專利名稱：二聚體異黃酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及基于1，2-二苯基丙烷(類異黃酮)環(huán)結(jié)構(gòu)的新型二聚體分子。本發(fā)明進一步涉及該二聚體類異黃酮分子的合成、含有該分子的組合物及其作為治療劑的用途。
背景技術(shù)：
已知天然存在的植物異黃酮對人體細(xì)胞具有范圍廣泛的基礎(chǔ)生物效應(yīng)，包括抗氧化以及種類繁多的酶和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的上調(diào)和下調(diào)。人體癌細(xì)胞的有絲分裂阻滯和細(xì)胞毒性、增大毛細(xì)管可滲透性、增大細(xì)胞粘合力、增大血管平滑肌細(xì)胞對血管舒張劑的反應(yīng)、和雌激素受體的興奮，只是動物細(xì)胞對天然存在類異黃酮的生物效應(yīng)的反應(yīng)的少數(shù)幾個實例。
作為這些生物效應(yīng)的一個結(jié)果，已經(jīng)確認(rèn)了一系列治療效益，包括治療和預(yù)防絕經(jīng)前癥狀例如經(jīng)前期綜合征、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、高脂血、心血管疾病、絕經(jīng)癥狀例如骨質(zhì)疏松癥和老年性癡呆、酒精中毒、良性前列腺肥大、和癌癥例如前列腺癌、乳腺癌和大腸癌〔見WO93/23069；WO96/10341；US5424331；JP62-106017；JP62-106016；US5516528；JP62-106016A2；JP62-106017A2；JP61-246124；WO98/50026；WO99/43335；WO00/49009；WO00/644438；WO99/48496〕。
雖然記載了700多種不同的天然存在異黃酮，但只有少數(shù)幾種被確認(rèn)為對包括人類在內(nèi)的動物具有潛在治療效益。這些包括黃豆苷原、染料木黃酮、7-羥基-4′-甲氧異黃酮、雞豆黃素和glycitein。這些和所有天然存在的異黃酮都是在自然界中作為要么呈游離態(tài)要么更可能地與碳水化物片段(苷)結(jié)合的單體形式發(fā)現(xiàn)的。該異黃酮必須與這種片段分離開才具有生物活性。
也有人描述許多具有與天然存在植物異黃酮有關(guān)的結(jié)構(gòu)的化合物具有對包括人類在內(nèi)的動物有潛在治療效益的生物學(xué)性能。這些包括屬于腸道菌叢細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生的植物異黃酮天然存在代謝物的化合物，和擁抱化合物例如equol和O-去甲基安哥拉紫檀素〔WO93/23069；WO98/08503；WO01/17986；WO00/66576〕。這一類中也包括為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥而開發(fā)的合成類異黃酮依普黃酮〔WO91/14429〕和范圍廣泛的合成類異黃酮類似物〔WO98/08503〕。
最近，人們已經(jīng)表達出對類異黃酮二聚體形式的生物學(xué)性質(zhì)的一些興趣。有人主張有下列結(jié)構(gòu)的聯(lián)異黃酮的四種形式具有可用于治療前列腺肥大的5-α-還原酶抑制活性〔JP9067362-A〕。
也已經(jīng)有人描述了如以下所示的一種C-C橋聯(lián)的聯(lián)異黃酮二聚體，但尚未將任何生物學(xué)活性或治療效益歸因于它〔Al-Maharik等人〕。
因此，目前存在著對顯示出可用來作為預(yù)防藥和可用于治療的重要藥理學(xué)效應(yīng)的新一代化合物的需求。

發(fā)明內(nèi)容
令人驚訝的是，本發(fā)明者們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類以二聚體異黃酮化合物和衍生物為基礎(chǔ)的新型分子。本發(fā)明的二聚體分子一般來說對兩種雌激素受體都顯示出強粘結(jié)親和性，從而顯示出非凡的生理學(xué)活性。
因此，按照本發(fā)明的第一方面，提供的是通式(I)或(II)的一種化合物
式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或鹵素，R9是烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10獨立地是氫、烷基或芳基，
R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或一種氨基酸，和R12是氫、烷基、鹵烷基、芳基或芳烷基，X是O、NR4或S，且符號“…”代表要么一個單鍵要么一個雙鍵，該化合物包括其醫(yī)藥上可接受的鹽，先泱條件是，式(I)中，R5、R6、R7和R8中至少一個是氫。
按照本發(fā)明的第二方面，提供的是通過使式(III)的一種化合物與一種偶合劑反應(yīng)來制備式(I)或(II)的一種化合物的工藝 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或鹵素，R9是烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10獨立地是氫、烷基或芳基，R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或一種氨基酸，和R12是氫、烷基、鹵烷基、芳基或芳烷基，OR13是羥基、另一種離去基團或一個吸電子基團，X是O、NR4或S，且符號“…”代表要么一個單鍵要么一個雙鍵，該化合物包括其醫(yī)藥上可接受的鹽，先決條件是，式(I)中，R5、R6、R7和R8中至少一個是氫。
