)，7.40(s，1H)，4.04(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-羧基苯基)-1，2，4-噁二唑 攪拌含有1.8克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(甲氧基羰基)苯基)-1，2，4-噁二唑(5.28毫摩爾)的甲醇(40毫升)懸浮液，與7.9毫升1M氫氧化鈉(7.9毫摩爾)反應。室溫下攪拌反應液36小時，真空去除溶劑。殘渣用30毫升水溶解，然后用2N鹽酸酸化，直至pH達到4-5。收集并干燥所得的沉淀物，得到1.6克(94％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-羧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(DMSO)δ-8.81(d，1H)，8.29(s，1H)，8.22(d，1H)，8.05(m，1H)，7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(m，1H)，6.09(m，1H)，5.47(dd，1H)，5.33(dd，1H)，4.80(d，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑B136
將溶有1.2克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(羧基)苯基)-1，2，4-噁二唑(3.7毫摩爾)的亞硫酰氯(24毫升)溶液與催化量的N，N-二甲基甲酰胺加熱回流1.5小時。真空去除亞硫酰氯，用20毫升三氯甲烷溶解?；?。溶液冷卻至0℃后，與22毫升0.5M氨的二噁烷溶液反應。室溫下攪拌反應混合物30分鐘。收集并干燥所得的沉淀物，得到1.1克的3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(酰胺)苯基)-1，2，4-噁二唑。
在0℃將含有1.1克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-(酰胺)苯基)-1，2，4-噁二唑(3.6毫摩爾)的二氯甲烷懸浮液與0.6毫升吡啶(7.6毫摩爾)反應，然后加入0.636毫升三氟乙酐(4.5毫摩爾)。在0℃攪拌反應液20分鐘，然后在室溫下攪拌過夜。反應混合物用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用己烷、乙酸乙酯及二氯甲烷混合液(3.5∶0.5∶1)的硅膠層析純化，得到1.0克(91％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)δ-8.87(d，1H)，8.23(d，1H)，8.16(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(t，1H)，7.50(m，1H)，7.41(s，1H)，6.06(m，1H)，5.48(dd，1H)，5.38(dd，1H)，4.68(d，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑 在18毫升二氯甲烷中加入1.0克3-(2-吡啶基)-5-(3-烯丙氧基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(3.4毫摩爾)和1.4克四丁銨化碘(3.8毫摩爾)，氬氣保護下，在-78℃將混合物與22毫升1M三氯化硼的二氯甲烷(22毫摩爾)溶液反應。在-78℃攪拌反應混合物5分鐘后，室溫下攪拌1小時。用冰水使反應熄滅，攪拌30分鐘。然后混合物用飽和碳酸氫鈉洗滌，用二氯甲烷萃取。合并有機層，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用10％-80％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到460毫克(51％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3/MeOD)δ-8.81(d，1H)，8.23(d，1H)，8.01(s，1H)，7.95(m，1H)，7.92(m，1H)，7.54(m，1H)，7.35(m，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-N，N-二甲氨基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩爾)、374毫克碳酸鉀(2.7毫摩爾)及46毫克2-二甲氨基乙基氯鹽酸鹽(0.32毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在150℃加熱5分鐘。反應液冷卻后，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用1％-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到24毫克(53％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-二甲氨基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)δ-8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(t，1H)，7.49(m，1H)，7.43(s，1H)，4.20(t，2H)，2.80(t，2H)，2.37(s，6H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(N，N-二甲氨基丙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入31毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.12毫摩爾)、381毫克碳酸鉀(2.8毫摩爾)及51毫克2-二甲氨基丙基氯鹽酸鹽(0.32毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在150℃加熱5分鐘。經標準后處理和層析純化，得到10毫克(24％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(二甲氨基丙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)δ-8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.91(t，1H)，7.49(m，1H)，7.41(s，1H)，4.17(t，2H)，2.49(t，2H)，2.28(s，6H)，2.02(q，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-氨基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑 用相似的方式制備，在2毫升四氫呋喃中加入63毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.24毫摩爾)、100毫克三苯膦(0.38毫摩爾)及60毫克N-(叔-丁氧基羰基)乙醇胺(0.37毫摩爾)，在混合物中滴加0.060毫升偶氮二羧酸二乙酯(0.38毫摩爾)，攪拌反應混合物過夜。經標準后處理和層析純化，得到Boc保護的中間體。
在0℃將溶有Boc保護的中間體的二氯甲烷(2毫升)溶液與1毫升三氟乙酸反應。攪拌1.5小時后，在反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉，粗產品用二氯甲烷萃取。以使用1％-10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫液的硅膠柱層析純化，得到27毫克(37％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-氨基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3/MeOD)δ-8.85(d，1H)，8.23(d，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(t，1H)，7.49(m，1H)，7.44(s，1H)，4.17(t，2H)，3.17(m，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入20毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.077毫摩爾)、107毫克碳酸鉀(0.77毫摩爾)及0.023毫升丙基碘(0.23毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在150℃加熱5分鐘。反應液冷卻后，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷混合液(3.5∶0.5∶4)的硅膠層析純化，然后用二乙醚和己烷研碎純化，得到9毫克(40％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)δ-8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.14(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(t，1H)，7.49(m，1H)，7.39(s，1H)，4.06(t，2H)，1.88(m，2H)，1.08(t，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-(3-羥基丙炔-1-基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在3毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入140毫克3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-碘苯基)-1，2，4-噁二唑(0.374毫摩爾)、10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩爾)和30毫克Cul(0.158毫摩爾)，將混合物與1毫升三乙胺(726毫克，7毫摩爾)反應。反應混合物冷卻至0℃，與56毫克炔丙基醇(1毫摩爾)反應。室溫下攪拌混合物5小時，然后過濾通過硅膠短柱，用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮有機溶液。用硅膠層析純化，得到20毫克(18％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-氰基-3-(3-羥基丙炔-1-基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(MeOH-d4)，δppm8.80(d，1H)，8.60(s，1H)，8.58(s，1H)，8.30(d，1H)，8.10(m，2H)，7.60(m，1H)，4.5(s，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-N-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑 在氬氣保護下，將含有1.01克5-溴煙酸(5毫摩爾)和10毫升四氫呋喃的混合物冷卻至-78℃，滴加6.99毫升1.6M正-丁基鋰(11毫摩爾，溶劑為己烷)溶液。在-78℃攪拌反應混合物15分鐘后，加入1.89毫克N-芐基-3-哌啶酮(10毫摩爾)。反應混合物回溫至室溫，加入1N鹽酸使混合物熄滅。然后真空濃縮反應混合物至干。殘渣用10毫升亞硫酰氯處理，在80℃加熱混合物10分鐘。真空去除過量的亞硫酰氯。殘渣與乙醇反應，以使用1％甲醇的二氯甲烷洗脫液的硅膠層析進行純化，得到120毫克(8％)的煙酸乙酯中間體。用1毫升1N氫氧化鈉和2毫升甲醇將酯水解成相應的酸。
