專利名稱：制備苯妥英鈉劑型的壓縮方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備苯妥英鈉劑型的方法。特別是，本發(fā)明涉及制備口服給藥并延長釋放的苯妥英鈉膠囊的方法。
背景技術(shù)：
在藥物開發(fā)領(lǐng)域，持續(xù)釋放劑型可定義為與相等劑量的常規(guī)劑型(非持續(xù)釋放)比較，在體內(nèi)以顯著緩慢的速度釋放藥物的制劑。使用持續(xù)釋放產(chǎn)品的目的是獲得滿意的藥物反應(yīng)，而同時降低給藥頻率和保持與現(xiàn)有的苯妥英鈉制劑相等的生物效力。普遍以持續(xù)釋放形式使用的藥物的一個實例是馬來酸氯苯那敏。在常規(guī)劑型中，該藥物可以每4小時給藥一次，每次給予4mg劑量；或者在持續(xù)釋放劑型中，每12小時給藥一次，每次給予12mg劑量。
用于連續(xù)或定時釋放藥物的持續(xù)釋放組合物是本領(lǐng)域眾所周知的。通常，這樣的組合物含有藥物顆粒，所述藥物顆粒每天分2或3次給藥，并且與在所選的時間內(nèi)在胃和/或腸中抵抗降解或崩解的材料混合或被這樣的材料包衣。藥物的釋放可根據(jù)使用的材料，通過“水蛭吸血”法、侵蝕、破裂、擴散或類似作用發(fā)生。在一些情況下，通過使用疏水材料可延遲親水材料從制劑中的釋放。
已經(jīng)知道，對于哺乳動物，相同活性成分的不同藥物制劑會產(chǎn)生活性成分的不同生物利用度。生物利用度可定義為從給藥的劑型中釋放出的在體內(nèi)可被利用以產(chǎn)生生物效果的藥物的百分比。相同藥物的不同制劑其生物利用度可在臨床相關(guān)程度上變化，并且，由于制備過程中的細微差異，甚至相同產(chǎn)品的不同批次之間其生物利用度也會發(fā)生變化。
很多通常以片劑或膠囊形式給藥的藥物在生物液體中具有低的溶解度。對于很多低溶解度的藥物，有相當(dāng)?shù)淖C據(jù)表明其吸收速度部分地或全部地受溶解速度的控制。生物利用度也會受如下若干因素的影響所用輔料的量和類型、制粒方法、壓縮力(在片劑制備中)、可被溶解利用的面積以及環(huán)境因素如胃腸道中的攪動和食物的存在。由于這些眾多因素，特定的制劑在延長作用的固體劑型的制劑中起重要作用。延長作用的固體劑型在治療像癲癇一類的疾病中是很有價值的。
癲癇是一種古老的疾病，大約全球人口的1％受到它的影響。盡管抗癲癇藥物治療已有所進步，仍有很多患者繼續(xù)遭受失控的癲癇發(fā)作和藥物毒性的損害。目前使用的主要抗癲癇藥物的實例是雙丙戊酸鈉、乙琥胺、苯妥英鈉、卡馬西平和丙戊酸。
一般說來，與施用的劑量相比，藥物活性，尤其是抗癲癇活性與藥物在血液(或某些其它生物相)中的濃度更相關(guān)。這個現(xiàn)象部分地歸因于個體之間和個體內(nèi)的藥物吸收和分布差異，特別是當(dāng)藥物口服時更是如此。優(yōu)化藥物治療的目的在于在患者的血漿中達到并保持治療且安全的藥物濃度。
苯妥英，即5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮，是眾所周知的具有抗驚厥和抗癲癇活性的藥物。由于苯妥英在水中的不良溶解度，具有更好溶解性的苯妥英鈉就被應(yīng)用于藥物的注射液制劑和固體劑型中。
苯妥英鈉具有下式 盡管苯妥英是用于治療多種類型癲癇發(fā)作的抗癲癇藥物選擇，但由于難以保持10μg/mL-20μg/mL之間的有效治療血漿水平，所以治療藥物的監(jiān)控仍然是必要的。除了狹窄的治療血漿水平問題外，由于其不良的水溶解度，苯妥英對患者口服給藥后也在生物利用度上表現(xiàn)很大的差異。
雖然對解決苯妥英遞送有了新的方法(即Parke-Davis’DilantinKapseals，其為100mg延遲釋放的苯妥英鈉膠囊)，患者仍然需要一日數(shù)次服用藥物以保持有效治療血漿水平且同時沒有副作用。對于Kapseals，產(chǎn)品體內(nèi)作用的特點在于緩慢和延長的吸收速度，預(yù)計在4-12小時之間達到其峰值血液濃度。
