專利名稱：含n－(5－{4－[4－甲基－(1－哌嗪基)甲基]－苯甲酰氨基}－2－甲基苯基)－4－(3 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在溫血動物、特別是人中治療增生疾病或者急性或慢性移植排斥反應的方法，該方法包括給予所述動物包括以下藥物的組合(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)選自抗腫瘤藥、特別如這里定義的抗腫瘤藥、和能有效治療急性或慢性移植排斥反應的藥物的化療藥；同時、分別或依次使用、特別是用于延遲增生疾病、尤其是實體瘤疾病發(fā)展或治療上述疾病的含有如上定義的(a)和(b)以及任選至少一種可藥用載體的聯(lián)合形式；含有該聯(lián)合形式的藥物組合物；該聯(lián)合形式在制備用于延遲增生疾病發(fā)展或治療增生疾病的藥物中的用途；含有該聯(lián)合形式的商業(yè)包裝或產(chǎn)品。
已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，如這里定義的組合物的抗腫瘤效果，例如特別是延遲增生疾病發(fā)展或者治療增生疾病、特別是治療對其它化療藥(已知的抗腫瘤藥)無效的腫瘤的效果，和/或治療急性或慢性移植排斥反應的效果優(yōu)于組合組分之一單獨治療得到的效果，即優(yōu)于僅使用如上定義的組分(a)和(b)之一單獨治療得到的效果。
因此，本發(fā)明涉及一種在溫血動物中治療增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反應的方法，該方法包括給予所述動物含一定量以下藥物、可在治療增生疾病或者急性或慢性移植排斥反應時產(chǎn)生協(xié)同治療效果的組合(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)選自抗腫瘤藥和能有效治療急性或慢性移植排斥反應的藥物的化療藥，其中化合物也可以其可藥用鹽的形式存在。
本發(fā)明另一方面涉及聯(lián)合形式，如聯(lián)合制劑或藥物組合物，其含有(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)選自抗腫瘤藥和能有效治療急性或慢性移植排斥反應的藥物的化療藥以及任選含至少一種可藥用載體，其中活性成分以游離或可藥用鹽的形式存在；同時、分別或依次使用。
這里使用的術(shù)語“聯(lián)合制劑”特別指“試劑盒”，即如上定義的組分(a)和(b)可分別或者通過含不同量的組分(a)和(b)的固定組合物給藥，即同時或在不同時間點給藥。試劑盒的各組分可例如同時或按時間順序給藥，試劑盒任一組分可在不同時間點給藥，具有相同或不同的時間間隔。特別優(yōu)選各組分聯(lián)合使用治療疾病的效果優(yōu)于僅使用組分(a)和(b)之一得到的效果的時間間隔。以聯(lián)合制劑形式給藥的組分(a)和(b)的總量的比率可以改變，例如為了適應待治療患者亞群的需要或者由于其特定疾病、年齡、性別、體重等有不同要求的個體患者的需要。優(yōu)選至少產(chǎn)生一種有利效果，例如組分(a)和(b)的效應相互作用，特別是協(xié)同作用，例如超乎相加的效果、額外的有利效果、副作用減少以及在組分(a)和(b)兩者或之一沒有到達有效劑量時產(chǎn)生的聯(lián)合治療效果，特別優(yōu)選組分(a)和(b)之間強的協(xié)同作用。
這里使用的術(shù)語“延遲發(fā)展”指對處于待治療疾病的前期或早期的患者共同給藥，其中患者例如處于診斷疾病形成之前或者患者處于疾病狀態(tài)，例如處于醫(yī)學治療或處于由于意外產(chǎn)生的病情，在這種情況下可能出現(xiàn)相應的疾病。
術(shù)語“實體瘤”特別指乳腺癌、結(jié)腸癌和通常是胃腸道癌、肺癌、特別是小細胞肺癌和非小細胞肺癌、頭和頸癌、泌尿生殖器癌如子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌或膀胱癌、霍奇金病或Kaposi’s肉瘤。本發(fā)明的組合可抑制液體性腫瘤、特別是實體瘤的生長。此外，根據(jù)腫瘤的類型和使用的特定組合，可減小腫瘤的體積。這里公開的組合也適合于預防腫瘤轉(zhuǎn)移擴散和微轉(zhuǎn)移灶的生長或發(fā)展。這里公開的組合特別適合于治療預后不好的患者，例如患有非小細胞肺癌的預后不好的患者。
應當理解的是組分(a)和(b)同樣包括其可藥用鹽。如果這些組分(a)和(b)含例如至少一個堿性中心，那么它們可形成酸加成鹽。如果希望，可形成相應的、含一個額外的堿性中心的酸加成鹽。含酸性基團(例如COOH)的組分(a)和(b)可與堿生成鹽。因此組分(a)或(b)或其可藥用鹽可以水合物形式或包括其它用于結(jié)晶的溶劑的形式使用。N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，即組分(a)，在本發(fā)明中優(yōu)選以其單甲磺酸鹽形式使用(STI571)。
組分(a)可按照WO99/03854中描述的內(nèi)容制備和給藥，特別是N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的單甲磺酸鹽可按照WO99/03854實施例4和6中描述的方法配制。
這里使用的術(shù)語“抗腫瘤藥”包括但不局限于芳香酶抑制藥、抗雌激素藥、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑、微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝藥物、鉑化合物、減小蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、戈那瑞林激動藥、抗雄激素藥、雙膦酸酯和曲妥單抗。
這里使用的術(shù)語“芳香酶抑制藥”指能抑制雌激素生成，即將雄甾烯二酮和睪酮底物分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇的化合物。該術(shù)語包括但不局限于甾類，尤其是依西美坦和福美坦，和特別是非甾類，尤其是氨魯米特、伏氯唑、法倔唑和阿那曲唑，和非常特別是來曲唑。依西美坦可以例如市售形式如商標為AROMASINTM的形式給藥。福美坦可以例如市售形式如商標為LENTARONTM的形式給藥。法倔唑可以例如市售形式如商標為AFEMATM的形式給藥。阿那曲唑可以例如市售形式如商標為ARIMIDEXTM的形式給藥。來曲唑可以例如市售形式如商標為FEMARATM或FEMARTM的形式給藥。來曲唑已經(jīng)在歐洲專利No.0 236 940(1987年9月16日公開)、美國專利No.4,978,672(1990年12月18日公開)以及日本專利No.2018112中均以申請人的名義具體描述了。氨魯米特可以例如市售形式如商標為ORIMETENTM的形式給藥。本發(fā)明的組合含有抗腫瘤藥，其為對治療激素受體陽性乳腺瘤特別有效的芳香酶抑制藥。
這里使用的術(shù)語“抗雌激素藥”指能在雌激素受體水平拮抗雌激素效應的化合物。該術(shù)語包括但不局限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以如市售形式如商標為NOLVADEXTM的形式給藥。鹽酸雷洛昔芬可以如市售形式如商標為EVISTATM的形式給藥。氟維司群可按US4,659,516中公開的方法配制，或者例以如市售形式如商標為FASLODEXTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶I抑制劑”包括但不局限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿軛合物PNU-166148(WO99/17804中化合物A1)。伊立替康可以例如市售形式如商標為CAMPTOSARTM的形式給藥。托泊替康可以例如市售形式如商標為HYCAMTINTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶II抑制劑”包括但不局限于蒽環(huán)霉素類阿霉素(包括脂質(zhì)體劑型，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊達比星和奈莫柔比星、蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌，和鬼臼脂素(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如市售形式如商標為ETOPOPHOSTM的形式給藥。