專利名稱：低鹽含量的聚烯丙胺的制作方法
背景技術(shù)：
近些年來人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了聚烯丙胺聚合體作為治療劑的多種用途。例如最近報道稱，聚烯丙胺可以有效地治療高血漿磷酸鹽病體以及高磷酸血癥(例如，美國專利5,496,545和5,667,775)。高血漿磷酸鹽含量經(jīng)常出現(xiàn)在患有腎機能不全、甲狀旁腺功能減退癥、急性未治療的肢端肥大癥、或磷酸鹽藥物過量的患者身上。人們還發(fā)現(xiàn)了聚烯丙胺的其它用途，作為膽汁酸螯合劑(例如，美國專利5,624,963、5,703,188、5,840,766和6,060,517)，用于降低尿酸含量(美國專利5,985,938)。特別值得注意的是，藥物Sevelamer的氫氯化物(Sevelamer)獲得了食物與藥品管理局的批準，用于治療高磷酸血癥。
聚烯丙胺聚合體的結(jié)構(gòu)特征是含有聚合的烯丙胺單體的重復單元。例如，Sevelamer是含有重復單元的同聚物，該重復單元中聚合的烯丙胺單體的胺氮未發(fā)生取代。來自Sevelamer同聚物的重復單元如結(jié)構(gòu)式(I)所示
在其它聚烯丙胺中，聚合的烯丙基單體的重復單元中的胺氮發(fā)生了取代。適合的取代基如下所述。
為了保持藥效并防止不期望的副作用，最重要的是，藥用產(chǎn)品成分(包括藥用活性成分)在長時間內(nèi)保持化學穩(wěn)定，通常至少2年。在此過程中，分解率必須在可接受的范圍內(nèi)。然而，胺化合物易發(fā)生氧化分解。由于這個原因，含有胺官能團的藥物通常以鹽的形式儲存、用藥，通常采用氫氯化物(HCl)的形式，在大多數(shù)情況下與對應的游離胺相比，氫氯化物更加穩(wěn)定。例如，Sevelamer就采用鹽的形式儲存、用藥，其中大約40％胺基團質(zhì)子化，成為氫氯化物(該聚合物重量的大約18％是氯)。
本發(fā)明的概述意想不到地發(fā)現(xiàn)，含胺聚合物中遠少于40％的胺基團質(zhì)子化后，該胺聚物以保持藥物穩(wěn)定可接受的速度分解。業(yè)界已經(jīng)建立了測試藥物穩(wěn)定的標準，其中包括國際校正會議(ICH)，Q1A部分“新藥物與產(chǎn)品的穩(wěn)定性測試”(修訂)；聯(lián)邦法規(guī)全書(CFR)，21CFR211.166“提交有關(guān)人類藥物與生物制劑穩(wěn)定性文件的標準”。例如，已經(jīng)證明，在加速穩(wěn)定性測試的條件下，氯含量在大約4％-12％(重量百分比)的聚烯丙胺氫氯化物具有最低的分解速率，并且能夠至少貯存2年。此外，與對應高氯含量的聚合物相比，“低氯含量”或“低鹽含量”的聚烯丙胺氫氯化物具有相同的令人滿意的治療效果與處方特性。基于上述發(fā)現(xiàn)，本文公開了低質(zhì)子化含量的聚烯丙胺聚合體穩(wěn)定的藥用配方、以及含有所述聚合體的新型藥用組合物。如文中所用，關(guān)于聚合體名詞“穩(wěn)定”和其藥用配方指的是，此藥用配方的聚合體在維持藥效同時，以保持藥物穩(wěn)定可接受的速度分解。
本發(fā)明的一實施方案中，采用了穩(wěn)定的聚烯丙胺聚合體，該聚合體中大約9％-27％胺基團質(zhì)子化(例如，重量大約4％-12％是氯離子的聚烯丙胺氫氯化物)。更優(yōu)選的是，該聚烯丙胺聚合體中大約11％-20％胺基團質(zhì)子化(例如，重量大約5％-9％是氯離子的聚烯丙胺氫氯化物)。優(yōu)選的是，胺基團質(zhì)子化，生成氫氯化物。
本發(fā)明的另一實施方案中，采用一種藥用組合物，其中含有上述穩(wěn)定的聚烯丙胺聚合體和藥用載體或稀釋劑。
