專利名稱：醫(yī)療植入物用的交聯(lián)型超高分子量聚乙烯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及矯形外科植入物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及因超高分子量聚乙烯(UHMWPE)支撐組件磨損而產(chǎn)生的骨質(zhì)溶解現(xiàn)象的預(yù)防和減輕方法。本發(fā)明公開了磨損顆粒的分離方法、制備低磨耗植入物的方法以及制備生物反應(yīng)引致性降低的植入物的方法。本發(fā)明也包括這些方法所制備的植入物。
相關(guān)技術(shù)因為超高分子量聚乙烯(UHMWPE)有著一系列獨特的性能，所以它們在全關(guān)節(jié)成形術(shù)中常用作接合用負載承受表面。UHMWPE可提供韌性、低摩擦系數(shù)和生物相容性(Baker等人，1999)。全關(guān)節(jié)假體由多種金屬、陶瓷和聚合物組件組合而成，目前所存在的問題是使用壽命有限，而且UHMWPE的磨損是其限制因素。越來越多的證據(jù)表明，UHMPE所產(chǎn)生的磨屑可能是導(dǎo)致骨質(zhì)溶解、松脫以及最終修復(fù)手術(shù)的主因。隨著人類預(yù)期壽命的逐步延長，這就驅(qū)使著我們必須顯著提高單個植入物的有效使用期限。驅(qū)使著我們改善UHMWPE耐磨性的另一個強大動力是，希望能在較為年輕的患者體內(nèi)使用假體植入物。本發(fā)明公開了改善假體植入物長期磨損特性的方法，該植入物是由UHMWPE制成的。
當人關(guān)節(jié)因傷病而受損或損壞時，一般都需要進行外科手術(shù)置換術(shù)。金關(guān)節(jié)置換術(shù)包括模擬自然人關(guān)節(jié)的多個組件，一般包括(a)近球形陶瓷或金屬球，多由鈷鉻合金制成；(b)“主干”固位體，一般植入附近長骨的核內(nèi)；和(c)半球形窩，它的作用是代替髖臼杯并固定球形球體。
該半球形關(guān)節(jié)一般是金屬杯，它是通過機械固位體固定在關(guān)節(jié)窩中的，而且一般都墊以UHMWPE。因此，球可以在關(guān)節(jié)窩內(nèi)實現(xiàn)旋轉(zhuǎn)、軸心轉(zhuǎn)動和接合，而主干則借由該球來實現(xiàn)軸心轉(zhuǎn)動和接合。
設(shè)計任何人體內(nèi)植入裝置時遇到的一個問題是，必須避免有害的宿主生物反應(yīng)。在采用某些合成材料時，可降低有害性宿主反應(yīng)的幾率。比如，合成UHMWPE植入物的免疫原性極低而且也是無毒的。但是，現(xiàn)有技術(shù)已知的是，UHMWPE組件的磨損和破壞會造成宿主細胞反應(yīng)，這最終會導(dǎo)致修復(fù)手術(shù)。
對前人的工作研究表明，矯形外科植入物中UHMWPE的磨損會造成許多反應(yīng)。首先有證據(jù)表明，由UHMWPE構(gòu)成的植入物其周邊組織中含有許多極小的UHMWPE顆粒，其粒度范圍從亞微米到幾個微米。雖然人體似乎能夠耐受大的UHMWPE顆粒，即UHMWPE植入物的完整實體面，但人體很明顯無法耐受較小的UHMWPE顆粒。實際上，小UHMWPE顆粒會導(dǎo)致組織細胞反應(yīng)，人體通過這些反應(yīng)來試圖消除外來物質(zhì)。在該過程中釋放的物質(zhì)會導(dǎo)致磨屑誘發(fā)骨質(zhì)溶解現(xiàn)象。這進而會導(dǎo)致固定失敗和假體松脫。
為了改善矯形外科植入物中UHMWPE的耐磨性，已提出過許多方法。雖然如此，許多新型關(guān)節(jié)用聚合物一般仍無法顯著降低其磨耗，而且很多時候發(fā)現(xiàn)它們還不如常規(guī)的聚乙烯。在旨在改善UHMWPE磨損性能的近期工作中，采用了特殊的壓力/溫度加工技術(shù)、表面處理技術(shù)、高模量纖維復(fù)合材料形成技術(shù)以及電離輻照或化學(xué)藥劑交聯(lián)技術(shù)。以下將對其中一些工作加以匯總。
溫度/壓力處理技術(shù)為了提高UHMWPE的物理性能和耐磨性(比如美國專利5,037,928和5,037,938)，采用了特殊的熱和壓力處理技術(shù)。比如，“hipping法”(高溫等壓壓制技術(shù))所制得的材料據(jù)說幾乎不含熔融缺陷，結(jié)晶度、密度、剛性、硬度、屈服強度和耐蠕變性、耐氧化性能以及耐疲勞性能均有所提高。但是，臨床研究表明，經(jīng)“Hipping法”處理的UHMWPE與常規(guī)UHMWPE相比耐磨性要差。之所以耐磨性較差，是因為剛性提高了，剛性提高會在接合過程中造成接觸應(yīng)力的提高(Livingston等人，Trans.ORS，22，141-24，1997)。
也提出過后壓固溫度和壓力處理技術(shù)，比如固體相壓縮模塑法(Zachariades，美國專利5,030,402)。Zachariades采用了固態(tài)加工技術(shù)使UHMWPE鏈進一步壓固和取向。但是，仍未改善矯形外科植入物的耐磨性。
表面處理技術(shù)針對UHMWPE組件表面，許多人都嘗試通過提高UHMWPE組件表面光滑度和/或潤滑性能的方法來降低磨耗。來自Howmedica的一個研究小組采用了熱壓制技術(shù)來熔融接合表面，并從UHMWPE組件表面上消除機加工痕跡，這樣可避免粗機加工痕跡“形成溝槽”。但是，由于晶體形態(tài)轉(zhuǎn)變劇烈的區(qū)域中因接合而誘發(fā)的應(yīng)力也很高，因此該改良技術(shù)會導(dǎo)致脫層現(xiàn)象并且會加劇磨損。(Bloebaum等人，Clin.Orthop.269，120-127，1991)。
Andrade等人(美國專利4,508,606)提出，使?jié)竦氖杷跃酆衔锉砻嫜趸?，可降低滑動摩擦力。?yōu)選的方法包括對表面施用射頻輝光放電。采用該技術(shù)，可通過改變氣體等離子體曝露時間及改變氣體組成來改變表面化學(xué)狀態(tài)。該發(fā)明的目的是處理導(dǎo)管，以降低導(dǎo)管在潤濕狀態(tài)時的表面摩擦性能。Farrar(WO 95 212212)也提出了類似的方法，采用氣體等離子體處理法來交聯(lián)UHMWPE表面，由此來提高其耐磨性。但是，沒有一種等離子體處理法具有實際應(yīng)用價值，因為任何所預(yù)期的性能益處都很有可能隨著關(guān)節(jié)的連接而磨耗殆盡了。
復(fù)合材料技術(shù)因為蠕變可能是UHMWPE磨損的一個誘因，所以研究人員還向聚乙烯基質(zhì)中引入了高模量纖維，以降低其塑性變形。美國專利4,055,862公開了“聚合物-碳型聚乙烯復(fù)合材料”，但該復(fù)合材料會因為脫層而迅速失效。最近，Howmedica報道了PET/碳纖維復(fù)合材料，經(jīng)過1000萬次循環(huán)后，其髖模擬器磨損結(jié)果比常規(guī)聚乙烯低99％(Polineni，V.K.等人，J.44thAnnual ORS，49，1998)。
交聯(lián)技術(shù)在不存在氧的情況下，電離輻射對UHMWPE的主要影響是使其發(fā)生交聯(lián)(Rose等人，1984，Streicher等人，1988)。UHMWPE發(fā)生交聯(lián)時，可在聚合物鏈之間形成共價鍵，該共價鍵可抑制單個聚合物鏈的冷流(蠕變)。但是，如果不通過交聯(lián)或其它重組形式進行終止的話，輻照過程中產(chǎn)生的自由基可能會永久存在。而且，反應(yīng)中間體會不斷地生成和消耗。這些自由基種無論在任何時候(比如，輻照、擱置老化或體內(nèi)老化過程中)與分子氧或任何其它活性氧化劑接觸，都會發(fā)生氧化反應(yīng)。過度氧化會導(dǎo)致分子量降低，繼而會影響物理性能，包括耐磨性。
為了減輕γ射線消毒后的氧化作用，一些矯形外科產(chǎn)品制造商采取了許多辦法以在促進交聯(lián)并減輕氧化作用的條件下輻照其材料。這些技術(shù)包括在各個加工階段中均采用惰性氣體氣氛、采用真空包裝、并且進行后消毒熱處理。以下給出的是這些技術(shù)的具體實例。
Howmedica發(fā)明了許多方法來減輕與加工有關(guān)的UHMWPE氧化現(xiàn)象，即，在加工過程中持續(xù)使用惰性氣體(參見美國專利5,728,748、5,650,485、5,543,471、5,414,049和5,449,745)。這些專利還描述了對聚合物進行熱退火，以減少或消除自由基。但是，這些專利所要求的退火溫度(室溫至135℃)不會使UHMWPE完全熔融。
Johnson & Johnson在歐洲專利申請(EP 0737481 A1)中公開了真空包裝法，之后再進行輻照消毒，以促進交聯(lián)并減輕短期和長期氧化降解作用。其包裝環(huán)境含有惰性氣體和/或氫，以“淬滅”自由基。該交聯(lián)/消毒方法據(jù)稱可增強UHMWPE的耐磨性(Hamilton，J.V.等人，Scientific Exhibit，64thAAOS Meeting，F(xiàn)ebruary 1997；Hamilton，J.V.等人，Trans 43rdORS，1997)。
Biomet的WO 97/29787公開了在耐氧容器中對假體組件進行γ射線輻照的方法，該容器部分填充了能夠與自由基結(jié)合的氣體(比如氫氣)。
Oonishi/Mizuho Medical Company-Japan和來自Mizuho MedicalCompany的其它研究人員于1971年開始通過γ射線輻照法交聯(lián)PE(聚乙烯)供其SOM髖植入物之用。自從那時起，他們研究過寬泛系列的消毒劑量對UHMWPE力學(xué)、熱和磨耗性能的影響，劑量最高達1,000兆拉德(MRad)。他們還研究了不同界面材料對磨耗的影響，并且發(fā)現(xiàn)氧化鋁或氧化鋯關(guān)節(jié)頭在經(jīng)200MRad輻照的UHMWPE墊上可獲得最低的磨損速率(Oonishi，H.等人，Radiat.Phys.Chem.，39(6)，495，1992；Oonishi，H.等人，Mat.SciMaterialsin Medicine，7，753-63，1996；Oonishi，H.等人，J.Mat.SciMaterials inMedicine，8，11-18，1997)。
Massachusetts General Hospital/Massachusetts Institute ofTechnology(MGH/MIT)采用輻照(特別是電子束)處理法使UHMWPE交聯(lián)。同未消毒的對照樣相比，這些處理方法使髖組件的模擬器磨損速率降低了80～95％(比如參見WO 97/29793)。該技術(shù)可使得UHMWPE達到高度交聯(lián)；但是，交聯(lián)度取決于受輻照的UHMWPE是處于固態(tài)還是熔融狀態(tài)。 Massachusetts General Hospital/Massachusetts Institute of Technology(MGH/MIT)還公開了在約1MRad以上的劑量下交聯(lián)UHMWPE，劑量優(yōu)選大于約20MRad，以減少細顆粒的生成(美國專利5,879,400)。他們公開到，未輻照的針的磨損速率為8mg/百萬次循環(huán)，而輻照過的(20MRad)UHMWPE針的速率為0.5mg/百萬次循環(huán)。
Orthopaedic Hospital/University of Southern California公開了多個專利申請，這些專利申請旨在利用先輻照后熱處理的方法來提高UHMWPE髖組件的耐磨性，該熱處理比如是再熔融法或退火法(參見美國專利6,228,900；和WO 98/01085)。所公開的UHMWPE的輻照過程是在1-100MRad，更優(yōu)選在5-25MRad，最優(yōu)選在5-10MRad下進行的。公開了在多個輻射劑量下所得到的磨損速率。采用該方法可令UHMWPE的交聯(lián)過程更為完善，使得其物理性能超過ASTM的限度。
McKellop等人的美國專利6,165,220公開了在1-25MRad，更優(yōu)選在1-15MRad，并且最優(yōu)選在10MRad下交聯(lián)UHMWPE。給出了在5、10或15MRad劑量下交聯(lián)的UHMWPE的氧化圖。他們并沒有提到磨損顆粒的粒度或數(shù)目。
BMG的歐洲申請(EP 0729981 A1)公開了一種獨特的加工方法，其目的是降低人造關(guān)節(jié)中所用的UHMWPE的摩擦力和磨耗性。該方法涉及在低劑量下輻照UHMWPE，以形成少數(shù)幾個交聯(lián)點。輻照之后對熔融材料進行雙軸壓縮處理，以實現(xiàn)分子和微晶取向。BMG材料在針-盤磨耗性能方面表現(xiàn)出顯著的降低效果，但是該降低效果并不如高度交聯(lián)型UHMWPE那樣顯著(Oka，M.等人，“最新改良型UHMWPE的耐磨性”，Trans.5thWorld Biomaterials Congress，520，1996)。
Saum等人的美國專利6,017,975公開了在0.5-10MRad，更優(yōu)選在1.5-6MRad下交聯(lián)UHMWPE，以改善其耐磨性。他們測定了劑量最高至5MRad的磨損速率，但是并沒有提到磨損顆粒的粒度和數(shù)目。還參見相關(guān)申請Saum等人的美國專利6,242,507和Saum等人的美國專利6,316,158，他們先將UHMWPE壓片預(yù)熱，以提高其斷裂延伸率，然后輻照之。
Yamamoto等人公開了對交聯(lián)型超高分子量聚乙烯磨損顆粒的磨損模式和形態(tài)的分析方法。該超高分子量聚乙烯是在0-150MRad的γ射線輻照下交聯(lián)的。Yamamoto等人稱，杯表面的原纖維粒度和磨屑粒度均與γ射線的輻射劑量成比例下降(Yamamoto等人，Trans 6thWorld Biomaterials Congress，485，2000)。
對于這些方法而言，重要的是在輻照過程中或輻照之后對聚合物進行熱退火處理，使自由基(輻照過程中產(chǎn)生的)發(fā)生復(fù)合和/或生成交聯(lián)度更高的材料。還原或淬滅自由基是極其重要的，因為減少自由基可大大減弱UHMWPE的老化現(xiàn)象。
B.化學(xué)交聯(lián)技術(shù)同輻射交聯(lián)技術(shù)類似，也研究了UHMWPE的化學(xué)交聯(lián)技術(shù)作為提高耐磨性的方法。化學(xué)交聯(lián)法在提供交聯(lián)益處的同時可避免電離輻照法的降解性影響。
Salvoey等人的美國專利6,281,264公開了UHMWPE的交聯(lián)方法，特別是化學(xué)交聯(lián)法，以提高矯形外科產(chǎn)品的耐磨性(歐洲專利申請EP 0722973 A1)，這是因為交聯(lián)后導(dǎo)致結(jié)晶度降低而帶來的效果。而且，據(jù)說UHMWPE在交聯(lián)后需要進行退火處理，使其尺寸穩(wěn)定(即，使聚合物預(yù)先收縮)。但是，化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)所產(chǎn)生的殘余物卻是個常見問題，而且可能會助長長期氧化降解作用。
因此，本發(fā)明的目的是提供矯形外科植入物用UHMWPE的處理方法，以改善UHMWPE的長期磨損特性。