替尼泊苷可以例如市售形式如商標為VM 26-BRISTOLTM的形式給藥。阿霉素可以例如市售形式如商標為ADRIBLASTINTM的形式給藥。表柔比星可以例如市售形式如商標為FARMORUBICINTM的形式給藥。伊達比星可以例如市售形式如商標為ZAVEDOSTM的形式給藥。米托蒽醌可以例如市售形式如商標為NOVANTRONTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“微管活化藥”指微管穩(wěn)定藥和微管去穩(wěn)定藥，包括但不局限于紫杉烷類紫杉醇和多西他賽，長春生物堿如長春花堿、特別是硫酸長春花堿，長春新堿、特別是硫酸長春新堿，和長春瑞濱，discodermolide和埃博霉素。紫杉醇(Taxol)為具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物。TAXOL通過將Taxus baccata半合成得到。紫杉醇的化學命名為5(β)，20-環(huán)氧-1，2(α)，4，7(β)，10(β)，13(α)-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4，10-二乙酸酯2-苯甲酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲?；?3-苯基異絲氨酸酯。多西他賽可以例如市售形式如商標為TAXOTERETM的形式給藥。硫酸長春花堿可以例如市售形式如商標為VINBLASTIN R.P.TM的形式給藥。硫酸長春新堿可以例如市售形式如商標為FARMISTINTM的形式給藥。Discodermolide可按照US5,010,099公開的內(nèi)容中得到。
這里使用的術(shù)語“烷化劑”包括但不局限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥。環(huán)磷酰胺可以例如市售形式如商標為CYCLOSTINTM的形式給藥。異環(huán)磷酰胺可以例如市售形式如商標為HOLOXANTM的形式給藥。
術(shù)語“抗腫瘤抗代謝藥物”包括但不局限于5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、甲氨蝶呤和依達曲沙?？ㄅ嗨麨I可以例如市售形式如商標為XELODATM的形式給藥。吉西他濱可以例如市售形式如商標為GEMZARTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“鉑化合物”包括但不局限于卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。卡鉑可以例如市售形式如商標為CARBOPLATTM的形式給藥。奧沙利鉑可以例如市售形式如商標為ELOXATINTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“減小蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物”包括但不局限于減小表皮生長因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板源性生長因子(PDGF)和/或蛋白激酶C活性的化合物和有其它活性機理的抗血管生成化合物。
減小VEGF活性的化合物特別是能抑制VEGF受體酪氨酸激酶的化合物、能抑制VEGF受體的化合物和能結(jié)合VEGF的化合物，特別是那些WO98/35958、WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0 769 947中一般和具體公開的化合物、蛋白質(zhì)和單克隆抗體；那些如M.Prewett等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等人在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，pp.14765-14770，Dec.1996中、Z.Zhu等人在Cancer Res.58，1998，3209-3214中和J.Mordenti等人在Toxicologic Pathology，Vol.27，no.1，pp 14-21，1999中描述的化合物；WO00/37502和WO94/10202中的化合物；M.S.O’Reilly等人在Cell 79，1994，315-328中描述的AngiostatinTM和M.S.O’Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中描述的EndostatinTM；能減小表皮生長因子(EGF)活性的化合物特別是能抑制EGF受體酪氨酸激酶的化合物、能抑制EGF受體的化合物和能結(jié)合EGF的化合物，和特別是WO97/02266、EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0 787 722、EP0837 063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983中和尤其是WO96/33980中一般和具體公開的化合物；能減小蛋白激酶C活性的化合物特別是那些在EP 0 296 110(藥物制劑在WO00/48571中公開)中公開的星孢素衍生物，其化合物為蛋白激酶C抑制劑；當特別在化合物權(quán)利要求和實施例的終產(chǎn)品中給出引用的專利申請或科學出版物時，終產(chǎn)品、藥物制劑和權(quán)利要求的主題引入本申請作為本公開文本的參考。同樣還包括其中公開的相應的立體異構(gòu)體和相應的各種結(jié)晶形式，例如其中公開的溶劑化物和多晶形。在這里公開的組合中作為活性成分的化合物可按照引用文獻中描述的方法分別制備和給藥。其它抗血管生成化合物是薩力多胺(THALOMID)、SU5416和塞來考昔(Celebrex)；這里使用的術(shù)語“戈那瑞林激動藥”包括但不局限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在US4,100,274中公開，可以例如市售形式如商標為ZOLADEXTM的形式給藥。阿巴瑞克可按照如US5,843,901中公開的方法配制。
這里使用的術(shù)語“抗雄激素藥”包括但不局限于比卡魯胺(CASODEXTM)，其可按照US4,636,505中公開的方法配制。
這里使用的術(shù)語“雙膦酸酯化合物”包括但不局限于依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。“依替膦酸”可以例如市售形式如商標為DIDRONELTM的形式給藥。“氯膦酸”可以例如市售形式如商標為BONEFOSTM的形式給藥?！疤骠旍⑺帷笨梢岳缡惺坌问饺缟虡藶镾KELIDTM的形式給藥?！芭撩嘴⑺帷笨梢岳缡惺坌问饺缟虡藶锳REDIATM的形式給藥?！鞍鲮⑺帷笨梢岳缡惺坌问饺缟虡藶镕OSAMAXTM的形式給藥。“伊班膦酸”可以例如市售形式如商標為BONDRANATTM的形式給藥。“利塞膦酸”可以例如市售形式如商標為ACTONELTM的形式給藥?！斑騺盱⑺帷笨梢岳缡惺坌问饺缟虡藶閆OMETATM的形式給藥。唑來膦酸已經(jīng)在歐洲專利No.0275821(1988年7月27日公開)、美國專利No.4,939,130(1990年7月3日授權(quán))和日本專利No.2744238中均以申請人的名義具體描述了。術(shù)語“唑來膦酸”還包括其可藥用鹽或任何水合物，如無水唑來膦酸、唑來膦酸一水合物、唑來膦酸二鈉、唑來膦酸三鈉。
“曲妥單抗”可以例如市售形式如商標為HERCEPTINTM的形式給藥。