中間體酸用草酰氯活化后與溶于10毫升二氯甲烷的吡啶-2-基-偕胺肟(120毫克，0.876毫摩爾)及三乙胺(0.404克，4毫摩爾)反應，然后加入2毫升N，N-二甲基甲酰胺，在120℃加熱4小時。經標準后處理，得到14.5毫克(10％)的3-(2-吡啶基)-5-(5-(3-N-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶)-吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(2-N-甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑 在2毫升甲苯中加入177.2毫克N-甲基-靛紅酸酐(1毫摩爾)和137.14毫克吡啶-2-基-偕胺肟(1毫摩爾)，將混合物在120℃加熱5小時。冷卻后，過濾固體，用1毫升乙二醇溶解，在125℃加熱6小時。將溶液傾入水中。過濾收集固體，得到54毫克(21％)的3-(2-吡啶基)-5-(2-N-甲氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-羥基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入40毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.15毫摩爾)、42毫克碳酸鉀(0.30毫摩爾)和30毫克溴乙烷(0.23毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中在100℃加熱2小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用2％甲醇的二氯甲烷溶液的硅膠層析純化，得到18毫克(39％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-羥基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3/MeOD)，δ(ppm)8.80(d，1H)，8.27(d，1H)，8.17(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(t，1H)，7.58(m，1H)，7.53(s，1H)，4.24(t，2H)，3.99(t，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-異丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑B232
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.12毫摩爾)、32毫克碳酸鉀(0.23毫摩爾)和17微升碘丙烷(0.17毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中在90℃加熱2小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅膠層析純化，得到24毫克(68％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-異丙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(m，1H)，7.49(m，1H)，7.36(s，1H)，4.71(m，1H)，1.41(m，6H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入25毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.095毫摩爾)、26毫克碳酸鉀(0.19毫摩爾)和11微升碘乙烷(0.14毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中在70℃加熱1小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅膠層析純化殘渣，然后用二乙醚研碎純化，得到11毫克(39％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-乙氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.14(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(m，1H)，7.49(m，1H)，7.38(s，1H)，4.17(q，2H)，1.49(t，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑B234
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入25毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.095毫摩爾)、53毫克碳酸鉀(0.38毫摩爾)和28微升2-碘-1，1，1-三氟乙烷(0.28毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中在150℃加熱5分鐘。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅膠層析純化殘渣，得到9毫克(27％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.87(d，1H)，8.27(s，1H)，8.24(d，1H)，8.08(s，1H)，7.92(t，1H)，7.50(m，2H)，4.53(q，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-環(huán)丙基甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入25毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.095毫摩爾)、26毫克碳酸鉀(0.19毫摩爾)和14微升(溴甲基)環(huán)丙烷(0.14毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中在90℃加熱2小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅膠層析純化殘渣，然后用二乙醚研碎純化，得到12毫克(41％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-環(huán)丙基甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.14(s，1H)，7.99(s，1H)，7.91(t，1H)，7.50(m，1H)，7.40(s，1H)，3.95(d，2H)，1.21(m，1H)，0.72(m，2H)，0.41(m，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氨基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑B236
在1毫升乙醇中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.10毫摩爾)和115毫克二水合氯化錫(II)(0.51毫摩爾)，將混合物置于密封玻璃瓶中，在78℃加熱2小時。冷卻反應液，在反應混合物中加入二氯甲烷。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶3∶4)混合液的硅膠層析純化殘渣，然后用甲醇重結晶，得到2.8毫克(10％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氨基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(d，1H)，8.22(d，1H)，7.91(m，2H)，7.78(s，1H)，7.48(m，1H)，7.11(s，1H)，4.17(bs，2H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氨基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升乙醇中加入30毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.096毫摩爾)和109毫克二水合氯化錫(II)(0.48毫摩爾)，將混合物置于密封玻璃瓶中，在78℃加熱2小時。冷卻反應液，在反應混合物中加入二氯甲烷。有機層用水和飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶3∶4)混合液的硅膠層析純化殘渣，然后用甲醇重結晶，得到6.3毫克(23％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氨基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(d，1H)，8.25(m，1H)，7.89(s，1H)，7.76(s，1H)，7.61(m，1H)，7.11(s，1H)，4.17(bs，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在氬氣保護下，在裝有溶于1毫升二氯甲烷的30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩爾)的瓶中加入22.9微升三氟甲磺酸酐(0.14毫摩爾)和23.7微升三乙胺(0.17毫摩爾)。