專利名稱：使用稀土化合物預(yù)防腎結(jié)石疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防或治療尿石病(腎結(jié)石疾病)，通過(guò)施用稀土鹽如鑭鹽，來(lái)結(jié)合飲食中的草酸鹽以及防止它們被吸收進(jìn)胃腸道。
發(fā)明的背景腎石病或尿石病是一種普通的病癥，定義為在尿道中有結(jié)石產(chǎn)生如腎結(jié)石。這種病癥代表了嚴(yán)重的健康問(wèn)題。根據(jù)地方環(huán)境，1％至14％的人承受著這種疾病的痛苦。1993年，美國(guó)尿石病的經(jīng)濟(jì)損失估計(jì)是18.3億(Grases等，InternationalUrology and Nephrology，31(5)，591-600頁(yè)(1999))。現(xiàn)在預(yù)防/治療尿石病不易進(jìn)行且效果不好，如檸檬酸鉀片劑。
草酸鈣是腎結(jié)石的主要成分。尿中排泄出的草酸鹽數(shù)量對(duì)草酸鈣過(guò)度飽和腎結(jié)石的形成有重要的影響(R.Holmes等，Kidney International，59，270-276頁(yè)(2001))。另外，草酸鈣被認(rèn)為和關(guān)節(jié)炎有關(guān)(Reginato AJ，Kurnik BRC“與腎臟疾病和關(guān)節(jié)炎有關(guān)的草酸鈣和其他晶體(Calcium oxalate and other crystalsassociated with kidney disease and arthritis)”Semin Arthirtis Rheum18198，1989)。
PCT出版物WO 99/22744提出使用多胺來(lái)降低消化道中草酸鹽的水平。該出版物提出，多胺應(yīng)該在能分解草酸鹽的酶，如草酸脫羧酶或草酸氧化酶，存在時(shí)隨意口服施用。描述了各種口服劑量。在此將該出版物的內(nèi)容并入以供參考。
美國(guó)5,968,976和WO 96/30029中描述了用碳酸鑭水合物[La2(CO3)3]通過(guò)消除碳酸鹽的高水平來(lái)治療腎衰病人的高碳酸鹽血癥。這項(xiàng)治療方法對(duì)于正在進(jìn)行腎透析的病人尤為有效。這些化合物是特別優(yōu)選的。
需要有能夠結(jié)合草酸鹽并因而抑制或預(yù)防腎臟中結(jié)石的形成的藥劑。本發(fā)明就針對(duì)這種需求，通過(guò)使用稀土化合物來(lái)降低動(dòng)物，包括人類的草酸鹽水平。
以上文獻(xiàn)的引用不是為了承認(rèn)任何上述的都是相關(guān)的優(yōu)先文章。所有對(duì)于這些文獻(xiàn)的日期聲明或內(nèi)容的陳述都是以應(yīng)用于這項(xiàng)專利申請(qǐng)的信息為基礎(chǔ)的，并不承認(rèn)這些文獻(xiàn)的日期或內(nèi)容的正確性。此外，在此全文并入本發(fā)明中提到的所有文獻(xiàn)以供參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及控制、預(yù)防或治療受治者疾病的方法，所述受試者要么有發(fā)病危險(xiǎn)，要么表現(xiàn)出腎臟草酸鹽沉淀的癥候?qū)W，如腎結(jié)石，此方法是通過(guò)口服具有高草酸鹽親和結(jié)合特性的稀土鹽，如鑭鹽。
因此，一方面，本發(fā)明涉及抑制受試者腎結(jié)石的形成的方法，所述方法包括通過(guò)胃腸道給予所述受試者有效劑量的無(wú)毒稀土鹽，任選為水合物形式。在典型的實(shí)施方案中，所述稀土鹽有以下結(jié)構(gòu)式[RE]a[X]b·cH2O (1)其中RE代表稀土陽(yáng)離子，X代表無(wú)毒陰離子，a和b是合適的相關(guān)的值，這樣中性鹽就形成了，c的值是0-10。