這里使用的術(shù)語“治療急性或慢性移植排斥反應有效的藥物”指具有免疫抑制活性的大環(huán)內(nèi)酯類，例如雷帕霉素、40-O-[2-羥乙基]-雷帕霉素[RAD]、CCI779或ABT578；具有免疫抑制活性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；硫唑嘌呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸；麥考酚酸莫酯；生長抑素類似物如奧曲肽、蘭瑞肽、伐普肽或SOM230，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑如環(huán)孢菌素A或FK506；脫氧精胍菌素化合物或其衍生物或其類似物，如15-DSG，加速淋巴細胞歸巢劑，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇、FTY720或其可藥用鹽，優(yōu)選其鹽酸鹽，皮質(zhì)甾類例如強的松龍、甲基強的松龍和地塞米松，白細胞受體如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD11a/CD18、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或者它們的配體如CD154或其拮抗劑的單克隆抗體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如至少含CTLA4或其突變體細胞外結(jié)構(gòu)域一部分的重組結(jié)合分子，例如與非-CTLA4蛋白序列連接的至少CTLA4或其突變體的細胞外部分，例如CTLA4Ig(例如指定為ATCC 68629)或者其同系物或突變體，例如LEA29Y；粘連分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、抗-LFA-1或抗-ICAM抗體、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或者抗趨化因子抗體或抗趨化因子受體抗體或低分子量趨化因子受體拮抗劑，例如抗MCP-1抗體。
用代碼號、通用名或商品名代表的活性成分的結(jié)構(gòu)可從“默克索引”現(xiàn)行版本的一般概述或者數(shù)據(jù)庫如國際專利(如IMS國際出版物)中得到。相應的內(nèi)容在此引入本文中作參考。
一種含以下藥物的組合物(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)選自抗腫瘤藥和治療急性或慢性移植排斥反應有效的藥物的化療藥，其中活性成分以游離或可藥用鹽形式存在，并且任選至少含一種可藥用載體，該組合在下文稱為本發(fā)明的組合。
增生疾病如實體瘤和急性或慢性移植排斥反應的性質(zhì)是多因素的。在某些情況下，不同作用機理的藥物可以聯(lián)合使用。然而，僅僅將具有不同作用模式的藥物聯(lián)合不一定產(chǎn)生具有有利效果的聯(lián)合。
所有更令人驚奇的是，通過試驗發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合、特別是含抗腫瘤藥作為組分(b)的組合體內(nèi)給藥時與僅使用本發(fā)明的組合中一種藥學活性成分的單獨療法相比，尤其是在治療用其它用作抗癌藥的化療劑治療無效的腫瘤時，不僅產(chǎn)生了有利效果、特別是產(chǎn)生了協(xié)同治療效果如減慢、阻止或逆轉(zhuǎn)腫瘤生成或延長腫瘤應答時間，而且此外產(chǎn)生了令人驚奇的有利效果，例如副作用減少、生活質(zhì)量提高、死亡率和發(fā)病率降低。特別觀察到，當組分(b)與組分(a)聯(lián)合使用時，組分(b)在腫瘤組織和腫瘤細胞中的攝取量增加。
另一有利效果是可減小本發(fā)明的組合中活性成分的劑量，例如不僅劑量可以更小而且使用頻率可以更低，或者可用于減小副作用的發(fā)生率。這與待治療患者的希望和要求是一致的。
通過建立測試模型、特別是那些此處描述的測試模型表明，與使用單個組分得到的效果相比，本發(fā)明的組合能更有效地延遲增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反應的發(fā)展或治療上述疾病。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能選擇一種相關(guān)的測試模型來證明上下文提到的治療適應癥和有利效果。本發(fā)明的組合的藥理學活性可以例如在下文描述的臨床研究或測試方法中證明。
適當?shù)呐R床學研究例如是，對晚期實體瘤患者進行開放型非隨機、劑量增加的研究。這樣的研究尤其證明了本發(fā)明的組合中各組分之間的協(xié)同作用。對增生疾病的有利效果可直接通過這些研究的結(jié)果或者本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的研究方案的變體來確定。這些研究特別適合用于比較使用本發(fā)明的組合的活性成分進行單獨治療得到的效果。組分(a)優(yōu)選以固定劑量給藥，組分(b)的劑量逐漸增加至最大耐受劑量。在本研究的一個優(yōu)選實施方案中，每個患者每天接受組分(a)治療。在該研究中，治療效果可通過例如18或24個星期后每6個星期對腫瘤進行放射學評價來確定。
或者，可用有安慰劑對照組的雙盲研究來證明這里提到的本發(fā)明的組合的有利效果。
本發(fā)明的組合也可與手術(shù)介入治療聯(lián)合、輕微長時間升高整個體溫和/或放射治療聯(lián)合。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，化療藥為選自芳香酶抑制藥、抗雌激素藥、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑、微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝物、鉑化合物、減小蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、戈那瑞林激動劑、抗雄激素、雙膦酸酯和曲妥單抗的抗腫瘤藥。在該實施方案中，抗腫瘤藥特別選自帕米膦酸、唑來膦酸和來曲唑，優(yōu)選唑來膦酸和來曲唑。
本發(fā)明的一個實施方案涉及本發(fā)明的組合在預防、延遲發(fā)展或治療乳腺癌或者在制備用于預防、延遲發(fā)展或治療乳腺癌的藥物中的用途。本發(fā)明的組合的該實施方案優(yōu)選含芳香酶抑制藥、特別優(yōu)選芳香酶抑制藥來曲唑。
本發(fā)明的另一實施方案涉及本發(fā)明的組合在預防、延遲發(fā)展或治療肺癌或者在制備用于預防、延遲發(fā)展或治療肺癌的藥物中的用途。本發(fā)明的組合的該實施方案優(yōu)選含有卡鉑。
本發(fā)明的組合也對預防或治療移植血管疾病有效，例如同種移植或異種移植血管病變，例如移植血管動脈粥樣硬化或慢性移植排斥反應，例如器官、組織或細胞的移植物中，例如心、肺、心與肺的聯(lián)合、肝、腎或胰腺移植(例如胰島細胞)，或者預防或治療例如由于導管插入術(shù)或血管刮除術(shù)如經(jīng)皮血管腔內(nèi)血管成形術(shù)、激光治療或其它會破壞血管內(nèi)膜或內(nèi)皮完整性的侵入方法引起的血管損傷后的靜脈移植狹窄、再狹窄和/或血管閉合。
本發(fā)明的組合可以是聯(lián)合制劑或者藥物組合物。
本發(fā)明的目的之一是提供一種含有聯(lián)合治療增生疾病或者急性或慢性移植排斥反應有效量的本發(fā)明組合的藥物組合物。在該組合物中，組分(a)和(b)可以一個聯(lián)合的單位劑型或兩個單獨的單位劑型同時給藥、連續(xù)給藥或分別給藥。單位劑型也可以是固定的組合。
根據(jù)本發(fā)明用于分開給藥的組分(a)和(b)以及用于以固定的組合給藥的藥物組合物，即含有至少兩種聯(lián)用組分(a)和(b)的單一蓋侖制劑，可以本身已知的方式制備，并且是那些適合于腸內(nèi)(如口服或直腸)和非胃腸道對哺乳動物(溫血動物)、包括人給藥的組合物，其含有治療有效量的至少一種藥理學活性的聯(lián)用組分，或同時含有一種或多種可藥用載體，特別是適合于腸或非胃腸道使用的載體。
新的藥物組合物含有，例如約10％至約100％、優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于通過腸或非胃腸給藥進行聯(lián)合治療的藥物制劑是例如單位劑型的制劑，如糖包衣片、片、膠囊或栓劑，或安瓿。如果沒有另外指出，這些制劑以本身已知的方法制備，例如常規(guī)混合、制粒、糖包衣、溶解或冷凍干燥法?？梢岳斫獾氖牵热豢赏ㄟ^多個劑量單位給藥來達到所需的有效量，每個劑型的單個劑量中所含的聯(lián)用組分的單位組分本身不需要構(gòu)成有效量。