本發(fā)明的另一個目的是提供活體內(nèi)矯形外科植入物用UHMWPE的處理方法，以改善原位植入物的性能。
在公開的臨床文獻中已知的是，矯形外科植入物支撐關(guān)節(jié)所產(chǎn)生的細(微米和亞微米級)磨屑可在宿主體內(nèi)引起巨噬細胞介導(dǎo)反應(yīng)，最終會造成植入物的無菌松脫而需要修復(fù)手術(shù)。一般而言，支撐對(couple)由軟質(zhì)材料——超高分子量聚乙烯(UHMWPE)——對硬質(zhì)材料——金屬或陶瓷接合的組合體構(gòu)成。在該軟硬支撐對中，在磨損方面出問題的主要是該軟質(zhì)UHMWPE材料。因此，改善UHMWPE的耐磨性預(yù)期可減少接合過程中顆粒狀細磨屑的生成。
雖然有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)清楚地闡述了顆粒狀磨屑在細胞介導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)中的作用，該級聯(lián)反應(yīng)最終可導(dǎo)致無菌松脫和修復(fù)手術(shù)，但是僅預(yù)期了重量分析耐磨性改善與顆粒狀磨屑數(shù)目降低之間的一對一關(guān)系。現(xiàn)有技術(shù)清楚或隱含地假設(shè)到，重量分析磨損的降低會令磨損顆粒的生成量隨之減低?，F(xiàn)有技術(shù)所公開的內(nèi)容并不一定會將磨損顆粒生成量降低至所需的程度。
現(xiàn)有技術(shù)告訴我們，提高交聯(lián)能量對應(yīng)于重量分析磨耗的降低?，F(xiàn)有技術(shù)假設(shè)這對應(yīng)于磨損顆粒數(shù)目的減少。還假設(shè)這對應(yīng)于對所生成的磨屑的生物反應(yīng)性減弱，這有可能是錯的。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，重量分析磨耗的降低并不一定與顆粒數(shù)目降低有關(guān)聯(lián)，因此可能與生物反應(yīng)性降低無關(guān)。本發(fā)明證明，交聯(lián)能量劑量與磨損顆粒生成量之間沒有一一對應(yīng)關(guān)系(continuum)。
現(xiàn)有技術(shù)沒能在髖模擬器測試中在吸收輻射劑量與磨屑生成量之間建立起關(guān)系。在可容許的劑量范圍內(nèi)，從5MRad(重量分析磨耗顯著降低)至15MRad(從材料強度角度而言可容許的上限)，10MRad劑量已表明可滿足降低磨屑生成量的要求。
最近，Green等人(Green等人，2000)發(fā)現(xiàn)，較小的UHMWPE顆粒(0.24μm)在比大顆粒(0.45μm和1.71μm)低的體積含量下就可在活體內(nèi)產(chǎn)生骨再吸收活性。該證據(jù)表明，較小的磨損顆粒可能會比較大的顆粒引致更大的巨噬細胞反應(yīng)。因此，必須充分表征矯形外科支撐對所產(chǎn)生的較小磨屑，以精確地預(yù)測巨噬細胞反應(yīng)。這對于新型的支撐材料而言是尤其重要的，比如交聯(lián)型UHMWPE，據(jù)Bhambri等人(Bhambri等人，1999)報道，在進行髖模擬器測試時，該材料所產(chǎn)生的磨屑比常規(guī)UHMWPE墊所產(chǎn)生的要小(平均直徑小于0.1μm)。
因為已發(fā)現(xiàn)細胞對磨屑的反應(yīng)除其它因素以外還與顆粒數(shù)目和粒度有關(guān)，因此一種新型矯形外科支撐材料的出現(xiàn)必須為磨損顆粒參數(shù)的精確描述所支持。本發(fā)明指出，孔徑不超過0.05μm的濾膜可確保精確描述顆粒特性并表征由交聯(lián)UHMWPE構(gòu)成的假體在活體內(nèi)的生物反應(yīng)。
在本發(fā)明之前，還尚未有一種精確的方法能夠預(yù)測活體內(nèi)產(chǎn)生的UHMWPE磨損顆粒的數(shù)目和粒度?，F(xiàn)有技術(shù)假設(shè)提高輻射劑量會造成活體內(nèi)的耐磨性降低。但是，現(xiàn)有技術(shù)中所用的這些方法采用的是大孔徑(0.2μm或更大)濾器，因此，許多更小的顆粒因通過濾器而不被檢測到。結(jié)果就忽略了大量的因UHMWPE磨損而生成的磨損顆粒，而且更遭的是，這些顆粒也未被現(xiàn)有技術(shù)的分析方法所考慮。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供與預(yù)防和減輕因超高分子量聚乙烯(UHMWPE)磨損而產(chǎn)生的骨質(zhì)溶解現(xiàn)象有關(guān)的方法和醫(yī)療植入物。
本發(fā)明的一個實施方案是從體內(nèi)用超高分子量聚乙烯(UHMWPE)醫(yī)療植入物分離磨損顆粒的方法，包含以下這些步驟交聯(lián)UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產(chǎn)生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；采用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些實施方案中，濾器的孔徑小于0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。機加工可在交聯(lián)之前進行。交聯(lián)可采用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。交聯(lián)可采用γ射線輻射、電子束輻射或者x射線輻射進行。在本發(fā)明其它實施方案中，交聯(lián)可采用化學(xué)交聯(lián)法進行。輻射交聯(lián)可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融階段中進行。在本發(fā)明進一步的實施方案中，退火操作可在惰性或環(huán)境氣氛下進行。退火操作可以在低于或等于150℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)(trans-vinylene index)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明其它實施方案中，退火操作在約150℃以下且約140℃以上進行，而且交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在另一個實施方案中，退火操作可在147℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明另一實施方案中，退火操作可在140℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明的其它實施方案中，退火操作可在約141℃、約142℃、約143℃、約144℃、約145℃、約146℃、約147℃、約148℃或者約149℃下進行。磨損測試可在關(guān)節(jié)模擬器上進行。關(guān)節(jié)模擬器可模擬人類的髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)。在其它實施方案中，本發(fā)明可用于體內(nèi)的其它關(guān)節(jié)，比如指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、頜關(guān)節(jié)或脊柱關(guān)節(jié)。磨損測試也可以在活體內(nèi)進行。獲取操作可采用酸消化法、堿消化法或者酶催消化法進行。植入物的聚合物結(jié)構(gòu)的層厚度可以是約300以上。
本發(fā)明另一個實施方案是制備磨損顆粒數(shù)目降低的體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物的方法，該方法包含以下這些步驟交聯(lián)UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；然后將UHMWPE機加工成植入物；其中數(shù)目發(fā)生降低的磨損顆粒的直徑最大為0.2μm。在其它實施方案中，測定磨損顆粒數(shù)目時所用的濾器其孔徑為0.05μm或更小、0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些實施方案中，濾器的孔徑小于0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。機加工可在交聯(lián)之前進行。交聯(lián)可采用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。交聯(lián)可采用γ射線輻射、電子束輻射或者x射線輻射進行。在本發(fā)明其它實施方案中，交聯(lián)可采用化學(xué)交聯(lián)法進行。輻射交聯(lián)可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融階段中進行。在本發(fā)明進一步的實施方案中，退火操作可在惰性或環(huán)境氣氛下進行。退火操作可以在低于或等于150℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明其它實施方案中，退火操作在約150℃以下且約140℃以上進行，而且交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在另一個實施方案中，退火操作可在147℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明另一實施方案中，退火操作可在140℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明的其它實施方案中，退火操作可在約141℃、約142℃、約143℃、約144℃、約145℃、約146℃、約147℃、約148℃或者約149℃下進行。磨損測試可在關(guān)節(jié)模擬器上進行。關(guān)節(jié)模擬器可模擬人類的髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)。在其它實施方案中，本發(fā)明可用于體內(nèi)的其它關(guān)節(jié)，比如指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、頜關(guān)節(jié)或脊柱關(guān)節(jié)。磨損測試也可以在活體內(nèi)進行。獲取操作可采用酸消化法、堿消化法或者酶催消化法進行。植入物的聚合物結(jié)構(gòu)的層厚度可以是約300以上。
本發(fā)明還一個實施方案是降低巨噬細胞對體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物的反應(yīng)的方法，該方法包含以下這些步驟對UHMWPE進行磨損顆粒分析；然后在使每100萬次髖模擬器循環(huán)的顆粒數(shù)目達到最低的劑量下交聯(lián)UHMWPE，其中采用孔徑為0.05μm或更小的濾器來測定存在的顆粒數(shù)目。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些實施方案中，濾器的孔徑小于0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。
本發(fā)明還另一個實施方案是降低巨噬細胞對體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物反應(yīng)的方法，該方法包含在植入患者體內(nèi)之前交聯(lián)UHMWPE，其中磨損顆粒的總體積以及磨損顆粒的總數(shù)目同常規(guī)UHMWPE相比均有所降低。交聯(lián)可采用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。在本發(fā)明的實施方案中，交聯(lián)可采用γ射線輻射、電子束輻射、x射線輻射或者化學(xué)交聯(lián)法進行。在本發(fā)明的其它實施方案中，輻射交聯(lián)可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。
本發(fā)明另一個實施方案是減輕體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物的骨質(zhì)溶解現(xiàn)象的方法，該方法包含以下這些步驟交聯(lián)UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產(chǎn)生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；采用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒；測定所生成的磨損顆粒的數(shù)目；然后選擇交聯(lián)用交聯(lián)劑量，使植入物每100萬次循環(huán)生成的磨損顆粒數(shù)小于約5×1012個。磨損顆粒的直徑為1.0μm或更小，或者其直徑優(yōu)選小于0.2μm。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些實施方案中，濾器的孔徑小于0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。機加工可在交聯(lián)之前進行。交聯(lián)可采用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。交聯(lián)可采用γ射線輻射、電子束輻射或者x射線輻射進行。在本發(fā)明其它實施方案中，交聯(lián)可采用化學(xué)交聯(lián)法進行。輻射交聯(lián)可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融階段中進行。在本發(fā)明進一步的實施方案中，退火操作可在惰性或環(huán)境氣氛下進行。退火操作可以在低于或等于150℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明其它實施方案中，退火操作在約150℃以下且約140℃以上進行，而且交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在另一個實施方案中，退火操作可在147℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明另一實施方案中，退火操作可在140℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明的其它實施方案中，退火操作可在約141℃、約142℃、約143℃、約144℃、約145℃、約146℃、約147℃、約148℃或者約149℃下進行。磨損測試可在關(guān)節(jié)模擬器上進行。關(guān)節(jié)模擬器可模擬人類的髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)。在其它實施方案中，本發(fā)明可用于體內(nèi)的其它關(guān)節(jié)，比如指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、頜關(guān)節(jié)或脊柱關(guān)節(jié)。磨損測試也可以在活體內(nèi)進行。獲取操作可采用酸消化法、堿消化法或者酶催消化法進行。植入物的聚合物結(jié)構(gòu)的層厚度可以是約300以上?？刹捎酶弑讹@微鏡法或自動式顆粒計數(shù)器法進行表征，高倍顯微鏡法包括但不限于掃描電子顯微鏡法。