盡管已嘗試了許多技術(shù)和方法以提供與DilantinKapseals相差不大的可靠的苯妥英鈉劑型，但令人十分滿意的劑型迄今還未發(fā)現(xiàn)。Karakasa等人，Biol.Pharm.Bull.，1994；17(3)432-436在題為“在人受試者和兔子中口服給藥苯妥英鈉/乙基纖維素微膠囊后苯妥英的持續(xù)釋放”的文章中報道了與乙基纖維素混合的鈉鹽形式的苯妥英的釋放特性。苯妥英鈉微膠囊是通過將80％(重量)的苯妥英鈉在10％(重量)乙基纖維素的乙酸乙酯溶液中混合而制得的。攪拌懸浮液，并滴加正戊烷直至發(fā)生相分離，從而獲得了微膠囊。在濾紙上收集微膠囊并干燥和貯藏。Karakasa等人指出，口服給藥苯妥英鈉后，該鹽在酸性胃液中可以很容易地轉(zhuǎn)化為游離苯妥英。因為游離苯妥英在水中幾乎不溶解，所以在胃腸道中它的吸收可能不完全。另一方面，在經(jīng)過胃時，滲透到乙基纖維素微膠囊里的水的體積是極小的。這樣，微膠囊中的絕大部分苯妥英鈉不會轉(zhuǎn)化為游離苯妥英。
Boxenbaum在Drug Development & Industrial Pharmacy，1982；8(v)1-25中所發(fā)表的題為“影響持續(xù)釋放劑型性能的生理學(xué)和藥動學(xué)因素”的文章里提出，像諸如苯妥英鈉這樣的藥物的持續(xù)釋放制劑是不必要的。Boxenbaum指出，每日一次與每日三次的給藥方式產(chǎn)生類似的血漿曲線。這是由于該藥物的緩慢吸收和低溶解度所致。
緩慢釋放、遲延釋放、延長釋放或持續(xù)釋放苯妥英是理想目標。對于持續(xù)釋放制劑，具有長半衰期的藥物例如苯妥英的控釋口服劑型被忽視了，這是因為其在多次給藥后產(chǎn)生很小的血液濃度改變。然而，可根據(jù)它們將毒性和不利反應(yīng)降至最小的能力，以及給患者提供更大方便和由此提供更好的患者配合性來說明這類產(chǎn)品存在的必要性。
Bourgeois在Epilepsia，1995；36(Supp.5)中所做的題為“抗癲癇藥物的重要藥動學(xué)特征”的文章里論述了抗癲癇藥物的重要藥動學(xué)特性。作者指出，藥物的吸收速度是用其吸收常數(shù)(kabs)描述的。高吸收常數(shù)導(dǎo)致早和高的峰值血清濃度。高(kabs)值還在藥物水平上造成較大波動，而較低(kabs)值產(chǎn)生較為穩(wěn)定的濃度。通過在緩慢釋放制劑中配制入另外的快速吸收藥物，就可產(chǎn)生較低的吸收常數(shù)。然而，使用包有腸溶衣的制劑作為制備劑型方法的一部分并不能改變藥物的(kabs)值，它們只是延遲吸收。腸溶衣是設(shè)計用來在胃的酸性環(huán)境中阻止吸收。例如，考慮已經(jīng)接受了包有腸溶衣的丙戊酸鹽的單一藥劑的患者。服藥后的最初幾個小時，在血液中血清檢測將不能檢測到任何藥物。在片劑到達十二指腸的堿性環(huán)境后，血清濃度迅速增加，并最終達到與未包衣的丙戊酸鹽制劑類似的特性。因此，腸溶衣僅將時間濃度曲線向右移動。
從現(xiàn)有技術(shù)的回顧中可清楚地發(fā)現(xiàn)，對于具有pH依賴性溶解度的藥物例如苯妥英鈉，仍然需要能夠方便且一致地制得下述持續(xù)釋放劑型的方法，這樣的持續(xù)釋放劑型能提供初始的藥物治療水平，并將另一部分藥物的釋放延遲約1-5小時以消除過高濃度。本發(fā)明方法可用于制備具有基本上一致的溶解特性的苯妥英鈉劑型。
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供能方便地制備具有給定的所需劑量比例的制劑的方法而滿足了上面所述的未實現(xiàn)的需要。當(dāng)苯妥英鈉是活性藥物成分時，該制劑表現(xiàn)出了與DilantinKapseals劑型相等的生物效力。具體來說，本發(fā)明包括使用滾壓法來形成一致的顆粒，通過包囊，這樣的顆粒能提供可預(yù)知的溶解特性。更具體來說，本發(fā)明包括使用滾壓法來形成一致的顆粒，通過包囊，這樣的顆粒能在包含同一批苯妥英鈉原料的不同批次的制劑混合物當(dāng)中提供基本上一致的溶解特性。該方法也產(chǎn)生可靠且一致的苯妥英鈉產(chǎn)品。因此，這種方法的標準應(yīng)用能夠提供苯妥英鈉劑型的可靠制備方法并保證一致的產(chǎn)品性能。