具體的講，本發(fā)明的組合的治療有效量的每個聯(lián)用組分可同時或以任何順序依次給藥，各組分可分別或以固定的組合形式給藥。例如，根據(jù)本發(fā)明，延遲增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反應發(fā)展或?qū)ζ溥M行治療的方法包括(i)游離或可藥用鹽形式的組分(a)和(ii)游離或可藥用鹽形式的組分(b)以聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選協(xié)同作用有效量(例如與文中描述的量一致的每日劑量)同時或以任何順序依次施用。本發(fā)明組合的各個聯(lián)用組分可在治療過程中的不同時間分別給藥，或者以分開或單一組合物形式同時給藥。此外，術(shù)語給藥也包括使用在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為這些聯(lián)用組分的前藥。因此本發(fā)明應理解為包括所有這些同時或交替治療的方案，術(shù)語“給藥”也應做相應的解釋。
本發(fā)明的組合中使用的各個聯(lián)用組分的有效量隨使用的特定化合物或藥物組合物、給藥模式、所治療的病情、治療病情的嚴重程度而改變。因此，根據(jù)多種因素、包括給藥途徑和患者的肝腎功能來選擇本發(fā)明的組合的劑量方案。具有普通技能的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能容易地決定和指定預防、防止或控制病情發(fā)展所需要的單個活性成分的有效量。使活性成分的濃度達到可產(chǎn)生最佳效果而沒有毒性的范圍內(nèi)需要基于活性成分被靶向位點利用的動力學的給藥方案。
N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺單甲磺酸鹽對人的劑量范圍優(yōu)選為約2.5至850mg/天，更優(yōu)選5至600mg/天，最優(yōu)選20至300mg/天。除非另外指出，化合物優(yōu)選每天給藥一至四次。
法倔唑?qū)θ说目诜┝糠秶鸀榧s0.5至約10mg/天，優(yōu)選約1至約2.5mg/天。
來曲唑?qū)θ说目诜┝糠秶鸀榧s0.1至約10mg/天，優(yōu)選約0.5至約5mg/天，最優(yōu)選約1至約2.5mg/天。含來曲唑的組合物的實例是本領(lǐng)域已知的，例如Physicians′Desk Reference Copyright2001(MedicalEconomics Company Inc)。
唑來膦酸的單劑量優(yōu)選不超過8mg；優(yōu)選4mg，更優(yōu)選約0.5至約4mg。靜脈輸注的時間間隔應當優(yōu)選不少于15分鐘。含唑來膦酸的組合物在本領(lǐng)域已經(jīng)描述，例如于2001年5月5日提交、于2001年11月29日公開的國際專利申請US01/14886。
依西美坦對人的口服劑量范圍為約5至約200mg/天，優(yōu)選約10至約25mg/天，或者非胃腸道給藥的劑量范圍為約50至500mg/天，優(yōu)選約100至約250mg/天。如果藥物應當以分開的藥物組合物形式給藥，則它可以GB2,177,700中公開的形式給藥。
福美坦對人的非胃腸道給藥劑量范圍為約100至500mg/天，優(yōu)選約250至約300mg/天。
阿那曲唑?qū)θ说目诜┝糠秶鸀?.25至20mg/天，優(yōu)選約0.5至約2.5mg/天。
氨魯米特對人給藥的劑量范圍為約200至500mg/天。
他莫昔芬檸檬酸鹽對人給藥的劑量范圍為10至40mg/天。
長春堿對人給藥的劑量范圍為約1.5至10mg/m2天。
硫酸長春新堿對人非胃腸道給藥的劑量范圍為約0.025至0.05mg/kg體重*每星期。
長春瑞濱對人給藥的劑量范圍為約10至50mg/m2天。
磷酸依托泊苷對人給藥的劑量范圍為約25至115mg/m2天，例如56.8或113.6mg/m2天。
替尼泊苷對人給藥的劑量范圍為約每兩個星期約75至150mg。
阿霉素對人給藥的劑量范圍為約10至100mg/m2天，例如25或50mg/m2天。
表柔比星對人給藥的劑量范圍為約10至200mg/m2天。
依達比星對人給藥的劑量范圍為約0.5至50mg/m2天。
米托蒽醌對人給藥的劑量范圍為約2.5至25mg/m2天。
紫杉醇對人給藥的劑量范圍為約50至300mg/m2天。
多西他賽對人給藥的劑量范圍為約25至100mg/m2天。
環(huán)磷酰胺對人給藥的劑量范圍為約50至1500mg/m2天。
美法侖對人給藥的劑量范圍為約0.5至10mg/m2天。
5-氟尿嘧啶對人給藥的劑量范圍為約50至1000mg/m2天，例如500mg/m2天。
卡培他濱對人給藥的劑量范圍為約10至1000mg/m2天。
鹽酸吉西他濱對人給藥的劑量范圍為約1000mg/星期。
甲氨蝶呤對人給藥的劑量范圍為約5至500mg/m2天。
托泊替康對人給藥的劑量范圍為約1至5mg/m2天。
伊立替康對人給藥的劑量范圍為約50至350mg/m2天。
卡鉑對人給藥的劑量范圍為約每四個星期約200至400mg/m2。
順鉑對人給藥的劑量范圍為約每三個星期約25至75mg/m2。
奧沙利鉑對人給藥的劑量范圍為約每兩個星期約50至85mg/m2。
阿侖膦酸對人給藥的劑量范圍為約5至10mg/天。
氯膦酸對人給藥的劑量范圍例如為約750至1500mg/天。
依替膦酸對人給藥的劑量范圍為約200至400mg/天。
伊班膦酸對人給藥的劑量范圍為每三或四個星期約1至4mg。
利塞膦酸對人給藥的劑量范圍為約20至30mg/天。
帕米膦酸對人給藥的劑量范圍為每三至四個星期約15至90mg。
替魯膦酸對人給藥的劑量范圍為約200至400mg/天。
曲妥單抗對人給藥的劑量范圍為約1至4mg/m2星期。
比卡魯胺對人給藥的劑量范圍為約25至50mg/m2天。
紫杉醇對人靜脈注射給藥的劑量范圍為每三個星期約135mg/m2至約175mg/m2，或者每兩個星期約100mg/m2。
WO98/35958的實施例62中描述的琥珀酸鹽對人給藥的劑量范圍為約50至1500mg/天，更優(yōu)選約100至750mg/天，最優(yōu)選250至500mg/天。
本發(fā)明的組合含(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，劑量范圍為約50至500mg/天，優(yōu)選50至200mg/天，和(b)來曲唑，劑量范圍為0.5至約5mg/天，優(yōu)選約1至約2.5mg/天。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合在延遲增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反應反應發(fā)展或治療上述疾病中的用途和在制備用于延遲增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反應發(fā)展或治療上述疾病的藥物中的用途。
而且，本發(fā)明提供了一種商業(yè)包裝，包括作為活性成分的本發(fā)明的組合和在延遲增生疾病和/或急性或慢性移植排斥反應發(fā)展或治療上述疾病中同時、分開或使用本發(fā)明的組合的說明。
下述實施例解釋上面描述的本發(fā)明，然而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。其它本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的試驗模型也可用于證明本發(fā)明組合物的有利效果。
實施例1DU145前列腺癌人細胞系在裸鼠真皮內(nèi)的生長DU145前列腺癌人細胞系在裸鼠真皮內(nèi)生長。將腫瘤細胞(106)真皮內(nèi)(i.d.)注射入裸鼠的左側(cè)腹和右側(cè)腹。25-32天后腫瘤達80-100mm2時開始用化合物進行治療。此時選擇具有相等平均腫瘤大小和范圍的動物為一組，隨機對不同組進行治療。每周用卡鉗測定腫瘤大小。