本發(fā)明另一個實施方案是減輕體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物的骨質(zhì)溶解現(xiàn)象的方法，該方法包含以下這些步驟交聯(lián)UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產(chǎn)生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；采用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒；測定顆?？偙砻娣e或磨損顆粒數(shù)；然后選擇交聯(lián)劑量，使植入物每100萬次循環(huán)的顆粒總表面積小于約1.17m2。機加工步驟是在所述交聯(lián)之前進行的。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。在某些實施方案中，濾器的孔徑小于0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。
本發(fā)明還一個實施方案是降低巨噬細胞對體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物反應(yīng)的方法，該方法包含以下這些步驟交聯(lián)UHMWPE；在宿主體內(nèi)模擬使用之；然后采用孔徑為0.05μm的濾器來測定血清中的磨損顆粒，其中直徑小于0.2μm的磨損顆粒的數(shù)目比常規(guī)UHMWPE要低。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm、0.03μm、0.02μm，或者0.01μm。在某些實施方案中，濾器的孔徑小于0.2μm，包括孔徑約為0.19μm、約為0.18μm、約為0.17μm、約為0.16μm、約為0.15μm、約為0.14μm、約為0.13μm、約為0.12μm、約為0.11μm、約為0.10μm、約為0.09μm、約為0.08μm、約為0.07μm或者約為0.06μm。機加工可在交聯(lián)之前進行。交聯(lián)可采用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。交聯(lián)可采用γ射線輻射、電子束輻射或者x射線輻射進行。在本發(fā)明其它實施方案中，交聯(lián)可采用化學(xué)交聯(lián)法進行。輻射交聯(lián)可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。退火操作在低于或等于150℃下進行。在本發(fā)明其它實施方案中，退火操作在約141℃、約142℃、約143℃、約144℃、約145℃、約146℃、約147℃、約148℃或者約149℃下進行。磨損測試可在關(guān)節(jié)模擬器上進行。關(guān)節(jié)模擬器可模擬人類的髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)。在其它實施方案中，本發(fā)明可用于體內(nèi)的其它關(guān)節(jié)，比如指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、頜關(guān)節(jié)或脊柱關(guān)節(jié)。
本發(fā)明還一個實施方案是體內(nèi)用交聯(lián)型UHMWPE醫(yī)療植入物，同經(jīng)常規(guī)處理的UHMWPE相比，它的骨質(zhì)溶解現(xiàn)象(或巨噬細胞反應(yīng))得到減輕，因為進行耐磨性測試時該植入物每100萬次循環(huán)的顆粒數(shù)目小于5×1012個。
本發(fā)明另一個實施方案是磨損顆粒數(shù)目降低的體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物，該植入物是通過以下這些步驟產(chǎn)生的交聯(lián)UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產(chǎn)生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；采用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些磨損顆粒；測定磨損顆粒的數(shù)目；然后選擇交聯(lián)植入物的交聯(lián)劑量，使所生成的磨損顆粒數(shù)小于約5×1012個/100萬次循環(huán)。在所生成的磨損顆粒中，數(shù)目發(fā)生降低的顆粒的直徑為0.2μm或更小。在其它實施方案中，濾器的孔徑為0.04μm或更小、0.03μm或更小、0.02μm或更小，或者0.01μm或更小。機加工可在交聯(lián)之前進行。交聯(lián)可采用電磁輻射或高能亞原子微粒進行。交聯(lián)可采用γ射線輻射、電子束輻射或者x射線輻射進行。在本發(fā)明其它實施方案中，交聯(lián)可采用化學(xué)交聯(lián)法進行。輻射交聯(lián)可以在大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的劑量下進行，或者其劑量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)。退火操作可在熔融階段中進行。在本發(fā)明進一步的實施方案中，退火操作可在惰性或環(huán)境氣氛下進行。退火操作可以在低于或等于150℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明其它實施方案中，退火操作在約150℃以下且約140℃以上進行，而且交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在另一個實施方案中，退火操作可在147℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明另一實施方案中，退火操作可在140℃下進行。交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10或者大于約0.15且小于約0.20的植入物。在本發(fā)明的其它實施方案中，退火操作可在約141℃、約142℃、約143℃、約144℃、約145℃、約146℃、約147℃、約148℃或者約149℃下進行。磨損測試可在關(guān)節(jié)模擬器上進行。關(guān)節(jié)模擬器可模擬人類的髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)。在其它實施方案中，本發(fā)明可用于體內(nèi)的其它關(guān)節(jié)，比如指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、頜關(guān)節(jié)或脊柱關(guān)節(jié)。磨損測試也可以在活體內(nèi)進行。獲取操作可采用酸消化法、堿消化法或者酶催消化法進行。植入物的聚合物結(jié)構(gòu)的層厚度可以是約300以上。在本發(fā)明另一實施方案中，可采用高倍顯微鏡法或自動式顆粒計數(shù)器法進行表征。在本發(fā)明進一步的實施方案中，可采用掃描電子顯微鏡法或自動式顆粒計數(shù)器法進行表征。
本發(fā)明一個實施方案提供了全關(guān)節(jié)假體，它包含由交聯(lián)型UHMWPE構(gòu)成的支撐表面，該UHMWPE每100萬次循環(huán)生成的磨損顆粒小于約5×1012個；以及由陶瓷構(gòu)成的反向支撐表面。該支撐表面和反向支撐表面直接接合，并且通過結(jié)合而產(chǎn)生磨損顆粒。陶瓷反向支撐表面包含氧化鋯。本發(fā)明的磨損顆粒分析法可預(yù)測全關(guān)節(jié)假體在活體內(nèi)的磨耗并且可以反映出提供支撐表面所需的交聯(lián)劑量。本發(fā)明的關(guān)節(jié)假體包括但不限于，髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、指關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、頜關(guān)節(jié)或脊柱關(guān)節(jié)。
本說明書中單復(fù)數(shù)形式未指定的詞既可以指的是其單數(shù)也可以指的是其復(fù)數(shù)形式。在與“包含”一詞搭配使用時，本發(fā)明權(quán)利要求中單復(fù)數(shù)形式未指定的詞既可以指的是其單數(shù)也可以指的是其復(fù)數(shù)形式。本文中所用的“其它”指的是至少另外一個或更多個。
從以下的詳細說明中可以清楚地了解本發(fā)明的其它目的、特點和優(yōu)點。但應(yīng)該知道的是，以下的詳細說明和具體實施例僅是以舉例說明的方式給出的，所反映的只是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，因為本領(lǐng)域熟練人員很容易從該詳細說明出發(fā)對本發(fā)明做出許多屬于本發(fā)明精神和范圍之內(nèi)的改變和修改。
附圖簡述以下的附圖構(gòu)成了本發(fā)明說明書的一部分，其作用是進一步說明本發(fā)明的某些方面。參照以下的一個或多個附圖，加上本文所給出的具體實施方案的詳細說明，可以更好地理解本發(fā)明

圖1.(a)消化和過濾去離子水與(b)消化和過濾膝關(guān)節(jié)模擬器血清的10,000倍SEM顯微照片。
圖2.經(jīng)模擬器測試的脛骨植入物其單位視野內(nèi)顆粒數(shù)目-UHMWPE實測磨耗曲線圖。
圖3.經(jīng)模擬器測試的脛骨植入物其單位視野內(nèi)平均顆粒體積(VFIELD)-UHMWPE磨耗曲線圖。
圖4.從血清中回收的顆粒、HDPE對照材料以及KBr背景的Fourier變換紅外光譜。
圖5.從髖模擬器血清中分離然后經(jīng)0.2μm孔徑濾膜回收的磨屑的掃描電子顯微照片。
圖6.從髖模擬器血清中分離然后經(jīng)0.05μm孔徑濾膜回收的磨屑的掃描電子顯微照片。
圖7.經(jīng)0.2μm孔徑濾膜回收的顆粒的粒度分布圖。
圖8.經(jīng)0.05μm孔徑濾膜回收的顆粒的粒度分布圖。
圖9.采用0.2μm過濾時每100萬次循環(huán)所產(chǎn)生的顆粒。
圖10.采用0.05μm過濾時每100萬次循環(huán)所產(chǎn)生的顆粒。
圖11.從血清提取的UHMWPE顆粒的SEM顯微照片。
圖12.顆粒數(shù)目-粒度直方圖。
圖13.顆粒體積-粒度直方圖。
圖14.經(jīng)γ射線輻照然后經(jīng)退火處理的UHMWPE的反式亞乙烯基指數(shù)。
圖15.對頂CoCr和氧化鋯股骨頭測試的140-XLPE墊的累積重量分析磨耗-循環(huán)次數(shù)計數(shù)。
圖16.對頂CoCr和氧化鋯股骨頭測試的140-XLPE墊所生成的磨損顆粒的典型SEM顯微照片。
圖17.140-XLPE墊每個測試循環(huán)所產(chǎn)生的顆粒的平均數(shù)目。
圖18.對頂CoCr股骨頭測試的C-PE墊、147-XLPE墊和140-XLPE墊每個循環(huán)所生成的磨損顆粒數(shù)目與顆粒直徑的曲線圖。
圖19.對頂氧化鋯股骨頭測試的C-PE墊、147-XLPE墊和140-XLPE墊每個循環(huán)所生成的磨損顆粒數(shù)目與顆粒直徑的曲線圖。
圖20.對頂光滑CoCr(A)、光滑氧化鋯(B)和粗糙化CoCr(C)股骨頭接合的C-PE墊所生成的磨損顆粒的SEM顯微照片。
圖21.對頂光滑CoCr(A)、光滑氧化鋯(B)和粗糙化CoCr(C)股骨頭接合的10-XLPE墊所生成的磨損顆粒的SEM顯微照片。
發(fā)明詳述定義本文所用的“退火”一詞指的是加熱某一樣品，比如UHMWPE，然后將該樣品冷卻。在交聯(lián)過程中或交聯(lián)后，比如γ輻射交聯(lián)，對樣品進行熱退火操作，可使自由基(γ輻射過程中產(chǎn)生的)發(fā)生復(fù)合和/或形成交聯(lián)度更高的材料。
本文所用的“表征磨損顆?！币徽Z指的是測定磨損顆粒的粒度、形狀、數(shù)目和含量。它包括但不限于，使用顯微鏡法比如掃描電子顯微鏡法或自動式顆粒計數(shù)器法。
本文所用的“降低或提高”一詞指的是某一參數(shù)與常規(guī)(未交聯(lián))聚乙烯的同一參數(shù)相比有所降低或提高。
本文所用的“劑量”一詞指的是樣品比如UHMWPE所吸收的輻射量。
本文所用的“重量分析”一詞指的是失重的測量。
本文所用的“活體內(nèi)”一詞指的是被實驗者體內(nèi)，優(yōu)選人類被實驗者體內(nèi)所進行的活動。
本文所用的“層厚度”一詞指的是交替狀非晶態(tài)和晶態(tài)區(qū)域的層深。層厚度(1)是采用如下公式計算得到的，它是聚合物中假想層結(jié)構(gòu)的計算厚度l＝(2·σe·Tm0)/(ΔH·(Tm0-Tm)·ρ)其中σe是聚乙烯的末端自由表面能(2.22×10-6cal/cm2)，ΔH是聚乙烯晶體的熔融熱(69.2cal/g)，ρ是晶態(tài)區(qū)域的密度(1.005g/cm3)，而Tm0則是聚乙烯全整晶體的熔點(418.15K)。
本文所用的“巨噬細胞反應(yīng)”一詞指的是可能會造成植入物骨質(zhì)溶解的有害反應(yīng)。
本文所用的“醫(yī)療植入物”一詞指的是機體的合成置換裝置及其全部組件。
本文所用的“兆拉德(MRad)”一詞指的是經(jīng)輻照法處理的材料其單位質(zhì)量所吸收的能量的度量單位(吸收劑量)。輻射劑量的誤差是±10％。1兆拉德相當于10千戈瑞(kGy)。本文所用的術(shù)語“輻射”可以與術(shù)語“輻照”互換使用。
本文所用的“骨質(zhì)溶解”一詞指的是骨再吸收現(xiàn)象。
本文所用的“反式亞乙烯基指數(shù)(TVI)”基于反式亞乙烯基單元(TVU)的含量，有證據(jù)表明對于聚乙烯而言這些單元在低劑量水平下與所吸收的輻射劑量成線性關(guān)系?？衫肨VU含量及所獲得的TVI來確定UHMWPE的交聯(lián)度?？捎盟鼇泶_定UHMWPE交聯(lián)過程中所接收到的絕對劑量水平。計算TVI時，將反式亞乙烯基965Gm-1振動下的面積歸一化為1900cm-1振動下的面積。
本文所用的“超高分子量聚乙烯”一詞指的是分子量大于1.75百萬的聚乙烯。