與對應高鹽含量的聚合體相比，低鹽含量的聚烯丙胺具有重要的治療與藥物配方優(yōu)勢。例如，聚丙烯胺通常用于降低腎衰竭患者的血漿磷酸鹽含量。不幸的是，大部分腎衰竭患者也呈現(xiàn)血液pH值偏低、或“酸毒癥”。與高鹽含量的聚合物相比，低鹽含量的聚烯丙胺具有較少的可釋放入血液的陰離子，且增加了非質(zhì)子化堿性胺的數(shù)量，從而趨向于增加血液pH值。其次，低鹽含量降低了最終劑量的重量與體積，因此更容易配置與用藥。
本發(fā)明的詳細描述聚烯丙胺是含有聚合烯丙胺單體重復單元的聚合體。烯丙胺單體的胺基團可以不被取代，或被(例如)1個或2個C1-C10直鏈、或帶支鏈的烷基基團取代。烷基基團可任選地被1個或多個羥基、胺基、鹵素、苯基、氨基或腈基基團取代。優(yōu)選的是，本發(fā)明的聚烯丙胺聚合體含有結(jié)構(gòu)式(I)表示的重復單元。

聚烯丙胺可以是含有2個或多個不同聚合丙烯基單體重復單元的共聚物，或者是含有聚合烯丙基單體與聚合非烯丙基單體重復單元的共聚物。適合的非烯丙單體的實例有丙烯酰胺單體、丙烯酸單體、馬來酸、malimide單體、?；蚁┗鶈误w、烷基取代的烯烴。然而，優(yōu)選的是，本發(fā)明的聚烯丙胺僅含有聚合烯丙胺單體的重復單元。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的聚烯丙胺聚合物是同聚物。更甚優(yōu)選的是，本發(fā)明的聚烯丙胺聚合物是結(jié)構(gòu)式(I)重復單元的同聚物。
盡管聚烯丙胺可以不相互交聯(lián)，但優(yōu)選的是，聚烯丙胺發(fā)生相互交聯(lián)。適合的交聯(lián)劑有環(huán)氧氯丙烷、1，4-丁二醇二縮水甘油基醚、1，2-乙二醇二縮水甘油基醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰氯、二甲基琥珀酸鹽、甲苯雙異氰酸鹽、丙烯酰氯、和苯均四酸二酐。優(yōu)選的交聯(lián)劑是環(huán)氧氯丙烷。通常，大約9％-30％丙烯基的氮原子與交聯(lián)基團鍵合，優(yōu)選的是大約15％-21％烯丙基的氮原子與交聯(lián)基團鍵合。優(yōu)選的是，產(chǎn)生2-羥丙基交聯(lián)基團的交聯(lián)劑是環(huán)氧氯丙烷。
聚烯丙胺可以由含有生理允許陰離子的有機或無機酸質(zhì)子化?？梢圆捎貌煌姆椒?，用其它生理允許的陰離子將該陰離子部分或全部地替代，其中包括在交聯(lián)以前將聚合體通過陰離子交換樹脂。聚烯丙胺聚合體可以含有多種類型的陰離子。適合的無機陰離子實例有鹵素(特別是氯)、碳酸根、重碳酸根、硫酸根、硫酸氫根、氫氧根、硝酸根、過硫酸根、和亞硫酸根。適合的有機離子有乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、二氫檸檬酸、一氫檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、?；悄懰帷⒏誓懰岷湍懰?。氯是優(yōu)選的陰離子。
在優(yōu)選的實施方案中，聚烯丙胺聚合體與環(huán)氧氯丙烷相互交聯(lián)，且大約9％-30％(優(yōu)選的是大約15％-21％)烯丙基的氮原子與交聯(lián)基團鍵合，且該陰離子是氯。更優(yōu)選的是，聚烯丙胺聚合體是同聚物。更甚優(yōu)選的是，聚烯丙胺聚合體是結(jié)構(gòu)式(I)重復單元的同聚物。
在最優(yōu)選的實施方案中，聚烯丙胺聚合體是與大約9.0-9.8％(優(yōu)選的是9.3-9.5％)環(huán)氧氯丙烷相互交聯(lián)的同聚烯丙胺，且該藥物的化學活性成分被稱為Sevelamer HCl。