實施例2STI571、Taxol(紫杉醇)、阿霉素分別單獨或者STI571與兩者之一的聯(lián)合治療BALB/c雌鼠對大鼠C6神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤異種移植通過s.c.注射1×106大鼠C6細胞產(chǎn)生腫瘤(n＝8/組)。當腫瘤約達75mm3時，每12小時口服STI571 100mg/kg進行治療。組分Taxol以15mg/kg劑量每48小時靜注5次，或者組分阿霉素以9mg/kg劑量每7天靜注。
將恰好給出藥物單獨或聯(lián)合給藥時IC50的數(shù)據(jù)點輸入CalcuSyn程序(CalcuSyn，Biosoft，Cambridge UK)。該程序可計算非排除聯(lián)合指數(shù)(CI)，其值可作為兩種化合物相互作用的指標，CI～1表明幾乎是疊加作用；0.85-0.9表明有輕微協(xié)同作用，小于0.85表明有協(xié)同作用。
STI571與Taxol聯(lián)合得到的C.I.為0.3±0.03，STI571與阿霉素聯(lián)合得到的C.I.為0.4±0.04。
在體外C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤試驗中，STI571與長春堿聯(lián)合得到的C.I.為0.3±0.2。
可用同樣的試驗方案證明STI571與上述提到的其它藥物可產(chǎn)生協(xié)同作用。同樣可在此后以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式提到的臨床研究中證明這種新聯(lián)合形式具有令人驚奇的有利效果，如副作用減少、治療效果協(xié)同。
實施例3本研究的目的是確定Glivec+Zometa在治療溶骨性骨轉(zhuǎn)移瘤或成骨性骨轉(zhuǎn)移瘤患者中的效果。
研究目的本研究的主要目的是證明Glivec和Zometa之間有協(xié)同的藥物相互作用，并且沒有副作用(藥動學、藥物學和毒性)。
本發(fā)明的次要目的是確定用Glivec+Zometa治療患者的時間與疾病發(fā)展(骨和骨外轉(zhuǎn)移)的關(guān)系。
其它目的是確定用Glivec+Zometa治療患者的疼痛評分、鎮(zhèn)痛評分、與骨有關(guān)的副作用、客觀骨損害應答、骨吸收標記和總體生存期。同樣其它目的還包括評價Glivec+Zometa緩和治療疼痛的骨轉(zhuǎn)移瘤時的效力。
研究持續(xù)時間納入患者的時間12個月個體患者參與的持續(xù)時間12個月研究的整個持續(xù)時間24個月研究人數(shù)15名患者納入標準在平面片(≥1cm)上至少有一個骨轉(zhuǎn)移瘤(溶骨性或成骨性)的任何癌癥。患者隨機接受抗癌治療。
可行走年齡≥18歲或法定成年年齡的患者。
ECOG(東方腫瘤學協(xié)作組織)表現(xiàn)值為0、1或2。
如果患者可能懷孕，在治療前要求先進行懷孕陰性測試。要求能遵守試驗的要求。
治療的間斷或中止無論每個患者是否完成臨床研究，都加以記錄。如果任何患者的研究治療或觀察中止，記錄原因。12個月之前中止試驗治療的患者不能被替換。臨床研究中患者中止參與的原因認為是下述之一副作用、異常試驗值、異常測試方法結(jié)果、令人不滿意的治療效果、受試者的病情不再需要研究治療、違背協(xié)議、受試者反悔、治療后與病人失去聯(lián)系、給藥問題、死亡。
治療所有患者接受下述治療A)每3-4個星期靜脈輸注15分鐘4mg的Zometa，和每天口服400、600或800mg的Glivec(Glivec每天兩次，每次400mg，共800mg)。在研究第一天，符合條件的患者接受4mg/15min的Zometa輸注，藥動學抽樣。B)研究第三天開始口服Glivec。在第10至14天中任一天和第28天的8個小時期間、穩(wěn)態(tài)伊馬替尼濃度時，進行藥動學抽樣(與Zometa的第二劑量相符)。研究藥物(Zometa和Glivec)可被運輸?shù)饺魏沃行牡乃巹熓种小Ｑ芯克幬锟晒?2個月的研究。藥物以公開標記的形式包裝。
研究治療Zometa以4mg凍干小瓶形式供應。每4mg凍干制品用5ml注射無菌水復制。適當體積復制的Zometa與生理鹽水(0.9％)混合，總體積為100ml。復制的Zometa在15分鐘內(nèi)靜脈輸注給藥。
如果復制的Zometa溶液不能立即使用，必須在36-46°F(2-8℃)之間冷藏，24小時內(nèi)用完。
3名患者每天用400、600和800mg的Glivec進行治療。如果任何患者出現(xiàn)3或4級毒性，在Glivec該劑量的患者數(shù)目增加至6名。如果2/6患者表現(xiàn)出3或4級毒性，則達到Glivec的MTD(最大耐受劑量)(見NCI/NIH常規(guī)毒性標準)。
如果個體患者表現(xiàn)出3或4級毒性，中止該研究中的Zometa+Glivec治療。該患者隨即接受其醫(yī)師指導的治療。
如果個體患者骨上的疾病發(fā)展，可繼續(xù)用Zometa+Glivec治療至12個月。
常規(guī)抗癌療法患者必須隨機接受抗癌治療。接受激素治療的乳腺癌患者必須接受一線或二線激素療法來治療轉(zhuǎn)移疾病。除非與化療法聯(lián)用，否則乳腺癌患者不能隨機接受比二線激素療法更強的療法來治療轉(zhuǎn)移疾病。研究中初始抗腫瘤給藥方案的變化由治療醫(yī)師決定。兩個疾病組的患者可在試驗的任何時間停止所有具體的抗腫瘤治療。不再接受抗腫瘤治療的患者必須在3-4個星期間隔后繼續(xù)輸注研究藥物，直到12個月的治療完成。
血液化學在Zometa三期試驗的持續(xù)監(jiān)測中，安全性監(jiān)測部門注意到與Zometa使用有關(guān)的血清肌酐和AE增長的頻率可能更快，并且建議在施用每個研究藥物之前測定血清肌酐。在下一個劑量之前允許有72個小時時間檢測肌酐。局部血清肌酐結(jié)果可根據(jù)以下標準評價如果在研究初期，患者的血清肌酐基值＜1.4mg/dl，那么血清肌酐增加0.5mg/dl或者更多則要求推遲研究藥物給藥，直到患者的血清肌酐下降至不高于上述基值的10％。
如果患者的血清肌酐基值≥1.4mg/dl，那么血清肌酐增加1.0mg/dl或者更多則要求推遲研究藥物，直到患者的血清肌酐下降至不高于上述基值的10％。
血清肌酐值增加為基值的兩倍則要求推遲研究藥物，直到患者的血清肌酐值下降至不高于上述基值的10％。
如果應當推遲研究藥物，那么根據(jù)調(diào)查者的臨床判斷，患者的血清肌酐可間隔監(jiān)測，但至少是有規(guī)律的進行隨訪研究，直到完全恢復(即下降至不高于上述基值的10％)。根據(jù)預定方案，即使停止使用研究藥物，也應當繼續(xù)其它研究方法。
如果患者出現(xiàn)3/4級血液學毒性，即ANC＜1×109/L或者血小板值＜50×109/L，則必須停止Glivec治療，直到毒性降低為≤2級。當確定嗜中性白細胞減少癥的程度時，先測定ANC(絕對嗜中性細胞值)，再測定WBC(白血細胞)值(例如當患者WBC＜2.0×109/L而ANC＞1×109/L時，不應當停止劑量)。如果兩個星期內(nèi)毒性降低為1級，可在同一劑量重新開始Glivec治療。如果又出現(xiàn)3/4級毒性或者出現(xiàn)長于兩個星期，則必須停止Glivec，一旦毒性降低為≤1級時，建議每日劑量減小為200mg(例如從800mg/天減小為600mg/天)。如果再次出現(xiàn)3/4級毒性，必須停止Glivec。出現(xiàn)1-4級貧血不用再次減少劑量。如果患者出現(xiàn)貧血，可以根據(jù)調(diào)查員的決定進行輸血。
Glivec對于尚未確定的疾病類型的最佳劑量是未知的，然而，與臨床相關(guān)的劑量應答的可能性可能是重要的。因此，即使較低劑量Glivec不能引起應答，較高劑量的Glivec也可能引起應答。如果出現(xiàn)嘔吐，在當天不采用其它試驗藥物來替換已經(jīng)嘔吐出的藥物。
如果因為任何原因，用Glivec進行治療的間隔等于或超過14天，該患者應當中止Glivec治療。
與骨有關(guān)的副作用SRE定義為病理性骨折、脊髓壓迫、骨外科手術(shù)和骨放射療法。