本發(fā)明者們已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通式(I)和(II)的異黃酮二聚體在下列疾病和失調(diào)中一種或多種的處理、預(yù)防、改善性防護、和/或防止方面有特定效用和有效性(為方便起見，以下簡稱為“治療指征”)(a)身體所有組織中癌癥的所有形式(惡化前的、良性的和惡性的)。在這一方面，該化合物可以用來作為抗癌治療的唯一形式，也可以與抗癌治療的其它形式包括但不限于放射療法和化學(xué)療法組合使用；(b)與身體任何組織中異?；蜷L期性炎性反應(yīng)相聯(lián)系的疾病和失調(diào)，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱殼炎、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、硬化膽管炎；(c)丘疹小結(jié)狀皮膚損害，包括但不限于肉樣瘤病、血管肉瘤、卡波濟肉瘤、彌散性體血管角質(zhì)瘤；(d)丘疹鱗狀皮膚損害，包括但不限于牛皮癬、鮑恩病(癌前皮炎)、和賴特爾病(綜合征)；(e)以皮膚退化性變化為特征的光化損害，包括但不限于光化性角化病、光敏性疾病、和起皺紋；(f)與對身體內(nèi)任何組織有影響的異常血管生成相聯(lián)系的疾病和失調(diào)，包括但不限于血管瘤和毛細(xì)管擴張；(g)骨髓增生性失調(diào)，包括但不限于巨成紅細(xì)胞疾病、脊髓發(fā)育不良綜合征、真性紅細(xì)胞增多、血小板增多癥和骨髓纖維變性；(h)以異常免疫反應(yīng)為特征的自體免疫疾病，包括但不限于多發(fā)性硬化、l型糖尿病、全身性紅斑狼瘡、和膽汁性肝硬變；(i)以神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的退行性變化為特征的神經(jīng)變性疾病和失調(diào)，包括但不限于帕金森病、阿爾茨海默病、肌肉營養(yǎng)障礙、Lou-Gehrig病、運動神經(jīng)疾??；(j)與血管壁內(nèi)的退行性變化相聯(lián)系的疾病和失調(diào)，包括但不限于動脈粥樣硬化、粉瘤、冠狀動脈疾病、中風(fēng)、心肌梗塞、高血壓性血管病、惡性高血壓、閉塞性血栓性血管炎、纖維肌性發(fā)育不良；(k)與異常免疫反應(yīng)相聯(lián)系的疾病和失調(diào)，包括但不限于皮膚肌炎和硬皮瘤；(l)與眼內(nèi)變性變化相聯(lián)系的疾病和失調(diào)，包括但不限于白內(nèi)障、黃斑變性、視網(wǎng)膜萎縮。
具體地說，也已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，該異黃酮二聚體對生殖性激素例如雌激素和雄激素的產(chǎn)生和功能有強烈影響。因此，這些化合物可以用于治療和預(yù)防下列一種或多種失調(diào)和疾病(a)與異常雌激素/雄激素平衡相聯(lián)系的婦女病癥，包括但不限于周期性乳腺痛、痤瘡(粉刺)、痛經(jīng)、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、卵巢囊腫、經(jīng)前期綜合征、急性絕經(jīng)癥狀、骨質(zhì)疏松癥、老年性癡呆、不育癥；和(b)與異常雌激素/雄激素平衡相聯(lián)系的男人病癥，包括但不限于良性前列腺肥大、不育癥、男子女性型乳房、脫發(fā)遺傳和各種其它形式的禿發(fā)。
因此，按照本發(fā)明的第三方面，提供的是一種疾病或失調(diào)的治療、預(yù)防或改善的方法，該方法包括對某一受治療者給藥某一治療有效量的一種或多種式(I)和(II)化合物的步驟。
按照本發(fā)明的第四方面，提供的是一種或多種式(I)和(II)化合物用于制造疾病治療用藥劑的用途。
按照本發(fā)明的第五方面，提供的是一種或多種式(I)和(II)化合物作為抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)的用途。
按照本發(fā)明的第六方面，提供的是一種疾病的治療、預(yù)防或改善用藥劑，該藥劑包含式(I)或(II)的一種或多種化合物。
按照本發(fā)明的第七方面，提供的是一種醫(yī)藥組合物，包含與一種或多種醫(yī)藥載體和/或賦形劑配合的、式(I)和(II)的一種或多種化合物。
按照本發(fā)明的第八方面，提供的是一種含有式(I)和(II)的一種或多種化合物的飲料或食品。
在本說明書和隨后的權(quán)利要求書的全文中，除非上下文另有要求，否則“包含”這個詞及其變異例如“comprises”或“comprising”要理解為系指包括一個所述整體或步驟，或一群整體或步驟，但不排除任何一個其它整體或步驟，或任何一群其它整體或步驟。
具體實施例方式
本發(fā)明的二聚體分子在結(jié)構(gòu)上是與單體異黃酮化合物及其衍生物有關(guān)的。這里使用的“異黃酮”這一術(shù)語是就廣義而言的，以包括在一個1，2-二苯基丙烷體系上有一個從吡喃環(huán)伸出的側(cè)鏈苯基基團的稠環(huán)苯并吡喃分子。因此，統(tǒng)稱為異黃酮、異黃烯、異黃烷、異黃烷酮、異黃醇等的各類化合物，在這里通稱為異黃酮、異黃酮衍生物或類異黃酮分子。
“烷基”這一術(shù)語系指直鏈的和支鏈的烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。該烷基基團有1～10個碳原子、較好1～6個碳原子，更好是甲基、乙基、丙基或異丙基。該烷基基團可以任選地有下列基團中的一個或多個取代氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二(C1-C4烷基)氨基羰基、羥基、C1-C4烷基、甲酰氧基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4烷硫基、C3-C6環(huán)烷基或苯基。
“芳基”這一術(shù)語旨在包括苯基和萘基，而且可以任選地有下列基團中的一個或多個取代C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基或鹵素。
“鹵素”這一術(shù)語旨在包括氟、氯、溴和碘，較好是氟和氯，更好是氟。對諸如“鹵烷基”的提法包括一鹵代、二鹵代且可多達全鹵代的烷基基團。較好的鹵烷基基團是三氟甲基和五氟乙基。
本發(fā)明的化合物包括所有鹽類，例如酸加成鹽、陰離子型鹽和兩性離子型鹽、尤其包括藥物上可接受的鹽。
“藥物上可接受的鹽”這一術(shù)語系指一種有機的或無機的殘基，該殘基攜帶電荷，而且可以與一種諸如作為一種鹽中的一種抗衡陽離子或抗衡陰離子的醫(yī)藥劑配合給藥。醫(yī)藥上可接受的陽離子是業(yè)內(nèi)人士已知的，而且包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋅和季銨。醫(yī)藥上可接受的陰離子是業(yè)內(nèi)人士已知的，而且包括但不限于氯根、乙酸根、檸檬酸根、碳酸氫根和碳酸根。
二聚體異黃酮分子和衍生物只是最近才在文獻上出現(xiàn)。日本專利申請No.JP9067362-A(Sankyo公司)描述了聯(lián)異黃酮，是由一種單體的要么多個側(cè)鏈苯基基團要么一個側(cè)鏈苯基基團連接到另一種異黃酮單體的芳香族苯并吡喃環(huán)上的。該聯(lián)異黃酮據(jù)認(rèn)為可用來作為5-α-還原酶抑制劑。
