專利名稱：敗血癥治療藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及采用類鴉片κ受體作用性化合物的新穎的敗血癥治療藥。
背景技術：
敗血癥是治療肝硬化、腎衰竭、糖尿病、異常分娩之類疾病，以及導管留置、輸液器具、透析、氣管切開之類損傷疾病的病因，是細菌從細菌感染病灶不斷地或斷續(xù)地侵入血液形成的重癥全身性感染癥。而且敗血癥不是限定于微生物廣泛侵襲宿主細胞，而是由滿足感染癥的以下四個臨床癥狀中兩個以上的病態(tài)定義的，即(1)體溫大于38℃至小于36℃，(2)心臟脈搏數大于90次/分鐘，(3)呼吸數大于20次/分鐘乃至PaCO2小于32毫米汞柱，和(4)白血球數大于12000/微升、小于4000/微升乃至桿狀核中性白細胞大于10％。最近將顯示這種癥狀的病態(tài)叫作全身性炎癥反應綜合征(Systemic inflammatoryresponse symdromeSIRS)(Crit.Care Med.，20864-874，1992)。此外敗血癥還包括與臟器功能障礙、低灌流或低血壓合并而成的重癥敗血癥，以及與乳酸性酸中毒、缺尿和意識障礙合并的敗血癥休克等(Chest，1011644-1655，1992)。而且病態(tài)還從重癥敗血癥和敗血癥休克，招致播種性血管內凝固綜合征(DIC)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多臟器功能障礙(MODS)。
這種敗血癥的病原菌，主要有葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、克雷白菌、腸桿菌等。由于這些細菌感染，顯示高燒、惡寒、脈頻、很強的全身癥狀，逐漸能發(fā)現動脈和靜脈血液、髓液和骨髓液被細菌感染。
近年來，由于各種強力抗生物質的開發(fā)雖然使以這些細菌作病原的敗血癥日益減少，但是以MRSA為代表的獲得了耐藥性遺傳基因的新的病原菌引起的敗血癥卻增加了。而且采用留置導管和輸液器具的處置或者人工透析、氣管切開等侵襲身體的處置和手術的廣泛采用，使得敗血癥的發(fā)生在大醫(yī)院具有逐漸增加的傾向。此外，對于感染抵抗力低的新生兒、老年人和造血器官腫瘤患者中的發(fā)病頻度以及因給予腎上腺皮質激素和抗癌藥而免疫力低下患者中的發(fā)病頻度增加。由于這些原因，使敗血癥因醫(yī)療進步裹步不前而繼續(xù)增加。
作為這種敗血癥的預防和治療方法，現在已知采用如下提高宿主防衛(wèi)能力的方法檢出病原菌并測定其抗生素感受性之后，給予對病原菌最佳的抗生物質，同時補液、電解質補正、改善低蛋白血癥、補充營養(yǎng)并給予γ-球蛋白(勝正孝，Encyclo-pedia of medicalsciences，37263-265，1984)。而且不幸休克的場合下，可以采用外科手術除去病灶，改善循環(huán)障礙，給予調理素活性物質，給予腎上腺皮質激素和合成蛋白酶抑制劑一系列處置。然而，由于基礎疾病的癥狀與敗血癥癥狀互相交叉，所以時常出現的情況是難于明確診斷，給敗血癥的預防和治療帶來困難。此外當出現敗血癥休克等的場合下，其預防和治療困難，所以敗血癥即使現在依然是一種高死亡率的疾患。
據報告敗血癥的死亡率從10％～20％左右至50％不等。另有報告說，敗血癥休克在敗血癥病例中合并40％，休克病例的預后不良，死亡率高達77～90％(《(敗血癥的新進展》3-8頁，醫(yī)學雜志社，1998年)。因此，若能把敗血癥休克的預防作為第一目標，特別是能夠早期診斷把握休克初期階段產生的變化，則能早期治療并改善預后。但是迄今為止，雖然研究了據認為十分有效的抗休克藥品和治療方法的臨床效果，但是卻幾乎沒有判定為確實有效的。
據認為，敗血癥是在感染刺激(細菌本身、內毒素和肽聚糖/壁酸復合體的細胞壁成分和外毒素等)下，以從微細胞、巨嗜細胞、血管內皮細胞等中產生的過剩的腫瘤壞死因子(TNF)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)和白介素8(IL-8)等炎癥性細胞活素為病因的發(fā)病的。由于過剩產生的炎癥性細胞活素，也放出了二十烷類(エイコサノイド)和作為血小板活化因子的脂質遞質(淋巴因子)，在其相互作用下使細胞活素網狀結構活化，導致炎癥反應增幅。此過程中，補體系、凝固系、奎寧系、腎上腺皮質刺激激素/內啡肽系也被活化，從而引起以血管內皮障礙為基礎病態(tài)的全身性炎癥反應。特別是還公開了為發(fā)現循環(huán)障礙和組織障礙，源于顆粒狀細胞的彈性硬蛋白酶或活性氧的關系(《敗血癥的新進展》3-8頁，醫(yī)學雜志社，1998年)。
因此，以給予阻斷炎癥性細胞活素之類物質等為代表的炎癥性細胞活素抑制療法的臨床實踐進行了許多次。但是這些全部以失敗而告終(Lancet，351929-933，1998；J AMA，2711836-1843，1994).有關其失敗的原因，Bone指出在生物體中起著某種作用時必然同時產生反作用，二者失去平衡的情況下生物體內的正常性或許不能被保持的緣故(Crit.Care Med.，241125-1128，1996)。事實上人們知道，外科手術和重癥急性胰藏炎癥在誘發(fā)炎癥性細胞活素的同時，還誘發(fā)抗炎癥性細胞活素和炎癥性細胞活素阻斷物質(《集中治療》10；815-822，1998)，這些炎癥性細胞活素的誘導若過強，由免疫抑制到呈現無變態(tài)反應性，變成易感染性。這種抗炎癥性細胞活素優(yōu)勢狀態(tài)被稱為代償性抗炎癥反應綜合征(Compensatoryanti-inflammatory response syndrome；CARS)，與SIRS一同與產生敗血癥時的臟器功能衰竭并發(fā)癥有關。也就是說，敗血癥病態(tài)具有兩面性，在治療上重要的是要控制炎癥性細胞活素反應和抗炎癥性細胞活素反應雙方。因此可以認為，能用炎癥性細胞活素阻斷療法抑制一方的治療效果尚未充分得到發(fā)揮。
集中治療在過去20年中雖然取得進步，但是如上所述，敗血癥的死亡率依然很高，幾乎沒有獲得有效的治療效果。其原因是敗血癥的病態(tài)尚未被完全理解(Nath.J.Med.，55132-141，1999)。而且據認為，治療藥的候選物質在非臨床的動物實驗中，僅僅研究了在實驗上誘發(fā)敗血癥之前投藥的藥物治療效果，這也是一個原因。
以嗎啡為代表的類鴉片藥物，在臨床上被廣泛用作鎮(zhèn)痛目的。據認為，類鴉片與細胞膜內存在的類鴉片受體結合，通過G蛋白質使離子通道或酶等產生變化而顯示其藥理作用。在類鴉片受體中有δ、κ、μ三種亞型，利用基因克隆而明確了其受體結構(Pharmacol.ReV.，48567-592，1996)。現在臨床上使用的類鴉片幾乎全部是作用于μ受體藥物，已知作為作用藥物有嗎啡、甲基嗎啡、羥二氫可待因、杜冷丁、芬太尼枸櫞酸鹽，作為拮抗劑有烯丙羥嗎啡和丙左嗎喃。在其他臨床上使用的類鴉片有布托啡諾、噴他佐辛和依他佐辛，這些物質作用于μ受體和κ受體兩方(《(類鴉片的基礎與臨床》，9-15頁，株式會社ミクス，2000)。作用于μ受體化合物的藥理作用，已知有鎮(zhèn)痛、縮瞳、呼吸抑制、嘔氣、嘔吐、便秘、搔癢感等。
選擇性作用于κ受體的化合物，至今還沒有可以在臨床使用的藥物。但是已知有很多可以用于非臨床的化合物，它們中的幾個現在正在進行臨床試驗(Exp.Opin.Invest.Drugs，61351-1368，1997)。作為作用于κ受體物質的藥理作用，已知有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、不快感、利尿、細胞保護、止癢作用等。
關于類鴉片對敗血癥的作用，報告有μ作用藥的嗎啡和μ拮抗劑的納洛酮。據報告，前者使實驗性敗血癥模型中的生存率降低，而后者抑制實驗性敗血癥模型的發(fā)熱(J.Neuroimmuneol.，95107-114，1999；Eur.J.Pharmacol.，401161-165，2000)。而且美國專利第4267182(1981年)和美國專利第4434168(1984年)中記載有針對包括敗血癥休克在內各種休克治療的麻醉性拮抗劑。但是這些藥物中沒有記載有關對κ受體具有選擇性作用的物質，而且針對敗血癥而言也沒有清楚表示出對κ受體作用的物質具有何種作用。
另一方面，美國專利第5482930(1996年)中卻存在有關對κ受體作用的物質之一des-Tyr dynorphine及其類似的抗炎癥作用。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種敗血癥和敗血癥各種癥狀(敗血癥性休克、播種性血管內凝固綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、多臟器功能障礙等)的治療藥。
本發(fā)明人等為解決上記課題進行了深入研究，結果發(fā)現類鴉片κ受體作用性化合物成為敗血癥和敗血癥伴有的各癥狀的治療藥，因而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供一種作為有效成分含有類鴉片κ受體作用性化合物的敗血癥治療藥，本發(fā)明中的所謂類鴉片κ受體作用性化合物，不管其化學結構上特異性如何，都是對κ受體顯示選擇性的化合物。具體講，是日本專利第2525552號、WO98/23290、美國專利4145435(1979年)、美國專利4360531(1982年)、美國專利4359476(1982年)、歐洲專利108602(1983年)、美國專利4855316(1989年)、歐洲專利372466(1989年)、歐洲專利393696(1990年)、美國專利4906655(1990年)、美國專利4438130(1984年)、美國專利4663343(1987年)、美國專利5760023(1998年)、特表平11-512075(1999年)等中記載的化合物。