病理性骨折指自發(fā)產(chǎn)生或由于小外傷引起的骨折。新的脊柱壓迫骨折指整個脊柱高度、前脊柱高度或后脊柱高度減小≥25％基值(visit 1)。舊的(已經(jīng)存在的)脊柱壓迫骨折在visit 1中可能存在。在visit 1中，已經(jīng)存在的脊柱壓迫骨折指，與前脊柱或相鄰脊柱相比，整個、前部或者后部脊柱的高度減少≥25％。在本研究中，舊脊柱骨折的整個、前部或后部脊柱的高度另外減小≥25％時，應當作為新的脊柱壓迫骨折。在本研究中，每種病理性骨折(脊柱和非脊柱，包括肋骨骨折)用平面X-射線膠片證明，并且分別計數(shù)。
疾病的綜合發(fā)展每3個月調(diào)查員使用以A型(適于多骨髓瘤患者)和B型(適于乳腺癌患者)概括的腫瘤應答標準來確定疾病的綜合發(fā)展。評價腫瘤發(fā)展時必須考慮放射學家對骨放射照相連續(xù)研究和對非骨腫瘤位點(如果存在)的適當放射照相連續(xù)研究的評價。
ECOG表現(xiàn)值至少每3個月評價ECOG表現(xiàn)值一次。
生活質(zhì)量(QOL)QOL每3個月通過FACT-G(癌癥治療的總體功能評價)調(diào)查問卷來評價。生活質(zhì)量調(diào)查問卷由患者在到達診所時、見到醫(yī)師或接受研究藥物治療之前完成。
鎮(zhèn)痛評分鎮(zhèn)痛值每3個月根據(jù)鎮(zhèn)痛評分記分。
疼痛評分每3個月根據(jù)簡明疼痛目錄(BPI)短表評價疼痛評分。BPI可產(chǎn)生3種疼痛評分最惡劣的疼痛、復合疼痛評分和疼痛干擾評分。在本研究中使用復合疼痛評分。
骨吸收評分下述參數(shù)可由中心研究室測定-血漿PTH(甲狀旁腺素)(visit 1、6、10、14和19)。用免疫化學熒光分析法(ICMA-PTH)測定PTH。將樣品(5ml)吸入5.0ml紅色蓋或SST(血漿分離器)試管中，離心。離心后立即取出血清(2ml)，置于塑料運輸小瓶中，冷凍。將塑料小瓶中的冷凍血清放于中心實驗室的干冰上。數(shù)據(jù)在現(xiàn)場是未知的。
-BAP(每3個月)。取靜脈血得到BAP(骨堿性磷酸酶)?，F(xiàn)場研究的監(jiān)測者和調(diào)查員看不到數(shù)據(jù)。
-尿化學(每3個月)。早上起來后，棄去患者的初尿液，收集中期排泄的尿液?；颊卟恍枰?，但是應當減小每天的變化，如果可能，收集上午的其它尿樣。在取等量尿液測肌酐、吡啶啉、去氧吡啶啉和N-端肽之前，尿液必須徹底混合?，F(xiàn)場研究的監(jiān)測者和調(diào)查員看不到數(shù)據(jù)。
安全性評價安全性評價包括監(jiān)測和記錄所有副作用和嚴重的副作用、血常規(guī)監(jiān)測、血液化學和尿值以及體檢。另外，評價了中止研究藥物的時間，并且評價了存活力。
藥物水平和藥動學評價從visit 1號取血樣(5mL)，用于測定血漿中α-1酸糖蛋白濃度。
于0小時(開始輸注之前)、15分鐘(最后輸注結(jié)束后30秒內(nèi))、45分鐘、1.5小時、3小時、5小時、8小時從visit 2號取后續(xù)血樣(5mL)，用于測定血漿中唑來膦酸的濃度。
于0小時(口服給藥之前)、1.5小時、3小時、5小時、8小時從visit 2A取(Zometa首次劑量后10-14天之間的任何時間)后續(xù)血樣(5mL，0小時的血樣為7.5mL)，用于測定血漿中伊馬替尼濃度(伊馬替尼和唑來膦酸在0小時的血樣)。
于0小時(Glivec口服給藥和Zometa靜注給藥之前)、15分鐘、45分鐘、1.5小時、3小時、5小時、8小時從visit 3號取后續(xù)血樣(7.5mL)，用于測定血漿中伊馬替尼和唑來膦酸的濃度。
于0小時(Glivec口服給藥和Zometa靜注給藥之前)、15分鐘、45分鐘、1.5小時、3小時、5小時、8小時從visit 6號取后續(xù)血樣(7.5mL)，用于測定血漿中伊馬替尼和唑來膦酸的濃度。
于-20℃保存這些血樣，轉(zhuǎn)運至實驗室，測定Glivec(伊馬替尼)和Zometa(唑來膦酸)的水平。
通過該研究表明，Glivec/Zometa聯(lián)合形式的毒性模式優(yōu)于其它聯(lián)合形式的毒性描述。此外，Glivec/Zometa聯(lián)合形式表現(xiàn)出協(xié)同治療作用、更好的效力、減輕疼痛的骨轉(zhuǎn)移瘤的效力以及上述提到的其它有利效果。
實施例4方案概述研究目的證明Glivec(甲磺酸伊馬替尼，STI571)和Zometa(唑來膦酸)在緩和治療由雄激素依賴性前列腺癌引起的疼痛性的骨轉(zhuǎn)移瘤中的安全性和效力。證明Glivec/Zometa聯(lián)合形式表現(xiàn)出協(xié)同治療效果、更好的效力、改善的安全性以及上述提到的其它有利效果。
患者納入標準患有組織學確定的前列腺癌、進行標準激素管理(包括停止使用抗雄激素)和有骨轉(zhuǎn)移瘤癥狀的患者，這樣的患者是符合條件的。符合條件的患者繼續(xù)接受原激素療法，其PSA(前列腺特異性抗原)≥5ng/ml，ECOG表現(xiàn)值≤3，以及充分的血液學、肝和腎功能。
患者排除標準患有嚴重醫(yī)學疾病、活性第二惡性腫瘤而不是非黑素瘤皮膚癌的患者不符合條件。30天內(nèi)接受過放射治療、6個月內(nèi)接受過雙膦酸酯治療、60天內(nèi)接受過放射藥物治療或30天內(nèi)接受調(diào)查治療的患者排除在本研究之外。
治療方案每28天靜注Zometa 4mg，Glivec每天口服600mg。
主要目的被定義為在mMcGill-Melzack疼痛調(diào)查問卷已有的6點疼痛強度范圍中減少2點的疼痛應答(Tannock I.等人.Treatment of metastaticprostatic cancer with low-dose prednisoneevaluation of pain and qualityof life as pragmatic indices of response(低劑量強的松治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌作為應答固有指標的疼痛和生活質(zhì)量的評價).J Clin Oncol.1989；7(5)590-7；Melzack R.The McGill Pain Questionnairemajorproperties and scoring methods.Pain.1975；1277-299)在至少相隔4星期的2次連續(xù)評價中沒有增加鎮(zhèn)痛劑的用量。
次要目的相隔至少4個星期的兩次連續(xù)評價中，鎮(zhèn)痛劑用量減少50％，而疼痛沒有增加。
PSA(前列腺特異性抗原)應答指在相隔至少4個星期的兩次連續(xù)評價中，PSA減少50％。
治療對骨轉(zhuǎn)移指標的具體影響在治療前和治療后2、4、8以及12個星期后的血漿骨特異性堿性磷酸酶、血清骨鈣蛋白和尿N-端肽。
用PSA和疼痛端點測定的發(fā)展時間。
EORTC要點調(diào)查問卷QLQ-C30(Aaranson NK等人，The EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30aquality-of-life instrument for use in international clinical trials inoncology.(研究和治療癌癥QLQ-C30的歐洲組織腫瘤學中用于國際臨床試驗的生活質(zhì)量文件)，Journal of the National Cancer Institute.1993；85(5)365-376；Osoba D等人，Psychometric properties andresponsiveness of the EORTC Quality of Life Questionnaire(QLQ-C30)inpatients with breast，ovarian，and lung cancer.(在患有乳腺癌、卵巢癌和肺癌患者中EORTC生活質(zhì)量調(diào)查問卷(QLQ-C30)的精神性質(zhì)和響應能力)Quality of Life Research.1994；3(353-364))測定的對生活質(zhì)量的影響和根據(jù)EORTC準則為前列腺癌患者專門設計的模型。
GLIVEC/Zometa聯(lián)合形式的毒性。
實施例5目的確定在Glivec與來曲唑的聯(lián)合給藥中、與穩(wěn)態(tài)濃度有關(guān)的Glivec劑量，該穩(wěn)態(tài)濃度與glivec單獨施用600mg/天和800mg/天得到的濃度相似。這些劑量將作為進一步臨床研究的基礎(chǔ)。