然后將該瓶子密封，室溫下攪拌反應液過夜。將反應混合物直接置于快速色譜柱上，用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液洗脫純化，得到11毫克(25％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(三氟甲基磺酰氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.88(d，1H)，8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，8.24(d，1H)，7.93(t，1H)，7.83(s，1H)，7.52(m，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩爾)、31毫克碳酸鉀(0.23毫摩爾)和16微升溴乙酸甲酯(0.17毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在100℃加熱2小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅膠層析純化，然后用二乙醚研碎純化，得到10毫克(26％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.87(d，1H)，8.23(d，1H)，8.22(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(t，1H)，7.50(t，1H)，7.42(s，1H)，4.81(s，2H)，3.86(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入80毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.30毫摩爾)、84毫克碳酸鉀(0.61毫摩爾)和67微升叔-溴乙酸丁酯(0.46毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在90℃加熱1小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅膠層析純化，得到62毫克(62％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-叔-丁氧基-2-氧代乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.21(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(t，1H)，7.50(t，1H)，7.28(s，1H)，5.30(s，2H)，1.52(s，9H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩爾)、31毫克碳酸鉀(0.23毫摩爾)和26微升氯甲基甲醚(0.34毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在70℃加熱2小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用20-30％己烷/乙酸乙酯梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到19毫克(54％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.86(d，1H)，8.24(d，1H)，8.22(s，1H)，8.15(s，1H)，7.91(t，1H)，7.56(s，1H)，7.49(m，1H)，5.31(s，2H)，3.52(s，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入40毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.15毫摩爾)、42毫克碳酸鉀(0.30毫摩爾)和83微升2-氯乙基甲醚(0.91毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在150℃加熱5分鐘。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1∶2)混合液的硅膠層析純化，然后用二乙醚研碎純化，得到24毫克(50％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.87(d，1H)，8.23(d，1H)，8.17(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(t，1H)，7.49(m，1H)，7.45(s，1H)，4.27(t，2H)，3.81(t，2H)，3.48(s，3H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-環(huán)戊氨基苯基)-1，2，4-噁二唑 在4毫升乙酸中加入30毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氨基-5-氰基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩爾)、24微升環(huán)戊酮(0.26毫摩爾)和128微升1.0M氰基氫硼化鈉的四氫呋喃溶液(0.12毫摩爾)，將混合物在60℃加熱1小時。冷卻后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌2次，用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、濃縮。以使用20％乙酸乙酯/己烷洗脫液的硅膠層析純化，得到15毫克(39％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-環(huán)戊氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。1HNMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(d，1H)，8.25(m，1H)，7.79(s，1H)，7.61(m，2H)，6.99(s，1H)，4.17(d，1H)，3.88(m，1H)，2.10(m，1H)，1.74(s，2H)，1.50(m，1H)，1.27(m，2H)，0.87(m，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-己氧基苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入31毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.12毫摩爾)、32毫克碳酸鉀(0.24毫摩爾)和25微升溴己烷(0.18毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在90℃加熱35分鐘。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用2％甲醇的二氯甲烷洗脫液的硅膠層析純化，得到18毫克(39％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-己氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.86(d，1H)，8.23(d，1H)，8.13(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.38(s，1H)，4.09(t，2H)，1.84(m，2H)，1.49(m，2H)，1.37(m，4H)，0.93(t，3H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(二甲氨基)羰基苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入39毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-羥基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.15毫摩爾)、32毫克碳酸鉀(0.30毫摩爾)和27微升二甲基氨基甲酰氯(0.30毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在140℃加熱2小時。冷卻反應液，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3.5∶0.5∶4)混合液的硅膠層析純化，得到3毫克(29％)的3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(二甲氨基)羰基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(d，1H)，8.40(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(d，1H)，7.89(m，1H)，7.73(s，1H)，7.48(dd，1H)，3.14(s，3H)，3.06(s，3H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氨基苯基)-1，2，4-噁二唑 在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩爾)、29毫克碳酸鉀(0.21毫摩爾)和98微升碘乙烷(1.2毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在140℃加熱2小時。冷卻反應液，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶4)混合液的硅膠層析純化，得到6毫克(38％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-乙氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(d，1H)，8.26(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.61(m，2H)，6.99(s，1H)，4.12(br，s，1H)，3.26(q，2H)，1.32(t，3H)。