C-C橋聯(lián)的聯(lián)異黃酮的合成也已經(jīng)有人通過2-溴甲基異黃酮衍生物的親核取代來描述(Al-Maharik等)。該雙烷基化反應(yīng)產(chǎn)生了通過2-甲基基團連接的橋聯(lián)聯(lián)異黃酮。已經(jīng)確認(rèn)無任何活性可歸因于這些新合成的聯(lián)異黃酮。
成鮮明對照的是，本發(fā)明的二聚體分子是通過該異黃酮吡喃環(huán)的4位連接到這兩個芳香環(huán)中任意一個上的。即，該吡喃環(huán)的4位連接到芳香族苯并吡喃環(huán)上(式I)，或連接到側(cè)鏈苯基基團上(式II)。
本發(fā)明的較好二聚體分子是用通式(Ia)和(IIa)描述的 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或鹵素，
R9是烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10獨立地是氫、烷基或芳基，R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或一種氨基酸，和R12是氫、烷基、鹵烷基、芳基或芳烷基，X是O、NR4或S，且符號“…”代表要么一個單鍵要么一個雙鍵，該化合物包括其醫(yī)藥上可接受的鹽，先決條件是，式(Ia)中，R5、R6、R7和R8中至少一個是氫；更好的是它們有下列取代基，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R9、OS(O)R9、烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、溴、氯或氟，R6是氫，R9是烷基、氟烷基或芳烷基，且X是O；還要好的是它們有下列取代基，其中R1和R6是氫，R2、R3、R5和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R9、烷基、芳基或芳烷基，R4和R7獨立地是羥基、OR9或OC(O)R9，R9是甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基，且X是O；和最好的是它們有下列取代基，其中R1和R6是氫，R2、R3、R5和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R9或甲基，R4和R7獨立地是羥基、OR9或OC(O)R9，R9是甲基，且X是O。
最好，式(I)和(II)的新型二聚體化合物是四乙酰氧基6-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃-3-烯-4′，7-二醇(2)6-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃-3-烯-4′，7-二醇(3)
四乙酰氧基6-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃烷-4′，7-二醇(4)6-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃烷-4′，7-二醇(5)6-(4-(4′，7-二甲氧基異黃烷))-4′，7-二甲氧基異黃-3-烯(6)6-(4-(4′，7-二甲氧基異黃烷))-4′，7-二甲氧基異黃烷(7)四乙酰氧基3′-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃-3-烯-4′，7-二醇(8)3′-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃-3-烯-4′，7-二醇(9)四乙酰氧基3′-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃烷-4′，7-二醇(10)3′-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃烷-4′，7-二醇(11)化合物2～11用以下結(jié)構(gòu)式表示

無意受理論限制，但相信本發(fā)明的二聚體分子是作為芳香環(huán)之一的親電子芳香族取代的結(jié)果而形成的。一般來說，植物系異黃酮化合物至少在該異黃酮骨架的4′-位和7位上有羥基。據(jù)認(rèn)為，這些給電子基團有助于親電子芳香族取代，并直接取代到該給電子取代基的鄰位或?qū)ξ簧稀?br> 在本發(fā)明的一種特別好的實施方案中，當(dāng)該單體用五氧化二磷脫水時，該異黃酮二乙氧基四氫黃豆苷(1)，R＝Ac，就發(fā)生偶合而生成一種二聚體分子。
(1)的環(huán)稠合苯環(huán)的親電子取代在7-氧取代基的α位上和環(huán)連接點的β位上優(yōu)先發(fā)生。據(jù)認(rèn)為，該β位是更可供利用的，因為其空間障礙小于該環(huán)連接點的α位的空間障礙。據(jù)認(rèn)為，該吡喃氧有助于通過該環(huán)稠合苯對親電子芳香族取代的活化而優(yōu)先于該側(cè)鏈苯基基團的取代的取代選擇性。
業(yè)內(nèi)人士眾所周知的其它合成方法也可以用于本發(fā)明的二聚體分子的合成。這樣的其它適用合成方法包括兩種黃酮或其衍生物的弗瑞德-克來福特烷基化偶合。典型的弗瑞德-克來福特反應(yīng)條件是與氯化鋁、三氟化硼或類似路易斯酸催化劑等試劑一起使用的。該偶合反應(yīng)不限于弗瑞德-克來福特型條件，還可以包括其它能產(chǎn)生“碳正離子”種的反應(yīng)條件，例如一種仲醇轉(zhuǎn)化成一種膦酸酯或類似易離去基團。氧化偶合反應(yīng)條件例如過氧化氫、稀高錳酸鹽、五氧化二磷或其它氧化性化合物也可以用于本發(fā)明二聚體分子的合成。
用一個橋聯(lián)基團連接兩種單體異黃酮化合物或衍生物也導(dǎo)致本發(fā)明的二聚體異黃酮分子。適用的二價橋聯(lián)基團包括例如-O-、-S-、-CH2-、-(C(R)H)n-、-NR-、或-C＝O。
在適用的地方，可以使用業(yè)內(nèi)人士已知的化學(xué)官能團保護、脫保護、合成子及其它技術(shù)，以有助于合成本發(fā)明的化合物及其它起始原料。
較好的起始黃酮單體-二乙酰氧基四氫黃豆苷(1)R＝Ac-可以用業(yè)內(nèi)已知的標(biāo)準(zhǔn)程序得到。關(guān)于(1)和相關(guān)異黃酮生產(chǎn)的有用合成方法，請具體地參照已出版的國際專利申請WO98/08503和WO00/49009及其中引用的參考文獻(Novogen Research Pty Ltd)。