證明glivec/來曲唑聯(lián)合形式表現(xiàn)出協(xié)同治療作用、更高的效力、改善的安全性以及上述提到的其它有利效果。
確定來曲唑與glivec聯(lián)合給藥的安全性。
描述通過臨床測定或后續(xù)放射照相研究評價的對聯(lián)合治療的應答，并且評價在每個劑量水平上患者自由發(fā)展的存活期。
通過免疫組織化學測定可利用腫瘤塊的c-kit和PDGF-受體表達水平，與臨床應答有關(guān)。
確定glivec和來曲唑的藥動學，涉及通過紅霉素呼吸測試評價的CYP3A4功能。
研究方案本研究是開放標記的I期研究，用于評價當來曲唑和glivec聯(lián)合給藥時的安全性和藥動學模式。每個劑量納入10名患者。來曲唑的劑量固定在口服2.5mg/天?；颊邇H接受來曲唑治療2個星期。第15天開始施用glivec，并且繼續(xù)來曲唑治療。Glivec的第一劑量水平為口服200mg/天。如果第一劑量水平，10名患者沒有產(chǎn)生最大耐受劑量，則第二劑量水平為400mg/天。如果400mg/天時10名患者沒有產(chǎn)生最大耐受劑量，則第三劑量為600mg/天。如果600mg/天時10名患者沒有產(chǎn)生最大耐受劑量，則第四劑量水平為800mg/天。如果800mg/天時10名患者沒有產(chǎn)生最大耐受劑量，則第五劑量水平為1000mg?；颊呃^續(xù)研究，直到有疾病發(fā)展的征兆、出現(xiàn)不可接受的毒性、或者他們選擇退出研究。
患者標準納入標準患有組織學確定的、雌激素受體陽性(核染色超過10％)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者，即使用他莫昔芬治療，疾病仍然發(fā)展。使用他莫昔芬仍然發(fā)展包括最初對他莫昔芬有應答(包括穩(wěn)定疾病)的患者、原本對他莫昔芬無效的患者以及由于副作用不能耐受他莫昔芬的患者。
患者有以下試驗基值絕對粒細胞值≥1,500/mm3血小板數(shù)≥100,000/mm3白細胞數(shù)≥3,000/mm3血漿肌酐清除率(CrCl)≥40ml/min(CrCl＝體重(kg)×(140-年齡)*/72×Cr.水平，*女性×0.85)
總膽紅素≤2.0mg/dlAST≤ALT 2.5×ULN或1.5×ULN患者至少50歲，其ECOG表現(xiàn)值為0、1或2，絕經(jīng)后(最后一次月經(jīng)期后超過一年，或者FSH少于或等于35IU/ml)，并且絕經(jīng)不是由于化療法引起?；颊咄馇也荒芑加锌蓽y量或者可估計的疾病?；加袃H僅因骨掃描才能檢測的骨轉(zhuǎn)移性疾病也屬于可估計的疾病。
排除標準患有肺淋巴管擴散癌或腦膜炎癌的患者。主要調(diào)查員認為，有感染性或有明顯的醫(yī)學問題跡象使得該患者不適合作為研究候選人，不符合參與本研究的條件。
治療方案來曲唑所有患者從第一天開始每天口服來曲唑2.5mg，直到研究結(jié)束。每日記錄對研究藥物的順應性，該記錄由患者保存，每個月檢查。要求患者每次約見時均帶上含研究藥物的藥瓶。
Glivec所有患者從第15天開始以五個劑量水平之一開始使用glivec。初始劑量水平為口服每日200mg。第二劑量水平為口服每日400mg。第三劑量水平為口服每日600mg。第四劑量水平為口服每日800mg。第五劑量水平為口服每日1000mg。所有患者繼續(xù)用glivec治療，直到研究結(jié)束。每日記錄對研究藥物的順應性，該記錄由患者保存，每個月檢查。要求患者每次約見時均帶上含研究藥物的藥瓶。
藥動學取樣所有患者在每天用藥前和在第1和15天用藥后一個小時取血，用于藥動學研究。在第22、28和35天用藥前取單個血樣。血樣收集在5ml綠蓋試管中，室溫下(7℃)、2500轉(zhuǎn)/分離心3分鐘。將血清轉(zhuǎn)移至標記的聚丙烯管中，-70℃冷凍。將樣品轉(zhuǎn)移至實驗室的冰上，保持-70℃，直到使用前面描述的方法(Buchdunger等人.Inhibition of the ablprotein-tyrosine kinase in vitro and in vivo(體內(nèi)和體外抑制abl-蛋白酪氨酸激酶)；Cancer Res 1996 Jan 1；56(1)100-4.)測定血清中g(shù)livec和來曲唑的濃度。
一旦處于基值，則進行紅霉素呼吸測試。
如果可能，所有患者取腫瘤塊。這些腫瘤塊包括核針狀活組織檢查、離體活組織檢查和手術(shù)切除原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤后得到的樣本。
II期劑量定義為在glivec與來曲唑聯(lián)合形式中、得到glivec穩(wěn)態(tài)濃度為1.44mcg/ml的劑量，可接受標準偏差為0.40mcg/ml(可接受范圍為1.04-1.84mcg/ml)。在第22、28和35天給藥后測定24小時的血漿中g(shù)livec水平的平均數(shù)，得到穩(wěn)態(tài)濃度。
最大耐受劑量最大耐受劑量(MTD)如下定義。屬于研究藥物治療的劑量限制毒性(DLT)指需要停止研究藥物的藥物治療的毒性。它至少包括以下之一1)4級嗜中性白細胞減少癥，絕對嗜中性白細胞值(ANC)少于500/mm3，持續(xù)超過5天；2)3或4級，絕對嗜中性白細胞值(ANC)少于1000/mm3，發(fā)燒高于101°F；3)4級血小板減少癥，血小板值少于10,000/mm3；4)非血液學毒性≥CTC 3級。最大耐受劑量(MTD)指低于在某劑量可引起4名或更多患者劑量限制毒性的劑量的劑量水平。因此，在給定劑量水平時，4名或更多患者出現(xiàn)則DLT使研究結(jié)束。MTD指低于4/10名患者出現(xiàn)DLT的劑量的劑量水平，或者根據(jù)主要調(diào)查者的意見，不可接受的毒性阻止了在一個劑量水平使用10名患者時，可能更少的劑量水平。
研究參數(shù)在第1和15天要求的最小試驗值血清肌酐＜1.5mg/dl血小板數(shù)＞100,000/mm3絕對粒細胞數(shù)≥1,500/mm3總膽紅素≤2.0mg/dlAST/ALT≤2.5×ULN或1.5ULN臨床和實驗室評價表現(xiàn)值、毒性標記、有差異的CBC、BUN/肌酐、AST、ALT、堿性磷酸酶、膽紅素、總蛋白、白蛋白、鈉、鉀、血糖、鈣、磷酸鹽、腫瘤測定、EKG、紅霉素呼吸試驗。
腫瘤塊如果可能，從所有患者取得腫瘤塊。這些腫瘤塊包括核針狀活組織檢查、離體活組織檢查和手術(shù)切除原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤后得到的樣本。用免疫組織化學、通過驗證有效、現(xiàn)用于賓夕法尼亞大學醫(yī)院的病理學部的技術(shù)來評價c-kit和PDGF-受體超表達。
評價標準副作用監(jiān)測患者的副作用，包括實驗室測試、體檢和患者報告。根據(jù)常規(guī)毒性標準等級將這些副作用進行分級。嚴重的藥物副作用指1)以前未知的毒性；2)無論是否已知，威脅生命的致命毒性。如果懷疑藥物的作用，應當提交報告。除了這些嚴重的藥物副作用，也對IRB提交了以下副作用1)需要或延長住院治療，2)終生殘廢，或者3)不考慮與研究藥物的關(guān)系，任何配藥過量。
應答評價應答的RECIST標準(實體瘤反應評價標準)(見世界衛(wèi)生組織)所有可測定的、代表所有有關(guān)器官的、最多10個的損傷作為靶損傷，并且記錄和測定基線。根據(jù)損傷的尺寸(損傷的最長直徑)和其精確重復測定的適用性(通過成像技術(shù)或通過臨床)選擇靶損傷。計算所有靶損傷最長直徑(LD)的總和，作為基線總LD?；€總LD可作為進一步描述疾病可測定尺寸的客觀腫瘤反應性質(zhì)的參考。所有其它損傷(或者疾病位點)應當被確定為非靶損傷，同樣也記錄基線。這些損傷不需要測定，應當記為“存在”或“不存在”。靶損傷如下評價完全應答(CR)所有靶損傷消失；部分應答(PR)將基線總LD作為參考，靶損傷的總LD至少減小30％；發(fā)展(PD)將從治療開始記錄的最小總LD作為參考，靶損傷的總LD至少減小20％，或者出現(xiàn)一個或多個新的損傷；穩(wěn)定疾病(SD)將從開始治療記錄的最小總LD作為參考，PR量既沒有充分減少，也沒有充分增加。