一般說來，本發(fā)明提供了制備藥物產(chǎn)品的方法。該方法包括下列步驟將苯妥英鈉加到混合機的容器或輥筒中，向該容器中加入至少一種賦形劑。然后，將混合物摻合以形成摻合物。把所得摻合物轉(zhuǎn)移到輥子壓縮機上，并將其在至少兩個輥子之間壓縮以便與賦形劑一起形成壓縮物。給該摻合物施加壓力以提高苯妥英鈉和賦形劑之間的物理粘附力。然后將壓縮物進行碾磨以形成顆粒。然后將所得顆粒形成所需劑型例如膠囊。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該方法包含如下步驟將苯妥英鈉加到混和機的容器中；把賦形劑加到容器中；將苯妥英鈉與賦形劑摻合以形成初步的摻合物；在至少兩個輥子之間以足夠的壓力壓縮該初步摻合物使一部分苯妥英鈉破碎并形成壓縮物，其中輥子施加到初步摻合物上的壓力為1-20千牛頓(KN)，輥子以1-20rpm的速度旋轉(zhuǎn)，并且其中所述輥子外邊緣在其最近點相距0.5-5mm；將壓縮物碾壓以形成顆粒；將顆粒摻合以形成二次摻合物。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，輥子施加的力為2.5kN，并以10rpm的速度旋轉(zhuǎn)，輥子外邊緣在其最近點相距3mm。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，賦形劑包括硬脂酸鎂、糖和乳糖一水合物，并且該方法包括將滑石粉與苯妥英鈉顆粒摻合的步驟?；蛘?，滑石粉可作為一種在容器中與苯妥英鈉初始混合的賦形劑包含在內(nèi)。
此外，患者會受益于這樣的制劑，因為很多藥物例如苯妥英鈉具有窄的治療窗，這要求每日多次(三次或更多次)給藥。
應(yīng)當(dāng)理解，前面的一般描述和隨后的詳細描述皆為示例而不是對本發(fā)明的限制。
當(dāng)結(jié)合附圖時，可從下面的詳細描述中最好地理解本發(fā)明，其中附

圖1是顯示用本發(fā)明方法，以各種不同的壓力，使用相同的輥子間隙和速度制備的混合物的溶解圖示；附圖2是顯示與DilantinKapseals劑型的溶解特性相比，用本發(fā)明方法制備的兩種苯妥英鈉制劑的溶解特性的圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括滾壓法，該方法應(yīng)用于活性藥物成分與一種或多種賦形劑的混合物以形成具有一致特性的顆粒。特別是，本發(fā)明是用于制備活性藥物成分苯妥英鈉顆粒的方法。
本發(fā)明方法涉及使用具有可變旋轉(zhuǎn)速度、力施加和間隙寬度性能的輥子壓縮裝置?？蓮牡聡腉erteis購得的、具有100-mm滾花輥子的Gerteis Polygran干式輥子壓縮機系統(tǒng)是優(yōu)選的輥子壓縮裝置，這是因為該輥子壓縮機的程序化邏輯控制系統(tǒng)比較易于操作。
該輥子壓縮機的運行方式是，通過使摻合物經(jīng)過兩個反向旋轉(zhuǎn)的輥子來給混合的粉末摻合物均勻地施加壓力。通過輥子施加到摻合物上的壓力將粉末壓縮成壓縮物例如片或條，其一般被碾磨以生成顆粒。
本發(fā)明方法涉及這樣的發(fā)現(xiàn)，即一些治療劑例如苯妥英鈉能夠被配制并加工成提供活性藥物成分的持續(xù)血漿濃度的劑型。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，有效量是在預(yù)期的釋放時間內(nèi)并且是為了達到所需血漿濃度而釋放的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在滾壓過程中受控制地施加到活性藥物成分與至少一種賦形劑的混合物上的壓力可以以再現(xiàn)方式產(chǎn)生相對容易生產(chǎn)且表現(xiàn)出持續(xù)釋放特性的產(chǎn)品。而且，對于苯妥英鈉，該產(chǎn)品與DilantinKapseals是生物等效的。更具體來說，據(jù)信通過將按照本發(fā)明制備的摻合物用輥子壓縮后，其成分會呈現(xiàn)緊密的接觸、混合和粘附狀態(tài)。顆粒進行重新排列，并且據(jù)信顆粒的破碎在活性藥物成分與賦形劑之間產(chǎn)生多個表面點、接觸點和結(jié)合點?；钚运幬锍煞趾唾x形劑之間的增強接觸直接影響活性藥物成分的溶解特性。也就是說，據(jù)信通過暴露于由輥子壓縮機所施加的壓力下，一種或多種賦形劑形成圍繞活性藥物成分的抑制藥物溶解的包衣。該途徑提供了制備苯妥英鈉劑型的可再現(xiàn)方法。