3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-二乙氨基苯基)-1，2，4-噁二唑
在1毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入30毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.11毫摩爾)、29毫克碳酸鉀(0.21毫摩爾)和98微升碘乙烷(1.2毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在140℃加熱2小時。冷卻反應液，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌3次，用飽和鹽水洗滌，過濾、濃縮。以使用己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶4)混合液的硅膠層析純化，得到3毫克(20％)的3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氰基-5-二乙氨基苯基)-1，2，4-噁二唑。1H NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(d，1H)，8.27(dd，1H)，7.78(s，1H)，7.60(m，2H)，7.04(s，1H)，3.45(q，4H)，1.23(t，6H)。
3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(1H-四唑-5-基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在10℃下，在0.45毫升2M三甲基鋁(0.9毫摩爾，溶劑為甲苯)及1毫升甲苯的混合物中加入0.119毫升疊氮化三甲基硅烷(0.9毫摩爾)，然后加入5-(3-氰基-5-氟苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。在80℃加熱反應液2小時，然后用2毫升6N鹽酸使之熄滅，過濾收集固體。產品從二甲基甲酰胺中重結晶，得到59毫克(36％)的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(1H-四唑-5-基)苯基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)8.83(d，1H)，8.70(s，1H)，8.31(m，1H)，8.10(m，2H)，8.04(dt，1H)。
5-(3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑B249
在溶有30毫克3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(3-氟-5-(1H-四唑-5-基)-苯基)-1，2，4-噁二唑(0.092毫摩爾)的四氫呋喃(1毫升)溶液中加入1毫升0.5M重氮甲烷(0.5毫摩爾，溶劑為乙醚)。用水使反應液熄滅，用二氯甲烷萃取。產品以使用20％乙酸乙酯的己烷溶液的柱層析純化，得到6.7毫克(21.4％)的5-(3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-苯基)-3-(5-氟-吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.87(s，1H)，8.70(d，1H)，8.29(dd，1H)，8.10(m，2H)，7.62(dt，1H)，4.46(s，3H)。3-(5-氟-2吡啶基)-5-(3-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑 取一只帶有攪拌棒的螺帽瓶，加入100毫克3-(5-氟-2-吡啶基)5-(3-氟-5-(3-吡啶基)苯基)-1，2，4-噁二唑(0.3毫摩爾)、2毫升乙腈和0.05毫升芐基溴(0.39毫摩爾)。在90℃攪拌所得的混合物4小時。冷卻混合物至室溫，真空濃縮，用30％乙酸乙酯的己烷溶液研碎殘渣以分離季胺鹽類。所分離的固體用2毫升甲醇溶解，在0℃與22.6毫克硼氫化鈉(0.60毫摩爾)反應。室溫下攪拌亮黃色反應混合物2小時。真空濃縮反應混合物，用20毫升二氯甲烷溶解殘渣。有機相先后用20毫升水和20毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮。粗制殘渣以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化，分離得到10.1毫克(8％)黃色油狀的題述化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.69(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.02(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.60(dt，1H)，7.32(m，6H)，6.34(m，1H)，3.73(s，2H)，3.40(bs，2H)，2.63(t，2H)，2.39(m，2H)。
3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(1H-咪唑-4-基)苯基)-1，2，4-噁二唑 在5毫升二氯甲烷中加入0.41克3-溴-5-氟苯甲酸，將混合物與2.8毫升2M草酰氯(5.60毫摩爾，溶劑為二氯甲烷)及3滴N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌混合物4小時。真空去除溶劑和過量的試劑。殘渣與溶有0.29克5-氟-2-吡啶基偕胺肟(1.87毫摩爾)和0.78毫升三乙胺(5.60毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)反應。然后在混合物中加入5毫升二甲基甲酰胺，在120℃加熱過夜。經標準后處理，然后以使用20％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化，得到150毫克3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑。
在溶有106毫克4-三丁基甲錫烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.18毫摩爾)的四氫呋喃(5毫升)溶液中先后加入50.0毫克3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-溴-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.15毫摩爾)和17.1毫克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.01毫摩爾)。在氬氣保護下，將所得的褐黃色反應混合物在100℃加熱過夜。冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮。殘渣以使用30％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化，分離得到20.0毫克3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1，2，4-噁二唑。
在溶有20.0毫克3-(5-氟-2-吡啶基)-5-(3-氟-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-1，2，4-噁二唑(0.04毫摩爾)的四氫呋喃(0.5毫升)溶液中加入0.14毫升2N鹽酸水溶液。加熱回流所得的混合物45分鐘。冷卻反應混合物至室溫，用30毫升乙酸乙酯稀釋，先后用30毫升1N氫氧化鈉水溶液、30毫升水及30毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮。所分離的殘渣以使用5％甲醇的二氯甲烷溶液的硅膠層析純化，得到1.7毫克題述化合物淺褐色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)9.64(bs，1H)，8.69(d，1H)，8.44(s，1H)，8.29(dd，1H)，7.81(m，3H)，7.61(dt，1H)，7.54(s，1H)。
1-(3-氰基苯基)-4-(5-氟-2-吡啶基)-1H-咪唑 在溶有5.0克4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(11.6毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入4.6毫升3M溴化乙基鎂(13.9毫摩爾，溶劑為二乙醚)。在氬氣保護下，室溫下攪拌反應液1小時。在反應混合物中加入4.1毫升氯化三丁基錫(13.9毫摩爾)，室溫下攪拌所得的混合物過夜。反應混合物用100毫升二氯甲烷稀釋，先后用100毫升飽和氯化銨、100毫升水及100毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮，得到2.35克4-三丁基甲錫烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑白色臘狀固體。
在溶有1.00克4-三丁基甲錫烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑(1.67毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液中先后加入0.31克2-氯-5-氟吡啶(2.38毫摩爾)和0.19克四(三苯基膦基)鈀(O)(0.17毫摩爾)。在氬氣保護下，將所得的褐黃色反應混合物加熱回流過夜。冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮。殘渣以使用30％二乙醚的己烷溶液的硅膠層析純化，分離得到0.23克4-(5-氟-2-吡啶基)-1-三苯甲基-1H-咪唑澄清油。
在溶有0.23克4-(5-氟-2-吡啶基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.56毫摩爾)的四氫呋喃(4毫升)溶液中加入2.4毫升2N鹽酸水溶液。加熱回流所得的混合物45分鐘。冷卻反應混合物至室溫，真空濃縮。所分離的殘渣用二乙醚研碎純化，得到0.06克4-(5-氟-2-吡啶基)咪唑鹽酸鹽。