更具體講，是以通式(I)表示的嗎啡喃衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽作為有效成分的敗血癥治療藥，通式(I) [式中，表示雙鍵或單鍵，R1表示1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、6～12個碳原子的芳基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基、1～5個碳原子的呋喃-2-基烷基或1～5個碳原子的噻吩-2-基烷基，R2表示氫原子、羥基、硝基、1～5個碳原子的烷酰氧基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷基或-NR9R10，R9表示氫原子或1～5個碳原子的烷基，R10表示氫原子、1～5個碳原子的烷基或者-C(＝O)R11，R11表示氫原子、苯基或1～5個碳原子的烷基，R3表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷酰氧基或1～5個碳原子的烷氧基，A表示-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(其中X、Y、Z各自獨立表示NR4、S或O，R4表示氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者6～12個碳原子的芳基，式中R4可以相同或不同)，B表示原子價鍵、1～14個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基(但是也可以被從1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中選出的至少一種以上取代基取代，而且1～3個亞甲基也可以被羰基取代)、含有1～3個雙鍵和/或三鍵的2～14個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀不飽和烴(但是也可以被從1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中選出的至少一種以上取代基取代，而且1～3個亞甲基也可以被羰基取代)、或者含有1～5個硫醚鍵、醚鍵和/或氨基鍵的1～14個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和烴(其中雜原子與A不直接結合，而且1～3個亞甲基也可以被羰基取代)，R5表示氫原子或具有下記基本骨架中任何骨架的有機基團 (式中Q表示NH、O或S，T表示CH2、NH、S或O，l表示0～5的整數，m和n各自獨立表示0以上且其和為5以下的整數，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6表示氫原子，R7表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷氧基或1～5個碳原子的烷酰氧基，或者R6和R7成一體表示-O-、-CH2-或-S-，R8表示氫原子、1～5個碳原子的烷基或1～5個碳原子的烷?；鵠、以通式(II)表示的嗎啡喃季銨鹽衍生物作為有效成分的敗血癥治療藥，通式(II) [式中，表示雙鍵或單鍵，R1表示1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基，R2表示氫原子、羥基、硝基、1～5個碳原子的烷酰氧基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷基，R3表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷酰氧基或1～5個碳原子的烷氧基，R4表示氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或者6～12個碳原子的芳基，A表示1～6個碳原子的亞烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，R5表示氫原子或具有下記基本骨架中任何骨架的有機基團 (式中Q表示O或S，T表示CH2、NH、S或O，l表示0～5的整數，m和n各自獨立表示0以上且其和為5以下的整數，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6表示1～5個碳原子的烷基或烯丙基，X-表示藥理學上允許的對離子]、以通式(III)表示的嗎啡喃-N-氧化物衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽作為有效成分的敗血癥治療藥，通式(III) [式中，表示雙鍵或單鍵，R1表示1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、6～12個碳原子的芳基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基，R2表示氫原子、羥基、硝基、1～5個碳原子的烷酰氧基、1～5個碳原子的烷氧基或1～5個碳原子的烷基，R3表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷酰氧基或1～5個碳原子的烷氧基，R4表示氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者6～12個碳原子的芳基，A表示1～6個碳原子的亞烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，R5表示氫原子或具有下記基本骨架中任何骨架的有機基團 (式中T表示CH2或0，l表示0～5的整數，m和n各自獨立表示0以上且其和為5以下的整數，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)]、以通式(IV)表示的化合物為有效成分的敗血癥治療藥，通式(IV) [式中，環(huán)己烷環(huán)與兩個氮原子之間的波浪線(～)表示有關環(huán)己烷環(huán)的順式或反式價鍵，A表示原子價鍵、-(CH2)q-、-CH(CH3)-或-X(CH2)n-(其中q表示1～4的整數，n表示1～4的整數，X表示O或S)，Ar表示碳環(huán)芳香環(huán)、雜環(huán)芳香環(huán)、雙環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)、三環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)或二苯基甲基，其中所說的碳環(huán)芳香環(huán)、雜環(huán)芳香環(huán)、雙環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)、三環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)或二苯基甲基，視情況可以被從氫原子、鹵素、三氟甲基、硝基、1～3個碳原子的烷氧基、羥基、疊氮基、1～3個碳原子的烷基、甲磺?；?、氰基、氨基、1～3個碳原子的烷氧基羰基、1～3個碳原子的烷酰氧基、或者由-NHC(＝O)R7表示的1～3個碳原子的酰基氨基(其中R7表示氫原子、1～2個碳原子的烷基)中選出的取代基取代，R表示氫原子或1～3個碳原子的烷基，R1和R2各自獨立表示氫原子、1～3個碳原子的烷基或烯丙基，或者R1和R2分別與結合的氮原子一起表示氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3-氟代吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、3，4-脫氫哌啶基，R3、R4、R5和R6各自獨立表示氫原子、羥基、OR8或OC(＝O)R9，或者R5和R6一起表示-E-CH2-CH2-E-、＝E、-CH2-CH2-CH2-Z-或者-CH2-CH2-Z-CH2-(其中Z表示氧(-O-)、-NR10-、硫(-S-)、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，E表示N-OH、N-OC(＝O)CH3、氧或硫，R8表示1～3個碳原子的烷基，R9表示氫原子或1～3個碳原子的烷基)]、或者以通式(V)表示的化合物或其藥理學上允許的鹽作有效成分的敗血癥治療藥，通式(V)(D)Phe-R1-R2-R3-Q (V)[式中，R1是(D)NapAla或(D)Phe，R2是(D)Nle、Trp或(D)Ile，R3是(D)Arg或(D)ChAla，Q作為肽C末端結構表示-(C＝O)OH或-(C＝O)NXY(其中X表示氫原子或1～6個碳原子的烷基，Y表示氫原子或1～6個碳原子的烷基)]。
其中在本說明書中，式(I)、(II)和(III)等之中的所謂“具有基本骨架中任何一種的有機基團”，是指一個氫原子從構成作為基本骨架所示的各化合物的環(huán)上脫離形成1價的基團，以及該基團至少被一個以上上記取代基取代的基團。而且本說明書中為了表示氨基酸殘基，使用了以下略號。
表1

氨基酸用上面記載的這些一般公知的代碼表示，而且(D)作為與天然存在的L-氨解相反的，表示具有(D)配置的氨基酸。在沒有表示特定配置的場合下，表示(L)-氨基酸。
而且本發(fā)明提供在上記類鴉片κ受體作用性化合物的敗血癥治療藥制造中的應用。此外，本發(fā)明還提供一種敗血癥的治療方法，包括向敗血癥患者給予上述類鴉片κ受體作用性化合物。
本發(fā)明的敗血癥治療藥，能夠發(fā)揮預防和治療敗血癥以及伴有敗血癥疾患的優(yōu)良效果。


圖1是表示化合物1在提高敗血癥模型動物生存率的圖。
具體實施例方式
如上所述，本發(fā)明是以類鴉片κ受體作用性化合物作為有效成分的敗血癥治療藥。本發(fā)明使用的類鴉片κ受體作用性化合物，不論其化學結構的特異性如何，都是對κ受體具有選擇性的化合物。具體講，是記載在日本專利第2525552號、WO98/23290、美國專利4145435(1979年)、美國專利4360531(1982年)、美國專利4359476(1982年)、歐洲專利108602(1983年)、美國專利4855316(1989年)、歐洲專利372466(1989年)、歐洲專利393696(1990年)、美國專利4906655(1990年)、美國專利44381 30(1984年)、美國專利4663343(1987年)、美國專利5760023(1998年)、特表平11-512075(1999年)等中的化合物。更具體講，是以通式(I)表示的嗎啡喃衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽為有效成分的敗血癥治療藥，通式(I) [式中，表示雙鍵或單鍵，R1表示1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、6～12個碳原子的芳基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基、1～5個碳原子的呋喃-2-基烷基或1～5個碳原子的噻吩-2-基烷基，R2表示氫原子、羥基、硝基、1～5個碳原子的烷酰氧基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷基或-NR9R10，R9表示氫原子或1～5個碳原子的烷基，R10表示氫原子、1～5個碳原子的烷基或者-C(＝O)R11，R11表示氫原子、苯基或1～5個碳原子的烷基，R3表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷酰氧基或1～5個碳原子的烷氧基，A表示-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(其中X、Y、Z各自獨立表示NR4、S或O，R4表示氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者6～12個碳原子的芳基，式中R4可以相同或不同)，B表示原子價鍵、1～14個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基(但是也可以被從1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中選出的至少一種以上取代基取代，而且1～3個亞甲基也可以被羰基取代)、含有1～3個雙鍵和/或三鍵的2～14個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀不飽和烴(但是也可以被從1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中選出的至少一種以上取代基取代，而且1～3個亞甲基也可以被羰基取代)、或者含有1～5個硫醚鍵、醚鍵和/或氨基鍵的1～14個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和烴(其中雜原子與A不直接結合，而且1～3個亞甲基也可以被羰基取代)，R5表示氫原子或具有下記基本骨架中任何骨架的有機基團 (式中Q表示NH、O或S，T表示CH2、NH、S或O，l表示0～5的整數，m和n各自獨立表示0以上且其和為5以下的整數，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6表示氫原子，R7表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷氧基或1～5個碳原子的烷酰氧基，或者R6和R7形成一體表示-O-、-CH2-或-S-，R8表示氫原子、1～5個碳原子的烷基或1～5個碳原子的烷?；鵠。