文中所述的聚烯丙胺聚合體可用于治療多種癥狀，包括高磷酸血癥(例如，高血漿磷酸含量的病人，諸如患有晚期腎病、甲狀旁腺功能減退癥、肢端肥大癥、磷酸鹽用藥過量的病人)。文中所述的聚合體也適用于膽汁酸螯合劑，治療威爾遜氏病，以降低患者的尿酸含量，并且防止血管分流凝血，例如，與腎透析結(jié)合使用。通常的劑量是大約0.5-10克/天，優(yōu)選的是3-6克/天。
該聚合體可以單獨用藥，或加入藥用組合物中，該組合物含有此聚合體、藥用載體或稀釋劑，以及任選1種或多種附加藥物。優(yōu)選的是，該聚合體口服用藥，更優(yōu)選的是，該聚合體隨三餐口服用藥。對業(yè)內(nèi)技術(shù)人員來講，適合的藥用載體與稀釋劑顯而易見。該載體與稀釋劑材料實際上既可以是無機材料，也可以是有機材料，所舉的實例有二氧化硅、硬脂酸、凝膠、白蛋白、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂保護劑(穩(wěn)定劑)、熔解劑、乳化劑、鹽與緩沖液。在一系列服藥過程中服用有效的藥用量，每次用藥間隔適當?shù)臅r間，諸如數(shù)分鐘或數(shù)小時。
對于適當?shù)挠盟幜?、用藥方式、與用藥路線的詳細描述，參見美國專利5,496,545、5,667,775、6,083,495、5,702,696、5,487,999。這些專利的全部內(nèi)容通過在此引述并入本文。
下列實例進一步說明了本發(fā)明，且在任何情況下不對其加以限制。
實例實例1制備低氯含量的Sevelamer氫氯化物(聚烯丙胺同聚物)不同氯含量(大約重量的1％、5％、9％)的Sevelamer HCl由Dow化學公司(Midland，Michigan)生產(chǎn)的商業(yè)散裝Sevelamer(重量大約18％的氯)制備。散裝的Sevelamer在水中調(diào)成漿，再用50％氫氧化鈉水溶液中和。加入不同用量的NaOH，可以按需要降低氯在聚合體中的重量比。例如，對應氯的總含量(18％)，加入0.5當量的NaOH，氯含量減少大約50％，生成了氯占聚合體重量9％的Sevelamer；0.75當量的NaOH使氯含量減少了大約75％，生成了氯占聚合體重量5％的Sevelamer；0.95或更高當量的NaOH生成了氯占聚合體重量1％的Sevelamer。
中和的Sevelamer經(jīng)過濾，再懸浮在足量的水中，使?jié){的流動性低于1毫秒/厘米。此懸液經(jīng)過濾，放置在強迫通風的70℃恒溫箱中，直至干燥。然后，將干燥的Sevelamer研碎、過篩。
此外，如美國專利5,496,545、5,667,775、6,083,495、5,702,696、和5,487,999中所述，合成與環(huán)氧氯丙烷相互交聯(lián)的聚烯丙胺聚合體，然后，再如上所述將其中和，獲得所需的氯重量百分比的聚合體。
實例2低氯含量的Sevelamer HCl穩(wěn)定性的研究按照國際校正會議(ICH)的標準，分別測定含氯量9％、5％、1％(重量百分比)、如實例1所述的低氯含量的Sevelamer氫氯化物聚合體(聚烯丙胺同聚物)。加速穩(wěn)定性實驗包括，將每份低氯含量的聚合體樣品放入相對濕度75％的40℃恒溫箱中1、2、3和6個月。在每個時間點，從每個聚合體樣品中取出一部分樣品，然后采用2種測定法分析，一種是磷酸結(jié)合測定法，另一種是可溶性低聚物測定法。經(jīng)證實，兩種測定法可以作為聚烯丙胺聚合體穩(wěn)定性的指示測定法。
磷酸結(jié)合測定法確定Sevelamer氫氯化物的磷酸結(jié)合能力，該結(jié)合能力作為其療效的指標。完成此測定，先將Sevelamer氫氯化物樣品與一定濃度的磷酸溶液相混合，然后過濾出聚合體-磷酸復合物，再用離子色譜法測定未結(jié)合的磷酸濃度。