取一只螺帽瓶，加入0.06克4-(5-氟-2-吡啶基)咪唑(0.30毫摩爾)、0.04毫升3-氟芐腈(0.36毫摩爾)、0.21克碳酸鉀(1.5毫摩爾)和1毫升二甲基甲酰胺。在110℃攪拌所得的反應混合物過夜。冷卻反應混合物至室溫，用50毫升三氯甲烷稀釋，先后用50毫升水和50毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮。粗制殘渣用10％二乙醚的己烷溶液研碎純化，得到45毫克題述化合物暗黃色固體。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.43(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.93(dd，2H)，7.70(m，4H)，7.48(dt，2H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-硫甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑B253
取一只帶有攪拌棒的螺帽瓶，加入20毫克3-(2-吡啶基)5-(3-氟-5-硫代甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑(0.07毫摩爾)、17.5毫克碳酸鉀(0.13毫摩爾)、4.3毫克咪唑(0.06毫摩爾)和1毫升二甲基甲酰胺。在150℃攪拌所得的混合物4天。反應混合物用30毫升三氯甲烷稀釋，用30毫升水洗滌。水相用30毫升三氯甲烷反萃取。有機相合并后經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮。粗制殘渣以使用2％甲醇的二氯甲烷溶液的硅膠層析純化，分離得到所需要的化合物的游離堿。將該游離堿轉化成4.5毫克鹽酸鹽黃色固體。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)9.64(bs，1H)，8.83(d，1H)，8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，8.13(m，4H)，7.86(bs，1H)，7.70(dt，1H)。
3-(3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑 取一只帶有攪拌棒的螺帽瓶，加入20毫克3-(3-氰基-5-氟苯基)-5-(2-吡啶基)-1，2，4-噁二唑(0.08毫摩爾)、20.8毫克碳酸鉀(0.15毫摩爾)、7.7毫克咪唑(0.11毫摩爾)和1毫升二甲基甲酰胺。在120℃攪拌所得的混合物2小時。反應混合物用30毫升三氯甲烷稀釋，用30毫升水洗滌。水相用30毫升三氯甲烷反萃取。有機相合并后經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮。粗制殘渣以使用1％甲醇的二氯甲烷溶液的硅膠層析純化，分離得到所需要的化合物的游離堿白色固體。將該游離堿轉化成11.7毫克鹽酸鹽白色固體。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)9.81(s，1H)，8.83(m，4H)，8.42(m，2H)，8.19(dt，1H)，7.92(s，1H)，7.80(dd，1H)。
3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1，2，4-噁二唑B255
取一只帶有攪拌棒的螺帽瓶，加入20毫克3-(2-吡啶基)-5-(3-氰基-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(0.08毫摩爾)、20.8毫克碳酸鉀(0.15毫摩爾)、7.7毫克咪唑(0.11毫摩爾)和1毫升二甲基甲酰胺。在120℃攪拌所得的混合物2小時。反應混合物用30毫升三氯甲烷稀釋，用30毫升水洗滌。水相用30毫升三氯甲烷反萃取。有機相合并后經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮。粗制殘渣以使用2％甲醇的二氯甲烷洗脫液的硅膠層析純化，分離得到所需要的化合物的游離堿白色固體。將該游離堿轉化成10.0毫克鹽酸鹽白色固體。1H-NMR(DMSO)，δ(ppm)9.85(s，1H)，8.86(m，4H)，8.49(s，1H)，8.23(d，1H)，8.13(t，1H)，7.95(s，1H)，7.73(dd，1H)。
實施例82-(3-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑 在30毫升二氯甲烷中加入4.04克3-碘苯甲酸(16.2毫摩爾)，將所得的懸浮液與16毫升2M草酰氯(32毫摩爾，溶劑為己烷)及2滴N，N-二甲基甲酰胺反應。室溫下攪拌2小時。然后真空去除溶劑。殘渣用30毫升四氫呋喃溶解。將溶液冷卻至0℃，與20毫升2M氨(40毫摩爾，溶劑為甲醇)反應，攪拌混合物30分鐘。然后過濾混合物，真空去除溶劑。殘渣從甲醇中重結晶，得到3.5克(87％)3-碘苯甲酰胺白色固體。
將500毫克3-碘苯甲酰胺(2.0毫摩爾)與5毫升甲苯的混合物與404毫克Lawesson’s試劑(1毫摩爾)反應，加熱回流混合物16小時。冷卻后，通過硅膠層析純化，得到260毫克(得率99％)的3-碘硫代苯甲酰胺黃色固體。
將溶有400毫克2-溴乙酰吡啶(2.0毫摩爾)的乙醇(5毫升)溶液與1.2克3-碘硫代苯甲酰胺(6毫摩爾)反應，加熱回流混合物16小時。冷卻后真空濃縮混合物。殘渣以使用己烷至乙酸乙酯的梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到302毫克(55％)的2-(3-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑白色固體。
2-(3-氰基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑 在2毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入130毫克2-(3-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑(0.36毫摩爾)、117毫克氰化鋅(1.0毫摩爾)和10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩爾)，將混合物在80℃加熱過夜。冷卻混合物，用5毫升甲苯稀釋。有機溶液用2N氫氧化銨洗滌2次(每次10毫升)。然后用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水洗滌有機萃取物。有機溶液經無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮。用硅膠層析純化得到28毫克(30％)的2-(3-氰基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.65(d，1H)，8.38(s，1H)，8.25(m，2H)，8.15(s，1H)，7.85(m，1H)，7.72(m，1H)，7.6(t，1H)，7.28(m，1H)。GC/EI-MS給出m/z263(M+)。
2-(3-溴-5-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑 將溶有1.0克2-溴乙酰吡啶(5毫摩爾)的甲苯(5毫升)溶液與2.0克3-溴-5-碘苯甲酰胺(6毫摩爾)反應，加熱回流混合物60小時。然后冷卻混合物，真空去除溶劑。以使用己烷至乙酸乙酯的梯度洗脫液的硅膠層析純化，得到10毫克(1％)的2-(3-溴-5-碘苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.62(d，1H)，8.42(m，1H)，8.38(s，1H)，8.24(m，1H)，8.00(t，1H)，7.95(d，1H)，7.8(m，1H)，7.27(m，1H)。
2-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑B148
在10毫升二氯甲烷中加入0.47克吡啶甲酸(3.82毫摩爾)、1.00克3-碘苯酰肼(3.82毫摩爾)、0.80克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.20毫摩爾)和0.05克4-二甲氨基吡啶(0.38毫摩爾)，室溫下將混合物攪拌過夜。用200毫升二氯甲烷稀釋混合物。有機溶液先后用100毫升水、150毫升飽和碳酸氫鈉、100毫升水和100毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮，得到0.33克中間體二?；ｋ隆?br> 將0.15克中間體二?；ｋ?0.41毫摩爾)與2毫升氧氯化磷反應，在110℃加熱40分鐘。反應液冷卻后用10毫升二氯甲烷稀釋。有機溶液先后用10毫升10氫氧化鈉、100毫升水和100毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮。以使用30％乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠層析純化，得到0.03克(22％)的2-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑。
2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-噁二唑 氬氣保護下，在2毫升N，N-二甲基甲酰胺中加入0.03克2-(2-吡啶基)-5-(3-碘苯基)-1，3，4-噁二唑(0.08毫摩爾)、0.01克氰化鋅(0.12毫摩爾)和9.1毫克Pd(PPh3)4(0.01毫摩爾)，將混合物在80℃加熱2.5小時。冷卻后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋。先后用水洗滌3次(每次50毫升)，用50毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮。粗產品從5％乙酸乙酯的己烷溶液中重結晶，得到5.8毫克(30％)的2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-噁二唑。
2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-三唑B150
在0℃將溶有1.0克3-氰基苯甲酸(6.80毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液與2.84毫升三乙胺(20.4毫摩爾)及0.78毫升氯甲酸乙酯(8.16毫摩爾)反應，在0℃攪拌1小時。過濾去除所得的白色沉淀物，將濾液冷卻至0℃。加入1.00毫升肼一水合物(20.4毫摩爾)，室溫下攪拌混合物3.5小時。將反應混合物真空濃縮至干，用150毫升二氯甲烷溶解殘渣。有機相先后用100毫升水、100毫升1N氫氧化鈉、100毫升水和100毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥、過濾、真空濃縮。以使用3％甲醇的二氯甲烷溶液的硅膠層析純化，得到0.32克(30％)的3-氰基苯酰肼。