通式(I)所示的化合物中，作為R1優(yōu)選1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基甲基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基甲基、7～13個碳原子的苯基烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基、1～5個碳原子的呋喃-2-基-烷基或1～5個碳原子的噻吩-2-基-烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、芐基、苯乙基、呋喃-2-基-甲基或噻吩-2-基-甲基。
作為R2優(yōu)選氫原子、羥基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、乙基、丙基、氨基、二甲基氨基、乙?；被蚱S?；被?，其中更優(yōu)選氫原子、羥基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基或二甲基氨基，特別優(yōu)選氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基。
作為R3優(yōu)選氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基，特別優(yōu)選羥基、乙酰氧基或甲氧基。
作為A表示的具體實例，可以舉出-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4-、-NR4C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)O-、-SC(＝O)-、-NR4-、-O-、-NR4SO2-、-OSO2-等。作為A優(yōu)選-XC(＝Y)-(式中，X表示NR4、S或O，Y表示O，R4表示氫原子或1～5個碳原子的烷基)、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(式中，X表示NR4，Y表示O或S，Z表示NR4或O，R4表示氫原子或1～5個碳原子的烷基)，其中優(yōu)選-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝S)-、-NR4C(＝O)O-、-NR4C(＝O)NR4-、-NR4C(＝S)NR4-或-NR4SO2-，更優(yōu)選-NR4C(＝O)-、-NR4C(＝O)NR4-或-NR4C(＝O)O-，特別優(yōu)選-NR4C(＝O)-或-NR4C(＝O)NR4-。
R4優(yōu)選氫原子或1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別優(yōu)選1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基或異丁基。
作為B優(yōu)選-(CH2)n-(n＝O-10)、-(CH2)n-C(＝O)-(n＝1-4)、-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0-4)、-C≡C-(CH2)n-(n＝0-4)、-CH2-O-、-CH2-S-、-CH2-NH-、-(CH2)2-O-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0-4)，特別適當的實例可以舉出-(CH2)n-(n＝1-3)、-CH＝CH-(CH2)n-(n＝0-4)、-C≡C-(CH2)n-(n＝0-4)、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-。其中優(yōu)選1～3個碳原子的直鏈亞烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2-NH-，特別優(yōu)選-CH＝CH-或-C≡C-(當然，這些優(yōu)選實例中也包括被上述各種取代基取代、置換的基團。)。
作為R5優(yōu)選氫原子或具有以下基本骨架的有機基團 (式中Q表示O或S，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，而且上記R5中優(yōu)選氫原子、苯基、噻嗯基或呋喃基(這些有機基團也可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)。
更具體的實例，優(yōu)選苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3，4-二羥基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟代苯基、全氟苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2，4-二氯代苯基、3，4-二氯代苯基、2，4，5-三氯代苯基、2，4，6-三氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3，4-二亞甲基二氧代苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，但是當然并不限于這些。
作為R6和R7優(yōu)選一起形成-O-、-CH2-或-S-，特別優(yōu)選一起形成-O-。
作為R8優(yōu)選氫原子、1～5個碳原子的烷基或1～5個碳原子的烷?；?，其中的適用實例可以舉出氫原子、甲基、乙基、丙基，特別優(yōu)選氫原子。
通式(I)表示的化合物中，優(yōu)選R1是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、芐基或苯乙基，R2和R3各自獨立表示氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基，A表示-XC(＝Y)-(X表示NR4、S或O，Y表示O，R4表示氫原子或1～5個碳原子的烷基)、-NR4C(＝Y)Z-(Y表示O或S，Z表示NR4或O，R4表示氫原子或1～5個碳原子的烷基)、-NR4-(R4表示氫原子或1～5個碳原子的烷基)或-NR4XSO2-(R4表示氫原子或1～5個碳原子的烷基)，B是1～3個碳原子的直鏈亞烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-，R5優(yōu)選氫原子或具有以下基本骨架的有機基團 (式中Q表示O或S，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6和R7是一起形成-O-，R8是氫原子的化合物；更優(yōu)選R1是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、芐基或苯乙基，R2和R3各自獨立表示氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基，A是-NR4C(＝O)-或-NR4C(＝O)O-(式中，R4表示1～5個碳原子的烷基)，B是1～3個碳原子的直鏈亞烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-，R5是氫原子或具有以下基本骨架的有機基團 (式中Q表示O或S，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6和R7是一起形成-O-，R8是氫原子的化合物。
由通式(I)表示的化合物，可以按照日本專利2525552號所示的方法制造。
更具體講，本發(fā)明涉及一種以通式(II)表示的嗎啡喃季銨鹽衍生物作有效成分的敗血癥治療藥，通式(II) [式中，表示雙鍵或單鍵，R1表示1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基，R2表示氫原子、羥基、硝基、1～5個碳原子的烷酰氧基、1～5個碳原子的烷氧基或1～5個碳原子的烷基，R3表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷酰氧基或1～5個碳原子的烷氧基，R4表示氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者6～12個碳原子的芳基，A表示1～6個碳原子的亞烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，R5表示氫原子或具有下記基本骨架中任何骨架的有機基團 (式中Q表示O或S，T表示CH2、NH、S或O，1表示0～5的整數，m和n各自獨立表示0以上且其和為5以下的整數，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6表示1～5個碳原子的烷基、烯丙基，X-表示藥理學上允許的對離子]。
在通式(II)表示化合物中，R1優(yōu)選1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基，特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基、芐基、苯乙基、反式-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基或烯丙基。更優(yōu)選舉出甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、芐基、苯乙基、烯丙基。