在另一方面，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)從受試者的胃腸道吸收草酸鹽的方法，所述方法包括給予需要這項(xiàng)治療的受試者式(1)的化合物。
任選為水合形式的無(wú)毒稀土金屬在制備用于治療疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病的特征是從胃腸道吸收了過(guò)多的草酸鹽。
在另一方面，本發(fā)明涉及任選水合的無(wú)毒稀土鹽在制備藥物以治療有發(fā)病危險(xiǎn)或表現(xiàn)出以草酸鹽為基礎(chǔ)的腎結(jié)石癥狀的受試者中的應(yīng)用。
附圖簡(jiǎn)述

圖1A和1B顯示了0.1M的碳酸鑭水合物消除的草酸鹽，如四水合碳酸鑭[La2(CO3)3·4H2O](圖1A)，五水合碳酸鑭[La2(CO3)3·5H2O](圖1B)，在pH為7時(shí)使用草酸鹽溶液包含0.01M的草酸鈉和8.5g/L的氯化鈉。
圖2顯示了在pH從3到7時(shí)四水合碳酸鑭結(jié)合草酸鹽的對(duì)比。
圖3A和3B顯示了0.01M的草酸和在pH為3和7時(shí)使用了0.1M的碳酸鑭的0.1M磷酸溶液的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。
圖4A和4B顯示了碳酸釔[Y2(CO3)3·3H2O](圖4A)和碳酸鈰[Ce2(CO3)3·XH2O](圖4B)(Aldrich提供)在pH為3和7時(shí)結(jié)合的草酸鹽。
圖5顯示了在pH為7時(shí)氯化鑭消除的草酸鹽。
圖6顯示了在pH從3變化到7時(shí)碳酸鑭消除的草酸鹽和磷酸鹽。
實(shí)施本發(fā)明的方法本發(fā)明提供了藥物組合物，它使用了選擇性水合物形式的稀土成分的無(wú)毒鹽。稀土陽(yáng)離子特征性的都是稀土元素三價(jià)陽(yáng)離子，包括但不局限于La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y和Sc，優(yōu)選La、Y和Ce。陽(yáng)離子被帶負(fù)電的補(bǔ)償離子或補(bǔ)償離子的混合物所平衡，它們從碳酸根、氯、甲酸根、醋酸根中選取，最優(yōu)選的是碳酸根。上面式(1)中的下標(biāo)a和b的值取決于補(bǔ)償離子的性質(zhì)，并選擇因而獲得中性鹽。水合作用的水也許要有，如果存在，可包含10分子的水，優(yōu)選少于8分子，更優(yōu)選少于7分子。
優(yōu)選的稀土鹽是那些釔、鑭和鈰。這些稀土鹽會(huì)被補(bǔ)償離子所平衡，如醋酸根、氯或碳酸根，碳酸根是最優(yōu)選的。這些鹽所有的水合物都是優(yōu)選的，尤其是每分子鹽所含的水少于7的水合物，優(yōu)選是3-5分子水。
本發(fā)明的組合物設(shè)計(jì)用來(lái)消除從胃腸道吸收的草酸。這些組合物優(yōu)選的給藥方式是上消化道途徑。最方便的是口服途徑。這些化合物在以下地點(diǎn)所遇到的pH值范圍時(shí)是有效的，就是從胃中的pH為2的環(huán)境至它下游部位的pH為7的環(huán)境。本發(fā)明的組合物在高pH值時(shí)不受降解的影響，因此不必要采取特別的防范，如為了口服而提供腸衣。
以腎結(jié)石為特點(diǎn)的疾病，被相信和從腸道不適當(dāng)?shù)奈樟瞬菟猁}有關(guān)；抑制這樣的吸收看上去對(duì)控制這個(gè)疾病是有效的。為了不為任何的理論所束縛，專利申請(qǐng)者特地將腎結(jié)石包括在從腸道過(guò)量吸收了草酸鹽的疾病中。另外，從胃腸道不適當(dāng)?shù)奈樟瞬菟猁}本身也是需要治療的疾病。這樣不適當(dāng)吸收的后遺癥包括腎結(jié)石的癥候?qū)W，但在其他器官中也會(huì)形成其他草酸鹽的沉淀，而在血流中的草酸鹽水平本身是有害的。因此，任何受試者如表現(xiàn)出血或血清中的草酸鹽水平比正常的水平高，那他就是用本發(fā)明的方法來(lái)治療的后選人。本文中提出了測(cè)定飲食以及血流或血清中草酸鹽水平的方法。