將溶有0.18毫升2-氰基吡啶(1.86毫摩爾)的甲醇(5毫升)溶液與12.8毫克金屬鈉(0.56毫摩爾)反應，室溫下攪拌1小時。然后反應混合物與溶有0.30克3-氰基苯酰肼(1.86毫摩爾)的甲醇(5毫升)溶液反應，加熱回流3小時。然后真空濃縮反應混合物。用2毫升甲苯溶解所得的黃色固體，在175℃加熱過夜。真空濃縮反應混合物。以使用2％甲醇的二氯甲烷溶液的硅膠層析純化，得到0.12克(26％)的2-(2-吡啶基)-5-(3-氰基苯基)-1，3，4-三唑。
4-(3-氰基苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑 在含2毫升乙二醇二甲醚及2毫升2M碳酸鈉的溶液中加入在0.2克4-溴-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.51毫摩爾)、0.11克3-氰基苯基硼酸(0.77毫摩爾)和0.06克Pd(PPh3)4(0.05毫摩爾)，將混合物置于密封瓶中，在120℃加熱過夜。冷卻后，反應混合物用30毫升二氯甲烷稀釋，用50毫升水及30毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮，粗制殘渣以使用2％乙酸乙酯的己烷洗脫液的硅膠層析純化，得到0.07克(34％)白色泡沫狀的4-(3-氰基苯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑。
在溶有0.07克4-(3-氰基苯基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(0.17毫摩爾)的四氫呋喃(1.36毫升)溶液中加入0.68毫升2N鹽酸(0.68毫摩爾)。加熱回流所得的混合物45分鐘。冷卻后，真空濃縮反應混合物，用20毫升二氯甲烷溶解殘渣。有機相先后用10毫升1N氫氧化鈉、20毫升水和20毫升鹽水洗滌。有機溶液經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮。殘渣以使用3％甲醇的二氯甲烷溶液的硅膠層析純化，得到0.02克(72％)的4-(3-氰基苯基)咪唑白色固體。
將溶有0.02克4-(3-氰基苯基)咪唑(0.11毫摩爾)的N-甲基吡咯烷酮(0.5毫升)溶液與1.05毫升2-溴吡啶(11.1毫摩爾)反應，在160℃加熱反應混合物過夜。冷卻后，反應混合物用40毫升二氯甲烷稀釋，有機相先后用水洗滌10次(每次50毫升)，用50毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮，以使用30％乙酸乙酯的己烷溶液的硅膠層析純化，得到2.5毫克(9％)的4-(3-氰基苯基)-1-(2-吡啶基)-1H-咪唑白色固體。
4-(2-吡啶基)-1-(3-氰基苯基)-1H-咪唑 在氬氣保護下，將溶有1.00克4-碘-1-三苯甲基-1H-咪唑(2.29毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液與2.75毫升1M溴代異丙基鎂(2.75毫摩爾，溶劑為四氫呋喃)反應，室溫下攪拌1小時。然后，將反應液與0.81毫升氯化三丁基錫(2.98毫摩爾)反應，室溫下攪拌所得的混合物過夜。反應混合物用50毫升二氯甲烷稀釋，先后用50毫升飽和氯化銨、50毫升水和50毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮，得到1.37克4-三丁基甲錫烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑粗品。
在溶有1.37克4-三丁基甲錫烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑粗品的甲苯(10毫升)溶液中先后加入0.33毫升2-溴吡啶(3.43毫摩爾)和0.26克Pd(PPh3)4(0.23毫摩爾)。在氬氣保護下，加熱回流反應混合物4小時。冷卻后，真空濃縮反應混合物。殘渣用50毫升三氯甲烷溶解，先后用75毫升飽和氟化鉀水溶液、75毫升水和100毫升鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮，得到0.69克4-(2-吡啶基)-1-三苯甲基-1H-咪唑粗品。
在溶有0.69克4-(2-吡啶基)-1-三苯甲基-1H-咪唑粗品的四氫呋喃(14毫升)溶液中加入7.2毫升2N鹽酸，加熱回流45分鐘。冷卻后，真空濃縮反應混合物。用20毫升二氯甲烷溶解殘渣。有機溶液先后用10毫升1N氫氧化鈉水溶液、20毫升水和20毫升鹽水洗滌。有機溶液經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮，得到0.12克粗制4-(2-吡啶基)咪唑白色棍狀固體。
取一只烤干的，經氬氣保護的帶螺帽瓶子，內裝有0.01克三氟甲磺酸銅(I)、苯復合物(0.03毫摩爾)、0.10克1，10-菲咯啉(0.54毫摩爾)、0.01克反式-二亞芐基丙酮(0.03毫摩爾)和0.20克碳酸銫(0.60毫摩爾)，向該瓶子中加入溶有0.08克4-(2-吡啶基)咪唑(0.54毫摩爾)和0.19克3-碘芐腈(0.82毫摩爾)的鄰二甲苯(2毫升)溶液。在120℃加熱所得的黑褐色反應混合物過夜。冷卻后，反應混合物用20毫升二氯甲烷稀釋，先后用20毫升飽和氯化銨和20毫升鹽水洗滌。然后有機相經無水硫酸鈉干燥，過濾、真空濃縮。粗制殘渣以使用1％甲醇(2M氨溶液)的二氯甲烷溶液的硅膠層析純化，得到11毫克的4-(2-吡啶基)-1-(3-氰基苯基)-1H-咪唑白色固體。
實施例93-(2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃 在-78℃下，在溶有1.43毫升四氫-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(10.0毫摩爾)的THF(30毫升)溶液中滴加6.8毫升1.6M正-丁基鋰的己烷溶液(11.0毫摩爾)，在-50℃攪拌反應混合物30分鐘，然后在-78℃滴加1.44毫升3-氰基苯甲醛(11.0毫摩爾)。在-78℃攪拌所得的混合物30分鐘。待反應混合物回溫至室溫后，傾入冰中使之熄滅。粗產品在450毫升乙酸乙酯和1M硫酸氫鈉水溶液中進行分配。有機層先后用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到2.87克(100％)的粗產品。
在0℃下，將溶有該粗產品的二氯甲烷(5毫升)溶液加入經機械攪拌的含9.660克二氧化錳(4.42毫摩爾)和25毫升二氯甲烷的雜相混合物中，在該溫度下攪拌1小時。反應混合物過濾通過硫酸鎂，真空去除溶劑，得到粗制的炔酮。在溶有粗制炔酮的乙醇(25毫升)溶液中加入220.0毫克p-甲苯磺酸吡啶鹽。在50℃攪拌所得的混合物4小時。待混合物冷卻至室溫后，用80毫升乙酸乙酯稀釋，先后用水洗滌3次(每次50毫升)，用50毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑后，以使用10％-20％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的快速硅膠層析純化，得到793.1毫克(經2步操作的得率為30％)去保護醇粗品。
0℃下，在含793.1毫克去保護乙醇(4.28毫摩爾)和3毫升二氯甲烷的攪拌溶液中滴加1.69毫升30％氫溴酸(溶劑為乙酸)。在0℃攪拌反應混合物1.5小時。反應混合物用50毫升乙酸乙酯稀釋，然后傾入冰、乙醚和碳酸氫鈉，使之熄滅。然后將粗產品移入300毫升乙酸乙酯，先后用水、亞硫酸鈉和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，以使用0％-5％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的快速硅膠層析純化，得到1.5098克(得率100％)的3-溴-2-(3-氰基苯基)-呋喃。不經過進一步純化，就將該油狀物用于下一步驟。
在5毫升無水甲苯中加入112毫克3-溴-2-(3-氰基苯基)-呋喃(0.45毫摩爾)、240毫克吡啶基-2-三甲基錫烷(0.996毫摩爾)和20毫克Pd(PPh3)4(0.02毫摩爾)，在110℃攪拌所得的溶液3天。冷卻至室溫后，產品過濾通過1克的SPE管，用50毫升二氯甲烷洗滌，真空去除溶劑。以使用15％-50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的快速硅膠層析純化，得到32.4毫克(42％，GC/MS測定保留時間為9.209分鐘，純度100％)的3-(2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.61(d，1H)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(m，1H)，7.71(m，1H)，7.53(m，3H)，7.27(s，1H)，7.19(m，1H)。
3-(5-氟-2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃 用相似的方式制備，在5毫升無水甲苯中加入110毫克3-溴-2-(3-氰基苯基)-呋喃(0.44毫摩爾)、172毫克5-氟-吡啶基-2-三甲基錫烷(0.66毫摩爾)和20毫克Pd(PPh3)4(0.02毫摩爾)，在110℃攪拌所得的溶液3天。冷卻至室溫后，產品過濾通過1克的SPE管，用50毫升二氯甲烷洗滌，真空去除溶劑。以使用10％乙酸乙酯的己烷洗脫液的5克硅膠SPE管層析純化，得到29.3毫克(35％，GC/MS測定保留時間為9.029分鐘，純度97％)的3-(5-氟-2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.47(d，1H)，8.05(s，1H)，8.01(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.40-7.57(m，5H)，7.21(s，1H)。
3-(5-氯-2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃B258