R2優(yōu)選氫原子、羥基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、乙基或丙基，特別優(yōu)選氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基。
R3優(yōu)選氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷酰氧基或1～5個碳原子的烷氧基，特別優(yōu)選羥基、乙酰氧基或甲氧基。
R4優(yōu)選氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或者6～12個碳原子的芳基，特別優(yōu)選1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。
A優(yōu)選1～6個碳原子亞烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，其中優(yōu)選-CH＝CH-或-C≡C-。
R5優(yōu)選氫原子或具有以下任何基本骨架的有機基團 (式中Q表示O或S，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，特別優(yōu)選苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3，4-二羥基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻嗯基、3-噻嗯基、環(huán)戊基或環(huán)己基，但是當然并不限于這些。
R6優(yōu)選1～5個碳原子的烷基或烯丙基，特別優(yōu)選甲基。
作為藥理學上優(yōu)選的對離子，優(yōu)選碘化物離子、溴化物離子、氯化物離子、甲磺酸根離子等，但是當然并不限于這些。
通式(II)表示化合物中優(yōu)選，R1是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、芐基或苯乙基，R2和R3各自獨立是氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基，R4是氫原子或1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A是-CH＝CH-或-C≡C-，R5是具有以下任何基本骨架的有機基團 (式中Q表示O或S，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6是甲基，X-是碘化物離子的化合物。
通式(II)表示的化合物可以按照WO98/23290所示的方法制備。
而且本發(fā)明也具體涉及以通式(III)表示的嗎啡喃-N-氧化物衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽作有效成分的敗血癥治療藥，通式(III)
[式中，表示雙鍵或單鍵，R1表示1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、6～12個碳原子的芳基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基，R2表示氫原子、羥基、硝基、1～5個碳原子的烷酰氧基、1～5個碳原子的烷氧基或1～5個碳原子的烷基，R3表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷酰氧基或1～5個碳原子的烷氧基，R4表示氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者6～12個碳原子的芳基，A表示1～6個碳原子的亞烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，R5表示氫原子或具有下記任何基本骨架的有機基團 (式中T表示CH2或O，l表示0～5的整數，m和n各自獨立表示0以上且其和為5以下的整數，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)]。
在通式(III)表示化合物中，R1優(yōu)選1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基，特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己烯基甲基、芐基、苯乙基、反式-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基或烯丙基。更適用的可以舉出甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、芐基、苯乙基或烯丙基。
R2優(yōu)選氫原子、羥基、硝基、乙酰氧基、甲氧基、甲基、乙基或丙基，特別優(yōu)選氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基。
R3優(yōu)選氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基。
R4優(yōu)選氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基，特別在1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基中優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。
A優(yōu)選1～6個碳原子亞烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，其中優(yōu)選-CH＝CH-或-C≡C-。
R5優(yōu)選氫原子或具有以下任何基本骨架的有機基團 (可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，特別優(yōu)選苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、3，4-二氯代苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、3，4-二氟代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，但是當然并不限于這些。
在通式(III)表示化合物中優(yōu)選，R1是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、芐基或苯乙基，R2和R3各自獨立是氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基，R4是氫原子或1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A是-CH＝CH-或-C≡C-，R5是具有以下任何基本骨架的有機基團 (可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)。
通式(III)表示的嗎啡喃-N-氧化物衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽可以按照WO98/23290所示的方法制備。
本發(fā)明還具體涉及以通式(IV)表示的化合物作有效成分的敗血癥治療藥，通式(IV) [式中，環(huán)己烷環(huán)與兩個氮原子之間的波浪線(～)表示有關環(huán)己烷環(huán)的順式或反式價鍵，A表示原子價鍵、-(CH2)q-、-CH(CH3)-或-X(CH2)n-(其中q表示1～4的整數，n表示1～4的整數，X表示O或S)，Ar表示碳環(huán)芳香環(huán)、雜環(huán)芳香環(huán)、雙環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)、三環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)或二苯基甲基，其中所說的碳環(huán)芳香環(huán)、雜環(huán)芳香環(huán)、雙環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)、三環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)或二苯基甲基，視情況可以被從氫原子、鹵素、三氟甲基、硝基、1～3個碳原子的烷氧基、羥基、疊氮基、1～3個碳原子的烷基、甲磺?；?、氰基、氨基、1～3個碳原子的烷氧基羰基、1～3個碳原子的烷酰氧基、或者由-NHC(＝O)R7表示的1～3個碳原子的?；被?其中R7表示氫原子、1～2個碳原子的烷基)中選出的取代基取代，R表示氫原子或1～3個碳原子的烷基，R1和R2各自獨立表示氫原子、1～3個碳原子的烷基或烯丙基，或者R1和R2分別與結合的氮原子一起表示氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3-氟代吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、3，4-脫氫哌啶基，R3、R4、R5和R6各自獨立表示氫原子、羥基、OR8或OC(＝O)R9，或者R5和R6一起表示-E-CH2-CH2-E-、＝E、-CH2-CH2-CH2-Z-、或者-CH2-CH2-Z-CH2-(其中Z表示氧(-O-)、-NR10-、硫(-S-)、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，E表示N-OH、N-OC(＝O)CH3、氧或硫，R8表示1～3個碳原子的烷基，R9表示氫原子或1～3個碳原子的烷基)]。