根據(jù)本發(fā)明，可用此領(lǐng)域熟知的方法來(lái)配制并制造適合口服用藥的藥物組合物。合適的稀釋劑、載體、賦形劑和其它組分也是熟知的。組合物可能需要為劑量的形式，以提供單天的劑量或每天數(shù)次劑量?？梢允褂脗鹘y(tǒng)的藥理學(xué)方法確定合適的劑量水平。本文給出了適合任何給藥途徑的合適制劑，它們也能在如Remington’s Pharmaceutical Sciences，最新版，Mack Publishing Co.，Easton，PA.中找到。口服的合適形式包括固態(tài)形式如片劑、膠囊和糖衣，以及液態(tài)的形式如懸浮液或糖漿。除了稀釋液和載體，口服制劑的配制過(guò)程經(jīng)常包括非活性成分如增稠劑，調(diào)味成分和色素。藥物組合物中化合物也可以著糖衣或經(jīng)處理來(lái)提供緩釋制劑。所需的每天劑量合適以片劑的形式給藥，如咀嚼片劑形式。
“治療”是指使得已經(jīng)存在的疾病變好或抑制患病或進(jìn)一步抑制它的惡化，這些疾病已經(jīng)存在或以一種形式存在，這種形式有惡化的潛在性。因此，“治療”包含治療和預(yù)防的用法。
可以用本發(fā)明的方法治療的個(gè)人包括那些表現(xiàn)出腎結(jié)石癥候?qū)W者，已確診為腎結(jié)石者，或由于這個(gè)疾病的其它癥狀而疑似者。本發(fā)明的合適受試者還指那些一般會(huì)從腸道消除草酸鹽的吸收而受益的人；例如飲食中含有高水平的草酸鹽攝入的人。進(jìn)一步來(lái)講，家族史中表現(xiàn)出不正常的從腸道吸收草酸鹽危險(xiǎn)的個(gè)人也可以受益。進(jìn)行治療的醫(yī)生根據(jù)研究領(lǐng)域中所應(yīng)用的診斷工具能夠判斷出誰(shuí)可以受益于調(diào)整經(jīng)胃腸道吸收的草酸鹽。
給予的組合物還包括附加的活性成分，如上面WO99/22744中所描述的多胺以及其他任何與稀土鹽相容的藥物，它們能夠治療受試者同時(shí)患的其他疾病。為了不為任何的理論所束縛，我們相信本發(fā)明的稀土化合物和飲食中的草酸鹽形成了不溶性的物質(zhì)并影響了從受試者不溶性草酸鹽的排泄，不給草酸鹽進(jìn)入泌尿系統(tǒng)的機(jī)會(huì)。
現(xiàn)在已經(jīng)大概描述了本發(fā)明，通過(guò)下面的實(shí)施例將更容易理解本發(fā)明，這些例子僅是為了闡述而不是要限制本發(fā)明，除非特別說(shuō)明。
實(shí)施例實(shí)施例1草酸鹽結(jié)合測(cè)定為了估算用碳酸鑭消除的培養(yǎng)液中的草酸鹽，就發(fā)明了草酸鹽結(jié)合測(cè)定。這個(gè)測(cè)定是基于以前發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合實(shí)驗(yàn)，來(lái)估算用碳酸鑭消除的培養(yǎng)液中的草酸鹽(美國(guó)專利第5,968,976號(hào))。進(jìn)而，設(shè)計(jì)緩沖環(huán)境來(lái)模仿胃和小腸中存在的環(huán)境。簡(jiǎn)單地說(shuō)，用5N的HCL和Mettler-Toledo DL58自動(dòng)滴定儀將50mL包含8.5g/L氯化鈉的草酸鈉培養(yǎng)液的pH值調(diào)整到理想值。測(cè)試各種草酸鹽和碳酸鑭濃縮液的組合物，來(lái)測(cè)定那一種能夠最多的消除草酸鹽。在加入理想數(shù)量的碳酸鑭之前，取2mL的樣品作為0時(shí)點(diǎn)樣品。通過(guò)在pH調(diào)整過(guò)的緩沖液中回加入2mL的草酸鹽緩沖培養(yǎng)液，使得緩沖液的體積又為50mL，然后加入碳酸鑭。開(kāi)起定時(shí)器，在20分鐘之內(nèi)，每隔預(yù)先確定的時(shí)間間隔除去2ml的樣品，并將它通過(guò)0.02μm的注射器過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾(Whatman Anotop 10#6809 1002)。