然而，本發(fā)明中使用的異黃酮單體可以從業(yè)內(nèi)人士可以容易地識別的任何數(shù)目來源衍生。例如，該異黃酮可以市購，也可以從植物源提取。業(yè)內(nèi)人士將能容易地識別那些可以用來衍生本發(fā)明中使用的適用異黃酮衍生物的適用植物種，然而，本發(fā)明中具體使用的植物包括鷹嘴豆屬、大豆屬、車軸草(三葉草)屬等。更好的是，異黃酮提取物是從歐亞大陸苜?；虻叵萝俎俚玫降?。
異黃酮提取物可以用業(yè)內(nèi)已知的任何數(shù)目技術(shù)制備。例如，適用的異黃酮提取物可以用水/有機溶劑萃取法從天然植物源制備。要知道的是，異黃酮提取物可以從一個單一植物種的任何單一組織或者其兩種或多種不同組織的組合來制備。類似地，提取物可以從一種含有來自兩個或多個不同植物種的組織的非均相混合物的起始原料制備。
一般地說，在從植物材料制備異黃酮提取物的情況下，該材料可以粉碎或切斷成較小的片段、部分地粉碎或切斷成較小的片段、并與水和有機溶劑例如水可混溶有機溶劑接觸。替而代之，該植物材料未經(jīng)任何預(yù)處理就與水和有機溶劑接觸。水與有機溶劑之比一般可以在1∶10～10∶1的范圍內(nèi)，而且可以例如包含等比例的水和溶劑、或1％～30％(v/v)有機溶劑?？梢允褂萌魏斡袡C溶劑或此類溶劑的混合物。該有機溶劑可以較好是C2-10、更好C1-4有機溶劑(例如甲醇、氯仿、乙醇、丙醇、丙二醇、赤蘚醇、丁醇、丁二醇、乙腈、乙二醇、乙酸乙酯、縮水甘油、甘油、二羥基丙酮或丙酮)。任選地，水/有機溶劑混合物可以包括一種能使異黃酮苷裂解成苷元形式的酶。該混合物可激烈攪拌，從而形成一種乳狀液。該混合物的溫度范圍可以例如從常溫到沸騰溫度。暴露時間可以在1小時～若干周之間。一個方便的提取周期是在90℃24小時。該提取物可以與未溶解的植物材料分離開，和諸如通過蒸餾、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或其它溶劑脫除標(biāo)準(zhǔn)程序來脫除有機溶劑。所得到的、含有水溶性成分和非水溶性成分的提取物可以干燥，以給出一種含有異黃酮的提取物，后者可以用按照本發(fā)明的一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體、賦形劑和/或輔助劑配制。
按照以上段落中提供的描述制作的提取物可以含有少量油，該油包括呈其苷元形式的異黃酮(本文中簡稱為異黃酮)。這種富含異黃酮的油可以進行HPLC處理以調(diào)整異黃酮比例，或者當(dāng)它有所希望的異黃酮比例時可以諸如在二氧化硅的存在下干燥并用一種或多種載體、賦形劑和/或輔助劑配制以給出一種含有異黃酮的提取物。替而代之，所述少量油中含有的異黃酮可以通過向該油中添加一種非水溶性有機溶劑例如已烷、庚烷、辛烷、丙酮或者此類溶劑中一種或多種的混合物來進一步濃縮。一個實例是對油的溶解性高但對異黃酮的溶解性低的80％己烷/20％丙酮(w/w)。該油容易分配到有機溶劑中，而富含異黃酮的提取物則從溶液中沉降出來。所回收的提取物可以諸如在一臺烘箱中于50℃～約120℃干燥、然后用一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體、賦形劑和/或輔助劑配制。
其它適用方法可以參閱Chang等的文獻，該文獻公開了適合于各種異黃酮及其衍生物的合成的方法。
式(Ia)和(IIa)中所示二聚體異黃酮結(jié)構(gòu)具有將這兩種單體結(jié)構(gòu)之間構(gòu)象限制到一種矩形關(guān)系的固有能力。假設(shè)該矩形關(guān)系的表觀較大構(gòu)象剛性和將H鍵供體的置換限定在該二聚體的配位結(jié)合疇單體段內(nèi)的固有能力導(dǎo)致該單體對細(xì)胞受體的正常興奮作用的調(diào)節(jié)。在大多數(shù)情況下該調(diào)節(jié)導(dǎo)致生物學(xué)活性上調(diào)，而在一些情況下它導(dǎo)致該活性下調(diào)。即，在很大程度上可以根據(jù)從篩選此類化合物的大型知識庫的經(jīng)驗建立的已知結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系預(yù)測的、該單體的生物學(xué)形象，是無法用該二聚體形式預(yù)測的。以從單體形式向二聚體形式的轉(zhuǎn)化來調(diào)節(jié)的功能如下hER-α和hER-β的興奮作用和拮抗作用的絕對水平以及這兩種受體類型的興奮作用/拮抗作用的相對水平；5-α-還原酶和17-β-甾族脫氫酶的抑制；抗氧化作用；癌細(xì)胞的有絲分裂停滯和程序死亡誘發(fā)；前列腺素和炎性胞質(zhì)分裂素釋放；血管活性；高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平。
因此，本發(fā)明者等令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的二聚體分子奉獻了為以上列舉的一系列重要人體疾病和失調(diào)的治療和預(yù)防而指征的一個新化合物家族。這些疾病和失調(diào)包括癌癥、炎性失調(diào)、自體免疫失調(diào)、心血管失調(diào)、和與雌激素受體活化相聯(lián)系的失調(diào)。
具體地說，本發(fā)明的二聚體化合物，通過其抑制癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)程序死亡的強大能力，顯示出癌癥預(yù)防和治療方面的用途，這個任何一位業(yè)內(nèi)人士都會理解的術(shù)語涵蓋身體中包括上皮類型、間質(zhì)類型和神經(jīng)類型的任何組織或所有組織的良性和惡性的異常增長。這包括但不限于癌、腺癌、肉瘤、胚細(xì)胞瘤、腺瘤、淋巴瘤、白血病、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和黑素瘤。
具體地說，本發(fā)明的二聚體化合物，通過其充當(dāng)h-ERβ興奮劑的強大能力，尤其能給絕經(jīng)前后和絕經(jīng)年齡的婦女提供雌激素支持，并預(yù)防和治療一般認(rèn)為代表甾族雌激素急性退隱的問題例如血管舒縮癥狀(熱潮紅和盜汗)和情緒癥狀(焦慮、抑郁、情緒波動)，一般認(rèn)為代表甾族雌激素亞急性退隱的問題例如尿失禁和膀胱下垂，以及一般認(rèn)為代表甾族雌激素慢性退隱的問題例如骨質(zhì)稀少癥和骨質(zhì)疏松癥、以及老年性癡呆。