通式(IV)表示的化合物中，優(yōu)選(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-N-丙基-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(4-疊氮基苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(2-萘基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N-環(huán)丙基-N-甲基氨基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(4-疊氮基苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(3-乙酰氧基-1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(3-羥基吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基))環(huán)己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二乙基氨基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)丙酰胺、(±)-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)環(huán)己基]-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-N-[2-(N，N-二甲基氨基)環(huán)己基]-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[8-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-7-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-6-基]苯乙酰胺、(±)-4-溴代-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-3-氟代-N-乙基-N-[7-(1-氮雜環(huán)丁烷基)-1，4-二氧螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.4]壬-8-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.6]十一烷-8-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[8-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.6]十一烷-7-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[9-(1-吡咯烷基)-1，4-二氧螺[4.6]十一烷-8-基]苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[5-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[4-氧代-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯乙酰胺、(±)-4-溴代-N-甲基-N-[2-(N，N-二甲基氨基)-4-氧代-環(huán)己基]苯乙酰胺、(±)-N-[4-乙酰氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-3，4-二氯-N-甲基苯乙酰胺、(±)-N-[4-乙酰氧基-2-氨基環(huán)己基]-3，4-二氟-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[5-(羥基亞氨基)-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺(或者(±)-3，4-二氯-N-甲基-N-[4-氧代-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯乙酰胺二甲基酮縮醇)、(±)-3，4-二氯-N-[5，5-二乙氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-(1α，2β)-3，4-二氯-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-4-三氟甲基-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3-三氟甲基-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3-羥基-4-甲基-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-4-甲磺?；?N-[4，4-二甲氧基-2-(1-哌啶基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-4-乙酰氧基-N-[4，4-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-N-[4，4-二(甲硫基)-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-3，4-二氯-N-甲基苯乙酰胺、(±)-N-[5，5-二(甲硫基)-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-3，4-二氯-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[4-甲硫基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[5-乙硫基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[6-甲硫基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、(±)-3，4-二氯-N-[4-巰基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、[1R-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-4-苯并呋喃乙酰胺、[1S-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-4-苯并呋喃乙酰胺、[1R-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-4-苯并呋喃乙酰胺、[1S-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-4-苯并呋喃乙酰胺、[1R-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[1S-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[1R-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[1S-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[1R-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-1-萘乙酰胺、[1S-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-1-萘乙酰胺、[1R-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-1-萘乙酰胺、[1S-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-1-萘乙酰胺、[1R-(1α，2β，4β，5β)]-3，4-二氯-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、[1S-(1α，2β，4β，5β)]-3，4-二氯-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、[1R-(1α，2β，4α，5α)]-3，4-二氯-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、[1S-(1α，2β，4α，5α)]-3，4-二氯-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基苯乙酰胺、[1R-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、[1S-(1α，2β，4β，5β)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、[1R-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、[1S-(1α，2β，4α，5α)]-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、(±)-(1α，2β，4β)-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-苯并呋喃乙酰胺、(±)-(1α，2β，4α)-N-甲基-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-苯并呋喃乙酰胺、(±)-(1α，2β，5β)-N-甲基-N-[5-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-苯并呋喃乙酰胺、(±)-(1α，2β，5α)-N-甲基-N-[5-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-苯并呋喃乙酰胺、(±)-(1α，2β，4α)-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、(±)-(1α，2β，5β)-N-[5-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-9H-芴-9-羧酰胺、(±)-N-甲基-2-(1-萘氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺、(±)-N-甲基-2-(2-萘氧基)-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]乙酰胺、(±)-1，2-二氫-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-1-苊烯羧酰胺(異構體I.(1α，2β)與(1β，2α)的混合物)、(±)-1，2-二氫-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-1-苊烯羧酰胺(異構體II.(1α，2β)與(1β，2α)的混合物)、(±)-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-1，2-二氫-N-甲基-1-苊烯羧酰胺(異構體I.(1α，2β，4β，5β)與(1β，2α，4α，5α)的混合物)、(±)-1，2-二氫-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-1-苊烯羧酰胺(異構體I.