專利名稱：穩(wěn)定的腸溶性糖衣片的制造方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的腸溶性糖衣片的制造方法，尤其是涉及防止經(jīng)時性糖衣片的變色及破損的腸濃性糖衣片的制造方法。
背景技術(shù)：
糖衣片中糖衣層的構(gòu)成與處方各式各樣，雖然往往并不了解技術(shù)決竅(knowhow)，但根據(jù)“醫(yī)藥品的包衣”(日本工業(yè)技術(shù)聯(lián)合會)及“醫(yī)藥品開發(fā)基礎講座18制劑工學”(地人書館)，一般是通過在芯片上依次形成薄膜層、底層包衣層、光滑層，再形成防止水分透過的致密蔗糖層，最后用蠟類上光而進行制造。
糖衣形成過程，一般包括對芯片賦予圓形用的底層包衣工序(通常，明膠、阿拉伯膠粉、白糖水溶液作為糖衣液，沉淀碳酸鈣、滑石、白糖及阿拉伯膠粉的混合物作為撒布劑)，使表面光滑用的光滑工序(通常，把沉淀碳酸鈣或滑石加到作為糖衣液的明膠、阿拉伯膠粉、白糖水溶液中)，再形成光滑而致密著色層用的著色工序(通常，使用使加有著色劑及明膠的單糖漿液從淡色漸成濃厚色的液)，成品的修飾(通常，用加有著色劑的單糖漿液)，以及上光的打光工序(通常、用白蠟或巴西棕櫚蠟)。以上的操作均通過交替地重復包糖衣液(底層包衣時則混合適量的撒布劑)進行。糖衣層的通氣性、滲透性的抑制效果依賴于白糖結(jié)晶所形成的致密著色層。
一般腸濃性的糖衣片是將在堿中溶解的腸溶性高分子包裹于芯片上后，形成底層包衣層、光滑層、著色層及修飾層構(gòu)成的糖衣層來制備的。腸溶性制劑可用于因如酶類這種因胃液而失去活性或降低效果的藥劑、如阿斯匹林這種刺激胃部或?qū)е挛赶饔谜系K的藥劑、及需要提高腸內(nèi)濃度的藥劑。
作為腸溶性包衣劑，使用纖維素系、乙烯基系或丙烯酸系等呈酸性而實質(zhì)上不溶性但在堿性中為溶解性的高分子材料。這類的腸溶性包衣劑可溶解于有機溶劑中進行包衣，或如琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、羧甲基乙基纖維(CMEC)之類的纖維素高分子分散在水中而進行包衣。另外，也往往使用如EudragitL30D55這種膠乳型的水系包衣劑。此外、最近還開發(fā)了將琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)制成液狀增塑劑邊進行噴霧邊進行干式包衣的方法。
然而以往的糖衣片存在容易產(chǎn)生龜裂、破損及色調(diào)經(jīng)時變化等的問題。這些問題主要起因于底層包衣層、光滑層各糖衣層的形成雖然由交替地重復把明膠、阿拉伯膠粉、蔗糖、沉淀碳酸鈣、高嶺土、滑石等溶解或分散于水中的糖衣液添加到素片的工序和進行干燥的工序構(gòu)成，然而在該糖衣制作過程中，不可避免地有若干糖衣液中的水分侵入到芯片中，而且由于作為糖衣層最后一層的著色層水蒸汽的透過性極低，雖然完全隔離來自外部的水蒸氣，但不能放出侵入芯片中的水分，因此當芯片為對水不穩(wěn)定的藥物的場合將促進藥劑的分解。此外，這也成為糖衣片的破損或龜裂、變色的原因。尤其是水系包衣及干式包衣時由于使用大量的增塑劑，在使用這些的包衣劑制備腸溶性的糖衣片時，又增加了增塑劑的影響，因此更加造成糖衣片的龜裂、破損及變色之類的問題。
作為其對策，也可以考慮在形成底層包衣層時充分進行片劑的干燥，或預先在芯片上包一層防水用的薄膜，然后再進行形成底層包衣層后的糖衣形成工序的方法。將形成該防水薄膜的工序稱為保護性包衣，所使用的薄膜由于必須是對水分有阻隔性的薄膜，因此經(jīng)常使用蟲膠或?qū)λ蝗艿陌聞┑龋虼?，由于薄膜的厚度直接影響片劑的崩解性、溶出性，故具有必須注意控制薄膜厚度等的難點，作為防止糖衣片的龜裂、破損、變色的對策難稱完善的措施。
此外，特開平11-43430號公報記載了在著色層或修飾層中添加色素或粘合劑防止糖衣層的剝離或龜裂的方法；特開平11-116467號公報記載了對糖衣片施予對水及低級醇兩者可溶性的高分子所形成的膜而提高糖衣片強度的方法；特開平7-55898號公報記載了使用高純度的麥芽糖醇與聚麥芽三糖(pullulan)替代蔗糖作為糖衣材料提高耐沖擊性、防止龜裂、破損、經(jīng)時性變化的方法。然而，任何一種方法都很難稱為完善的方法。
因此，強烈要求沒有經(jīng)時性的糖衣片的變色及糖衣片的破損的穩(wěn)定的腸溶性糖衣片的制造方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明系腸溶性糖衣片的制造方法，其特征在于在素片上包裹腸溶性高分子后，形成由水溶性高分子和/或水溶性糖類所形成膜厚20～300μm的層，然后形成糖衣層。
具體實施例方式