更具體來說，本發(fā)明包括使用滾壓法以形成一致的顆粒，通過包囊，這樣的顆粒能在包含同一批苯妥英鈉原料的不同批次的制劑混合物當(dāng)中提供基本上一致的溶解特性。
所謂“基本一致的”溶解特性指的是，當(dāng)在相同條件下(例如溫度和時間)用本領(lǐng)域眾所周知方法，包括本文中例舉的方法測定時，同一批苯妥英鈉原料的任何兩批次制劑的溶解百分比的差異不大于15％。更優(yōu)選地，這種差異為10％-15％，甚至更優(yōu)選地是為5-10％，甚至還更優(yōu)選地為2％-5％；最優(yōu)選為0％-2％。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，將活性藥物成分置于混合機例如Patterson-Kelley雙殼體混合機的容器中。優(yōu)選地，苯妥英鈉是活性藥物成分。除非另有說明，否則成分百分比意為重量百分比。一般地，活性藥物成分占最終劑型總重量的約25％-75％。優(yōu)選地，將35％-50％的活性藥物成分加到容器中。
然后，把賦形劑例如填充劑和潤滑劑加到已裝有活性藥物成分的混合機的容器中，加入的次序并不重要而且還可以顛倒。有多種潤滑劑可加到混合物中，并且是本領(lǐng)域眾所周知的，例如硬脂酸和硬脂酸鎂。潤滑劑可以以占混合物總重量約1％-約10％、優(yōu)選2％-5％的量加入。
本發(fā)明也可含有至少一種作為賦形劑的填充劑。適宜的填充劑是本領(lǐng)域眾所周知的，并且通常包括微晶纖維素、山梨醇、甘露醇、精制細砂糖、可壓糖、葡萄糖、乳糖一水合物和滑石粉。優(yōu)選地，將精制細砂糖、乳糖一水合物、可壓糖或它們的組合加至占混合物總重量的約25％-75％?；劭杉又琳蓟旌衔锟傊亓康募s0.5％-5％。雖然可將滑石粉與其它填充劑一起加到混合機的容器中，但如下面所述，滑石粉可以在附加的摻合步驟之前加到混合物中。優(yōu)選地，在加入容器之前首先將一種或多種成分粗處理(deplume)，例如將成分過篩。如果在本發(fā)明方法中使用的混合機是雙殼體混合機，則該混合機就可任選包含增強棒。所謂“增強棒”指的是，以與雙殼體相反的方向旋轉(zhuǎn)的含有葉片的棒。利用這樣的棒來提高粉料底層的攪拌作用在本領(lǐng)域是眾所周知的。
所有成分加到容器中后，運轉(zhuǎn)混合機，讓混合物在混合機的容器中摻合。上面所述的可用于本發(fā)明的一種混合機是Patterson-Kelley混合機。將粉末混合物置于混合機中后，以約5-30rpm的轉(zhuǎn)速摻合約10-60分鐘。
隨后用已知的方法將所得摻合物轉(zhuǎn)移到輥子壓縮機上。調(diào)整輥子的速度、輥子之間的間隙寬度和壓縮力，并用已知方式經(jīng)由輥子壓縮機進料摻合物。具體來說，本發(fā)明方法通過施加形成壓縮物的最佳力將苯妥英鈉與賦形劑的摻合物壓縮成壓縮物?？蛇x擇優(yōu)選的力和其它條件以在成分之間提供足夠的粘合力，從而使其具有適宜的溶解特性。本領(lǐng)域技術(shù)人員可憑經(jīng)驗確定這些因素。就Gerteis輥子壓縮機而言，最佳力一般為1-20kN。在這樣的壓縮機中，最佳力優(yōu)選為2-6kN，甚至更優(yōu)選為2.5kN。
為使物料穩(wěn)定地排出輥子壓縮機，輥子以1-20rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)。優(yōu)選地，輥子以5-15rpm的速度旋轉(zhuǎn)。此外，輥子外邊緣在其最近點相距0.5mm-5mm、優(yōu)選2mm-4mm。如上面所述和實施例3所詳細描述，盡管輥子旋轉(zhuǎn)速度和間隙寬度的變化影響苯妥英鈉的溶解特性，但輥子壓力是最重要的參數(shù)。