使用改造過(guò)的σ診斷法草酸鹽測(cè)定成套工具(σ#591-D)和草酸鹽標(biāo)準(zhǔn)曲線圖表對(duì)過(guò)濾后的樣品進(jìn)行草酸鹽分析。草酸鹽測(cè)定法修正包括只測(cè)定25μL的適當(dāng)稀釋，經(jīng)過(guò)濾的樣品來(lái)代替50μL，同樣只使用0.5mL的草酸鹽反應(yīng)試劑A(σ#591-10)和草酸鹽反應(yīng)試劑B(σ#591-2)。另外，使用分子設(shè)備光譜最大值190的平板讀數(shù)器，在Falcon 96-孔的微盤(pán)中590nm處測(cè)定樣品。
根據(jù)圖1中顯示的這項(xiàng)測(cè)定，當(dāng)50mL包含0.01M草酸鈉和8.5g/L氯化鈉的草酸鹽緩沖液的pH值調(diào)整到7并以0.1M(2.74g La2(CO3)3·4H2O(圖1A)或2.65gLa2(CO3)3·5H2O)(圖1B)。為了最大限度的提高結(jié)果的精確性，過(guò)濾過(guò)的樣品以1/20的稀釋進(jìn)行測(cè)定。圖1A和圖1B顯示了不同的碳酸鑭，四水合碳酸鑭，五水合碳酸鑭的水合形式能有效的結(jié)合pH7.0的草酸鹽。
在不同的pH值3-7范圍重復(fù)上述的步驟。圖2中顯示了結(jié)果。這些結(jié)果表明五水合碳酸鑭能在pH值3-7范圍中結(jié)合草酸鹽，在pH值6-7時(shí)優(yōu)先結(jié)合。
實(shí)施例2使用碳酸鑭競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合草酸鹽和磷酸鹽已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了合適濃度的草酸鹽和碳酸鑭的組合物，也探索了碳酸鑭競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合草酸鹽和磷酸鹽。競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合測(cè)定是基于以前發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合測(cè)定，來(lái)估算用碳酸鑭消除的培養(yǎng)液中的草酸鹽(美國(guó)專利第5,968,976號(hào))，還基于現(xiàn)在使用草酸鹽得到的結(jié)果。簡(jiǎn)要地，配制包含0.1M的無(wú)水磷酸氫二鈉，0.01M的草酸鈉和8.5g/L氯化鈉培養(yǎng)液。然后，使用5N的HCL和Mettler-Toledo DL58自動(dòng)滴定儀將50mL培養(yǎng)液的pH值調(diào)整到3或7。在加入碳酸鑭之前，取2mL的樣品作為0時(shí)點(diǎn)樣品。通過(guò)在pH調(diào)整過(guò)的緩沖液中回加入2mL的草酸鹽/磷酸鹽緩沖培養(yǎng)液，使得緩沖液的體積又為50mL，然后加入碳酸鑭。加入碳酸鑭這樣50mL pH值為3或7的磷酸鹽或草酸鹽緩沖液的濃度為0.1M。開(kāi)起定時(shí)器，在20分鐘之內(nèi)，每隔預(yù)先確定的時(shí)間間隔除去2ml的樣品，并將它通過(guò)0.02μm的注射器過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾(Whatman Anotop 10#6809 1002)。正如圖3所示，然后將過(guò)氯出的樣品進(jìn)行磷酸鹽和草酸鹽消除分析。使用改造過(guò)的σ診斷法草酸鹽測(cè)定成套工具(σ#591-D)和草酸鹽標(biāo)準(zhǔn)曲線圖表測(cè)定每份樣品1/20稀釋液，來(lái)估算草酸鹽的消除。