具體地說，本發(fā)明的二聚體化合物，通過其充當(dāng)h-ERα拮抗劑的強大能力，能預(yù)防或治療絕經(jīng)前婦女中一般視為與h-ERα受體的過度刺激相聯(lián)系并導(dǎo)致如下癥狀的病癥周期性乳腺痛、子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜增生、子宮肌瘤、多囊性卵巢病、和經(jīng)前期綜合征。
具體地說，本發(fā)明的二聚體化合物，通過其誘導(dǎo)血管舒張和減少血管痙攣的強大能力，顯示出在治療和預(yù)防一般認(rèn)為要么有偶然地要么間接地與血管加壓相聯(lián)系的并涵蓋但不限于高血壓和偏頭痛的失調(diào)方面的用途。
具體地說，本發(fā)明的二聚體化合物，通過其拮抗炎性過程和調(diào)節(jié)免疫過程的強大能力，顯示出在預(yù)防和治療一般認(rèn)為與過度發(fā)炎和障礙性免疫功能相聯(lián)系的失調(diào)并涵蓋但不限于胃腸道炎性病癥，包括炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、和硬化膽管炎、以及滑液膜炎性失調(diào)包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面的用途。
具體地說，本發(fā)明的二聚體化合物，通過其充當(dāng)抗氧劑的強大能力，顯示出在預(yù)防和治療一般認(rèn)為與導(dǎo)致變性變化的氧化作用相聯(lián)系的病癥包括諸如白內(nèi)障、光化損傷、和動脈粥樣硬化等病癥方面的用途。
具體地說，本發(fā)明的二聚體化合物，通過其抑制雄核發(fā)育的強大能力，顯示出在預(yù)防和治療一般認(rèn)為(要么偶然地要么間接地)與雄激素的異常功能相聯(lián)系的病癥且包括但不限于男性型禿發(fā)(脫發(fā)遺傳)和前列腺腺瘤方面的用途。
按照本發(fā)明的治療處理中所需要的式I和II的一種或多種化合物的數(shù)量將取決于許多因素，包括特定的施用、所使用特定化合物的性質(zhì)、所治療的病癥、給藥方式、和患者狀況。式I或II的化合物可以以一種像慣常實踐那樣的方式和數(shù)量給藥。見例如Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，1299(7th Edition，1985)。所利用的具體劑量將取決于所治療的病癥、治療對象的狀態(tài)、給藥路線、和以上指出的其它眾所周知因素。一般來說，每位患者的日劑量可以在0.1mg～2g、典型地在0.5mg～1g、較好在20mg～200mg的范圍內(nèi)。
本文中所述治療指征治療用醫(yī)藥組合物的生產(chǎn)，典型地是通過混合本發(fā)明的化合物(為方便起見，以下簡稱為“活性化合物”)與業(yè)內(nèi)眾所周知的一種或多種醫(yī)藥上或獸醫(yī)上可接受的載體和/或賦形劑來制備的。
該載體當(dāng)然必須在可與該配方中任何其它成分兼容的意義上可接受而且必須不危害受治療者。該載體或賦形劑可以是固體的或液體的或兼而有之，而且較好是用該化合物配制成為一種單元劑量例如一種片劑，后者可以含有0.5～59wt％活性化合物、或可高達100wt％活性化合物。本發(fā)明的配方中可以摻入一種或多種活性化合物，該配方可以用任何一種眾所周知的藥學(xué)技術(shù)制備，該技術(shù)的基本組成為混合各成分，任選地包括一種或多種輔助成分。
本發(fā)明的配方包括適用于經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)眼、經(jīng)頰(例如經(jīng)舌下)、非經(jīng)腸(例如經(jīng)皮下、經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)皮內(nèi)、或經(jīng)靜脈內(nèi))和經(jīng)皮給藥的那些，盡管在任何給定的情況下最適用的途徑將取決于所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，還取決于所使用的特定活性化合物的性質(zhì)。
適用于經(jīng)口給藥的配方可以制成分立單元，例如膠囊劑、香囊劑、錠劑、或片劑，每單元含有預(yù)定量的活性化合物；制成散劑或顆粒劑；制成水或非水液體中的溶液劑或懸浮液劑；或制成水包油型或油包水型乳狀液劑。這樣的配方可以用任何適用的藥學(xué)方法制備，該方法包括使該活性化合物和一種適用載體(可以含有一種或多種如上所述輔助成分)締合的步驟。一般來說，本發(fā)明配方的制備是使該活性化合物與一種液體或微細(xì)固體載體或兼而有之均勻且充分地混合，然后必要時使所得到的混合物成形以形成一種單元劑量。例如，片劑可以通過壓縮或模塑一種含有該活性化合物和任選地一種或多種輔助成分的粉末或顆粒來制備。壓縮的片劑可以通過在一臺適用機器上壓縮任選地與一種粘結(jié)劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、和/或表面活性劑/分散劑混合的、能自由流動的該化合物例如粉末或顆粒來制備。模塑的片劑可以通過在一臺適用機器上模塑用一種惰性液體粘結(jié)劑加濕的粉末狀化合物來制作。
適用于經(jīng)頰(經(jīng)舌下)給藥的配方包括在一種通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的矯味矯臭基劑中包含該活性化合物的錠劑；以及在一種諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基劑中包含該化合物的軟錠劑。
適用于非經(jīng)腸給藥的本發(fā)明組合物方便地包含該活性化合物的無菌水基制劑，該制劑較好是與意向受體的血液等滲的。這些制劑較好是經(jīng)靜脈內(nèi)給藥的，盡管給藥也可以借助于皮下注射、肌內(nèi)注射、或皮內(nèi)注射進行。這樣的制劑可以通過使該化合物與水或甘氨酸緩沖劑混合并使所得到的溶液滅菌和與血液等滲而方便地制備。按照本發(fā)明的可注射配方一般含有0.1％～60％(w/v)活性化合物，而且以0.1ml/分鐘/kg的速率給藥。
適用于經(jīng)直腸給藥的配方較好制成單元劑量栓劑。這些可以通過使該活性化合物與一種或多種慣常固體載體例如可可脂混合、然后使所得到的混合物成形來制備。
適用于對皮膚局部給藥的配方或組合物取軟膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑、或油劑的形式?？梢允褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類、及其中兩種或多種的組合。該活性化合物一般是0.1～0.5wt％、例如0.5～2wt％的濃度存在的。這樣的組合物的實例包括化妝品皮膚用霜劑。