通過與輥子壓縮機反向旋轉(zhuǎn)的輥子接觸，輥子施加到摻合物上的壓力使粉末形式的摻合物轉(zhuǎn)變?yōu)闂l帶或壓縮的片。隨后把這樣的壓縮物輸送給裝配有篩網(wǎng)的碾磨機，一般為震蕩碾磨機。優(yōu)選地，篩網(wǎng)具有0.2mm-2mm、最優(yōu)選約1.0mm的孔徑。通過碾磨機和篩網(wǎng)后，該壓縮物就轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒。
碾磨后，將顆粒轉(zhuǎn)移到混合機中，并用上面所述的類似方式摻合以形成第二摻合物。然而，如果滑石粉沒有在壓縮之前與其它賦形劑一起加入，那么可任選在此第二摻合步驟之前將其加入。第二次摻合一旦完成，就可用已知方式，如通過使用Hfliger和Karg包囊機，將所得摻合物包囊?？赏ㄟ^填塞或配料將顆粒裝入膠囊劑型殼體內(nèi)，隨后用蓋將膠囊密封。
如附圖1所示，壓縮力在苯妥英納的溶解上起主要作用。具體來說，發(fā)現(xiàn)在速度和間隙不變的情況下，施加到進料于輥子壓縮機中的摻合物的力越大，溶解速度就越低。因此，調(diào)整施加到進料于輥子壓縮機中的活性成分與賦形劑摻合物的壓力，就可以再現(xiàn)性地控制劑型中苯妥英鈉的溶解特性。此外，如附圖2所述，與DilantinKapseals劑型相比，按照本發(fā)明方法制備的劑型具有類似的釋放特性。
實施例1以表1所示的量提供苯妥英鈉與賦形劑的摻合物。將混合物在Patterson-Kelly中摻合10分鐘。
表1.摻合物配方
實施例2為了測定壓縮力在通過本發(fā)明方法制備的顆粒的溶解中所起作用的程度，如下所述，將輥子間隙和速度加工參數(shù)保持恒定。表2提供了實施例1所描述的、以不同輥子壓力壓縮的摻合物部分的溶解數(shù)據(jù)。用本領(lǐng)域眾所周知的標準方法測定溶解的藥物的百分比。具體來說，使用USP溶解試驗來測定每一苯妥英鈉制劑。具體來說，該試驗涉及將每粒膠囊放入溫度保持在37℃±0.5℃并以50rpm攪拌的900mL水中。在第30、60和120分鐘采集樣本，并測定溶解的苯妥英鈉的量。
表2.壓縮力對溶解作用的影響方法參數(shù)溶解(％)輥子間隙＝2mm (sd)輥子速度＝3rpm， n＝12輥子壓力30分鐘 60分鐘 120分鐘(千-牛頓)5kN 32(1.5)55(3.4)74(3.7)8kN 29(1.4)46(2.1)62(3.6)11kN31(2.2)46(3.1)61(4.4)14kN29(2.9)43(4.1)57(5.4)17kN32(2.4)47(3.0)62(3.4)
表2中提供的數(shù)據(jù)表明，隨著輥子壓力的增加直至達到至少14kN，120分鐘所溶解的苯妥英鈉的量減少。
實施例3為了測定壓縮力對溶解作用單獨影響的程度，如上面表2所示，將除輥子壓力之外的所有加工參數(shù)都保持恒定。然而，表3提供了在不同的輥子壓力、輥子間隙寬度(輥子外邊緣在其最近點之間的距離)和輥子速度下，實施例1所述的各種摻合物樣本的溶解數(shù)據(jù)。與實施例2相似，用本領(lǐng)域眾所周知的標準方法來測定溶解的藥物的百分比。
表3.加工參數(shù)的影響加工參數(shù) 溶解作用(％)(sd)n＝12批次 輥子 輥子 輥子 30分鐘 60分鐘120分鐘間隙 速度 壓力(MM) (RPM) (KN)12.56.07.029(2.0)49(3.2) 66(4.4)22.03.03.033(2.9)62(57)81(4.7)32.56.011.0 27(2.3)43(2.6) 59(3.8)43.03.011.0 27(1.9)44(2.3) 60(3.8)52.06.011.0 28(1.2)44(2.9) 59(4.4)62.06.011.0 29(2.1)45(2.8) 60(3.8)72.56.07.028(1.9)46(5.1) 65(6.4)83.09.011.0 27(2.1)43(2.7) 60(4.0)從表3中可清楚地看出，輥子壓力在決定通過本發(fā)明生產(chǎn)的藥物產(chǎn)品的溶解中起著支配作用。例如，第1、3和7批產(chǎn)品的溶解數(shù)據(jù)對比證實，輥子壓力的增加降低溶解速度。另一方面，統(tǒng)計分析揭示，輥子的間隙寬度和速度對溶解速度不能影響至同樣的程度。