草酸鹽測(cè)定法修正包括只測(cè)定25μL的適當(dāng)稀釋，經(jīng)過(guò)濾的樣品來(lái)代替50μL，同樣只使用0.5mL的草酸鹽反應(yīng)試劑A(σ#591-10)和草酸鹽反應(yīng)試劑B(σ#591-2)。另外，使用分子設(shè)備光譜最大值190的平板讀數(shù)器，在Falcon 96-孔的微盤(pán)中590nm處測(cè)定樣品。使用改造過(guò)的σ診斷法無(wú)機(jī)磷酸鹽測(cè)定成套工具(σ#670-C)和無(wú)機(jī)磷酸鹽標(biāo)準(zhǔn)曲線圖表測(cè)定每份樣品1/500稀釋液，來(lái)估算磷酸鹽的消除。磷酸鹽的測(cè)定可根據(jù)σ步驟670#中概述的來(lái)實(shí)行。
圖3A和3B顯示了草酸鹽溶液競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定結(jié)果和磷酸鹽溶液競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合測(cè)定結(jié)果的對(duì)比。能和草酸鹽競(jìng)爭(zhēng)的主要飲食成分之一是磷酸鹽。飲食中的磷酸鹽水平大約比草酸鹽的10倍要多。每天飲食中攝入的磷酸鹽是800-1500mg，大約300mg每餐。每天飲食中攝入的草酸鹽是100mg。圖3的結(jié)果分析了磷酸鹽對(duì)于碳酸鑭結(jié)合草酸鹽有潛在的競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng)。在10-包過(guò)量的磷酸鹽中五水合碳酸鑭顯示在pH值為7.0時(shí)能優(yōu)先和草酸鹽結(jié)合而不與磷酸鹽結(jié)合(圖3B)，這個(gè)pH值是碳酸鑭顯示結(jié)合草酸鹽最優(yōu)選的pH值(圖2)。在pH值為3.0時(shí)(圖3A)，顯示優(yōu)先結(jié)合磷酸鹽。因此這個(gè)結(jié)果證明即使是在10-包過(guò)量的磷酸鹽中，碳酸鑭仍能有效的結(jié)合草酸，磷酸鹽和草酸鹽不同的最佳結(jié)合pH值進(jìn)一步表明磷酸鹽不會(huì)干擾草酸鹽的結(jié)合。
實(shí)施例3加入稀土化合物后草酸鹽的結(jié)合這些數(shù)據(jù)證明其他的鑭系鹽類能有效的結(jié)合草酸鹽。如實(shí)施例1所述的測(cè)試碳酸釔和碳酸鈰結(jié)合草酸鹽的能力。如圖4所顯示的，0.1M的碳酸釔(圖4A)和0.1M的碳酸鈰(圖4B)在pH值為7時(shí)能和0.1M的碳酸鑭一樣有效的結(jié)合草酸鹽，但在pH值為3時(shí)沒(méi)那么有效。
使用實(shí)施例1的測(cè)定步驟也測(cè)定鑭、釔、鈰稀土氯化物和醋酸鹽在pH值為7時(shí)結(jié)合草酸鹽的能力。它和實(shí)施例1概述的相似，除了使用5N HCL將草酸鹽溶液調(diào)整到理想pH值后，用1N NaOH維持pH值。這是十分必要的，因?yàn)槁然锖痛姿猁}溶液一樣，在加入后能明顯降低溶液的pH值。如圖5所示，在pH值是7時(shí)，氯化鑭十分迅速的結(jié)合草酸鹽。
氯化鈰和氯化釔獲得了相似的結(jié)果。在pH值為3和7時(shí)，同樣測(cè)定稀土醋酸鹽，然而，結(jié)果顯示稀土醋酸鹽在任何pH值都不能充分的結(jié)合草酸鹽。
實(shí)施例4模仿消化道的pH值變化為了模仿草酸鑭通過(guò)消化系統(tǒng)，最后設(shè)計(jì)一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)來(lái)考察當(dāng)pH值從3(如胃pH值)變?yōu)?時(shí)(如近似腸道pH值)的草酸鹽和磷酸鹽的消除。實(shí)施這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是為了提出碳酸鑭在腸道作為草酸鹽結(jié)合劑的可能性，腸道有高水平的競(jìng)爭(zhēng)性磷酸鹽以及胃中pH3轉(zhuǎn)為小腸的7。以前的結(jié)果顯示(1)草酸鹽的結(jié)合在大約中性的條件下最適宜，(2)碳酸鑭能在pH值7時(shí)和磷酸鹽成功的競(jìng)爭(zhēng)，(3)在pH為3時(shí)那種結(jié)合能力較低。