(1α，2β，4β)與(1β，2α，4α)的混合物)、(±)-1，2-二氫-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-1-苊烯羧酰胺(異構體II.(1α，2β，4β)與(1β，2α，4α)的混合物)、(±)-1，2-二氫-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-1-苊烯羧酰胺(異構體I與II.(1α，2β，4β)與(1β，2α，4α)的混合物)、(±)-1，2-二氫-N-[4-甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-1-苊烯羧酰胺(異構體I與II.(1α，2β，4β)與(1β，2α，4α)的混合物)、(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-9H-芴-9-羧酰胺、(±)-反式-1，3-二氫-1-氧代-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-4-異苯并呋喃乙酰胺、(±)-(1α，2β，4β，5β)-N-[4，5-二甲氧基-2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]-1，3-二氫-N-甲基-1-氧代-4-異苯并呋喃乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-溴代-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-4-甲氧基-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-2-硝基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-3-硝基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-4-硝基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-3-(三氟甲基)苯乙酰胺、(±)-(5α，6α，7β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-6-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-硫雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7β，8α)-3，4-二氯-N-甲基-N-[8-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-7-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N，N-二甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-4-溴代-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-硫雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-硫雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-硫雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺1-氧化物、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-硫雜螺[4.5]癸-8-基]苯乙酰胺1，1-二氧化物、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-三氟甲基苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-N-甲基-N-[8-(1-吡咯烷基)-1-氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-三氟甲基苯乙酰胺、[(5R)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-茚-3-乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-茚-3-乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-茚-3-乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-茚-3-乙酰胺、[(5R)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲哚-3-乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲哚-3-乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲哚-3-乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲哚-3-乙酰胺、[(5R)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-2-苯并呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-2-苯并呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-2-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-2-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-3-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-3-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-l-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-3-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-3-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺、[(5R)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[(5S)-(5α，7α，8β)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、[(5R)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]]噻吩-4-乙酰胺、[(5S)-(5α，7β，8α)]-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]]噻吩-4-乙酰胺、(-)-(5α，7α，8β)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]呋喃乙酰胺、(-)-(5α，7α，8β)-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-4-苯并[b]噻吩-4-乙酰胺、(±)-(5α，6α，7β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-2-氧雜螺[4.5]癸-6-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，6α，7β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[6-(1-吡咯烷基)-2-氧雜螺[4.5]癸-7-基]苯乙酰胺、(±)-(5α，7α，8β)-3，4-二氯-N-甲基-N-[8-(1-吡咯烷基)-2-氧雜螺[4.5]癸-7-基]苯乙酰胺。
通式(IV)表示的化合物，可以按照美國專利4145435(1979年)、美國專利4360531(1982年)、美國專利4359476(1982年)、歐洲專利108602(1983年)、美國專利4855316(1989年)、歐洲專利372466(1989年)、歐洲專利393696(1990年)、美國專利4906655(1990年)、美國專利4438130(1984年)、美國專利4663343(1987年)、美國專利5760023(1998年)中所示的方法制備。
此外，本發(fā)明更具體涉及以通式(V)表示的化合物或其藥理學上允許的鹽作有效成分的敗血癥治療藥，(D)Phe-R1-R2-R3-Q (V)[式中，R1是(D)NapAla或(D)Phe，R2是(D)N1e、Trp或(D)I1e，R3是(D)Arg或(D)ChAla，Q作為肽C末端結構表示-(C＝O)OH或-(C＝O)NXY(其中X表示氫原子或1～6個碳原子的烷基，Y表示氫原子或1～6個碳原子的烷基)]。
上記肽性化合物中，優(yōu)選(D)Phe-(D)NapAla-(D)Nle-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)NapAla-(D)Nle-(D)ChAla-NH2、(D)Phe-(D)NapAla-Trp-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)NapAla-Trp-(D)ChAla-NH2、(D)Phe-(D)NapAla-(D)Ile-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)NapAla-(D)Ile-(D)ChAla-NH2、(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)ChAla-NH2、(D)Phe-(D)Phe-Trp-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)Phe-Trp-(D)ChAla-NH2、(D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)Arg-NH2、(D)Phe-(D)Phe-(D)Ile-(D)ChAla-NH2，但是也可以使用特表平11-512075(1999年)號公報中記載的C末端未被酰胺化的肽性化合物、WO99/32510(1999年)記載的C末端被一取代或二取代的酰胺的肽性化合物及他們藥理學上允許的鹽。