本文所用的“磨屑”一詞指的是因關(guān)節(jié)組件，特別是因支撐表面與反向支撐表面相互接合而產(chǎn)生的顆粒，該詞可以與術(shù)語“磨損顆粒”和“顆粒狀碎屑”互換使用。
本文所用的“耐磨性”一詞指的是材料抵抗因接合而致的物理性能改變的性能。
本文所用的“磨損測試”一詞指的是使關(guān)節(jié)組件接合。磨損測試包括在水、關(guān)節(jié)液或任何潤滑劑中進行測試。
交聯(lián)型超高分子量聚乙烯(UHMWPE)和植入物可作為機體各個部分的假體之用，比如機體中的關(guān)節(jié)組件。比如在髖關(guān)節(jié)中，植入物組件可以是假體髖臼杯(舉例說明見前)，或者杯的嵌入物或墊，或者十字頭(trunnion)支撐組件(比如位于modular頭和干之間的組件)。在膝關(guān)節(jié)中，它們可以是假體脛骨坪(股脛關(guān)節(jié))、髕骨鈕(髕股關(guān)節(jié))，以及十字頭或其它支撐組件，這將取決于人造膝關(guān)節(jié)的具體設(shè)計。比如在半月板支撐型膝中，UHMWPE的上下表面均可以進行表面交聯(lián)，即與金屬或陶瓷表面對頂接合的那些表面。在踝關(guān)節(jié)中，它們可以是假體距骨表面(脛距關(guān)節(jié))和其它支撐組件。在肘關(guān)節(jié)中，它們可以是假體橈肱關(guān)節(jié)、尺肱關(guān)節(jié)以及其它支撐組件。在肩關(guān)節(jié)中，它們可以用于盂肱關(guān)節(jié)和其它支撐組件中。在脊柱中，它們可以用于椎間盤置換術(shù)和脊柱關(guān)節(jié)置換術(shù)中。還可以將它們制造成顳下頜關(guān)節(jié)(頜)和指關(guān)節(jié)。以上僅僅是例舉性質(zhì)的，并不旨在構(gòu)成任何限制。本說明書多數(shù)情況下分別以UHMWPE和髖臼杯植入物作為UHMWPE和植入物的例子。但要知道的是，本發(fā)明適用于大體上所有的PE；和大體上所有的植入物。
骨質(zhì)溶解現(xiàn)象是全髖置換術(shù)(THR)中常見的長期并發(fā)癥(Harris，1995)，并且已發(fā)現(xiàn)與超高分子量聚乙烯(UHMWPE)髖臼墊所產(chǎn)生的磨屑有關(guān)(Amstutz等，1992；Schmalzried等人，1992；Willert等人，1990；和Goldring等人，1983)。雖然尚未完全弄清假體周圍組織對磨屑的反應(yīng)，但據(jù)信巨噬細胞對顆粒狀磨屑的反應(yīng)是骨質(zhì)溶解中的一個重要因素(Goodman等人，1998；Jasty等人，1994；Chiba等人，1994；和Jiranek等人，1993)。有充分的證據(jù)表明，細胞對磨屑的反應(yīng)除了其它因素以外，還取決于顆粒的數(shù)目、形狀、粒度、表面積以及材料的化學(xué)性質(zhì)(Green等人，1998；Gonzalez等人，1996；和Shanbhag等人，1994)。因此，新型支撐材料比如交聯(lián)型UHMWPE的出現(xiàn)必須為所生成磨損顆粒的數(shù)目、粒度分布、表面積以及體積的精確描述所支持。
為了從假體周圍組織和關(guān)節(jié)模擬器血清中分離出UHMWPE磨損顆粒，已開發(fā)出了許多方法。常用的方法涉及在強酸或堿中消化組織或血清樣品，然后以孔徑為0.2μm的濾膜過濾消化產(chǎn)物(McKellop等人，1995；Campbell等人，1995；和Niedzwiecki等人，1999)。掃描電子顯微鏡(SEM)可用來確定濾膜上沉積的顆粒的數(shù)目、粒度和形狀。此前對從THR患者假體周圍組織和從髖模擬器血清中回收的顆粒所作的分析表明，顆粒的粒度分布眾數(shù)與濾膜孔徑(0.2μm)處于同一水平或者較之要低(McKellop等人，1995)。因此，相當大量的直徑小于0.2μm的顆?？赡芤淹ㄟ^濾器孔而未在分析過程中被檢測到。因此，可以假設(shè)THR支撐組件所產(chǎn)生的一部分UHMWPE顆粒被經(jīng)由0.2μm濾膜過濾磨屑的顆粒分析法所低估。
在本發(fā)明中，對三類材料進行了髖模擬器測試(1)常規(guī)(未輻照)UHMWPE(C-PE)、(2)經(jīng)5MRad的γ射線輻射交聯(lián)的UHMWPE(5-XLPE)和(3)經(jīng)10MRad的γ射線輻射交聯(lián)的UHMWPE(10-XLPE)。從已公開的文獻可知，5-XLPE和10-XLPE預(yù)期比C-PE的耐磨性要強，輻射劑量越大則增強的程度就越大。重量分析法表明，在迄今為止所進行的15百萬次循環(huán)的周期內(nèi)，該預(yù)期趨勢均是成立的。但在對顆粒狀磨屑進行分析時發(fā)現(xiàn)，5-XLPE材料在經(jīng)過約5百萬次循環(huán)后開始生成比C-PE更多的磨屑。而10-XLPE材料在整個測試周期內(nèi)所產(chǎn)生的磨屑均較少。交聯(lián)對顆粒的粒度有影響。如果能降低顆粒的總體積以及所有粒度顆粒的數(shù)目，則是很理想的了。
UHMWPE的交聯(lián)人造關(guān)節(jié)的磨損過程是一個多向過程。交聯(lián)是采用高劑量輻射進行的。如果不存在氧的話，交聯(lián)是電離輻射對UHMWPE的主要影響(Rose等人，1984、Streicher等人，1988)。UHMWPE的交聯(lián)可在聚合物鏈之間生成共價鍵，這些共價鍵可防止單個聚合物鏈發(fā)生冷流(蠕變)。交聯(lián)型UHMWPE表現(xiàn)出較低的磨損速率，這是因為聚合物鏈形成了網(wǎng)絡(luò)，而網(wǎng)絡(luò)對多向運動則更為穩(wěn)定。如果在高于150℃的溫度下進行輻照，就會形成均勻的永久性分子間網(wǎng)絡(luò)。通過輻射曝露UHMWPE，可使在聚乙烯鏈內(nèi)的碳-碳以及碳-氫鍵發(fā)生斷裂。這類輻射包括但不限于，高能亞原子微粒、γ射線、電子束或x射線輻射。已知γ輻照可打斷聚合物鏈并生成自由基，這些自由基可與環(huán)境或關(guān)節(jié)液中的氧發(fā)生反應(yīng)。氧化反應(yīng)可進一步引發(fā)鏈斷裂，以致在聚合物表面附近形成脆變區(qū)域(Buchanan等人，1998，Materials Congress1998，第148頁)。輻射交聯(lián)步驟中所產(chǎn)生的自由基如果發(fā)生氧化則會導(dǎo)致分子量下降，繼而改變物理性能，包括耐磨性。輻射交聯(lián)步驟中所生成的自由基主要包括烷基和烯丙基型自由基的混合體。但是，如果存在氧的話，也會形成少量的過氧自由基。為了減少過氧自由基的生成，該過程優(yōu)選在真空下進行或者在惰性氣體比如氬的存在下進行。這些自由基可通過添加抗氧化劑的方式或者經(jīng)再熔融處理而除去。在再熔融法中，將植入物預(yù)熱以提高鏈的活動性，從而讓自由基能夠發(fā)生復(fù)合或終止。總的工業(yè)方法是對經(jīng)過再熔融的聚合物片材進行輻照。從經(jīng)過再熔融的片材機加工得到植入物，然后再消毒之。
現(xiàn)有技術(shù)告訴我們，交聯(lián)UHMWPE可改善材料的耐磨性，交聯(lián)方法有許多種，包括高能束(γ射線、電子束、x射線等)輻射法，或者化學(xué)法，比如采用可在樣品中引致自由基形成的化學(xué)交聯(lián)性化合物。雖然交聯(lián)型UHMWPE的臨床應(yīng)用最早報道于1970年代，但直到1990年代中期才通過解剖學(xué)關(guān)節(jié)(髖和膝)模擬器測試法來說明交聯(lián)型UHMWPE增強的耐磨性。現(xiàn)有文獻和技術(shù)提供了許多方法可使UHMWPE發(fā)生不同程度的交聯(lián)，并使其在關(guān)節(jié)模擬器測試中表現(xiàn)出不同的耐磨性改善效果。
本發(fā)明包括所有形式的交聯(lián)、所有溫度下的交聯(lián)、有或無惰性環(huán)境存在情況下的交聯(lián)、以及有或無自由基清除劑存在下的交聯(lián)。交聯(lián)可以在植入物成型(機加工)之前或之后進行。
巨噬細胞反應(yīng)和骨質(zhì)溶解植入物后期失效的主要原因是植入物引起的骨質(zhì)溶解以及髖置換物的無菌松脫。骨質(zhì)溶解是骨質(zhì)的再吸收作用，在此情況下是由于與聚乙烯磨屑的反應(yīng)所致。據(jù)信植入物所產(chǎn)生的絕大部分磨損顆粒都是亞微米級粒度的。在修復(fù)手術(shù)中對患者組織進行檢查表明，含有巨噬細胞和多核巨細胞(破骨細胞，可視為特異化巨噬細胞)的假體周圍假膜與聚乙烯顆粒有關(guān)。磨屑刺激巨噬細胞產(chǎn)生骨質(zhì)溶解介體，后者可造成植入物的無菌松脫。巨噬細胞所產(chǎn)生的介體包括IL-1β、IL-6、TNFα、GM-CSF、PGE2以及酶比如膠原酶。IL-6刺激破骨細胞的生成，因此可刺激骨質(zhì)的再吸收。IL-1β刺激祖代細胞的繁殖和成熟而形成破骨細胞。IL-1β還刺激破骨細胞，使破骨細胞成熟而形成多核骨再吸收細胞。THNα在此情況下與IL-1β的功能差不多(Green等人，1998)。破骨細胞的褶皺邊緣釋放出可溶解蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)的酸和水解酶。破骨細胞通過合成蛋白質(zhì)而成骨。破骨細胞分泌膠原酶，后者可促使破骨細胞的活化。破骨細胞產(chǎn)生可調(diào)節(jié)骨生長和分化的TGFβ、IGF1、IGF2、PDGF、IL1、FGF、TNFα(Pathology，Rubin，第二版1994；Essential Medical Physiology，Johnson，1992)。聚乙烯磨屑的生物活性取決于現(xiàn)有顆粒的粒度和數(shù)目(Matthews等人，2000 Biomaterials，第2033頁)。Matthews等人發(fā)現(xiàn)，粒度為0.24、0.45以及1.7μm的顆粒其生物活性最高。該發(fā)現(xiàn)基于經(jīng)10、1.0、0.4和0.1μm孔徑濾器過濾磨屑而獲得的細胞研究結(jié)果。磨屑與供體巨噬細胞一同培養(yǎng)，然后測定介體的生成量。采用以下公式計算磨屑的比生物活性(SBA)SBA＝[B(r)×C(c)]0.1-1.0μm+[B(r)×C(c)]1-10μm+[B(r)×C(c)]10-100μm其中B(r)是給定顆粒粒度的生物活性函數(shù)，而C(c)是給定顆粒粒度下磨屑的體積含量。泛函生物活性(FBA)是磨屑體積與SBA的乘積(Fisher等人，2000 46thORS Meeting)。
磨損分析方法矯形外科支撐組件的關(guān)節(jié)模擬器磨損測試再現(xiàn)了活體內(nèi)的磨損機理。鑒定臨床磨損機理重現(xiàn)性時常用的方法是對比實驗室樣品磨屑與回收樣品磨屑(McKellop等人，1995)?？刹捎肅ampbell等人提供的方法從回收假體周圍組織和模擬器測試血清中分離出UHMWPE磨屑。該方法已被廣泛接受，它采用堿消化血清、離心分離和密度梯度法來分離UHMWPE磨屑。但是，該方法需要消耗很多人力而且成本很高。從模擬器測試血清中分離UHMWPE磨屑的一種替代性方法包括采用酸處理和真空過濾法來分離顆粒(Scott等人，2000)。然后將獲取的磨屑包埋、鍍金，接著通過掃描電子顯微鏡(SEM)進行分析。SEM可用來測定顆粒的數(shù)目、粒度和形狀。可以將磨屑的FTIR光譜與對照物質(zhì)進行對比，以確定磨屑的種類。
重量分析測量法也可以通過重量分析法來定義和測量耐磨性，方法是在測試期間按固定的時間間隔測量UHMWPE組件的失重。重量分析法提供了測試之前與之后的重量變化情況。重量分析磨損速率定義為模擬器每百萬次循環(huán)的毫克數(shù)。它提供了由磨損表面產(chǎn)生的磨屑總質(zhì)量的度量。該方法在磨損顆粒粒度和數(shù)目方面沒有給出任何信息。如果材料吸收流體，則該方法就不精確了。UHMWPE并不吸收流體。以前認為，重量分析法測得的磨耗降低體現(xiàn)了顆粒生成量的下降。因此，此前就假設(shè)過，失重下降與磨耗降低和顆粒特性降低有關(guān)。因此預(yù)期骨質(zhì)溶解現(xiàn)象也會減輕。磨損總質(zhì)量與顆粒數(shù)目之間沒有任何可預(yù)知的關(guān)系。這一點可通過如下方程式進行說明 其中N是顆粒數(shù)目。比如，如果交聯(lián)作用降低了單個顆粒的平均體積，那么單位體積的總磨耗就會生成數(shù)目更多的顆粒。另一方面，如果交聯(lián)作用提高了平均顆粒體積，那么單位體積的總磨耗就會產(chǎn)生較少的顆粒。因此，顆粒粒度決定著單位體積總磨耗所產(chǎn)生的顆粒數(shù)目。重量分析法無法測量單個顆粒參數(shù)，比如粒度、體積和數(shù)目。因此，重量分析法是有局限性的，它無法測量和評價單個顆粒的這些特性。
關(guān)節(jié)模擬器關(guān)節(jié)模擬器包括髖關(guān)節(jié)模擬器、膝關(guān)節(jié)模擬器和其它關(guān)節(jié)模擬器。在髖模擬器的一種用法中，將UHMWPE髖臼墊與CoCrMo頭對頂接合。市售的髖臼墊是從柱塞擠出的UHMWPE經(jīng)機加工得到的，而且消毒時采用的是環(huán)氧乙烷。將這些墊插入Ti-6A1-4V髖臼殼中，然后對頂直徑32mm的CoCr股骨頭進行測試。在12臺位(station)髖模擬器上在生理負載和運動條件(Bergmann等人，1993；Johnston和Schmidt，1969；和ISO/CD 14242-1.2)下測試這些支撐對。測試周期從1百萬次到30百萬次循環(huán)不等，循環(huán)頻率為1Hz，代表在人類宿主體內(nèi)正常使用1～30年。測試潤滑劑是牛血清，它含有0.2％疊氮化鈉和20mM EDTA。測試血清每經(jīng)過約500,000次循環(huán)就更換一次。
實施例以下實施例旨在舉例說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。本領(lǐng)域熟練人員需要明白的是，以下實施例中所公開的技術(shù)內(nèi)容代表著本發(fā)明人所研發(fā)的技術(shù)，這些技術(shù)在實施本發(fā)明時效果很好，因此可視為構(gòu)成了實施本發(fā)明時的優(yōu)選模式。但是，本領(lǐng)域熟練人員應(yīng)該知道的是，根據(jù)本發(fā)明所公開的內(nèi)容，可對本文所公開的特定實施方案作出許多改變，而且仍會獲得同樣或類似的結(jié)果，這些改變都不會背離本發(fā)明的思想、精神和范圍。更具體而言，某些在化學(xué)和生理上均相關(guān)的藥劑很明顯可替代本文所述的藥劑，而且也會獲得同樣或類似的結(jié)果。本領(lǐng)域熟練人員所知道的所有這些類似的替代方案和修改方案都被視為屬于由附錄權(quán)利要求所定義的本發(fā)明精神、范圍和思想之內(nèi)的。