適用于經(jīng)皮給藥的配方可以制成分立的貼劑，從而能與受體的表皮保持緊密接觸一段長時間。這樣的貼劑是作為一種諸如關(guān)于所述活性化合物的0.1M～0.2M濃度的任選地緩沖的水溶液而適當(dāng)?shù)睾性摶钚曰衔锏摹?br> 適用于經(jīng)皮給藥的配方也可以用離子電滲療法(見例如Panchagnula等)投遞，而且典型地取該活性化合物的一種任選地緩沖的水溶液的形式。適用的配方包含檸檬酸鹽或Bis/Tris緩沖劑(pH6)或乙醇/水，且含有0.1M～0.2M有效成分。
該活性化合物可以以食品的形式提供，例如添加到、混合進、涂布、組合、否則添加進一種食品中。食品這一術(shù)語是在其最可能廣闊的意義上使用的，而且包括液體配方例如飲料，包括乳制品及其它食品，例如health bars、甜點等。含有本發(fā)明化合物的食品配方可以容易地按照標(biāo)準(zhǔn)實踐來制備。
適用于吸入的配方可以作為一種呈溶液、懸浮液或乳狀液形式的噴霧組合物投遞。該吸入噴霧組合物可以進一步包含一種醫(yī)藥上可接受的推進劑例如二氧化碳或氧化亞氮。
本發(fā)明組合物也可以以營養(yǎng)強化劑形式對人給藥。摻入了該有效成分的營養(yǎng)強化劑可以通過在一種食品的制備過程中向該食品中添加該組合物來制備。可以使用任何食品，包括但不限于肉類例如粉碎的肉類、乳化的肉類和鹽水腌漬的肉類；飲料例如營養(yǎng)飲料、運動飲料、蛋白質(zhì)強化飲料、果汁、乳品、乳替代品、和減肥飲料；奶酪例如硬奶酪、軟奶酪、奶油干酪、酪農(nóng)干酪；冷凍的甜點例如冰淇淋、冰奶、低脂肪冷凍甜點、和非乳品冷凍甜點；酸乳酪；湯類；布丁類；烘烤食品；色拉調(diào)味品；和浸涂類食品例如蛋黃醬、人造黃油、黃油、黃油代用品、及其它含脂肪涂布食品。該組合物是以一種選擇得能給該食品的消費者投遞所希望劑量的該組合物的數(shù)量添加到該食品中的。
本發(fā)明的化合物有強烈的抗氧劑活性，從而在醫(yī)藥和獸醫(yī)用途上、在化妝品例如防止皮膚老化的皮膚霜劑上、在防曬劑上、在食品、保健飲料、香波等上得到廣泛應(yīng)用。
已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，式I或II的化合物與維生素E協(xié)同相互作用，能防止脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及其它生物學(xué)分子發(fā)生氧化。
因此，本發(fā)明的一個進一步方面提供了一種組合物，包含式I和II的一種或多種化合物、維生素E、和任選地一種醫(yī)藥上、獸醫(yī)藥上或化妝品上可接受的載體和/或賦形劑。
治療方法、用途和組合物可用于對人類或動物例如陪伴和家養(yǎng)動物(如狗和貓)、鳥(如雞、火雞、鴨)、畜類動物(如牛、綿羊、豬、山羊)等給藥。
本文中使用的“治療” (或“處理”)這一術(shù)語要在其最廣泛的范疇內(nèi)來考慮。這個術(shù)語不一定意味著將一只動物治療得直至完全康復(fù)。因此，“治療”包括某一特定病癥的癥狀或嚴(yán)重性的改善，或者預(yù)防要不然減少某一特定病癥發(fā)展的風(fēng)險。
本文中使用的“醫(yī)藥上可接受的載體、賦形劑、輔助劑和/或稀釋劑”應(yīng)當(dāng)取得能包括認(rèn)為可用于制備醫(yī)藥組合物的任何一種載體、賦形劑、輔助劑和/或稀釋劑。這樣的載體、賦形劑、輔助劑或稀釋劑一般將是安全的、無毒的、而且無論生物學(xué)上還是其它方面都不是所不希望的。這個術(shù)語也包括對于獸醫(yī)藥用途以及人類醫(yī)藥用途均可接受的載體、賦形劑、輔助劑或稀釋劑。本文中使用的“醫(yī)藥上可接受的載體、賦形劑、輔助劑和/或稀釋劑”這個術(shù)語包括此類物質(zhì)之一或不止其中一種。
以下參照下列非限制性實施例進一步描述本發(fā)明。
實施例實施例1四乙酰氧基6-(3-(異黃烷-4′，7-二醇))異黃-3-烯-4′，7-二醇(2)的合成大約1∶1順式和反式二乙酰氧基四氫黃豆苷(1)的混合物(300g)溶解于干燥二氯甲烷中，在一種氮氣床下于15℃攪拌直至所有材料已經(jīng)溶解。在猛烈攪拌下迅速添加五氧化二磷(500g)，反應(yīng)繼續(xù)4～6小時。然后，該反應(yīng)混合物經(jīng)由一種硅膠床過濾，該二聚體結(jié)構(gòu)有比單體側(cè)產(chǎn)品低的Rf。該二聚體化合物通過用乙酸乙酯的選擇性重結(jié)晶進一步精制。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.40(2H，d，J＝8Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝8Hz)，6.90(1H，d J＝7.6Hz)，6.75(1H，d，J＝1.5Hz)，6.65(1H，bss)，6.63(1H，brs)，6.60(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，6.58(1H，brs)，5.05(2H，brs)，4.38(1H，dd，J＝9,3Hz)，4.30(1H brd，J＝7Hz)，4.25(1H，dd，J＝9,6Hz)，3.38(1H，m)，2.32(3H，s)，2.30(3H，s)2.28(3H，s)，2.08(3H，brs)實施例26-(3-(異黃烷-4′，7-二醇))異黃-3-烯-4′，7-二醇(3)的合成向四乙酰氧基6-(3-(異黃烷-4′，7-二醇))異黃-3-烯-4′，7-二醇(0.2g)在絕對乙醇(2.0ml)中的懸浮液中添加咪唑(0.166g)。混合物在氮氣下回流12小時。溶液在真空下濃縮，添加去離子水(10ml)使產(chǎn)物沉淀出來。該混合物留在電冰箱中過夜。將灰白色固體濾出、冷凍干燥，給出(0.1g，67％)游離苯酚型二聚體化合物。
1H NMR(D6-DMSO，400MHz)9.1(4H，br，OH)，7.26(2H，d，J＝7.6Hz)，7.04(2H，d，J＝7.6Hz)，6.72(2H，d，J＝7.6Hz)，6.61(1H，s)，6.60(2H，d，J＝7.6Hz)，6.56(1H，s)，6.46(1H，d，J＝8Hz)，6.25(1H，s)，6.22(1H，brd，J＝8Hz)，6.20(1H，brs)，4.95(2H，s)，4.44(1H，d，J＝8.4Hz)，4.13(1H，dd，J＝11，3.3Hz)，4.06(1H，dd，J＝11，7.7Hz)，3.28(1H，ddd，J＝8.4，7.7，3.3Hz).