制備合成肽用的標準操作手續(xù)在本領域中是公知的，上記肽性化合物可以按照特表平11-512075(1999年)號公報及WO99/32510中記載的方法制造。
作為與通式(I)、(III)或(IV)表示的物質對應的藥理學上優(yōu)選的酸加成鹽，可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、戊二酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、苦杏仁酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽等有機羧酸鹽，甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、莰磺酸鹽等有機磺酸鹽等，其中優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等，當然并不限于這些鹽類。
通式(I)～(V)表示的化合物或其藥理學上允許的酸加成鹽，經過純化至藥品純度并經必要的安全性試驗后，可以直接或者與公知的藥理學上允許的酸、載體、賦形劑等混合后以組合物形式經口或非經口給藥。投藥形式，可以舉出例如以注射劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等口服劑型、栓劑劑型經腸道給藥等。本發(fā)明的治療藥應當含有1～90重量％、優(yōu)選30～70重量％上記有效成分。其用量可以根據癥狀、年齡、體重、給藥方式等適當選擇，但是對成人而言，用注射劑的場合下，有效成分數量為每日0.0001毫克～1克，經口給藥的場合下為0.005毫克～10克，可以一次或者分數次給藥。
而且通式(I)～(V)表示的化合物或其藥理學上允許的酸加成鹽，不僅可以使用一種，而且還可以使用數種有效成分。
此外，通式(I)～(V)表示的化合物或其藥理學上允許的酸加成鹽，可以作為治療或者預防敗血癥用藥劑，例如抗生劑、抗菌劑、抗內毒素劑、抗細胞活素藥劑(包括抗細胞活素抗體、可溶性細胞活素受體、細胞活素產生抑制劑、細胞活素反義RNA等)，或者伴有敗血癥的疾患用藥，例如類固醇以及以抑肽酶、烏司他丁、甲磺酸ガベキナ-ト、甲磺酸萘莫司他為代表的蛋白分解酶抑制劑、己酮可可堿、PGG-葡聚糖等并用。而且還可以與以使血液循環(huán)量恢復為目的的心血管作用藥(多巴胺、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素(イソプレテレノ-ル)、去甲腎上腺素)、呋喃苯胺酸、甘露醇等利尿藥并用，與以抗凝固為目的的肝素類、抗凝血酶、活性蛋白質C并用，與以使生物防御能力亢進為目的的G-CSF、γ-球蛋白等并用。此外，還可以與以內毒素吸附療法、透析和過濾為基礎的血液凈化療法、營養(yǎng)療法、輸液療法等敗血癥和伴有敗血癥的疾患預防和治療法等組合并用。其中并用藥和并用療法并不限于這些。
本發(fā)明敗血癥治療藥可以適用的疾患，可以舉出感染癥、外傷、燙傷等侵襲以及以開胸、開腹、器官移植等為首的各種手術侵襲等造成的敗血癥。而且也包括急性胰臟炎、腹膜炎、肝硬化、腎衰竭、糖尿病、異常分娩之類疾病，以及導管留置、輸液器具、透析之類對傷害和疾病治療所引起的并發(fā)的敗血癥等。而且還包括伴有敗血癥疾患，例如合并臟器功能障礙、低灌流或低血壓的重癥敗血癥，合并乳酸性酸中毒、缺尿、意識障礙的敗血癥性休克等。還可以舉出進行性播種性血管內凝固綜合征(DIC)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、多臟器功能障礙(MODS)等。此外不僅包括特殊病態(tài)下感染性心內膜炎、急性白血病和再生不良性貧血這樣的難于治療性血液疾患，而且還包括伴隨著癌癥化學療法和骨髓移植等骨髓抑制治療中所看到的血球降低的征候、和伴隨著后天性免疫功能不全綜合征等的敗血癥。
以下基于實施例對本發(fā)明作更具體說明。
實施例1敗血癥的治療作用評價將ICR系小鼠(實驗開始時體重25-35克)在SPF和恒溫恒濕(22±1℃、55±5％)環(huán)境下和12小時明暗循環(huán)條件下于塑料箱內飼養(yǎng)。使之自由攝取餌料和水。作為實驗上的敗血癥模型，以15毫克/千克腹腔內給予脂多糖(LPS)的方式使之誘發(fā)一般采用的LPS致死的敗血癥。出現了腹瀉、毛色惡化、動作緩慢等充分敗血癥癥狀的投藥LPS后2小時后，以0.1毫克/千克劑量在背部皮下給予溶解在生理食鹽水中的(-)-17-(環(huán)丙基甲基)-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]嗎啡喃鹽酸鹽1， 然后觀察動物個體的生存狀況。其中對照使用生理食鹽水代替化合物1同樣給藥。其結果示于圖1之中。投藥LPS(誘發(fā)敗血癥)后24小時的生存率，對照組和化合物1給藥組分別為30％和80％。此外48小時后的生存率，對照組和化合物1給藥組分別為10％和40％。因而說明化合物1具有敗血癥治療效果。其中化合物1可以按照日本專利第2525552號所示的方法制造。
實施例2敗血癥的治療作用評價將ICR系小鼠(實驗開始時體重25-35克)在SPF和恒溫恒濕(22±1℃、55±5％)環(huán)境下和12小時明暗循環(huán)條件下于塑料箱內飼養(yǎng)。使之自由攝取餌料和水。作為實驗上的敗血癥模型，以20毫克/千克腹腔內給予脂多糖(LPS)的方式使之誘發(fā)一般采用的LPS致死的敗血癥。出現了腹瀉、毛色惡化、動作緩慢等充分敗血癥癥狀的投藥LPS后2小時后，以15毫克/千克劑量在背部皮下給予溶解在生理食鹽水中的(±)-N-[2-(N-吡咯烷基)環(huán)己基]-N-甲基-2-(3，4-二氯苯基)乙酰胺甲磺酸鹽2， 然后觀察動物個體的生存狀況。其中對照使用生理食鹽水代替化合物2同樣給藥。投藥LPS(誘發(fā)敗血癥)后24小時的生存率，對照組和化合物2給藥組分別為33.3％和60％。因而說明化合物2具有敗血癥治療效果。其中化合物2可以按照美國專利第4145435號(1979年)所示的方法制造。
實施例3敗血癥的治療作用評價將ICR系小鼠(實驗開始時體重25-35克)在SPF和恒溫恒濕(22±1℃、55±5％)環(huán)境下和12小時明暗循環(huán)條件下于塑料箱內飼養(yǎng)。使之自由攝取餌料和水。作為實驗上的敗血癥模型，以20毫克/千克在腹腔內給予脂多糖(LPS)的方式使之誘發(fā)一般采用的LPS致死的敗血癥。出現了腹瀉、毛色惡化、動作緩慢等充分敗血癥癥狀的投藥LPS后2小時后，以15毫克/千克劑量在背部皮下給予溶解在生理食鹽水中的(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2，然后觀察動物個體的生存狀況。其中對照使用生理食鹽水同樣給藥。投藥LPS(誘發(fā)敗血癥)后24小時內的生存率，對照組為33.3％，而(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2給藥組為66.7％。因而說明(D)Phe-(D)Phe-(D)Nle-(D)Arg-NH2具有敗血癥治療效果。其中上記肽性化合物可以按照特表平11-512075(1999年)或WO99/32510號所示的方法制造。
實施例4敗血癥的治療作用評價將ICR系小鼠(實驗開始時體重25-35克)在SPF和恒溫恒濕(22±1℃、55±5％)環(huán)境下和12小時明暗循環(huán)條件下于塑料箱內飼養(yǎng)。使之自由攝取餌料和水。與其他實施例同樣，以20毫克/千克在腹腔內給予脂多糖(LPS)的方式誘發(fā)實驗敗血癥。然后以3毫克/千克劑量在背部皮下給予溶解在生理食鹽水中的17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-(N-甲基-N’-3-三氟甲基芐基脲基)嗎啡喃酒石酸鹽3， 然后觀察動物個體的生存狀況。其中對照使用生理食鹽水同樣給藥。投藥LPS(誘發(fā)敗血癥)31小時后的生存率，對照組為30.0％，而17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-(N-甲基-N’-3-三氟甲基芐基脲基)嗎啡喃酒石酸鹽3給藥組為70.0％。因而說明17-環(huán)丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環(huán)氧-6β-(N-甲基-N’-3-三氟甲基芐基脲基)嗎啡喃酒石酸鹽3具有敗血癥治療效果。其中化合物3可以按照日本專利第2525552號所示的方法制造。
權利要求
1.一種以含有類鴉片κ受體作用性化合物作為有效成分的敗血癥治療藥。
2.按照權利要求1所述的敗血癥治療藥，其中所說的類鴉片κ受體作用性化合物是嗎啡喃衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽。
3.按照權利要求2所述的敗血癥治療藥，其中類鴉片κ受體作用性化合物是通式(I)表示的嗎啡喃衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽，通式(I) [式中，表示雙鍵或單鍵，R1表示1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、6～12個碳原子的芳基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基、1～5個碳原子的呋喃-2-基烷基或1～5個碳原子的噻吩-2-基烷基，R2表示氫原子、羥基、硝基、1～5個碳原子的烷酰氧基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷基或-NR9R10，R9表示氫原子或1～5個碳原子的烷基，R10表示氫原子、1～5個碳原子的烷基或者-C(＝O)R11，R11表示氫原子、苯基或1～5個碳原子的烷基，R3表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷酰氧基或1～5個碳原子的烷氧基，A表示-XC(＝Y)-、-XC(＝Y)Z-、-X-或-XSO2-(其中X、Y、Z各自獨立表示NR4、S或O，R4表示氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者6～12個碳原子的芳基，式中R4可以相同或不同)，B表示原子價鍵、1～14個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基(也可以被從1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中選出的至少一種以上取代基取代，而且1～3個亞甲基也可以被羰基取代)、含有1～3個雙鍵和/或三鍵的2～14個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)狀不飽和烴(但是也可以被從1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中選出的至少一種以上取代基取代，而且1～3個亞甲基也可以被羰基取代)、或者含有1～5個硫醚鍵、醚鍵和/或氨基鍵的1～14個碳原子的直鏈或支鏈飽和或不飽和烴(其中雜原子與A不直接結合，而且1～3個亞甲基也可以被羰基取代)，R5表示氫原子或具有下記基本骨架中任何骨架的有機基團 (式中Q表示NH、O或S，T表示CH2、NH、S或O，1表示0～5的整數，m和n各自獨立表示0以上且其和為5以下的整數，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6表示氫原子，R7表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷氧基或1～5個碳原子的烷酰氧基，或者R6和R7成一體表示-O-、-CH2-或-S-，R8表示氫原子、1～5個碳原子的烷基或1～5個碳原子的烷?；鵠。