開(kāi)始，在pH為3的條件下，將0.1M的碳酸鑭加入到包含0.1M磷酸鹽和0.01M草酸鹽的溶液中。測(cè)試草酸鹽和磷酸鹽的消除10分鐘。10分鐘后，pH值逐漸升至7。在pH為4，5，6，7時(shí)提取樣品，來(lái)估算溶液中所存在的草酸鹽和磷酸鹽的量的變化。如圖6所示，在達(dá)到pH值7時(shí)，將溶液再測(cè)試10分鐘。結(jié)果證明在所發(fā)現(xiàn)的從胃到小腸變化的pH值條件下存在過(guò)量的磷酸鹽時(shí)，碳酸鑭能成功的結(jié)合草酸鹽。
權(quán)利要求
1.一種治療疾病的方法，這種疾病的特征是從受試者的胃腸道吸收了過(guò)多的草酸鹽，其特征在于，所述方法包括對(duì)需要這項(xiàng)治療的受試者的胃腸道施用有效劑量的稀土金屬鹽以及一種或更多的無(wú)毒補(bǔ)償離子，它的鹽可選擇水合的，其量可有效抑草酸鹽從胃腸道的吸收。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述疾病是腎結(jié)石。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述受試者有患所述腎結(jié)石疾病的危險(xiǎn)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述稀土金屬是釔、鈰或鑭。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述補(bǔ)償離子包括醋酸根、氯或碳酸根。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述稀土金屬是釔、鈰或鑭。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述鹽是碳酸鑭。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述鹽具有式[RE]a[X]b·cH2O(1)其中，RE是選自La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Y和Sc的鑭系三價(jià)離子，其中X是選自CO3、Cl和醋酸根的帶有負(fù)電的補(bǔ)償離子。其中，選擇a和b以獲得中性鹽，其中，c的值是0-10。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述給藥是通過(guò)口服用藥。
10.任選為水合形式的無(wú)毒稀土金屬在制備用于治療疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病的特征是從胃腸道吸收了過(guò)多的草酸鹽。
11.用于治療疾病的藥物組合物，所述疾病的特征是從胃腸道吸收了過(guò)多的草酸鹽，其特征在于，所述藥物組合物至少包含一種任選為水合形式的稀土金屬離子無(wú)毒鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
全文摘要
使用無(wú)毒的稀土金屬離子鹽能方便的治療諸如腎結(jié)石之類的疾病，這些疾病的特征在于從腸道途徑吸收了不需要的草酸鹽。
文檔編號(hào)A61K31/28GK1503668SQ02808557
公開(kāi)日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2002年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月23日
發(fā)明者M·J·阿布拉姆斯, M J 阿布拉姆斯, G·J·布里杰, 布里杰, S·P·弗里徹, 弗里徹, S·R·伊德贊, 伊德贊 申請(qǐng)人:阿諾麥德股份有限公司