用相似的方式制備，在5毫升無水甲苯中加入98.04毫克3-溴-2-(3-氰基苯基)-呋喃(0.395毫摩爾)、170毫克5-氯-吡啶基-2-三甲基錫烷(0.35毫摩爾)和20毫克Pd(PPh3)4(0.02毫摩爾)，在110℃攪拌所得的溶液3天。冷卻至室溫后，產品過濾通過1克的SPE管，用50毫升二氯甲烷洗滌，真空去除溶劑。以使用10％乙酸乙酯的己烷洗脫液的5克硅膠SPE管層析純化，得到5.9毫克(7.3％，GC/MS測定保留時間為9.876分鐘，純度100％)的3-(5-氯-2-吡啶基)-2-(3-氰基苯基)呋喃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.56(d，1H)，8.06(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92(d，1H)，7.57(dAB，1H)，7.53(dAB，1H)，7.46(d，1H)，7.23(s，1H)。
2-(2-吡啶基)-5-(5-氟-3-(1-咪唑基)苯基)呋喃 中間體5-溴-2-(2-吡啶基)-呋喃氬氣保護下，在溶有150毫克2-吡啶基-2-呋喃(1.03毫摩爾)的苯(12.5毫升)溶液中加入187毫克N-溴丁二酰亞胺(1.05毫摩爾)和11毫克對-甲苯磺酸。在80℃攪拌所得的溶液2小時。冷卻至室溫后，產品先后用亞硫酸鈉水溶液洗滌3次(每次5毫升)，用5毫升水和5毫升鹽水洗滌，通過3毫升的EX-TUBE干燥，用二氯甲烷溶劑沖洗。以使用70-100％二氯甲烷的己烷梯度洗脫液的5克硅膠SPE管層析純化，得到180毫克(69％，基于GC/MS的純度為88％)淺褐色油狀的5-溴-2-(2-吡啶基)-呋喃。1-(3-溴-5-氟-苯基)-1H-咪唑在溶有1.07克咪唑(15.7毫摩爾)和2.2克碳酸鉀(15.9毫摩爾)的DMF(20毫升)溶液中加入1.78毫升1-溴-3，5-二氟苯(15.5毫摩爾)。在110℃攪拌所得的混合物36小時。冷卻至室溫后，加入75毫升水，產品用乙酸乙酯萃取3次(每次150毫升)。有機層用水洗滌3次(每次100毫升)，然后用100毫升鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥。真空去除溶劑，得到2.35克粗產品，該粗產品中含有5-溴-1，3-二(1-咪唑基)苯雜質。將320毫克產品經使用1-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫液的5克硅膠SPE管層析純化，得到193.6毫克(38％)的1-(3-溴-5-氟-苯基)-1H-咪唑。
題述化合物的合成在2毫升甲苯中加入169毫克六甲基二錫(0.52毫摩爾)和90毫克5-溴-2-(2-吡啶基)-呋喃(純度為88％，0.36毫摩爾)。氬氣保護下，在所得的溶液中加入10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩爾)，在80℃攪拌所得的溶液19小時。冷卻至室溫后，再加入10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩爾)和86毫克1-(3-溴-5-氟-苯基)-1H-咪唑(0.36毫摩爾)，在110℃攪拌所得的溶液36小時。冷卻至室溫后，真空去除溶劑。以使用溶于1∶1的三氯甲烷與乙酸乙酯混合液的0-3％甲醇梯度洗脫液的5克硅膠SPE管層析純化，得到72.3毫克(66％)的2-(2-吡啶基)-5-(5-氟-3-(1-咪唑基)苯基)呋喃。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.63(d，1H)，7.93(s，1H)，7.78(m，2H)，7.57(s，1H)，7.45(m，1H)，7.35(s，1H)，7.23(m，3H)，7.03(m，1H)，6.91(d，1H)。
3-(5-(2-吡啶基)-2-呋喃基)-芐腈 相似地，在2毫升甲苯中加入35毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-芐腈(0.14毫摩爾)和71毫克2-三丁基甲錫烷基吡啶(0.19毫摩爾)，氬氣保護下，在所得的溶液中加入22毫克Pd(PPh3)4(0.019毫摩爾)。以相似的方式，在2毫升甲苯中加入35毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-芐腈(0.14毫摩爾)和75毫克2-三丁基甲錫烷基吡啶(0.20毫摩爾)，氬氣保護下，在所得的溶液中加入10.5毫克芐基二(三苯基膦基)氯化鈀(II)(0.014毫摩爾)。將這兩種溶液分別在110℃攪拌18小時。由于TLC檢測表明這兩種反應產物是相同的，因此冷卻至室溫后，合并這兩種混合物。真空去除合并產品中的溶劑。以使用二氯甲烷的5克硅膠SPE管層析純化，然后用10％乙酸乙酯的己烷溶液研碎純化，得到26.2毫克(38％)的3-(5-(2-吡啶基)-2-呋喃基)-芐腈。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.63(d，1H)，8.05(s，1H)，7.96(d，1H)，7.77(m，3H)，7.54(m，2H)，7.20(m，1H)，6.89(d，1H)。
3-(5-(5-氯-2-吡啶基)-2-呋喃基)-芐腈B261
在1毫升甲苯中加入160毫克六甲基二錫(0.49毫摩爾)和76毫克5-氯-2-溴吡啶(0.395毫摩爾)，氬氣保護下，在所得的溶液中加入5毫克Pd(PPh3)4(0.004毫摩爾)。在80℃攪拌所得的溶液16小時。冷卻至室溫后，再加入20毫克Pd(PPh3)4(0.019毫摩爾)和79毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-芐腈(0.32毫摩爾)，在110℃攪拌所得的溶液14小時。冷卻至室溫后，真空去除溶劑。以使用25-50％三氯甲烷的己烷溶液至2％的溶于1∶1的三氯甲烷與己烷混合液的乙酸乙酯梯度洗脫液的5克硅膠SPE管層析純化，然后用己烷溶液研碎，用使用90％二氯甲烷的己烷溶液的制備性TLC純化，得到15.7毫克(17％，)的3-(5-(5-氯-2-吡啶基)-2-呋喃基)-芐腈(GC/MS測出的純度為97.5％，含2.5％二聚物雜質)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.55(d，1H)，8.03(s，1H)，7.94(dd，1H)，7.73(s，2H)，7.54(m，12)，7.16(d，1H)，6.88(d，1H)。
3-(5-(5-氰基-2-吡啶基)-2-呋喃基)-芐腈 用相似的方式制備，在1毫升甲苯中加入22.7毫克2-三甲基甲錫烷基-5-氰基-吡啶(0.085毫摩爾)和31毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-芐腈(0.125毫摩爾)，氬氣保護下，在所得的溶液中加入10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩爾)。在110℃攪拌所得的溶液15小時。冷卻至室溫后，真空去除溶劑。以使用50％三氯甲烷的己烷溶液至溶于1∶1的三氯甲烷與己烷混合液的20％乙酸乙酯梯度洗脫液的5克硅膠SPE管層析純化，然后用50％二氯甲烷的己烷溶液研碎純化，得到5.3毫克(23％，)的3-(5-(5-氰基-2-吡啶基)-2-呋喃基)-芐腈(GC/MS測出的純度為91％，含9％二聚物雜質)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.85(s，1H)，7.87-8.05(m，5H)，7.52-7.63(m，3H)，7.36(d，1H)，6.95(d，1H)，二聚物雜質導致在8.00、7.92、7.49-7.57的區(qū)域內峰強度增加，另有2個峰恰與純的二聚物的峰部分重疊在δ(ppm)6.87(d)&6.80(d)。
3-(5-(5-氟-2-吡啶基)-2-呋喃基)-芐腈B263
用相似的方式制備，在4毫升甲苯中加入163毫克六甲基二錫(0.50毫摩爾)和87毫克5-氟-2-溴吡啶(0.49毫摩爾)，氬氣保護下，在所得的溶液中加入25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩爾)。在80℃攪拌所得的溶液15小時。冷卻至室溫后，再加入25毫克Pd(PPh3)4(0.022毫摩爾)和105毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-芐腈(0.42毫摩爾)，在110℃攪拌所得的溶液48小時。冷卻至室溫后，混合物用二氯甲烷稀釋，通過使用二氯甲烷的1克的硅膠SPE管洗脫產品。以使用50-100％二氯甲烷的己烷梯度洗脫液的快速硅膠層析純化，得到48.4毫克(43％)的3-(5-(5-氟-2-吡啶基)-2-呋喃基)-芐腈(GC/MS測定產品純)。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.48(d，1H)，8.03(s，1H)，7.95(m，1H)，7.81(m，1H)，7.51(m，3H)，7.11(d，1H)，6.87(d，1H)。
3-氟-5-(5-(2-吡啶基)-2-呋喃基)-芐腈 3-(5-溴呋喃-2-基)-5-氟-芐腈中間體用相似的方式制備，在10毫升苯中加入123毫克N-溴丁二酰亞胺(0.69毫摩爾)、8毫克對-甲苯磺酸和128毫克3-呋喃-2-基-芐腈(0.68毫摩爾)，使之在80℃下反應2.5小時。經標準后處理，使用2.5-5％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的5克硅膠SPE管層析純化，得到181毫克(86％，GC/MS測定純度為86％)的3-(5-溴呋喃-2-基)-5-氟-芐腈。
在2.5毫升甲苯中加入180毫克3-(5-溴呋喃-2-基)-5-氟-芐腈(純度為86％，0.59毫摩爾)和193毫克2-三甲基甲錫烷基吡啶(0.80毫摩爾)，氬氣保護下，在所得的溶液中加入10毫克Pd(PPh3)4(0.009毫摩爾)。在110℃攪拌所得的溶液48小時。冷卻至室溫后，真空去除溶劑。以使用35-100％二氯甲烷的己烷梯度洗脫液的快速硅膠層析純化，得到67.7毫克(43％，)的3-氟-5-(5-(2-吡啶基)-2-呋喃基)-芐腈。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)8.64(d，1H)，7.76-7.83(m，3H)，7.66(m，1H)，7.24(m，2H)，7.19(d，1H)，6.92(d，1H)。
實施例10由噁唑酮中間體制備噁唑合成3-氰基-5-取代的苯甲酰胺的通用方法0℃下在1∶5混合的氫氧化銨水溶液和乙酸乙酯的混合物中緩慢加入苯甲酰氯(也可由酸和草酰氯制備)。室溫下攪拌混合物15分鐘，然后分離乙酸乙酯層。水層用乙酸乙酯有力萃取，合并有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得到產品。
合成2-芳基噁唑酮的通用方法在苯甲酰胺的1，2-二氯乙烷溶液中加入4-5當量的草酰氯，加熱回流混合物18小時。真空去除溶劑，用無水乙醚溶解粗制的?；惽杷猁}，用滴液漏斗十分緩慢地加入溶于乙醚的重氮甲烷(由N-甲基-N-亞硝基脲和50％氫氧化鉀水溶液制備)，直至停止鼓氣泡。然后過濾混合物得到2-芳基噁唑酮。