4.按照權利要求3所述的敗血癥治療藥，其中在通式(I)中，R1是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、芐基或苯乙基，R2和R3各自獨立表示氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基，A表示-XC(＝Y)-(X表示NR4、S或O，Y表示O，R4表示氫原子或1～5個碳原子的烷基)、-NR4C(＝Y)Z-(Y表示O或S，Z表示NR4或O，R4表示氫原子或1～5個碳原子的烷基)、-NR4-(R4表示氫原子或1～5個碳原子的烷基)或-NR4SO2-(R4表示氫原子或1～5個碳原子的烷基)，B是1～3個碳原子的直鏈亞烷基、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-O-、-CH2-S-或-CH2-NH-，R5是氫原子或具有以下基本骨架的有機基團 (式中Q表示O或S，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氨基、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6和R7一起形成-O-，R8是氫原子。
5.按照權利要求4所述的敗血癥治療藥，其中在通式(I)中，A是-NR4C(＝O)-或-NR4C(＝O)O-(式中，R4表示1～5個碳原子的烷基)。
6.按照權利要求4所述的敗血癥治療藥，其中在通式(I)中，A是-NR4C(＝O)NR4-(式中R4表示1～5個碳原子的烷基)。
7.按照權利要求2所述的敗血癥治療藥，其中類鴉片κ受體作用性化合物是以下述通式(II)表示的嗎啡喃季銨鹽衍生物，通式(II) [式中，表示雙鍵或單鍵，R1表示1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基，R2表示氫原子、羥基、硝基、1～5個碳原子的烷酰氧基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷基，R3表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷酰氧基或1～5個碳原子的烷氧基，R4表示氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或者6～12個碳原子的芳基，A表示1～6個碳原子的亞烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，R5表示氫原子或具有下記基本骨架中任何骨架的有機基團 (式中Q表示O或S，T表示CH2、NH、S或O，l表示0～5的整數，m和n各自獨立表示0以上且其和為5以下的整數，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6表示1～5個碳原子的烷基或烯丙基，X-表示藥理學上允許的對離子]。
8.按照權利要求7所述的敗血癥治療藥，其中在通式(II)中，R1是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、芐基或苯乙基，R2和R3各自獨立是氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基，R4是氫原子或1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A是-CH＝CH-或-C≡C-，R5是具有以下任何基本骨架的有機基團 (式中Q表示O或S，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)，R6是甲基，X-是碘化物離子。
9.按照權利要求2所述的敗血癥治療藥，其中類鴉片κ受體作用性化合物是以通式(III)表示的嗎啡喃-N-氧化物衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽，通式(III) [式中，表示雙鍵或單鍵，R1表示1～5個碳原子的烷基、4～7個碳原子的環(huán)烷基烷基、5～7個碳原子的環(huán)鏈烯基烷基、6～12個碳原子的芳基、7～13個碳原子的芳烷基、4～7個碳原子的鏈烯基、烯丙基，R2表示氫原子、羥基、硝基、1～5個碳原子的烷酰氧基、1～5個碳原子的烷氧基或1～5個碳原子的烷基，R3表示氫原子、羥基、1～5個碳原子的烷酰氧基或1～5個碳原子的烷氧基，R4表示氫原子、1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者6～12個碳原子的芳基，A表示1～6個碳原子的亞烷基、-CH＝CH-或-C≡C-，R5表示氫原子或具有下記基本骨架中任何骨架的有機基團 (式中T表示CH2或O，l表示0～5的整數，m和n各自獨立表示O以上且其和為5以下的整數，有機基團可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)]。
10.按照權利要求9所述的敗血癥治療藥，其中在通式(III)中，R1是甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、環(huán)丙基甲基、烯丙基、芐基或苯乙基，R2和R3各自獨立是氫原子、羥基、乙酰氧基或甲氧基，R4是氫原子或1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A是-CH＝CH-或-C≡C-，R5是具有以下任何基本骨架的有機基團 (可以被從1～5個碳原子的烷基、1～5個碳原子的烷氧基、1～5個碳原子的烷酰氧基、羥基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、硝基、氰基、異硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亞甲二氧基中選出的至少一種以上取代基取代)。
11.按照權利要求1所述的敗血癥治療藥，其中類鴉片κ受體作用性化合物是通式(IV)表示的化合物或其藥理學上允許的酸加成鹽，通式(IV) [式中，環(huán)己烷環(huán)與兩個氮原子之間的波浪線(～)表示有關環(huán)己烷環(huán)的順式或反式價鍵，A表示原子價鍵、-(CH2)q-、-CH(CH3)-或-X(CH2)n-(其中q表示1～4的整數，n表示1～4的整數，X表示O或S)，Ar表示碳環(huán)芳香環(huán)、雜環(huán)芳香環(huán)、雙環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)、三環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)或二苯基甲基，其中所說的碳環(huán)芳香環(huán)、雜環(huán)芳香環(huán)、雙環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)、三環(huán)碳環(huán)芳香環(huán)或二苯基甲基，視情況可以被從氫原子、鹵素、三氟甲基、硝基、1～3個碳原子的烷氧基、羥基、疊氮基、1～3個碳原子的烷基、甲磺?；⑶杌?、氨基、1～3個碳原子的烷氧基羰基、1～3個碳原子的烷酰氧基以及由-NHC(＝O)R7表示的1～3個碳原子的?；被?其中R7表示氫原子、1～2個碳原子的烷基)中選出的取代基取代，R表示氫原子或1～3個碳原子的烷基，R1和R2各自獨立表示氫原子、1～3個碳原子的烷基或烯丙基，或者R1和R2分別與結合的氮原子一起表示氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3-氟代吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、3，4-去氫哌啶基，R3、R4、R5和R6各自獨立表示氫原子、羥基、OR8或OC(＝O)R9，或者R5和R6一起表示-E-CH2-CH2-E-、＝E、-CH2-CH2-CH2-Z-或者-CH2-CH2-Z-CH2-(其中Z表示氧(-O-)、-NR10-、硫(-S-)、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，E表示N-OH、N-OC(＝O)CH3、氧或硫，R8表示1～3個碳原子的烷基，R9表示氫原子或1～3個碳原子的烷基)]。
12.按照權利要求1所述的敗血癥治療藥，其中類鴉片κ受體作用性化合物是以通式(V)表示的化合物或其藥理學上允許的鹽，通式(V)(D)Phe-R1-R2-R3-Q (V)[式中，R1是(D)NapAla或(D)Phe，R2是(D)Nle、Trp或(D)Ile，R3是(D)Arg或(D)ChAla，Q作為肽C末端結構表示-(C＝O)OH或-(C＝O)NXY(其中X表示氫原子或1～6個碳原子的烷基，Y表示氫原子或1～6個碳原子的烷基)]。
13.權利要求1～11中任何一項所述的類鴉片κ受體作用性化合物在敗血癥治療藥制造中的應用。
14.一種敗血癥的治療方法，其中包括給予敗血癥患者權利要求1～11中任一項所述的類鴉片κ受體作用性化合物。
全文摘要
公開了一種治療敗血癥和伴有敗血癥的各種癥狀(敗血癥性休克、播種性血管內凝固綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、多臟器功能障礙等)的治療藥。本發(fā)明的敗血癥治療藥，作為有效成分含有例如(－)－17－(環(huán)丙基甲基)－3，14β－二羥基－4，5α－環(huán)氧基－6β[N－甲基－反式－3－(3－呋喃基)丙烯酰胺基]嗎啡喃鹽酸鹽之類的類鴉片κ受體作用性化合物。類鴉片κ受體作用性化合物，可以直接或者以與公知的藥學上允許的酸、載體、賦形劑等混合而成的醫(yī)藥組合物形式經口或非經口給藥。
文檔編號A61P7/08GK1507356SQ0280953
公開日2004年6月23日 申請日期2002年5月8日 優(yōu)先權日2001年5月8日
發(fā)明者鈴木知比古, 稻田英朗, 吉澤良隆, 川村邦昭, 田中利明, 明, 昭, 朗, 隆 申請人:東麗株式會社