作為腸溶性高分子包衣劑，可以使用纖維素高分子、例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)或羧甲基乙基纖維素(CMEC)等；乙烯基系高分子、例如聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯醇酯(PVAP)；丙烯酸系高分子、例如甲基丙烯酸與丙烯酸乙酯的共聚物(甲基丙烯酸共聚物L、S)等，在酸性條件下實質(zhì)上為不溶性，但在呈堿性條件下溶解性的高分子材料。優(yōu)選的腸溶性包衣劑是HPMCAS。
腸溶性包衣可采用對素片邊噴霧液體狀的增塑劑邊將微粉狀的腸溶性高分子材料進行干式包衣的方法進行。此外，還可以將腸溶性包衣劑溶解在有機溶劑中進行包衣、分散在水中進行包衣，或者包衣膠乳型的液體。
作為在腸溶性高分子包衣上形成的水溶性高分子和/或水溶性糖類層的水溶性高分子，可以使用羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等的水溶性纖維素系高分子；及聚麥芽三糖、聚乙烯醇等。其中，優(yōu)選水溶性纖維素系高分子、特別優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
作為水溶性糖類，可以使用蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、乳糖等。其中、優(yōu)選蔗糖。
上述的水溶性高分子及水溶性糖類，可以分別單獨使用，也可以將兩者混合使用，或者也可以把水溶性糖類包在水溶性高分子上或把水溶性高分子包在水溶性糖類上。
水溶性高分子和/或水溶性糖類層的膜厚為20μm～300μm、通常為22～300μm、優(yōu)選40～200μm、特別優(yōu)選48～150μm。詳細地講、單獨用水溶性糖類時，前述層的膜厚通常為40～300μm、優(yōu)選48～200μm、特別優(yōu)選是60～150μm。單獨用水溶性高分子或者水溶性高分子與水溶性糖類并用時，前述層的膜厚通常為20～300μm、優(yōu)選22～200μm、特別優(yōu)選是50～150μm。未滿20μm時不能得到充分防止破損及變色的效果。分開包水溶性高分子層和水溶性糖類層時，兩種層的膜厚合計在上述范圍為宜。
上述的水溶性高分子及水溶性糖類，分別以水溶液的形態(tài)涂布在腸溶性包衣片劑上。例如、使用蔗糖等的糖類時，可在10～80(重量)％的水溶液狀態(tài)下使用，而使用HPMC等的水溶性高分子時，可以在1～30(重量)％的水溶液狀態(tài)下使用。
形成水溶性高分子和/或水溶性糖類層后的糖衣層形成，通常采用包括底層包衣、光滑化、著色及修飾的1種以上的糖衣形成工序進行，然后、根據(jù)需要進行打光(上光)。
尤其是素片的直徑在7mm以下時，可以在形成腸溶性包衣層之后、形成水溶性糖類層、在其上面形成水溶性高分子(尤其是HPMC)層，最后使用蔗糖糖漿形成著色層制成糖衣片。
實施例以下，列舉實施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于此。
參考例1[芯片的制作]使用直徑5.5mm、4.5R的沖，按每一片55mg制作下述表1所示組成的芯片(素片)。該片劑硬度為2.8kg、崩解時間(試驗液水)為6～8分鐘。
把該片劑4.7kg放入通氣式包衣鍋設備(Hicoater HCT-48，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)公司制)中，在吸氣溫度50℃、品溫45℃、旋轉(zhuǎn)數(shù)16rpm條件下，將檸檬酸三乙酯/甘油脂肪酸酯(35/20)的增塑劑液按20g/分的噴射速度邊進行噴霧、邊按58g/分鐘分撒琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(商品名AS-MF信越化學工業(yè)公司制)/滑石(比例10/6)均勻混合的粉體，進行干式包衣，制得一片67mg的腸溶性薄膜片。
表1(芯片組成)

實施例1使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜片上，用65％蔗糖漿形成每一片5mg、膜厚48μm的蔗糖層(皮膜)，再用高嶺土10％、碳酸鈣10％、滑石5％、氧化鈦5％、阿拉伯膠粉4％及蔗糖40％組成的水懸浮液，形成每一片35mg的光滑層。最后，使用添加有焦油色素的65％蔗糖糖漿，形成每一片5mg的著色層，用蠟上光后制得腸溶性糖衣片。
實施例2使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜片上，用65％蔗糖糖漿形成蔗糖9mg、膜厚86μm的皮膜。再與實施例1同樣地形成光滑層及著色層，上光后，制得腸溶性的糖衣片。
實施例3使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜上，用65％蔗糖糖漿形成蔗糖13mg、膜厚124μm的皮膜。再與實施例1同樣地形成光滑層及著色層，上光后、制得腸溶性的糖衣片。