實施例1.從關(guān)節(jié)模擬器血清中分離UHMWPE磨屑時采用的酸消化法的效能判定對如下樣品進行顆粒分離法處理(1)去離子水；(2)未經(jīng)測試的胎牛血清；(3)在37℃下經(jīng)有機硅管路泵送1星期的去離子水；和(4)從AMTI膝模擬器四個獨立臺位獲得的模擬器測試血清。獲取約500,000次循環(huán)時的膝模擬器血清，它含有1～20mgUHMWPE磨屑(通過測定UHMWPE脛骨植入物的失重而測得)。向40ml37％鹽酸中添加樣品，每個樣品各10ml。在溶液中加入磁力攪拌棒，然后在50℃下以350rpm攪拌約1h。此時取出1ml溶液，然后將其加入100ml甲醇中。然后通過0.2μm孔徑聚碳酸酯濾膜過濾該溶液。將濾膜固封在顯微鏡金屬柱上、鍍金然后采用掃描電子顯微鏡(SEM)成象。在10,000倍下進行圖象分析，以確定污染水平(“空白”樣品1～3)，并將所觀察到的磨耗與顆粒計數(shù)密度相關(guān)聯(lián)(模擬器測試血清)。對于每個模擬器測試樣品，至少要分析500個顆粒和20個視野，然后以單位視野內(nèi)的平均顆粒數(shù)目表示顆粒計數(shù)密度。另外，將成象全部顆粒所需的視野數(shù)除以樣品中已分析顆粒的總體積，計算出單位視野內(nèi)的平均顆粒體積(VFIBLD)。采用以下方程式估測每個顆粒的體積V顆粒＝4/3π(ECR)3，其中ECR是與受測結(jié)構(gòu)面積相同的圓的半徑。
曾經(jīng)輸送過消化去離子水樣品的濾膜其典型的SEM圖象見圖la。10,000倍放大時，濾膜上未發(fā)現(xiàn)任何顆粒，表明該方案所用的反應(yīng)劑中不存在污染物。在輸送消化的未測試血清時，濾膜的外觀與此類似，表明血清中的蛋白質(zhì)已完全被HCl所消化。將經(jīng)由有機硅管路泵送的水樣品進行過濾，其結(jié)論也是不存在顆粒。這說明，關(guān)節(jié)模擬器中循環(huán)輸送血清所用的管路，其有機硅屑釋放量很不明顯。膝模擬器消化血清中所出現(xiàn)的顆粒狀材料由兩種主要結(jié)構(gòu)形態(tài)構(gòu)成，即球狀體和原纖維(圖1b)。
圖象定量分析表明，單位視野內(nèi)的顆粒數(shù)目與模擬器測試血清樣品的UHMWPE測試磨耗(圖2)二者之間的相關(guān)性很強(R2＝0.997)。單位視野內(nèi)的平均顆粒體積與UHMWPE測試磨耗(圖3)也有很強的相關(guān)性(R2＝0.983)。
實施例2.髖模擬器樣品和參數(shù)從柱塞擠出的GUR 1050 UHMWPE(Poly-Hi Solidur，F(xiàn)t.Wayne，IN)經(jīng)機加工得到市售的髖臼墊，并采用環(huán)氧乙烷消毒之。將這些墊插入Ti-6A1-4V(ISO 5832)髖臼殼中，然后對頂直徑32mm的CoCr股骨頭進行測試(ASTM F799)。在12臺位AMTI(Watertown，MA)髖模擬器上在生理負載和運動條件(Bergmann等人，1993；Johnston和Schmidt，1969；和ISO/CD 14242-1.2)下測試這些支撐對(n＝3)。以1Hz的循環(huán)頻率測試12百萬次循環(huán)。測試潤滑劑是牛血清(Hyclone Laboratories，Logan，UT)，它含有0.2％疊氮化鈉和20mM EDTA。測試血清每經(jīng)過約500,000次循環(huán)就更換一次。
實施例3.UHMWPE顆粒的分離在12百萬次循環(huán)測試過程中獲取到8個血清樣品。每個血清樣品的測試間隔(以循環(huán)次數(shù)表示)見表1。將每個樣品收集在含有攪拌棒的錐形瓶中，并且在350rpm下攪拌過夜。然后將10ml血清添加到40ml 37％鹽酸中，并且在50℃下攪拌1h。向100ml甲醇中加入1ml消化溶液，然后通過0.2μm孔徑的聚碳酸酯濾膜過濾之。每個血清樣品取同樣的消化物，然后通過0.05μm孔徑濾膜進行過濾。
表1.從髖模擬器獲取的血清樣品數(shù)據(jù)血清樣本測試間隔NF*NF*NC8(106) NC9(106)(106次循環(huán)) (0.2μm) (0.05μm)(0.2μm)(0.05μm)孔徑 孔徑 孔徑孔徑濾器)濾器) 濾器) 濾器)10.580-1.06449.6 157.5 2.7 8.724.021-4.46148.2 173.5 2.9 10.538.006-8.62854.7 117.9 2.3 5.149.228-9.71749.2 98.5 2.7 5.4510.289-10.837 47.8 137.3 2.3 6.7610.289-10.837 44.7 105.3 2.2 5.1711.369-11.972 64.9 102.8 2.9 4.5811.369-11.972 54.6 117.1 2.4 5.2平均 51.7 126.2 2.6 6.4標準偏差 6.3 27.4 0.2 2.2*單位視野內(nèi)的平均顆粒數(shù)目(放大倍數(shù)為10,000)記為NF。
§每個循環(huán)所產(chǎn)生的平均顆粒數(shù)目計為NC。
實施例4.粒度和數(shù)目的表征將每個濾膜固封在鋁柱上、鍍金，然后采用SEM(S360，Leica，Inc.，Deerfield，IL)進行觀察。拍攝10,000放大倍數(shù)下的圖象，然后將其傳送到數(shù)字成象系統(tǒng)中(eXLII，Oxford Instruments，Ltd.，England)。每個濾膜至少分析20個視野。根據(jù)每個顆粒的投影面積(A)計算出顆粒直徑(DP)。該參數(shù)基于圓結(jié)構(gòu)，并且按如下進行計算DP＝2(A/π)1/2(1)對于每個濾膜而言，測定單位視野內(nèi)的平均顆粒數(shù)目(NF)，然后按照如下計算出每個測試循環(huán)所產(chǎn)生的顆粒數(shù)目(NC)NC＝NF(A濾器/A視野)d/c (2)其中A濾器＝濾膜面積＝962mm2；A視野＝視野面積＝9.0×10-5mm2；d＝稀釋比＝2500；而c＝測試循環(huán)次數(shù)。
針對每種濾膜，將來自不同消化物的數(shù)據(jù)匯總在一起。顆粒直徑數(shù)據(jù)以平均值、中值、眾數(shù)和標準偏差表示。每個循環(huán)的顆粒數(shù)目以平均值和標準偏差表示。對于在0.2μm和0.05μm孔徑濾膜上沉積的顆粒，確定二者之間平均顆粒參數(shù)的顯著性差異(ANOVA；α＝0.05)。采用Kruskal-Wallis試驗來確定兩種濾膜之間中值顆粒直徑的顯著性差異。
實施例5.顆粒分離方法的重現(xiàn)性就該研究工作中所用的酸消化/真空過濾法而言，在測試磨損體積(經(jīng)重量分析法測定)與全關(guān)節(jié)模擬器(Scott等人，2000)回收顆粒體積之間發(fā)現(xiàn)了很強的線性關(guān)系。對于經(jīng)0.05μm孔徑濾膜過濾的消化物，就以下每個參數(shù)而言，發(fā)現(xiàn)不同觀察者之間的重現(xiàn)性處于平均值±10％的范圍之內(nèi)(i)每個測試循環(huán)所產(chǎn)生的顆粒數(shù)目；和(ii)平均顆粒直徑(表2)。
表2.磨損顆粒數(shù)據(jù)，體現(xiàn)出從髖模擬器獲取的兩個血清樣品在不同觀察者之間的重現(xiàn)性血清樣本平均顆粒直徑 平均顆粒直徑NF*NF*(μm) (μm)觀察者1 觀察者2觀察者1 觀察者2A123.6±20.8123.8±45.00.11±0.120.12±0.14B76.3±12.0 78.1±21.2 0.20±0.290.22±0.32*單位視野內(nèi)的顆粒平均數(shù)目(放大倍數(shù)為10,000)計為NF。
實施例6.顆粒種類的確認為了確定來自三個血清樣品的磨屑的種類，采用了Fourier變換紅外光譜法(FTIR)。在每種情況下，將約1mg顆粒從濾膜轉(zhuǎn)移到KBr片上，然后采用安裝了紅外顯微鏡的FTIR分光計(FTS165分光計，UMA250顯微鏡，Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)對其進行鑒定。將從血清中分離出來的顆粒的FTIR光譜與市售HDPE粉末進行對照(Shamrock Technologies Inc.，Newark，NJ)。
實施例7.現(xiàn)有的磨損顆粒分析法低估了假體支撐組件所產(chǎn)生的顆粒數(shù)目在解剖學(xué)髖模擬器上使UHMWWPE墊對頂CoCrMo頭最多接合12百萬次循環(huán)。定期獲取血清樣品，然后處以經(jīng)過確證的酸消化法(Scott等人，2000)。通過0.2μm或0.05μm孔徑濾膜真空過濾時采用的是相同的消化物。對每個薄膜孔徑測定其顆粒數(shù)目和粒度分布的相對差異。
采用Fourier變換紅外光譜法(FTIR)和掃描電子顯微鏡法來表征回收顆粒。從髖模擬器血清中回收的顆粒其FTIR光譜與對照HDPE材料的光譜類似并且與UHMWPE的光譜一致，因為它們的大峰都位于2917、2850、1470和721cm-1附近(圖4)(Painter等人，1982)。發(fā)現(xiàn)外來的峰和谷與KBr片的峰位置相應(yīng)。未發(fā)現(xiàn)任何雜質(zhì)痕跡，比如濾膜材料、來自血清循環(huán)管路的碎屑、或者未消化的蛋白質(zhì)。
SEM分析表明，回收的磨損顆粒在兩種濾膜上均呈均勻分布(圖5和6)。幾乎未觀察到顆粒聚集現(xiàn)象。沉積在0.2μm和0.05μm孔徑濾膜上的磨損顆粒絕大多數(shù)都是亞微級的而且外觀呈圓形。在兩種濾膜上偶爾會觀察到長形原纖維(長度為3～10μm)。通過從全部8個血清樣品匯總得到的數(shù)據(jù)可知，在0.2μm和0.05μm孔徑濾膜上成象的顆粒，其總數(shù)目分別為8272和20197。沉積在0.2μm和0.05μm孔徑濾膜上的顆粒，其粒度分布情況分別見圖7和圖8。從0.2μm和0.05μm孔徑濾膜回收的磨損顆粒在空間上均勻分布。顆粒聚集現(xiàn)象很少。因為每個顆粒與其它顆粒都界限分明而且在濾膜上均勻分布，所以取樣誤差極小，在測定顆粒數(shù)目和粒度分布情況時則更為精確。
對于0.2μm孔徑濾膜上分離的顆粒，粒度分布平均值(0.23μm)比指定膜的孔徑大，而中值(0.19μm)則較該指定的孔徑要小。粒度分布的峰值(眾數(shù))遠比0.2μm要小，為0.13μm。在所測得的顆粒中，占總數(shù)目一半以上(52.2％)的顆粒其直徑比濾膜孔徑0.2μm小。對于0.05μm孔徑濾膜上沉積的顆粒，平均(0.19μm)直徑和中值平均(0.18μm)直徑均遠大于指定膜的孔徑。在粒度分布曲線中未出現(xiàn)單個的峰，絕大多數(shù)顆粒都在0.08～0.25μm之間均勻分布。在所測得的顆粒中，只有占總數(shù)目2.8％的顆粒其直徑比濾膜孔徑0.05μm小。0.05μm濾膜上沉積的顆粒，其平均直徑和中值直徑遠比0.2μm孔徑濾膜上的顆粒要小(p＜0.001)。
0.05μm孔徑濾膜上所含的磨損顆粒數(shù)目比0.2μm濾膜要多(表1)。通過0.05μm孔徑濾膜的血清消化物，每個循環(huán)所產(chǎn)生的平均顆粒數(shù)目為6.4×106±2.2×106，而通過0.2μm孔徑濾膜過濾的消化物為2.6×106±0.2×106。該差異在統(tǒng)計上是很顯著的(p＝0.002)。
采用0.2μm孔徑濾膜時，會低估每百萬次循環(huán)所生成的磨損顆粒數(shù)目，對于常規(guī)UHMWPE和5MRad劑量交聯(lián)的UHMWPE均是如此(圖9和圖10)。
如果從消化髖模擬器血清分離UHMWPE磨屑時采用的是真空過濾法，那么回收顆粒的數(shù)目和粒度分布就與濾膜的孔徑有很大關(guān)系了。很大一部分磨損顆粒可自由地通過0.2μm孔徑濾膜的孔隙。以0.2μm孔徑濾膜過濾消化血清時會低估該數(shù)目，還有粒度較小的顆粒的表面積和體積。以0.05μm孔徑濾膜過濾消化血清，就可分離出相當大一部分的小粒度顆粒并分析之。在通過0.2μm孔徑濾膜過濾消化物時，整個消化和過濾程序要花費約75min。而通過0.05μm孔徑濾膜過濾消化物時，整個程序僅增加了5min，而且不會顯著增加材料和設(shè)備成本。程序操作時間雖然有所增加但很劃算，因為從髖模擬器血清回收的顆粒其數(shù)目及粒度分布與所用的濾膜孔徑有很大關(guān)系。已發(fā)現(xiàn)小磨損顆粒在很大程度上影響著巨噬細胞對磨屑的反應(yīng)。這就突出了采用較小孔徑(≤0.05μm)濾膜分離和表征由新型矯形外科支撐材料所生成的磨屑的重要性。
實施例8.經(jīng)解剖學(xué)髖模擬器測試的常規(guī)和交聯(lián)型UHMWPE的磨損顆粒分析目前已開發(fā)出了許多種不同形式的交聯(lián)型UHMWPE，這些UHMWPE的髖模擬器重量分析磨耗均有明顯下降(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999)，并已在臨床上取得應(yīng)用，以減輕因顆粒而引起的骨質(zhì)溶解現(xiàn)象。一般認為，重量分析法所測得的磨耗降低體現(xiàn)了顆粒生成量的降低。通過對比一種常規(guī)的UHMWPE和兩種不同的交聯(lián)型UHMWPE，來研究重量分析磨損體積與磨損顆粒特性(粒度、表面積和體積)之間的關(guān)系。
對以下材料進行10百萬次循環(huán)的解剖學(xué)髖模擬器(AMTI，Watertown，MA)測試(i)常規(guī)UHMWPE(C-PE)、(ii)5MRad交聯(lián)的UHMWPE(5-XPE或5-XLPE)和(iii)10MRad交聯(lián)的UHMWPE(10-XPE或10-XLPE)。以柱塞擠出的GUR1050材料(PolyHi Solidur，F(xiàn)t.Wayne，IN)作為所有測試的起始材料。在γ輻射劑量5和10MRad下進行交聯(lián)(SteriGenics，Gurnee，IL)，然后進行熱退火(150℃下2h)和緩慢冷卻。從棒料機加工得到髖臼墊(直徑32mm)，然后對其進行環(huán)氧乙烷消毒。在測試之前，將5-XPE和10-XPE墊在70℃和5個大氣壓的氧氣下人工老化3個星期(Sanford等人，1995)。在100％牛血清中對頂32mm直徑的CoCrMo頭進行髖模擬器測試(各組均為n＝3)。定期中斷測試，以進行重量測試和更換血清。采用之前確認過的酸消化/真空過濾方案(Scott等人，2000)從測試血清中獲取磨損顆粒。以掃描電子顯微鏡(SEM)在1,000和20,000放大倍數(shù)下表征沉積在0.05μm孔徑濾膜上的顆粒。至少對20個隨機的非重疊視野以及100個顆粒成象，以確保所檢測到的顆粒代表每個血清樣品中的整個顆粒群體。測定每種材料的平均顆粒直徑，并且計算出每百萬次循環(huán)結(jié)束時的以下參數(shù)(i)顆粒數(shù)目，(ii)顆粒表面積，以及(iii)磨屑生成體積。計算顆粒直徑、表面積和體積時假設(shè)顆粒是球形結(jié)構(gòu)。采用ANOVA和Duncan多重級差檢驗法確定各種材料之間平均顆粒直徑、顆粒數(shù)目、顆粒表面積以及磨屑生成體積的顯著性差異(α＝0.05)。
重量分析磨損速率隨著交聯(lián)輻射劑量的增加而降低。C-PE的磨損速率為36.9mg/百萬次循環(huán)，5-XPE則下降為9.0mg/百萬次循環(huán)，而10-XPE則進一步下降為-1.1mg/百萬次循環(huán)(表3)。從SEM顯微照片可知，C-PE顆粒主要是亞微級球體，偶爾會出現(xiàn)一些長度為5～10μm的原纖維(圖11)。5-XPE和10-XPE顆粒主要是亞微級球體(圖11)。