可溶性低聚物測定法確定每種Sevelamer氫氯化物樣品中可溶性低聚物的含量。可滴定胺與可溶性低聚物的含量指示了聚合體在每個時間點的穩(wěn)定性。完成此測定，先將在不同時間從Sevelamer氫氯化物樣品抽提的低聚物與茚三酮反應；然后，通過將派生樣品抽提物的吸光度與標準的吸光度相比較，采用分光光度法定量測定殘留的可溶性低聚物的含量。
穩(wěn)定性測試的結(jié)果證明，含有9％與5％(重量百分比)氯組分的樣品具有非常優(yōu)秀的穩(wěn)定特性(意思是每份樣品不僅保持了結(jié)合磷酸的能力，而且樣品中剩余可溶性低聚物的含量在可接受的范圍內(nèi))。該研究結(jié)果表明，與含有大約18％氯含量(當前市場銷售的Sevelamer藥物產(chǎn)品中的氯含量)的Sevelamer氫氯化物相比，各自含有9％和5％(重量百分比)氯組分的低氯型Sevelamer氫氯化物具有相似的穩(wěn)定特性。加速的穩(wěn)定性測試結(jié)果進一步說明，低氯含量的Sevelamer氫氯化物藥品的保存期至少相當于2年。
盡管本發(fā)明的優(yōu)選實施方案具體地展示并描述了本發(fā)明，但是業(yè)內(nèi)技術(shù)人員能夠理解，在權(quán)利要求所限的發(fā)明范圍內(nèi)，可以有形式與細節(jié)上的各種變化。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，其中含有藥用載體或稀釋劑、和穩(wěn)定的聚烯丙胺氫氯化物聚合體，該聚合體重量的大約4％-12％是氯離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥用組合物，其中該聚合體重量的大約5％-9％是氯離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥用組合物，其中該聚合體是同聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥用組合物，其中該聚合體含有結(jié)構(gòu)式(I)表示的重復單元
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥用組合物，其中該聚合體相互交聯(lián)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥用組合物，其中該聚合體與2-羥丙基交聯(lián)基團相互交聯(lián)。
7.一種藥用組合物，其中含有藥用載體或稀釋劑和穩(wěn)定的聚烯丙胺同聚物，該同聚物含有結(jié)構(gòu)式(I)表示的重復單元。 其中該同聚物與2-羥丙基基團相互交聯(lián)，同聚物中大約9％-30％的胺基團與2-羥丙基交聯(lián)基團相鍵合，且同聚物的大約5％-9％(重量百分比)是氯離子。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥用組合物，其中含有穩(wěn)定的聚烯丙胺氫氯化物聚合體，該聚合體重量的大約4％－12％是氯離子、藥用載體或稀釋劑。
文檔編號A61K31/765GK1503676SQ02808487
公開日2004年6月9日 申請日期2002年4月10日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月18日
發(fā)明者約翰·S·皮得森, 史蒂文·凱思·勃克, 史蒂芬·雷多·霍爾姆斯－法利, 凱思 勃克, 雷多 霍爾姆斯-法利, 約翰 S 皮得森 申請人:基酶有限公司