實施例3雌激素受體結(jié)合試驗使用一種市售雌激素受體結(jié)合試劑盒，測定了四苯酚型二聚體(結(jié)構(gòu)3)和四乙氧基二聚體(結(jié)構(gòu)2)與雌激素受體α和β相互作用的能力。這種試劑盒采用一種競爭結(jié)合試驗來測定試驗化合物對重組體人雌激素受體α(ER-α)和β(ER-β)的相對結(jié)合親和性。簡而言之，將重組體人雌激素受體α或β添加到熒光標(biāo)記的雌激素配體中，生成一種顯示出高熒光偏振作用的雌激素配體/受體絡(luò)合物。然后，把該絡(luò)合物添加到濃度遞減的競爭者試驗化合物中。利用試驗化合物存在下偏振作用的漂移，確定試驗化合物對雌激素受體的相對親和性。當(dāng)利用制造商的說明進行試驗時，我們測定置換50％結(jié)合熒光雌激素配體所需要的雌二醇濃度(EC50)對于ER-α為0.011μM，而對于ER-β為0.006μM，這與發(fā)表的數(shù)值是一致的(Bolger等，1998)。四苯酚型二聚體(結(jié)構(gòu)3)顯示出對雌激素受體α和β同等的結(jié)合親和性(ER-α0.35±0.05μM；ER-β0.37±0.05μM)，然而四乙酰氧基二聚體(結(jié)構(gòu)2)并沒有結(jié)合任意一種受體。
實施例4抗癌活性使用一組人體腫瘤細(xì)胞系，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤(C6)、前列腺癌(PC3)、乳腺癌(MCF-7)、軟組織癌(Kym-1)和肺癌(NCI-H23和NCI-H460)，評價了四苯酚二聚體(結(jié)構(gòu)3)和四乙氧基二聚體(結(jié)構(gòu)2)的抗癌潛力。細(xì)胞毒性試驗是按照Alley等1988年的方法進行的。使各細(xì)胞系對不同濃度的試驗化合物暴露某一固定時間。在試驗結(jié)束時，用氫受體試劑溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)測定各該細(xì)胞群的生存性。與對照組相比抑制50％細(xì)胞生長所需要的化合物濃度(IC50)是該化合物有效性的一種指標(biāo)。(即，抑制50％正常細(xì)胞增殖所需要的化合物濃度越低，就越有效。)兩種二聚體都顯示出對所試驗的癌癥類型的強烈抗癌活性(表1)。
表1兩種二聚體異黃酮對腫瘤細(xì)胞系的IC50測定二聚體 MCF-7 PC3 C6 Kym-1 NCI- NCI-神經(jīng)膠質(zhì)瘤H460 H23結(jié)構(gòu)3 18±2 13.5 17.5 3.2 14.4 13.5結(jié)構(gòu)2 10±5 6NT NTNT7.3NT＝未測試本說明書中對任何一種先有技術(shù)的參照都不是且不應(yīng)視為一種謝忱或以任何形式表明該先有技術(shù)構(gòu)成本努力領(lǐng)域中常用一般知識的一部分。
業(yè)內(nèi)人士將會知道，本文中所述的發(fā)明可進行除具體描述的那些外的其它變異和改良。要理解的是，本發(fā)明包括所有這樣的變異和改良。本發(fā)明也包括本說明書中個體地或集體地提到或指出的所有步驟、特色、組合物和化合物，以及所述步驟或特色中任何兩個或多個的任何組合和所有組合。
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權(quán)利要求
1.通式(I)或(II)的化合物 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或鹵素，R9是烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10獨立地是氫、烷基或芳基，R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或一種氨基酸，和R12是氫、烷基、鹵烷基、芳基或芳烷基，X是O、NR4或S，且符號“…”代表要么一個單鍵要么一個雙鍵，該化合物包括其醫(yī)藥上可接受的鹽，先決條件是，式(I)中，R5、R6、R7和R8中至少一個是氫。
2.權(quán)利要求1的化合物，選自通式(Ia)和(IIa)的化合物 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或鹵素，R9是烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10獨立地是氫、烷基或芳基，R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或一種氨基酸，和R12是氫、烷基、鹵烷基、芳基或芳烷基，X是O、NR4或S，且符號“…”代表要么一個單鍵要么一個雙鍵，該化合物包括其醫(yī)藥上可接受的鹽，先泱條件是，式(Ia)中，R5、R6、R7和R8中至少一個是氫。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R9、OS(O)R9、烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、溴、氯或氟，R6是氫，R9是烷基、氟烷基或芳烷基，且X是O。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R6是氫，R2、R3、R5和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R9、烷基、芳基或芳烷基，R4和R7獨立地是羥基、OR9或OC(O)R9，R9是甲基、乙基、丙基、異丙基或三氟甲基，且X是O。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R6是氫，R2、R3、R5和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)R9或甲基，R4和R7獨立地是羥基、OR9或OC(O)R9，R9是甲基，且X是O。