除了重量分析磨損速率最大以外，C-PE材料表現(xiàn)出最大的顆粒直徑、表面積和磨屑生成體積(每對組合均為p＜0.05，見表3)。顆粒直徑以及顆粒的表面積和體積隨著交聯(lián)輻射劑量的增加而增大。5-XPE材料生成的顆粒數(shù)目最多，每百萬次循環(huán)所產(chǎn)生的顆粒數(shù)目是C-PE的兩倍(表3)。10-XPE材料每百萬次循環(huán)所產(chǎn)生的顆粒數(shù)目還不到C-PE的一半。
表3.受測材料的重量分析磨損速率、顆粒直徑、表面積、體積和數(shù)目平均值±95％置信區(qū)間
根據(jù)我們在解剖學(xué)髖模擬器中所做的測試，提高交聯(lián)輻射劑量會獲得耐磨性更強的聚乙烯，這與之前的報道一致(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999)。顆粒的表面積和體積隨著輻射劑量的增加而降低。顆粒粒度(直徑)也隨著輻射劑量的增加而降低。由于粒度分布情況不同，每種測試材料的重量分析磨耗與顆粒數(shù)目之間存在著特有的關(guān)系。該結(jié)果表明，在與C-PE材料對比時，5-XPE材料重量分析磨耗的降低并不能反映出顆粒數(shù)目的下降。
10-XPE墊的磨損失重比測試過程中產(chǎn)生的流體吸收量要小。結(jié)果10-XPE墊顯示出負增重。但是，顆粒分析表明，產(chǎn)生了少量的、但體積仍可測量的磨損顆粒。因此，磨損顆粒分析可為高度交聯(lián)型UHMWPE產(chǎn)生的顆粒體積和數(shù)目提供更為直接的度量，并且在低磨耗材料的重量分析測試中用做補充。
巨噬細胞對顆粒狀磨屑的反應(yīng)據(jù)信是骨質(zhì)溶解中的一個重要因素。有充分的證據(jù)表明，除了其它因素以外，細胞反應(yīng)與顆粒數(shù)目、粒度、表面積和材料化學(xué)性質(zhì)有關(guān)(Shanbhag等人，1997；Green等人，1998；和Gonzalez等人，1996)。對比常規(guī)UHMWPE和交聯(lián)型UHMWPE，可觀察到在顆粒數(shù)目、粒度和表面積方面的差異。因此，由于顆粒特性不同，對這三種材料顆粒形式的生物反應(yīng)是不同的。
實施例9.與UHMWPE顆粒接觸的巨噬細胞其介體的生成量采用Green等人，1998的方法分離巨噬細胞。將人類巨噬細胞與不同濃度的常規(guī)UHMWPE、經(jīng)5MRad交聯(lián)的UHMWPE和經(jīng)10MRad交聯(lián)的UHMWPE一起培養(yǎng)。將顆粒添加到1％瓊脂糖中然后倒入盤中。所用的顆粒濃度為1百萬次循環(huán)時所檢測到的顆粒濃度的0、1、2、5和10倍。以脂多糖作為正對照。然后將巨噬細胞加在盤的頂部，并且在37℃下培育24h。通過ELISA法測量巨噬細胞在每個顆粒濃度下的IL1-α和TNF-α生成量。采用配對的單克隆抗體測定IL1-α，并且采用改良型雙抗體夾層法測量TNF-α。
實施例10.常規(guī)UHMWPE和交聯(lián)型UHMWPE其顆粒粒度與顆粒數(shù)目和體積的關(guān)系目前已開發(fā)出了多種不同形式的交聯(lián)型UHMWPE，這些UHMWPE的髖模擬器重量分析磨耗均有明顯下降(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999；和Essner等人，2000)。雖然重量分析法為磨損表面所生成的磨屑總量提供了度量，但是并不能給出有關(guān)單個顆粒的任何信息。本研究工作的目的是直接測定髖模擬器測試過程中生成的UHMWPE顆粒的數(shù)目、粒度分布和體積分布。在該研究工作中，對比了一種常規(guī)的UHMWPE和兩種不同的交聯(lián)型UHMWPE。
對以下材料進行15百萬次循環(huán)的解剖學(xué)髖模擬器(AMTI，Watertown，MA)測試(i)常規(guī)UHMWPE(C-PE)、(ii)經(jīng)5MRad交聯(lián)的UHMWPE(5-XPE)和(iii)經(jīng)10MRad交聯(lián)的UHMWPE(10-XPE)。以柱塞擠出的GUR 1050材料(PolyHi Solidur，F(xiàn)t.Wayne，IN)作為所有測試的起始材料。在γ輻射劑量5和10MRad下進行交聯(lián)(SteriGenics，Gurnee，IL)，然后進行熱退火和緩慢冷卻。從棒料機加工得到髖臼墊(直徑32mm)，然后對其進行環(huán)氧乙烷消毒。在測試之前，將5-XPE和10-XPE墊在70℃和5個大氣壓的氧氣下人工老化3個星期(Sanford等人，1995)。在100％牛血清中對頂32mm直徑的CoCrMo頭進行髖模擬器測試(各組均為n＝3)。定期中斷測試，以進行重量測試和更換血清。采用之前確認過的酸消化/真空過濾方案(Scott等人，2000)從測試血清中獲取磨損顆粒。以掃描電子顯微鏡(SEM)在1,000和20,000放大倍數(shù)下表征沉積在0.05μm孔徑濾膜上的顆粒。至少對20個隨機的非重疊視野以及100個顆粒成象，以確保所檢測到的顆粒代表每個血清樣品中的整個顆粒群體。對于每個檢測顆粒，根據(jù)顆粒的投影面積計算出等效圓直徑和球體體積。對于每種材料條件，測定每個測試循環(huán)(N)所產(chǎn)生的顆粒平均數(shù)目。還繪制了以下的分布曲線(i)顆粒數(shù)目-直徑曲線；和(ii)顆?？傮w積-直徑曲線。將顆?？傮w積計算成每個規(guī)定顆粒直徑區(qū)間內(nèi)所含的各個顆粒體積的總和。采用ANOVA和Duncan分析法測試各種材料條件之間顆粒生成速率的顯著性差異。
重量分析磨損速率隨著交聯(lián)輻射劑量的增加而降低。C-PE的平均磨損速率±95％置信區(qū)間為36.9mg±0.5/百萬次循環(huán)，5-XPE則下降為9.0±0.6mg/百萬次循環(huán)，而10-XPE則進一步下降為-0.5±0.2mg/百萬次循環(huán)。從SEM顯微照片可知，C-PE、5-XPE和10-XPE顆粒的主要形態(tài)相同——都是亞微級顆粒(圖11)。C-PE顆粒偶爾會出現(xiàn)一些長度為5～10μm的原纖維(圖11)。
5-XPE材料每個循環(huán)所生成的顆粒數(shù)目最多(N＝11.1×106±2.5×106)，每個循環(huán)所產(chǎn)生的顆粒比C-PE材料多78％(N＝6.2×106±1.1×106)(p＜0.01)。10-XPE墊(N＝2.2×106±0.2×106)每個循環(huán)所產(chǎn)生的顆粒比C-PE墊少65％(p＜0.01)。
三種材料條件下的顆粒數(shù)目-粒度分布曲線見圖12。顆?？傮w積-粒度分布曲線見圖1 3。因為三種材料在整個測試期間生成的顆粒數(shù)目和顆粒體積都不同，所以分布情況以絕對數(shù)字而非百分頻率表示。5-XPE墊生成的直徑小于0.2μm的顆粒，其數(shù)目和體積比C-PE墊要多。超過0.2μm時，C-PE顆粒的數(shù)目和體積都比5-XPE顆粒大。當C-PE墊和10-XPE墊生成的顆粒直徑小于0.125μm時，這些顆粒的數(shù)目和體積均相當。超過0.125μm時，C-PE顆粒的數(shù)目和體積比10-XPE要大。
根據(jù)我們在解剖學(xué)髖模擬器中所做的測試，提高交聯(lián)輻射劑量會降低重量分析磨耗，這與之前的報道一致(McKellop等人，1999；Muratoglu等人，1999)。提高輻射劑量還會影響顆粒的粒度分布，從而在每種測試材料的重量分析磨耗與顆粒數(shù)目之間建立起特定的關(guān)系。結(jié)果表明，在與C-PE材料對比時，5-XPE材料重量分析磨耗的降低并不能反映出顆粒數(shù)目的下降。
活體內(nèi)細胞培養(yǎng)研究表明，除了其它因素以外，巨噬細胞反應(yīng)與顆粒的形態(tài)、粒度、數(shù)目和體積含量有關(guān)(Shanbhag等人，1997；Green等人，1998；和Gonzalez等人，1996)。常規(guī)UHMWPE和兩種交聯(lián)型UHMWPE材料所產(chǎn)生的顆粒有著類似的形態(tài)結(jié)構(gòu)。但是，三種材料在顆粒數(shù)目和體積分布方面存在著差異。當直徑小于0.2μm時，5-XPE材料產(chǎn)生的顆粒數(shù)目和體積最大。超過0.2μm時，C-PE材料產(chǎn)生的顆粒數(shù)目和體積最大。在每個粒度區(qū)間中，10-XPE顆粒的數(shù)目和體積比C-PE顆粒的小或者與之相等。最近的細胞培養(yǎng)研究表明，較小的UHMWPE顆粒(0.24μm)在較低的體積含量下(10μm3/巨噬細胞)即可產(chǎn)生骨再吸收活性，而較大的顆粒(0.45μm和1.71μm)在100μm3/巨噬細胞的體積含量下才產(chǎn)生骨再吸收活性(Green等人，2000)。因為三種受測材料的顆粒形式有著不同的粒度分布，所以這些材料所產(chǎn)生的磨屑的生物反應(yīng)也是不同的。
實施例11.層厚度采用TA Instruments 2910示差掃描量熱儀(DSC)測定層厚度值。測試按照ASTM D 3417進行。從以下材料的芯部取5個樣品，每個重約2.5mg(i)經(jīng)10MRad劑量γ射線輻照然后在147℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(XL-147)；和(ii)經(jīng)10MRad劑量γ射線輻照然后在140℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(XL-140)。
將樣品卷曲放進鋁坩堝中，然后放入DSC室中。以流率約30ml/min的氮氣連續(xù)吹掃DSC室。對照樣品是空的鋁坩堝。DSC循環(huán)包括在30℃下平衡2min，然后以10℃/min的速率加熱到150℃。
將對應(yīng)于吸熱峰的溫度記為熔點(Tm)。按如下計算層厚度(1)l＝(2·σe·Tm0)/(ΔH·(Tm0-Tm)·ρ)其中σe是聚乙烯的末端表面自由能(2.22×10-6cal/cm2)，ΔH是聚乙烯晶體的熔融熱(69.2cal/g)，ρ是晶態(tài)區(qū)域的密度(1.005g/cm3)，而Tm0則是聚乙烯全整晶體的熔點(418.15K)。
XL-147和XL-140材料的平均層厚度值分別為369.0和346.9 (表4，表5)。
表4.XL-147(147℃退火，10MRad XLPE)樣品 熔點 層厚度(℃) ()1 138.33982 137.43523 137.93764 137.73655 137.5354平均值137.8369.0標準偏差0.419.1
表5.XL-140(140℃退火，10MRad XLPE)樣品 熔點層厚度(℃)()1 138.07 3852 136.68 3213 136.89 3294 136.72 3225 137.92 3771 37.26346.9標準偏差0.68 31.5實施例12.反式亞乙烯基指數(shù)就聚乙烯而言，發(fā)現(xiàn)反式亞乙烯基單元(TVU)含量在低劑量水平(＜40MRad)的情況下與所吸收的輻射劑量成線性關(guān)系(Lyons等人，1993)。因此，TVU含量可用來確定UHMWPE的交聯(lián)程度。
對以下材料測定其反式亞乙烯基含量(i)經(jīng)2.5MRad劑量γ射線輻照然后在150℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-2.5)；(ii)經(jīng)5MRad劑量γ射線輻照然后在150℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-5)；(iii)經(jīng)10MRad劑量γ射線輻照然后在147℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-10-147)；和(iv)經(jīng)10MRad劑量γ射線輻照然后在140℃下退火的GUR 1050 UHMWPE棒料(γ-10-140)。每種材料機加工出一個矩形試樣(63.50×12.70×6.35mm)，然后用鏟式超薄切片機和金剛石刀片切出200～250μm厚的樣品。采用安裝了UMA 500紅外顯微鏡的Bio-Rad FTS 25分光計測試每個切片的IR光譜。每個光譜的正方形取樣面積為200μm2×200μm2。將反式亞乙烯基965cm-1振動下的面積歸一化為1900cm-1振動下的面積，以此來計算反式亞乙烯基指數(shù)(TVI)。每種材料的平均TVI取四次測量的平均值，這四次測量的深度分別為距離試樣表面0.5、1.0、1.5和2.0mm。
每種材料的平均TVI值見圖14。發(fā)現(xiàn)TVI值隨著輻射劑量的提高而增大。
實施例13.140～150℃退火對交聯(lián)型UHMWPE磨耗性能的影響制備140-XLPE時，先輻照UHMWPE，然后在正常溫度140℃(138～142℃范圍之內(nèi))下退火。采用本發(fā)明的磨損分析法在解剖學(xué)髖模擬器上對頂CoCr頭和氧化鋯頭測試140-XLPE墊的磨耗性能，循環(huán)次數(shù)約為5百萬次。測定兩個接合組合的重量分析磨耗和顆粒生成速率。將這些結(jié)果與常規(guī)(非交聯(lián))UHMWPE(C-UHMWPE)的結(jié)果以及對頂CoCr頭和氧化鋯頭測試的147℃退火XLPE(147-XLPE)的結(jié)果進行對比。
測定受測墊的累積質(zhì)量變化情況，并且采用浸泡空白樣來修正流體吸收。將質(zhì)量數(shù)據(jù)除以UHMWPE的密度0.93g/cm3而轉(zhuǎn)化成體積數(shù)據(jù)。線性回歸累積磨損體積-循環(huán)計數(shù)曲線，以測定每種條件下的聚集體積磨損速率。把與各組整套數(shù)據(jù)擬合的直線的斜率作為聚集磨損速率。
按實施例3所述對血清樣品進行顆粒分離操作和分析?？偣搏@取并分析了30個血清樣品。
在放大倍數(shù)20,000和10,000下表征顆粒。每個血清樣品至少分析20個視野。采用全自動數(shù)字式成象系統(tǒng)(eXL II Analyzer，OxfordInstruments Ltd.，Oak Ridge，TN)檢測每個視野內(nèi)所含的顆粒。根據(jù)灰度水平閾值定義每個顆粒的邊緣，并通過數(shù)字成象軟件計算投影面積。根據(jù)每個顆粒的投影面積，計算出顆粒直徑(DP)、表面積(AP)和體積(VP)。
DP＝2(投影面積/π)1/2(1)AP＝πDP2(2)VP＝(πDP3)/6 (3)對于每個支撐對，匯總來自所有血清獲取物的數(shù)據(jù)，并且確定所生成顆粒的數(shù)目分布與顆粒直徑的函數(shù)關(guān)系。測定每個視野內(nèi)檢測到的顆?？倲?shù)，并且計算每個血清樣品單位視野內(nèi)的顆粒平均數(shù)目(NF)和每個測試循環(huán)所產(chǎn)生的顆粒數(shù)目(NC)。