合成2-芳基4-三氟甲磺酰氧基-1，3-噁唑的通用方法0℃下在含2-芳基噁唑酮和2，6-二甲基吡啶(2當量)的二氯甲烷溶液中滴加1.5當量的三氟甲磺酸酐(15分鐘以上完成)?；旌衔锘販刂潦覝?，攪拌過夜。真空去除溶劑，然后以使用二氯甲烷洗脫液的快速硅膠柱層析純化。
合成2-芳基4-吡啶-2-基-1，3-噁唑的通用方法在二噁烷中加入2-芳基4-三氟甲磺酰氧基-1，3-噁唑、氯化鋰和2-三甲基甲錫烷基吡啶，氬氣保護下，在所得的混合物中加入Pd(PPh3)4，在100℃加熱混合物過夜。冷卻至室溫后，真空去除溶劑，殘渣用快速硅膠柱層析純化，得到最終產品。
因而，用由噁唑酮中間體制備噁唑的通用方法制備的化合物包括如下2-(3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑 2-(3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固體，180毫克，得率72％)；1H NMR(CDCl3)8.48(d，1H)，8.41(s，1H)，8.35(m，1H)，8.30(m，1H)，8.00(dd，1H)，7.75(m，1H)，7.62(t，1H)，7.52(dt，1H)。
2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑B266
2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固體，65毫克，得率55％)；1H NMR(CDCl3)8.48(d，1H)，8.31(s，1H)，8.23(d，1H)，8.07(m，1H)，8.00(dd，1H)，7.52(m，1H)，7.46(m，1H)。
2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑 2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(2-吡啶基)-1，3-噁唑(白色固體，75毫克，得率65％)；1H NMR(CDCl3)8.62(d，1H)，8.38(s，1H)，8.23(s，1H)，8.07(m，1H)，8.00(d，1H)，7.80(dt，1H)，7.46(m，1H)，7.24(m，1H)。
2-(5-烯丙氧基-3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑 2-(5-烯丙氧基-3-氰基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固體，11毫克，得率15％)；1H NMR(CDCl3)8.47(d，1H)，8.28(s，1H)，7.99(m，2H)，7.86(s，1H)，7.51(m，1H)，7.24(s，1H)，6.05(m，1H)，5.40(m，2H)，4.65(d，2H)。
2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑B269
2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固體，600毫克，得率65％)；1H NMR(CDCl3)8.62(d，1H)，8.34(s，1H)，7.92(m，2H)，7.84(s，1H)，7.78(m，1H)，7.78(t，1H)，7.25(t，1H)，3.94(s，3H)。
2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑 2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固體，35毫克，得率35％)；1H NMR(CDCl3)8.47(d，1H)，8.29(s，1H)，8.02(d，1H)，7.99(s，1H)，7.85(s，1H)，7.50(m，1H)，7.24(s，1H)，3.93(s，3H)。
2-(3-氰基-5-正-丙氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑 2-(3-氰基-5-正-丙氧基苯基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-1，3-噁唑(白色固體，430毫克，得率55％)；1H NMR(CDCl3)8.46(d，1H)，8.27(s，1H)，8.00(m，1H)，7.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.50(m，1H)，7.23(s，1H)，4.02(t，3H)，1.85(m，1H)，1.07(t，3H)。
2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-5-氯-1，3-噁唑
在溶有52毫克2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(5-吡啶-2-基)-1，3-噁唑(0.19毫摩爾)的四氯化碳(2毫升)溶液中加入32毫克N-氯代丁二酰亞胺(0.24毫摩爾)和4.6毫克過氧化苯甲酰(0.019毫摩爾)。在80℃加熱反應液4小時。真空去除溶劑，化合物通過使用5-10％乙酸乙酯的己烷梯度洗脫液的5克的SPE管進行洗脫純化。得到30毫克(得率51％)的2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基)-5-氯-1，3-噁唑白色固體。1H NMR(CDCl3)8.75(d，1H)，8.03(d，1H)，7.97(s，1H)，7.82(m，2H)，7.29(d，2H)，3.93(s，3H)。
實施例11 I族受體拮抗劑的活性測試用Miller等提出的方法(Miller等，J.Neuroscience 15(9)6103-6109，1995)的改進方法從3-5日齡的Sprague-Dawley老鼠幼仔中制備出原始的星形細胞培養(yǎng)物。概要地說，將原始的培養(yǎng)物置于含有牛胎血清(FCS)的Dulbecco’s改進的Eagle’s介質(DMEM)并含有聚-L-賴氨酸的燒瓶中。6天以后，細胞培養(yǎng)物以280rpm的速度搖晃過夜，然后轉移至星形細胞-特定的介質(ADM)中，該介質含有正向調節(jié)mGluR5表達的生長因子(Miller等，1995)。進行試管檢測時，瓶中的培養(yǎng)物用生長因子進行正向調節(jié)3-5天，然后采集細胞，按照前面所述的方法(Nemeth等，1998)測定[Ca2+]i的流動。
進行FLIPR分析，將細胞接種在聚-D-賴氨酸涂底的帶黑邊的96孔板上，用生長因子正向調節(jié)3天后對[Ca2+]i的流動進行分析。96孔板中的細胞培養(yǎng)物中加入溶于0.01％pluronic的4μM乙酸基甲酯形式的熒光鈣指示劑fluo-3(MolecularProbes，Eugene，Oregon)溶液。所有的測試均在緩沖液中進行，緩沖液包含127mM氯化鈉、5mM氯化鉀、2mM氯化鎂、0.7mM磷酸二氫鈉、2mM氯化鈣、0.422mg/ml碳酸氫鈉、2.4mg/ml HEPES、1.8mg/ml葡萄糖和1mg/ml BSA FractionIV。pH為7.4。
進行FLIPR試驗時，用激光設定0.800W和0.4秒CCD相機快門速度。每次FLIPR試驗都以向細胞板的各個孔加入180μL的緩沖劑開始。向微孔中加入50μL興奮劑，然后加入20μL拮抗劑。每次加藥后，在1秒鐘的間隔內提取熒光信號50次，然后在5秒鐘的間隔內提取熒光信號3次。在提取信號期間測定反應峰高度作為反應值。
通過重復兩次的8點濃度反應曲線(CRC)試驗所得到的數(shù)據(jù)來確定EC50和IC50。通過測定微孔板所觀察到的所有最大反應點來制成興奮劑CRC。拮抗劑對興奮劑攻擊性的阻斷以在同一塊板上的14個控制孔受興奮劑攻擊的平均反應來規(guī)定。本發(fā)明mGiuR5拮抗劑化合物的IC50值在11-9140nM范圍內。
上面描述的代表性的實施例中已對本發(fā)明進行了廣泛的公開和說明。本行業(yè)技術人員可以意識到，在不違背本發(fā)明的本質和范圍的情況下，可對本發(fā)明進行各種修改。
權利要求
1.一種化合物或其在制藥學上可接受的鹽，從下表列出的化合物中進行選擇
2.一種藥物成分，包括具治療有效且無毒的劑量的權利要求1所述化合物及制藥學上可接受的載體。
3.一種治療I族mGluR活化相關的疾病的方法，包括對需要使用權利要求2所述藥物成分進行治療的病人的用藥措施。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中該疾病是mGluR活化相關的疾病。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中該疾病是神經系統(tǒng)疾病。
6.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中該疾精神系統(tǒng)疾病。
7.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中該疾病是中風、頭部損傷、缺氧性損傷、缺血性損傷、低血糖、癲癇、疼痛、偏頭痛、帕金森氏癥、老年癡呆癥、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默氏癥。
8.一種化合物或其在制藥學上可接受的鹽，從下表列出的化合物中進行選擇
9.一種藥物成分，包括具治療有效且無毒的劑量的權利要求8所述化合物及制藥學上可接受的載體。
10.一種治療I族mGluR活化相關的疾病的方法，包括對需要使用權利要求9所述藥物成分進行治療的病人的用藥措施。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中該疾病是mGluR活化相關的疾病。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中該疾病是神經系統(tǒng)疾病。
13.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中該疾精神系統(tǒng)疾病。
14.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中該疾病是中風、頭部損傷、缺氧性損傷、缺血性損傷、低血糖、癲癇、疼痛、偏頭痛、帕金森氏癥、老年癡呆癥、亨廷頓舞蹈病或阿爾茨海默氏癥。
全文摘要
本發(fā)明提供作為親代謝的谷氨酸受體拮抗劑，并用于治療神經系統(tǒng)疾病及失調的化合物和藥物成分。同時公開了制備化合物的方法。
文檔編號A61P25/14GK1649865SQ02808416
公開日2005年8月3日 申請日期2002年2月19日 優(yōu)先權日2001年2月21日
發(fā)明者阿卜杜馬利克·斯萊西, 布拉德福德·范瓦根恩, 托馬斯·M·斯托曼, 斯科特·T·莫, 蘇珊·M·希恩, 唐納德·A·麥克勞德, 達里爾·L·史密斯, 梅思文·本杰明·艾薩克 申請人:Nps制藥公司