6.權(quán)利要求5的化合物，選自四乙酰氧基6-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃-3-烯-4′，7-二醇(2)6-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃-3-烯-4′，7-二醇(3)四乙酰氧基6-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃烷-4′，7-二醇(4)6-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃烷-4′，7-二醇(5)6-(4-(4′，7-二甲氧基異黃烷))-4′，7-二甲氧基異黃-3-烯(6)6-(4-(4′，7-二甲氧基異黃烷))-4′，7-二甲氧基異黃烷(7)四乙酰氧基3′-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃-3-烯-4′，7-二醇(8)3′-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃-3-烯-4′，7-二醇(9)四乙酰氧基3′-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃烷-4′，7-二醇(10)3′-(4-(異黃烷-4′，7-二醇))-異黃烷-4′，7-二醇(11)。
7.式(I)或(II)的化合物的制備工藝，該工藝包含式(III)化合物與一種偶合劑的反應(yīng) 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨立地是氫、羥基、OR9、OC(O)H、OC(O)R9、OS(O)R9、OSi(R10)3、C(O)R11、CO2R12、烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、硫、烷硫基、氨基、烷胺基、二烷胺基、硝基或鹵素，R9是烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，R10獨立地是氫、烷基或芳基，R11是氫、烷基、芳基、芳烷基或一種氨基酸，和R12是氫、烷基、鹵烷基、芳基或芳烷基，OR13是羥基、另一種離去基團或一個吸電子基團，X是O、NR4或S，且符號“…”代表要么一個單鍵要么一個雙鍵，該化合物包括其醫(yī)藥上可接受的鹽，先泱條件是，式(I)中，R5、R6、R7和R8中至少一個是氫。
8.權(quán)利要求7的工藝，其中，式(I)或(II)的化合物如權(quán)利要求2～6中任何一項所定義的。
9.權(quán)利要求7或8的工藝，其中，該偶合劑是五氧化二磷、過氧化氫、高錳酸鹽或一種路易斯酸。
10.一種疾病或失調(diào)的治療、預(yù)防或改善的方法，該方法包括對受治療者給藥某一治療有效量的式(I)和(II)的一種或多種化合物的步驟，其中，該疾病或失調(diào)選自下列組成的一組(a)身體所有組織中癌癥的所有形式(惡化前的、良性的和惡性的)，在這一方面，該化合物可以用來作為抗癌治療的唯一形式，或與抗癌治療的其它形式包括但不限于放射療法和化學(xué)療法組合使用；(b)與身體任何組織中異?；蜷L期性炎性反應(yīng)相聯(lián)系的疾病和失調(diào)，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱殼炎、炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、硬化膽管炎；(c)丘疹小結(jié)狀皮膚損害，包括但不限于肉樣瘤病、血管肉瘤、卡波濟肉瘤、彌散性體血管角質(zhì)瘤；(d)丘疹鱗狀皮膚損害，包括但不限于牛皮癬、鮑恩病(癌前皮炎)、和賴特爾病(綜合征)；(e)以皮膚退化性變化為特征的光化損害，包括但不限于光化性角化病、光敏性疾病、和起皺紋；(f)與對身體內(nèi)任何組織有影響的異常血管生成相聯(lián)系的疾病和失調(diào)，包括但不限于血管瘤和毛細(xì)管擴張；(g)骨髓增生性失調(diào)，包括但不限于巨成紅細(xì)胞疾病、脊髓發(fā)育不良綜合征、真性紅細(xì)胞增多、血小板增多癥和骨髓纖維變性；(h)以異常免疫反應(yīng)為特征的自體免疫疾病，包括但不限于多發(fā)性硬化、l型糖尿病、全身性紅斑狼瘡、和膽汁性肝硬變；(i)以神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的退行性變化為特征的神經(jīng)變性疾病和失調(diào)，包括但不限于帕金森病、阿爾茨海默病、肌肉營養(yǎng)障礙、Lou-Gehrig病、運動神經(jīng)疾病；(j)與血管壁內(nèi)的退行性變化相聯(lián)系的疾病和失調(diào)，包括但不限于動脈粥樣硬化、粉瘤、冠狀動脈疾病、中風(fēng)、心肌梗塞、高血壓性血管病、惡性高血壓、閉塞性血栓性血管炎、纖維肌性發(fā)育不良；(k)與異常免疫反應(yīng)相聯(lián)系的疾病和失調(diào)，包括但不限于皮膚肌炎和硬皮瘤；(l)與眼內(nèi)變性變化相聯(lián)系的疾病和失調(diào)，包括但不限于白內(nèi)障、黃斑變性、視網(wǎng)膜萎縮。
11.權(quán)利要求10的方法，其中，該失調(diào)或疾病選自(i)與異常雌激素/雄激素平衡相聯(lián)系的婦女病癥，包括但不限于周期性乳腺痛、痤瘡(粉剌)、痛經(jīng)、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、卵巢囊腫、經(jīng)前期綜合征、急性絕經(jīng)癥狀、骨質(zhì)疏松癥、老年性癡呆、不育癥；和(ii)與異常雌激素/雄激素平衡相聯(lián)系的男人病癥，包括但不限于良性前列腺肥大、不育癥、男子女性型乳房、脫發(fā)遺傳和各種其它形式的禿發(fā)。
12.式(I)和(II)的一種或多種化合物的用途，用于制造一種失調(diào)或疾病治療用藥劑。
13.式(I)和(II)的一種或多種化合物的用途，作為一種抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。
14.一種疾病或失調(diào)的治療、預(yù)防或改善用藥劑，該藥劑包含式(I)或(II)的一種或多種化合物。
15.一種醫(yī)藥組合物，包含與一種或多種藥物載體和/或賦形劑配合的、式(I)和(II)的一種或多種化合物。
16.一種飲料或食品，含有式(I)和(II)的一種或多種化合物。
17.一種組合物，包含式(I)和(II)的一種或多種化合物、維生素E、和任選地一種醫(yī)藥上、獸醫(yī)藥上或化妝品上可接受的載體和/或賦形劑。
全文摘要
通式(I)或(II)的一種化合物，式中，X是O、NR
文檔編號A61P25/16GK1505618SQ02809019
公開日2004年6月16日 申請日期2002年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月8日
發(fā)明者A·希頓, G·E·凱利, N·庫馬, A 希頓, 凱利 申請人:諾沃根研究股份有限公司