兩個循環(huán)治療后，表現(xiàn)出部分應答或疾病穩(wěn)定的患者可選擇在交替循環(huán)后繼續(xù)進行有應答評價的治療。有響應的患者繼續(xù)治療，直到疾病發(fā)展、毒性阻止繼續(xù)用藥或者患者自愿放棄。
在治療過程中的每3個月以及研究結(jié)束時，對患有可測定或可評價疾病的患者進行基線評價，以獲得任何初始應答數(shù)據(jù)。指示腫瘤可以是通過診斷成像發(fā)現(xiàn)的原發(fā)或轉(zhuǎn)移性損傷。在基線使用的測定方法用于跟蹤患者在整個研究中的應答。對于僅骨患有疾病的患者，可用骨掃描作為診斷測試法來評價應答。不管指示腫瘤在何處，所有患者可用CT掃描來評價。
所有響應患者(CR/PR)在首次記錄應答后4-6個星期證實了它們的應答。
與免疫組織化學的聯(lián)系為了評價c-kit和PDGF受體超表達的免疫組織化學評價與臨床應答的相關(guān)性，將患者分為沒有臨床應答或有臨床應答兩類。疾病發(fā)展被分為非應答者。臨床應答包括CR、PR或至少能穩(wěn)定6個月的疾?。籧-kit和PDGF受體超表達以免疫組織化學法記為0、1+、2+或3+。
安全性分析評價所有患者的安全性和毒性。每個劑量水平最多有10名患者。如果任何劑量水平有4名患者出現(xiàn)DLT，則MTD指下一個較低的劑量水平。安全性分析包括CTC級、劑量調(diào)整、副作用比率、實驗室變化、累積毒性、DLT、在每個劑量嗜中性白細胞減小癥和血小板減小癥出現(xiàn)的時間和持續(xù)時間概要。
效力分析記錄觀察到的臨床抗腫瘤活性。對于每個患者，自由發(fā)展的生存期被記為從基線到出現(xiàn)可通過腫瘤測定評價的疾病發(fā)展的最早癥狀的時間。當有皮上或皮下?lián)p傷時，可通過身體檢查測定腫瘤。否則，通過適當?shù)姆派湔障嘌芯繙y定腫瘤(例如CT掃描、MRI或骨掃描)。該研究不用于治療組之間或與歷史對照組之間自由發(fā)展生存期統(tǒng)計學顯著性差異測定。該數(shù)據(jù)用于描述和用于產(chǎn)生其它假說。Kaplan-Meier對自由發(fā)展生存期的估計為95％可信區(qū)間。
通過免疫組織化學法，將可得到的腫瘤塊記為c-kit和PDGF受體超表達。每個測定的記分體系為0、1+、2+或3+?；颊叩呐R床應答記為沒有應答(發(fā)展疾病)和陽性應答(至少穩(wěn)定6個月的疾病、微小應答、部分應答和完全應答)，將臨床應答(是/否)和免疫組織化學法測定的數(shù)交叉列表，主要用于產(chǎn)生假說，然而在初始基礎(chǔ)上，傾向測試用于評價這些目的的聯(lián)合。這些測試分別在每個劑量進行，函蓋所有劑量。
通過本研究表明，Glivec/來曲唑聯(lián)合形式的毒性優(yōu)于其它不含Glivec的聯(lián)合形式。此外，Glivec/來曲唑聯(lián)合形式表現(xiàn)出協(xié)同治療作用、較高的效力和上述提到的其它有利效果。
權(quán)利要求
1.一種治療患有增生疾病或者急性或慢性移植排斥反應的溫血動物的方法，該方法包括給予所述動物含產(chǎn)生聯(lián)合治療增生疾病或者急性或慢性移植排斥反應的有效量的以下藥物的組合(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)選自抗腫瘤藥和有效治療急性或慢性移植排斥反應的藥物的化療藥，其中化合物也可以藥用鹽形式或任何水合物形式存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化療藥為選自芳香酶抑制藥、抗雌激素藥、拓撲異構(gòu)酶I抑制劑、拓撲異構(gòu)酶II抑制劑、微管活化劑、烷化劑、抗腫瘤抗代謝藥物、鉑化合物、減小蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、戈那瑞林激動藥、抗雄激素藥、雙膦酸酯和曲妥單抗的抗腫瘤藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中化療藥選自紫杉醇、阿霉素、多西他賽、來曲唑和唑來膦酸。
4.一種聯(lián)合形式，該聯(lián)合形式包括(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)選自抗腫瘤藥和有效治療急性或慢性移植排斥反應的藥物的化療藥，其中活性成分以游離、可藥用鹽或任何水合物形式存在，和任選至少一種可藥用載體，同時、分別或依次給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聯(lián)合形式，其中化合物(a)為單甲磺酸鹽形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的聯(lián)合形式，該聯(lián)合形式為聯(lián)用的制劑或藥物組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一項所述的聯(lián)合形式，其中化療藥選自紫杉醇、阿霉素、多西他賽、來曲唑和唑來膦酸。
8.一種藥物組合物，該組合物含有有效量的聯(lián)合治療增生疾病或者急性或慢性移植排斥反應的、根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項所述的聯(lián)合形式和至少一種可藥用載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項所述的聯(lián)合形式在延遲增生疾病發(fā)展或治療增生疾病中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項所述的聯(lián)合形式在制備用于延遲增生疾病發(fā)展或治療增生疾病的藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項所述的聯(lián)合形式在延遲急性或慢性移植排斥反應發(fā)展或治療該疾病中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求4至7中任一項所述的聯(lián)合形式在制備用于延遲急性或慢性移植排斥反應發(fā)展或治療該疾病的藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一項所述的聯(lián)合形式在緩和治療疼痛的骨轉(zhuǎn)移瘤中的用途，其中化療藥為唑來膦酸。
14.根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一項所述的聯(lián)合形式在制備用于緩和治療疼痛的骨轉(zhuǎn)移瘤的藥物中的用途，其中化療藥為唑來膦酸。
15.一種商業(yè)包裝，該包裝含有(a)N-(5-{4-[4-甲基-(1-哌嗪基)甲基]-苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺，和(b)選自抗腫瘤藥和能有效治療急性或慢性移植排斥反應的藥物的化療藥，其中化合物以藥用鹽形式或任何水合物形式存在，以及在延遲增生疾病或者急性或慢性排斥發(fā)展或治療上述疾病中同時、分別或依次給藥的說明。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的商業(yè)包裝，其中化療藥選自紫杉醇、阿霉素、多西他賽、來曲唑和唑來膦酸。
全文摘要
一種在溫血動物、特別是人中治療增生疾病或者急性或慢性移植排斥反應的方法，該方法包括給予所述動物含以下藥物的組合(a)N－(5－{4－[4－甲基－(1－哌嗪基)甲基]－苯甲酰氨基}－2－甲基苯基)－4－(3－吡啶基)－2－嘧啶－胺，和(b)選自抗腫瘤藥、特別如這里定義的抗腫瘤藥、和有效治療急性或慢性移植排斥反應的藥物的化療藥；同時、分別或依次使用、特別是用于延遲增生疾病、尤其是實體瘤疾病發(fā)展或治療上述疾病的含有如上定義的(a)和(b)以及任選至少一種可藥用載體的聯(lián)合形式。
文檔編號A61P35/00GK1700917SQ02809362
公開日2005年11月23日 申請日期2002年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月16日
發(fā)明者C·布倫斯, E·布赫東格爾, T·奧賴利, S·L·西爾貝曼, M·瓦特曼, G·韋克貝克 申請人:諾瓦提斯公司