實施例4用成批的苯妥英鈉原料的不同制劑來進一步測試本發(fā)明的加工參數(shù)。除非另有說明，所有操作和參數(shù)都依據(jù)上面所述。表1所示的成分和重量比保持不變，任選用精制細砂糖代替可壓糖。數(shù)據(jù)概述于下表4-10中，并且表明，對于給定批次的苯妥英鈉藥物，達到了基本一致的溶解特性。
用本發(fā)明對三批苯妥英鈉藥物原料(I、II和III)進行評估。對于藥物原料苯妥英鈉I，80％的顆粒一般在3-126微米之間；中值(第50％)顆粒的粒徑為約15-23微米(通過Coulter計數(shù)評估的)。藥物原料苯妥英鈉I的溶解特性描述在表2、4、5、6、8和9中。
對于藥物原料苯妥英鈉II，45-70％的顆粒一般大于或等于179微米，而5-30％的顆粒大于或等于44微米(通過篩網(wǎng)分析評估的)。藥物原料苯妥英鈉II的溶解特性描述于表10中。
藥物原料苯妥英鈉III似乎具有非常小的粒徑；中值粒徑估計小于15微米。
表4.采用藥物物質(zhì)苯妥英鈉I的苯妥英鈉膠囊的溶解特性批次 加工 所用苯妥占所用每 ％溶解(SD)參數(shù) 英鈉批次一批次的％ 30 60 120力(kN) 分鐘 分鐘分針速度(RPM)間隙(mm)A3.2kN，7.0rpm， 1 91.8 31 52 712.6mm 2 8.2 (0.8) (1.7) (2.6)B3.4kN，6.5rpm， 2 10025 45 652.4mm (1.4) (2.2) (1.8)C3.0kN，7.5rpm， 3 70.8 28 49 692.8mm 4 29.2 (1.4) (2.2) (3.3)D3.2kN，7.0rpm， 5 48.5 29 49 702.6mm 6 51.5 (2.8) (3.5) (3.2)E3.3kN，6.8rpm， 5 48.5 27 46 672.5mm 6 51.5 (2.2) (3.3) (3.2)F3.1kN，7.3rpm， 7 48.5 30 50 702.7mm 8 51.5 (1.5) (2.4) (3.2)
加工參數(shù)的范圍力3.0-3.4kN輥子速度6.5-7.5rpm輥子間隙2.4-2.8mm表5.證明工藝可重復(fù)性的以最大規(guī)模(900kg)制得的各批產(chǎn)品輥子壓縮批次 ％溶解30分鐘60分鐘120分鐘G1 30 52 73H1 30 52 73I1 31 54 75J1 32 55 75K1 34 59 78L1 34 62 81M1 35 61 82N1 38 63 82O1 35 58 78P1 31 53 74Q1 31 54 75(A批，表4) 31 52 71(D批，表4) 29 49 70平均32 56 76SE 0.72 1.2 1.1中值31 54 75方式31 52 75SD 2.64.4 4.0參數(shù)力＝3.2kN，速度＝7.0rpm，間隙＝2.6mm
表6.使用Gerteis輥子壓縮機的加工參數(shù)最優(yōu)化輥子壓縮批次 加工參數(shù)說明％溶解的藥物(SD)30分鐘 60分鐘 120分鐘Q1力＝2.0kN 36(2.6)61(2.9)82(2.3)恒定的速度和間隙Q2力＝2.5kN* 33(2.0)58(3.3)80(2.5)恒定的速度和間隙Q3力＝3.0kN 33(1.5)56(2.8)76(2.1)恒定的速度和間隙Q4間隙＝2.5mm 34(1.5)56(2.5)76(2.3)恒定的速度和間隙Q5力＝2.5kN* 33(2.0)57(3.4)77(2.8)恒定的速度和間隙Q6間隙＝3.5mm 33(1.2)56(3.0)76(3.1)恒定的速度和間隙恒定速度＝10rpm；恒定力＝2.5kN；恒定間隙＝3.0mm.