實施例4使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜片上，用6％羥丙基甲基纖維素(HPMC)(TC-5R信越化學工業(yè)公司制)水溶液，形成羥丙基甲基纖維素3mg、膜厚22μm的水溶性皮膜。再與實施例1同樣地形成光滑層及著色層，上光后制得腸溶性的糖衣片。
實施例5使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜片上，用6％羥丙基甲基纖維素(TC-5R信越化學工業(yè)公司制)水溶液，形成羥丙基甲基纖維素7mg、膜厚52μm的水溶性皮膜。再與實施例1同樣地形成光滑層及著色層，上光后、制得腸溶性的糖衣片。
實施例6使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜片上，用6％羥丙基甲基纖維(TC-5R信越化學工業(yè)公司制)水溶液，形成羥丙基甲基纖維素10mg、膜厚75μm的水溶性皮膜。再與實施例1同樣地形成光滑層及著色層，上光后，制得腸溶性的糖衣片。
實施例7使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜片上，用65％的蔗糖糖漿形成蔗糖3mg、膜厚28μm的層，然后用6％羥丙基甲基纖維素(TC-5R信越化學工業(yè)公司制)水溶液，形成羥丙基甲基纖維素10mg、膜厚75μm的水溶性皮膜。再在最后，用已添加焦油色素的65％蔗糖糖漿，形成每一片5mg的著色層、用蠟上光后制得腸溶性的糖衣片。
實施例8使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜片上，用65％的蔗糖糖漿形成蔗糖6mg、膜厚57μm的層，然后用6％羥丙基甲基纖維素(TC-5R信越化學工業(yè)公司制)水溶液，形成羥丙基甲基纖維素10mg、膜厚75μm的水溶性皮膜劑層。再在最后，用已添加焦油色素的65％蔗糖糖漿，形成每一片5mg的著色層、用蠟上光后制得腸溶性的糖衣片。
比較例1使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜片上，用碳酸鈣10％、滑石5％、氧化鈦5％、阿拉伯膠粉4％及蔗糖40％組成的水懸浮液，形成每一片35mg的光滑層。然后，用已添加焦油色素的65％蔗糖糖漿，形成每一片5mg的著色層、用蠟上光后制得腸溶性的糖衣片。
比較例2使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜片上，用65％的蔗糖糖漿形成蔗糖2mg、膜厚19μm的層，再與實施例1同樣地形成光滑層及著色層，上光后、制得腸溶性的糖衣片。
比較例3使用通氣式包衣鍋(Hicoater-48型、Freund產(chǎn)業(yè)公司制)，在參考例1制得的腸溶性薄膜片上，用6％羥丙基甲基纖維素(TC-5R信越化學工業(yè)公司制)水溶液，形成羥丙基甲基纖維素2mg、膜厚15μm的水溶性皮膜層。再與實施例1同樣地形成光滑層及著色層，上光后、制得腸溶性的糖衣片。
試驗例在50℃的條件下保存實施例1～8及比較例1～3制得的腸溶性糖衣片，觀察1個月后糖衣片的破損及外觀變化。將其結(jié)果示于表2。
表2破損及外觀變化

※ΔE表示使用色差計SQ2000(日本電色工業(yè)公司制)，以各檢測體制造時為標準，測定50℃保存1個月后的檢測體的值。
ΔE＝3以下與制造時比較、沒變化。
ΔE＝3～5與制造時比較，略有變化。
ΔE＝5～10與制造時比較有明顯變化。
根據(jù)本發(fā)明，采用在腸溶性皮膜上包水溶性高分子和/或水溶性糖類的方法，可制造沒有糖衣片的變色及破損等的穩(wěn)定的腸溶性糖衣片。
權(quán)利要求
1.腸溶性糖衣片的制造方法，其特征在于將腸溶性高分子包在素片上后，形成由水溶性高分子和/或水溶性糖類所構(gòu)成的膜厚20～300μm的層，然后形成糖衣層。
2.權(quán)利要求1所述的腸溶性糖衣片的制造方法，其特征在于水溶性高分子和/或水溶性糖類的層含羥丙基甲基纖維素。
3.權(quán)利要求1或2所述的腸溶性糖衣片的制造方法，其特征在于對素片包腸溶性高分子，采用對素片邊噴增塑劑邊分撒包覆微粉狀腸溶性高分子的干式包衣法。
全文摘要
穩(wěn)定的腸溶性糖衣片的制造方法，其特征在于將腸溶性高分子包在素片上后，形成水溶性高分子和/或水溶性糖類所構(gòu)成的膜厚20～300μm的層，然后形成糖衣層。可以制造沒有糖衣片的變色、破損或龜裂的穩(wěn)定的腸溶性糖衣片。
文檔編號A61K47/38GK1509167SQ0280981
公開日2004年6月30日 申請日期2002年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月15日
發(fā)明者神戶英芳, 小貫洋一, 金子哲男, 今森勝美, 一, 男, 美 申請人:Ss制藥株式會社