根據(jù)對頂CoCr和氧化鋯頭測試140-XLPE墊的原始質(zhì)量測量結(jié)果，以此來測定重量分析磨耗。磨損數(shù)據(jù)匯總在表6中。累積磨耗與測試循環(huán)在兩種條件下的函數(shù)關(guān)系以圖表的形式表示在圖15中。對頂CoCr頭和氧化鋯頭測試時，140-XLPE墊在測試結(jié)束時均顯示出負增重(負的重量分析磨耗)。凈增重起因于以下兩個因素(i)測試墊所吸收的流體質(zhì)量大于浸泡空白樣所吸收的質(zhì)量，導(dǎo)致測試墊產(chǎn)生凈增重；和(ii)測試墊因吸收流體而造成的凈增重大于因磨損而造成的凈失重。對頂CoCr頭測試的140-XLPE墊在前2百萬次測試循環(huán)中表現(xiàn)出因吸收流體而導(dǎo)致的增重趨勢，然后在剩下的3百萬次測試循環(huán)中表現(xiàn)出失重趨勢。對頂氧化鋯頭測試的140-XLPE墊在整個測試過程中均表現(xiàn)出增重趨勢。聚集磨損速率和95％置信區(qū)間為140-XLPE/CoCr磨損速率為0.2±0.7mm3/百萬次循環(huán)(±95％)。
對頂CoCr頭測試的140-XLPE墊、147-XLPE墊和C-UHMWPE墊的聚集重量分析磨損速率匯總在表7中。140-XLPE墊的聚集重量分析磨損速率比147-XLPE墊的大(0.2對比-2.0mm3/百萬次循環(huán)；p＜0.0001)；但是，兩種墊所表現(xiàn)出來的聚集重量分析磨損速率均大大低于C-UHMWPE墊(36.4mm3/百萬次循環(huán)；p＜0.0001)。
表8匯總了對頂氧化鋯測試的140-XLPE墊、147-XLPE墊和C-UHMWPE墊的重量分析磨損速率。140-XLPE墊與147-XLPE墊的重量分析磨損速率相等(-1.8mm3/百萬次循環(huán)和-1.7mm3/百萬次循環(huán)；p＝0.55)并且均大大低于C-UHMWPE墊(28.8mm3/百萬次循環(huán)；p＜0.0001)。
通過140-XLPE磨損顆粒的SEM顯微照片評價磨損顆粒形態(tài)，結(jié)果見圖16。對頂CoCr頭和氧化鋯股骨頭測試時，由墊所產(chǎn)生的磨屑其主要形態(tài)呈圓形并且是亞微級的。長形原纖維在C-UHMWPE(或C-PE)墊磨損顆粒中偶爾可以看到，但是在XLPE墊所產(chǎn)生的顆粒中卻看不到了。
140-XLPE墊/氧化鋯支撐對在整個測試過程中產(chǎn)生的顆粒均比140-XLPE墊/CoCr支撐對少(圖17)。兩個支撐對的平均顆粒生成速率如下140-XLPE墊/CoCr生成2.5×106±0.4×106個顆粒/循環(huán)(±標準偏差)；而140-XLPE墊/氧化鋯生成1.5×106±0.6×106個顆粒/循環(huán)(±標準偏差)。
對頂CoCr頭測試的140-XLPE墊、147-XLPE墊和C-UHMWPE墊的顆粒生成速率匯總在表7中。140-XLPE墊和147-XLPE墊的顆粒生成速率在統(tǒng)計上是相等的(分別為2.5×106個顆粒/循環(huán)對比2.2×106個顆粒/循環(huán)；p＝0.50)，比C-UHMWPE墊的顆粒生成速率低約70％(p＜0.0001)(8.0×106個顆粒/循環(huán))。
表8給出的是對頂氧化鋯頭測試的140-XLPE墊、147-XLPE墊和C-UHMWPE墊的顆粒生成速率。140-XLPE墊和147-XLPE墊的顆粒生成速率是相等的(分別為1.5×106個顆粒/循環(huán)對比1.3×106個顆粒/循環(huán)；p＝0.50)，比C-UHMWPE墊的顆粒生成速率低約75％(6.1×106個顆粒/循環(huán))。
采用直方圖來評價顆粒粒度分布。對頂CoCr頭測試時各個墊的顆粒生成數(shù)目與顆粒直徑的函數(shù)關(guān)系見圖18。140-XLPE墊和147-XLPE墊在每個粒度區(qū)間內(nèi)產(chǎn)生的顆粒數(shù)目均比C-UHMWPE墊要少。圖19表示的是對頂氧化鋯頭測試時各個墊的顆粒生成數(shù)目與顆粒直徑的函數(shù)關(guān)系。140-XLPE墊和147-XLPE墊在每個粒度區(qū)間內(nèi)產(chǎn)生的顆粒數(shù)目仍然比C-UHMWPE墊要少。
表6.140℃退火的XLPE墊的累積體積磨耗(mm3)與循環(huán)次數(shù)的函數(shù)關(guān)系
表7.對頂CoCr頭測試的C-UHMWPE墊和XLPE墊的累積磨耗、顆粒生成速率和平均顆粒直徑
表8.對頂氧化鋯頭測試的C-UHMWPE墊和XLPE墊的累積磨耗、顆粒生成速率和平均顆粒直徑
實施例14.在陶瓷反向支撐表面上接合的交聯(lián)型UHMWPE(XLPE)支撐組件的耐磨性得到增強本發(fā)明的交聯(lián)型UHMWPE(XLPE)經(jīng)γ射線輻照后發(fā)生交聯(lián)并增強了耐磨性。但是，電離輻射曝露會產(chǎn)生自由基，這些自由基可與空氣中的氧結(jié)合，隨著時間的發(fā)展會導(dǎo)致氧化性降解和變脆。進行完輻射交聯(lián)步驟(即，輻照步驟)之后，在比材料最高熔融溫度高的正常溫度147℃下對XLPE材料進行退火處理，以淬滅自由基并提高耐氧化降解性。從本發(fā)明可以看出，在經(jīng)髖模擬器測試時，該方法制造的XLPE墊比常規(guī)的非交聯(lián)型墊產(chǎn)生更小的重量分析磨耗和更少的磨損顆粒數(shù)。據(jù)報道，在比最高熔融溫度稍低的140℃下進行退火時，可有效地淬滅XLPE材料在輻照過程中產(chǎn)生的自由基，由此賦予其氧化穩(wěn)定性(參見美國專利5,414,049)，但是并沒有給出磨損特性。
對頂CoCr頭測試的140-XLPE墊的聚集重量分析磨損速率比147-XLPE墊的大(分別為0.2mm3/百萬次循環(huán)對比-2.0mm3/百萬次循環(huán)；p＜0.0001)；但是，140-XLPE墊的聚集重量分析磨損速率卻大大(p＜0.0001)低于C-UHMWPE墊(36.4mm3/百萬次循環(huán))。140-XLPE墊和147-XLPE墊的平均顆粒生成速率在統(tǒng)計上是相等的(分別為2.5×106個顆粒/循環(huán)對比2.2×106個顆粒/循環(huán)；p＝0.50)，比C-UHMWPE墊的平均顆粒生成速率低(p＜0.0001)約70％(8.0×106個顆粒/循環(huán))。140-XLPE墊和147-XLPE墊在每個粒度區(qū)間內(nèi)產(chǎn)生的顆粒數(shù)目均比C-UHMWPE墊要少。
對頂氧化鋯頭測試時，140-XLPE墊與147-XLPE墊的重量分析磨損速率相等(-1.8mm3/百萬次循環(huán)和-1.7mm3/百萬次循環(huán)；p＝0.55)并且均大大低于C-UHMWPE墊(28.8mm3/百萬次循環(huán)；p＜0.0001)。140-XLPE墊和147-XLPE墊的平均顆粒生成速率是相等的(分別為1.5×106個顆粒/循環(huán)對比1.3×106個顆粒/循環(huán)；p＝0.50)，比C-UHMWPE墊的平均顆粒生成速率低(p＜0.0001)約75％(6.1×106個顆粒/循環(huán))。140-XLPE墊和147-XLPE墊在每個粒度區(qū)間內(nèi)產(chǎn)生的顆粒數(shù)目均比C-UHMWPE墊要少。
對頂CoCr頭和氧化鋯股骨頭測試時，140-XLPE和147-XLPE磨損顆粒的主要形態(tài)相同，基本上都呈圓形并且是亞微級的。長形原纖維在C-UHMWPE墊顆粒中偶爾可以看到，但是在XLPE墊所產(chǎn)生的顆粒中卻看不到了。
10MRad XLPE(10-XPE，或者與10-XLPE互換使用)墊經(jīng)140℃退火后，其磨損量和顆粒數(shù)目均大大低于常規(guī)的非交聯(lián)墊。在對頂CoCr股骨頭和氧化鋯股骨頭接合時，即可表現(xiàn)出這些磨耗降低效果。而且，140℃退火的XLPE與147℃退火的XLPE有著類似的顆粒特性，因為兩種材料在每個粒度范圍內(nèi)的顆粒數(shù)目均比C-UHMWPE墊要低。這是特別重要的，因為已發(fā)現(xiàn)巨噬細胞在活體內(nèi)對磨屑的反應(yīng)與粒度分布和顆粒數(shù)目有關(guān)(Green等人，1998；Gonzalez等人，1996；Shanbhag等人，1994；Green等人，2000)。因為140-XLPE墊在整個顆粒粒度范圍內(nèi)生成的顆粒數(shù)目比C-UHMWPE少，所以以140-XLPE對頂CoCr頭和氧化鋯頭使用時預(yù)期會減輕活體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。
實施例15.交聯(lián)型UHMWPE(XLPE)在磨蝕條件下的磨屑通過采用預(yù)先粗糙化的股骨頭(McKellop，1999)或在測試血清中添加氧化鋁磨料(Laurent，2000)的方法，還測試過多種形式的XPE，以改善磨蝕模擬條件下的體積磨耗。這些研究工作很重要，因為已知CoCr頭在活體內(nèi)會變得粗糙，致使聚乙烯墊加速磨耗(Jasty，1994；Hall，1997)。減輕磨蝕條件影響的一個方法是采用陶瓷頭(氧化鋁或氧化鋯)，它們比CoCr頭更耐刮擦(Fenollosa，2000)。但是，迄今為止仍未報道過與XPE配對的陶瓷頭的髖模擬器數(shù)據(jù)。另外，尚未進行過對C-PE墊和XPE墊在磨蝕條件下釋放的磨損顆粒的分析工作。本研究工作報道了對頂C-PE和10MRad交聯(lián)UHMWPE(10-XPE)測試的、經(jīng)預(yù)先刮擦的CoCr頭和氧化鋯陶瓷頭的髖模擬器重量分析數(shù)據(jù)和磨損顆粒數(shù)據(jù)。
在解剖學(xué)髖模擬器(AMTI，Watertown，MA)上測試C-PE(未輻照)和10MRad(γ射線輻照，150℃熱退火)交聯(lián)UHMWPE(10-XPE)32mm墊，共5百萬次循環(huán)。兩種墊對頂(1)光滑的CoCr，(2)粗糙化CoCr，和(3)光滑的氧化鋯進行測試。采用了未經(jīng)稀釋的α-級分牛血清。為了獲得臨床觀察到的多向刮擦效果(Jasty，1994)，使股骨頭在離心滾筒拋光機中撞擊聚合物斜筒絲和100目氧化鋁粉磨料，以制造粗糙化的股骨頭。以干涉儀(Wyko RST Plus，Veeco，Plainview，NY)測定股骨頭的粗糙度值，結(jié)果如下(i)光滑CoCr頭(Ra＝0.02±0.01μm；Rpk＝0.02±0.01μm)；(ii)光滑氧化鋯頭(Ra＝0.01±0.01μm；Rpk＝0.02±0.01μm)；和(iii)粗糙化CoCr頭(Ra＝0.17±0.01μm；Rpk＝0.47±0.03μm)。粗糙化股骨頭的平均Ra值處于回收CoCr頭經(jīng)干涉法測得的臨床報道數(shù)據(jù)范圍之內(nèi)(參見Bauer，1994)。氧化鋯頭沒有經(jīng)過粗糙化，因為它們在對頂UHMWPE杯接合時很少出現(xiàn)活體內(nèi)粗糙化現(xiàn)象(Minikawaw，1998)。
本研究工作中測試的頭/墊對的重量分析磨損速率見表9。10-XPE墊在對頂所有頭測試時均表現(xiàn)出比C-PE低得多(p＜0.01)的重量分析磨耗。在所測試的6個頭/墊對中，每個對所生成的顆粒的SEM顯微照片見圖20(C-PE)和21(10-XPE)。對頂所有類型的股骨頭測試的C-PE墊，其磨屑主要是亞微級的并且呈圓形，偶爾可見最長為5μm的原纖維。10-XPE對頂光滑CoCr頭和氧化鋯頭測試時所產(chǎn)生的顆粒狀磨屑幾乎全部是亞微級的并且呈圓形。只在對頂粗糙化CoCr頭測試時，10-XPE墊的原纖維生成量才被察覺。顆粒生成速率見表9。10-XPE墊在對頂光滑CoCr頭和氧化鋯頭測試時所生成的磨損顆粒比C-PE墊少(p＜0.01)。但是，在對頂粗糙化CoCr頭測試時，C-PE(10.5個顆粒/106次循環(huán))和10-XPE(8.9個顆粒/106次循環(huán))在顆粒生成速率方面的差異就不太顯著了(p＝0.17)。
Muratoglu等人，1999報道到，高度交聯(lián)型UHMWPE在潔凈條件下的重量分析磨耗不明顯。但是，還報道過磨耗不明顯不一定就意味著沒有磨損顆粒生成(Scott等人，2001)。對頂粗糙化CoCr頭測試時，10-XPE在臨床上常見的條件下表現(xiàn)出明顯的重量分析磨耗(19.0mm3/百萬次循環(huán))，而且顆粒生成速率與C-PE的速率在統(tǒng)計上并沒有區(qū)別。對頂耐刮擦性氧化鋯陶瓷頭測試時，10-XPE墊的重量分析磨耗不明顯而且其顆粒生成速率也比所有其它墊/頭對的要低。另外，在對頂氧化鋯頭測試時，C-PE墊的磨耗也較低。
該髖模擬器研究表明，如果頭經(jīng)過類似于活體內(nèi)所觀察到的方式刮擦過，那么高度交聯(lián)型UHMWPE在對頂CoCr頭測試時，其磨損性能優(yōu)勢就沒有了。雖然10-XPE在刮擦條件下的重量分析磨耗仍比C-PE低得多，但其顆粒生成速率在統(tǒng)計上卻是相等的。這些數(shù)據(jù)表明，采用比CoCr硬度更高并且更耐刮擦的反向支撐表面比如陶瓷頭是有益的，因為這樣就可保持XPE優(yōu)異的磨損性能。而且，在磨蝕條件下氧化鋯頭是CoCr頭切實可行的候選，即使經(jīng)過長期使用，氧化鋯頭也能獲得更低的磨耗和顆粒生成速率。
表9.6個支撐對的平均重量分析磨損速率、顆粒生成速率和等效圓直徑(ECD)
注95％置信區(qū)間在括號中給出。
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權(quán)利要求
1.從體內(nèi)用超高分子量聚乙烯(UHMWPE)醫(yī)療植入物分離磨損顆粒的方法，包含以下這些步驟交聯(lián)UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產(chǎn)生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；然后采用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述退火在150℃或150℃以下進行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述退火在約150℃以下并且在約140℃以上進行。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述退火在147℃下進行。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述退火在140℃下進行。
6.權(quán)利要求2、3、4或5任意一項的方法，其中交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10的植入物。
7.權(quán)利要求2、3、4或5任意一項的方法，其中交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于約0.15且小于約0.20的植入物。
8.制備磨損顆粒數(shù)目降低的體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物的方法，該方法包含以下這些步驟交聯(lián)UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；然后將UHMWPE機加工成植入物；其中數(shù)目發(fā)生降低的磨損顆粒的直徑為0.2μm或更低。
9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述機加工步驟是在所述交聯(lián)之前進行的。