*復(fù)現(xiàn)參數(shù)表7.用藥物原料苯妥英鈉III制備的各批制劑的溶解數(shù)據(jù)輥子壓縮批次 參數(shù) ％溶解的藥物(SD)30分鐘 60分鐘120分鐘RI力＝6.0kN，間隙＝2.0mm， 38 71 86速度＝8.0rpm (3.2)(2.7)(1.2)S1力＝10kN，間隙＝2.0mm，31 58 78速度＝8.0rpm (2.9)(2.9)(1.8)R2力＝6.0kN，間隙＝2.0mm， 40 74 88速度＝12.0rpm (4.3)(5.5)(2.7)S2力＝10.0kN，間隙＝2.0mm， 34 65 86速度＝12.0rpm (2.2)(2.5)(2.1)R3力＝6.0kN，間隙＝4.0mm， 45 71 87速度＝8.0rpm (3.9)(3.9)(3.1)S3力＝10.0kN，間隙＝4.0mm， 32 61 80速度＝8.0rpm (4.0)(4.5)(3.1)U1力＝6.0kN，間隙＝4.0mm， 39 78 90速度＝12.0rpm (4.0)(2.3)(0.6)U2力＝10.0kN，間隙＝4.0mm， 35 69 87速度＝12.0rpm (2.1)(3.9)(2.1)S4力＝8.0kN* 34 65 85間隙＝3.0mm， (2.9)(3.1)(2.6)速度＝10.0rpmR4力＝8.0kN， * 40 68 85間隙＝3.0mm， (2.6)(2.3)(2.1)速度＝10.0rpmU3力＝8.0kN， * 37 71 87間隙＝3.0mm， (1.7)(1.4)(1.4)速度＝10.0rpm*復(fù)現(xiàn)的中心點表8.用藥物原料苯妥英鈉I制備的各批制劑的溶解數(shù)據(jù)輥子壓縮批次參數(shù) ％溶解的藥物(SD)30分鐘 60分鐘 120分鐘V1 力＝2.0kN，間隙＝2.5mm， 34 58 76速度＝8.0rpm (1.3)(1.0)(0.8)V2 力＝3.0kN，間隙＝2.5mm， 32 56 75速度＝8.0rpm (1.9)(2.1)(1.4)V3 力＝2.0kN，間隙＝2.5mm， 32 56 75速度＝12.0rpm (1.0)(1.6)(2.0)W1 力＝3.0kN，間隙＝2.5mm， 34 56 75速度＝12.0rpm (2.3)(2.2)(2.4)W2 力＝2.0kN，間隙＝3.5mm， 34 57 74速度＝8.0rpm (3.2)(4.2)(2.8)W3 力＝3.0kN，間隙＝3.5mm， 32 56 75速度＝8.0rpm (2.1)(2.3)(1.7)X1 力＝2.0kN，間隙＝3.5mm， 33 58 76速度＝12.0rpm (2.5)(1.9)(1.4)X2 力＝3.0kN，間隙＝3.5mm， 33 56 75速度＝12.0rpm (0.8)(1.2)(2.3)X3 力＝2.5kN，間隙＝3.0mm，* 34 56 74速度＝10.0rpm (3.1)(3.8)(2.8)W4 力＝2.5kN，間隙＝3.0mm，* 32 53 72速度＝10.0rpm (0.8)(1.0)(1.6)V4 力＝2.5kN，間隙＝3.0mm，* 32 56 75速度＝10.0rpm (1.7)(1.1)(0.8)*復(fù)現(xiàn)的中心點表9.小規(guī)模試驗(40kg)的加工參數(shù)最優(yōu)化苯妥英鈉批次-％溶解的藥物(SD)輥子壓縮批次30分鐘60分鐘 120分鐘I-a 33(1.9) 57(2.7) 77(2.1)I-b 34(1.1) 59(1.9) 78(2.3)II-c 35(3.1) 60(2.6) 79(2.3)III-d34(1.5) 59(2.3) 78(1.9)IV-e 32(1.2) 57(2.4) 77(2.6)力＝2.5kN；間隙＝3.0mm，速度＝10.0rpm表10.使用藥物原料苯妥英鈉II的加工參數(shù)最優(yōu)化輥子壓縮批次加工參數(shù)說明 ％溶解的藥物(SD)30分鐘60分鐘120分鐘X-1 F＝10kN，G＝3mm，S＝12rpm 27(1.3) 44(1.2) 61(1.5)X-2 F＝8kN，G＝4mm，S＝4rpm 27(1.2) 46(1.8) 65(1.0)X-3 F＝12kN，G＝2mm，S＝8rpm 25(1.5) 41(2.1) 58(2.3)X-4 F＝6kN，G＝2.5mm，S＝10rpm28(1.8) 46(2.6) 65(2.3)Y-1 F＝2.5kN.G＝3mm，S＝12rpm 26(1.3) 43(2.1) 62(2.4)上面所示的數(shù)據(jù)表明，按照本發(fā)明方法，由相同批次苯妥英鈉原料制備的各批苯妥英鈉制劑表現(xiàn)出基本一致的溶解特性。
雖然本文用一些具體實施方案和實施例進行了舉例說明和描述，然而本發(fā)明并非限于所示的詳述。相反地，權(quán)利要求書應(yīng)當(dāng)被理解為，在不背離本發(fā)明實質(zhì)的情況下，包括在權(quán)利要求同等物范圍內(nèi)的各種修改和變更。
權(quán)利要求