10.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述交聯(lián)是采用電磁輻射、高能亞原子微粒、γ輻射、電子束輻射、x射線輻射或化學(xué)交聯(lián)化合物進行的。
11.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述交聯(lián)是采用γ輻射進行的。
12.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述交聯(lián)是采用劑量大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的輻射進行的。
13.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述交聯(lián)是采用劑量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)的輻射進行的。
14.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述退火是在惰性環(huán)境或環(huán)境氣氛下進行的。
15.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述磨損測試是在關(guān)節(jié)模擬器上進行的。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述關(guān)節(jié)模擬器模擬的是髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)。
17.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述磨損測試是在活體內(nèi)進行的。
18.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述獲取步驟是采用酸消化法、堿消化法或酶催消化法進行的。
19.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述獲取步驟是采用酸消化法進行的。
20.權(quán)利要求1或權(quán)利要求8的方法，其中所述植入物其聚合物結(jié)構(gòu)的層厚度大于約300。
21.權(quán)利要求8的方法，其中所述退火在150℃或150℃以下進行。
22.權(quán)利要求8的方法，其中所述退火在約150℃以下并且在約140℃以上進行。
23.權(quán)利要求8的方法，其中所述退火在147℃下進行。
24.權(quán)利要求8的方法，其中所述退火在140℃下進行。
25.權(quán)利要求21、22、23或24任意一項的方法，其中交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10的植入物。權(quán)利要求21、22、23或24任意一項的方法，其中交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于約0.15且小于約0.20的植入物。降低巨噬細胞對體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物的反應(yīng)的方法，該方法包含以下這些步驟對UHMWPE進行磨損顆粒分析；然后在使每100萬次髖模擬器循環(huán)的顆粒數(shù)目達到最低的劑量下交聯(lián)UHMWPE，其中采用孔徑為0.05μm或更小的濾器來測定存在的顆粒數(shù)目。
26.降低巨噬細胞對體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物的反應(yīng)的方法，該方法包含在植入患者體內(nèi)之前交聯(lián)UHMWPE，其中磨損顆粒的總體積以及磨損顆粒的總數(shù)目同常規(guī)UHMWPE相比均有所降低。
27.權(quán)利要求27或權(quán)利要求28的方法，其中所述交聯(lián)是采用電磁輻射、高能亞原子微粒、γ輻射、電子束輻射、x射線輻射或化學(xué)交聯(lián)化合物進行的。
28.權(quán)利要求27或權(quán)利要求28的方法，其中所述交聯(lián)是采用γ輻射進行的。權(quán)利要求27或權(quán)利要求28的方法，其中所述交聯(lián)是采用劑量大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的輻射進行的。減輕體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物的骨質(zhì)溶解現(xiàn)象的方法，該方法包含以下這些步驟交聯(lián)UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產(chǎn)生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；采用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒；測定磨損顆粒數(shù)目；然后選擇交聯(lián)劑量，使植入物每100萬次循環(huán)所生成的磨損顆粒數(shù)小于約5×1012個。
29.權(quán)利要求32的方法，其中磨損顆粒的直徑為0.2μm或更小。
30.減輕體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物的骨質(zhì)溶解現(xiàn)象的方法，該方法包含以下這些步驟交聯(lián)UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產(chǎn)生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；采用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒；測定顆?？偙砻娣e；然后選擇交聯(lián)劑量，使植入物每100萬次循環(huán)的顆?？偙砻娣e小于約1.17m2。
31.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述交聯(lián)是采用電磁輻射、高能亞原子微粒、γ輻射、電子束輻射、x射線輻射或化學(xué)交聯(lián)化合物進行的。
32.權(quán)利要求32或權(quán)利要求3 4的方法，其中所述交聯(lián)是采用γ輻射進行的。
33.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述交聯(lián)是采用劑量大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的輻射進行的。
34.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述交聯(lián)是采用劑量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)的輻射進行的。
35.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述退火是在惰性環(huán)境或環(huán)境氣氛下進行的。
36.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述退火在150℃或150℃以下進行。
37.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述退火在約150℃以下并且在約140℃以上進行。
38.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述退火在147℃下進行。
39.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述退火在140℃下進行。
40.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10的植入物。
41.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于約0.15且小于約0.20的植入物。
42.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述磨損測試是在關(guān)節(jié)模擬器上進行的。
43.權(quán)利要求46的方法，其中所述關(guān)節(jié)模擬器模擬的是髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)。
44.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述磨損測試是在活體內(nèi)進行的。
45.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述獲取步驟是采用酸消化法、堿消化法或酶催消化法進行的。
46.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述獲取步驟是采用酸消化法進行的。
47.權(quán)利要求32或權(quán)利要求34的方法，其中所述植入物其聚合物結(jié)構(gòu)的層厚度大于約300。
48.降低巨噬細胞對體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物的反應(yīng)的方法，該方法包含以下這些步驟交聯(lián)UHMWPE；在宿主體內(nèi)模擬使用之；然后采用孔徑為0.05μm的濾器來測定血清中的磨損顆粒，其中直徑小于0.2μm的磨損顆粒的數(shù)目比常規(guī)UHMWPE要低。
49.權(quán)利要求52的方法，其中所述交聯(lián)是采用電磁輻射、高能亞原子微粒、γ輻射、電子束輻射、x射線輻射或化學(xué)交聯(lián)化合物進行的。
50.權(quán)利要求52的方法，其中所述交聯(lián)是采用γ輻射進行的。
51.權(quán)利要求52的方法，其中所述交聯(lián)是采用劑量大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的輻射進行的。
52.權(quán)利要求52的方法，其中所述交聯(lián)是采用劑量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)的輻射進行的。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述退火在約150℃或150℃以下進行。
54.權(quán)利要求52的方法，其中所述模擬測試是在關(guān)節(jié)模擬器上進行的。
55.權(quán)利要求58的方法，其中所述關(guān)節(jié)模擬器模擬的是髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)。
56.體內(nèi)用交聯(lián)型UHMWPE醫(yī)療植入物，同經(jīng)常規(guī)處理的UHMWPE相比，它的骨質(zhì)溶解現(xiàn)象得到減輕，因為在進行耐磨性測試時每100萬次循環(huán)的顆粒數(shù)目小于5×1012個。
57.磨損顆粒數(shù)目降低的體內(nèi)用UHMWPE醫(yī)療植入物，該植入物是通過以下這些步驟產(chǎn)生的交聯(lián)UHMWPE；將UHMWPE進行退火處理；將UHMWPE機加工成植入物；對該植入物進行磨損測試，以產(chǎn)生磨損顆粒；獲取磨損顆粒；采用孔徑為0.05μm或更小的濾器過濾這些顆粒；測定磨損顆粒的數(shù)目；然后選擇交聯(lián)劑量，使植入物每100萬次循環(huán)生成的磨損顆粒數(shù)小于約5×1012個。
58.權(quán)利要求61的方法，其中磨損顆粒的直徑為0.2μm或更小。
59.權(quán)利要求61的植入物，其中所述機加工步驟是在所述交聯(lián)之前進行的。
60.權(quán)利要求61的植入物，其中所述交聯(lián)是采用電磁輻射、高能亞原子微粒、γ輻射、電子束輻射、x射線輻射或化學(xué)交聯(lián)化合物進行的。
61.權(quán)利要求61的植入物，其中所述交聯(lián)是采用γ輻射進行的。
62.權(quán)利要求61的植入物，其中所述交聯(lián)是采用劑量大于5但小于或等于15兆拉德(MRad)的輻射進行的。
63.權(quán)利要求61的植入物，其中所述交聯(lián)是采用劑量大于5但小于或等于10兆拉德(MRad)的輻射進行的。
64.權(quán)利要求61的植入物，其中所述退火在150℃或150℃以下進行。
65.權(quán)利要求61的植入物，其中所述退火在約150℃以下并且在約140℃以上進行。
66.權(quán)利要求61的植入物，其中所述退火在147℃下進行。
67.權(quán)利要求61的植入物，其中所述退火在140℃下進行。
68.權(quán)利要求68、69、70或71任意一項的方法，其中交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于或等于0.10的植入物。
69.權(quán)利要求68、69、70或71任意一項的方法，其中交聯(lián)處理足以形成反式亞乙烯基指數(shù)大于約0.15且小于約0.20的植入物。
70.權(quán)利要求61的植入物，其中所述磨損測試是在活體內(nèi)進行的。
71.權(quán)利要求61的植入物，其中所述獲取步驟是采用酸消化法、堿消化法或酶催消化法進行的。
72.權(quán)利要求61的植入物，其中所述獲取步驟是采用酸消化法進行的。
73.權(quán)利要求61的植入物，其中所述植入物其聚合物結(jié)構(gòu)的層厚度大于約300。
74.一種全關(guān)節(jié)假體，它包含由交聯(lián)型UHMWPE構(gòu)成的支撐表面，該UHMWPE每100萬次循環(huán)生成的磨損顆粒小于約5×1012個；以及由陶瓷構(gòu)成的反向支撐表面。
75.權(quán)利要求78的假體，其中陶瓷反向支撐表面包含氧化鋯。
全文摘要
本發(fā)明涉及因超高分子量聚乙烯(UHMWPE)磨損而產(chǎn)生的骨質(zhì)溶解現(xiàn)象的預(yù)防和減輕方法。本發(fā)明公開了磨損顆粒的分離方法、制備與常規(guī)UHMWPE相比磨耗下降的植入物的方法以及制備生物反應(yīng)引致性比常規(guī)UHMWPE低的植入物的方法。本發(fā)明也包括這些方法所制備的植入物。
文檔編號A61F2/30GK1503682SQ02808733
公開日2004年6月9日 申請日期2002年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月23日
發(fā)明者M·L·斯科特, S·C·賈尼, M L 斯科特, 賈尼 申請人:史密夫和內(nèi)修有限公司