1.制備藥物制劑的方法，其中包括下列步驟(a)將苯妥英鈉加到混合機的容器中；(b)向所述容器中加入至少一種賦形劑；(c)將所述賦形劑與所述苯妥英鈉摻合以形成摻合物；(d)將所述摻合物壓縮以形成壓縮物；和(e)將所述壓縮物碾磨成顆粒。
2.權(quán)利要求1的方法，其中將所述苯妥英鈉以占所述顆?？傊亓?5％-45％的量加到所述容器中。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種賦形劑選自由至少一種硬脂酸、硬脂酸鎂、微晶纖維素、山梨醇、甘露醇、精制細砂糖、可壓糖、葡萄糖、乳糖一水合物和滑石粉組成的組。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述硬脂酸鎂、糖、乳糖一水合物和滑石粉加至占所述顆?？傊亓康募s25％-75％。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述硬脂酸鎂以占所述顆?？傊亓?.5％-5％的量加入。
6.權(quán)利要求3的方法，其中滑石粉以占所述顆?？傊亓?.5％-5％的量加入。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述苯妥英鈉加至占所述顆粒總重量的35％-55％。
8.權(quán)利要求1的方法，其中壓縮步驟包括用具有至少二個輥子的輥子壓縮機壓縮所述苯妥英鈉和所述至少一種賦形劑。
9.權(quán)利要求8的方法，其中壓縮步驟包括在所述輥子之間用1-20kN的力壓縮所述苯妥英鈉和所述至少一種賦形劑，其中所述輥子以1-20rpm的速度旋轉(zhuǎn)，并且其中所述輥子的外邊緣相距1mm-5mm。
10.權(quán)利要求9的方法，其中壓縮步驟包括在所述輥子之間用2kN-5kN的力壓縮所述苯妥英鈉和所述至少一種賦形劑，其中所述輥子以5-12rpm的速度旋轉(zhuǎn)，并且其中所述輥子的外邊緣相距2mm-4mm。
11.權(quán)利要求10的方法，還包括通過將一部分所述摻合物裝入膠囊使所述摻合物形成劑型的步驟。
12.干法制粒和制備藥物制劑的方法，所述方法包括下列步驟(a)將苯妥英鈉加到混合機的容器中；(b)將賦形劑加到所述容器中，其中所述賦形劑選自由至少一種硬脂酸、硬脂酸鎂、微晶纖維素、山梨醇、甘露醇、糖、精制細砂糖、可壓糖、葡萄糖和乳糖一水合物組成的組；(c)將所述賦形劑與所述苯妥英鈉摻合以形成初步摻合物；(d)將所述初步摻合物壓縮以形成壓縮物；(e)將所述壓縮物碾磨形成顆粒；(f)將滑石粉加到所述顆粒中；和(g)摻合所述顆粒以形成第二摻合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中將所述苯妥英鈉以占所述摻合物總重量25％-75％的量加到所述容器中。
14.干法制粒和制備藥物制劑的方法，所述方法包括下列步驟(a)將苯妥英鈉加到混合機的容器中；(b)將賦形劑加到所述容器中，其中所述賦形劑選自由至少一種硬脂酸、硬脂酸鎂、微晶纖維素、山梨醇、甘露醇、精制細砂糖、可壓糖、葡萄糖、乳糖一水合物和滑石粉組成的組；(c)將所述苯妥英鈉與所述賦形劑摻合以形成初步摻合物；(d)在至少二個輥子之間用足夠的力壓縮所述初步摻合物，使一部分所述苯妥英鈉破碎并形成壓縮物，其中所述輥子向所述初步摻合物施加1kN-20kN的力，所述輥子以1rpm-20rpm的速度旋轉(zhuǎn)，并且當(dāng)所述輥子外邊緣處于最近位置時相距1-5mm；(e)將所述壓縮物壓縮以形成顆粒；和(f)將所述顆粒摻合以形成第二摻合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中壓縮步驟包括在所述輥子之間用約2.5kN的力壓縮所述苯妥英鈉和所述至少一種賦形劑，其中所述輥子以10rpm的速度旋轉(zhuǎn)，并且其中所述輥子外邊緣相距3mm。
全文摘要
滾壓和制備藥物制劑的方法，所述方法包括下列步驟將苯妥英鈉加到混合機的容器中，向該容器中加入至少一種賦形劑。將混合物摻合，并轉(zhuǎn)移到輥子壓縮機上，在輥子壓縮機上給苯妥英鈉與賦形劑的摻合物施加壓力。然后將所得壓縮物進行碾磨以形成顆粒，其再次摻合，并且適于進一步加工成劑型。賦形劑優(yōu)選包括硬脂酸鎂、糖、乳糖一水合物和滑石粉。在另一個實施方案中，滑石粉在顆粒再次摻合之前立即加入。
文檔編號A61K47/10GK1527700SQ02809895
公開日2004年9月8日 申請日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月15日
發(fā)明者G·H·克羅茨三世, M·G·費希海, S·R·賈迪拉朱, J·J·加韋爾, I·蓋布雷－塞拉斯, A·K·謝斯, G H 克羅茨三世, 加韋爾, 祭 塞拉斯, 謝斯, 費希海, 賈迪拉朱 申請人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司, 沃尼爾 朗伯有限責(zé)任公司