專利名稱：用于關(guān)節(jié)表面再造的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及整形外科方法、系統(tǒng)和修復(fù)術(shù)的裝置，更具體地涉及用于關(guān)節(jié)表面再造的方法、系統(tǒng)和裝置。
背景軟骨有多種類型，如透明軟骨和纖維軟骨。透明軟骨位于骨骼關(guān)節(jié)的表面，如，在各種關(guān)節(jié)中，負責為可活動的關(guān)節(jié)提供光滑的滑動運動特性。關(guān)節(jié)的軟骨牢固地貼合在下面的骨骼上，在人類的關(guān)節(jié)中它的厚度通常小于5毫米，但隨著關(guān)節(jié)的不同和在關(guān)節(jié)內(nèi)位置的不同可有很大的變化。此外，關(guān)節(jié)軟骨是無神經(jīng)的、無血管的和無淋巴的。在成人中，軟骨通過雙擴散系統(tǒng)將其營養(yǎng)透過滑膜和透過軟骨的密基質(zhì)到達軟骨細胞，這些細胞位于軟骨的結(jié)締組織內(nèi)。
成人的軟骨只有有限的修復(fù)能力；因此，由疾病(如類風濕關(guān)節(jié)炎和/或骨關(guān)節(jié)炎，或外傷)產(chǎn)生的軟骨損傷可導(dǎo)致嚴重的身體變形和衰弱。而且，隨著人的關(guān)節(jié)軟骨的老化，其拉伸特性也發(fā)生改變。膝關(guān)節(jié)軟骨的淺層區(qū)在生命的30歲之前其拉伸強度表現(xiàn)逐漸增強，但在此后隨著在關(guān)節(jié)表面II型膠原蛋白發(fā)生了可檢測的損傷，拉伸強度就隨著年齡的增長而明顯降低。深層軟骨的拉伸強度也表現(xiàn)出隨年齡增長而進行性地降低，雖然膠原蛋白含量并沒有下降。這些觀察表明，隨著年齡的增加軟骨會發(fā)生機械的，因而結(jié)構(gòu)組織的改變，這些改變?nèi)绻浞职l(fā)展，會使軟骨容易受到外界損傷。
通常，軟骨的嚴重損傷或缺失可以通過用修復(fù)材料例如硅橡膠(如用于美容修補)或金屬合金替換關(guān)節(jié)來治療。參見，如，美國專利6,383,228(2002年5月7日出版)；美國專利6,203,576(2001年3月20日出版)；美國專利6,126,690(2000年10月3日出版)。修復(fù)裝置的植入通常會連帶發(fā)生下面的組織和骨骼的丟失，無法恢復(fù)原有軟骨的全部功能。與永久性外來物體的存在相關(guān)連的嚴重的長期并發(fā)癥包括感染、骨質(zhì)溶解并導(dǎo)致植入物的松脫。
還有，關(guān)節(jié)成形術(shù)是高度侵入性的，它需要外科切除一支或多支骨骼的全部或大部關(guān)節(jié)表面。在此過程中，骨髓腔要被鉆大以便裝入假體的桿部。這種鉆大會造成患者骨骼材料的丟失。
骨質(zhì)溶解常常引起假肢的松脫。松脫的假肢只好再替換。由于患者的骨骼材料是有限的，用于關(guān)節(jié)成形術(shù)的可能的替換外科的次數(shù)也是有限的。簡而言之，在15至20年期間，對于某些病例時間更短，對患者的治療選擇將會窮盡，留下極為痛楚而且失去功能的關(guān)節(jié)。
使用植入了細胞(如軟骨細胞、軟骨細胞祖代、基質(zhì)細胞、間質(zhì)干細胞等等)的基質(zhì)、組織支架或其它支撐體也已經(jīng)是軟骨修補的潛在治療方法。參見，國際公布WO99/51719；WO01/91672；和WO01/17463和美國專利5,283,980B1(2001年9月4日出版)；美國專利5,842,477(1998年12月1日出版)；美國專利5,769,899(1998年6月23日出版)；美國專利4,609,551(1986年9月2日出版)；美國專利5,041,138(199年8月20日出版)；美國專利5,197,985(1993年3月30日出版)；美國專利5,226,914(1993年7月13日出版)；美國專利6,328,765(2001年12月11日出版)；美國專利6,281,195(2001年8月28日出版)；美國專利4,846,835(1989年7月11日出版)。然而，生物替代材料如同種移植和自體移植系統(tǒng)和組織支架的臨床效果還是不確定的，因為大多數(shù)這樣的材料還無法達到和正常的無疾病的人組織的形態(tài)排列或結(jié)構(gòu)的相似。而且，這些生物替代材料的機械耐久性也不確定。
盡管在軟骨修補領(lǐng)域進行了大量的研究，患者的軟骨替代材料與周邊軟骨的整合還是困難的。特別是，當周邊的軟骨和/或下面軟骨下的骨骼和軟骨替代材料之間在厚度和曲率存在差別時，整合極其困難。
因此，還存在對用于關(guān)節(jié)修補的方法和組合物的需要，包括促進軟骨替代系統(tǒng)與周邊軟骨之間的整合的方法和組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新穎的裝置和方法，用于用不易彎曲的、非液體的(如硬的)植入材料替換關(guān)節(jié)(如軟骨和/或骨骼)的一部分(如患病的區(qū)域和/或比患病區(qū)域稍大一些的區(qū)域)，在此該植入物與周圍的結(jié)構(gòu)和組織達到接近解剖學(xué)的契合。在本裝置和/或方法包括與底下的關(guān)節(jié)骨骼相關(guān)聯(lián)的元件的情況時，本發(fā)明還提供該與骨骼關(guān)聯(lián)的元件達到與軟骨下骨骼的近乎解剖學(xué)的排列。本發(fā)明還提供用于植入部位制備的單切(single cut)。
一方面，本發(fā)明包括用于提供關(guān)節(jié)替換材料的方法，該方法包括制備選定尺寸(如大小、厚度和/或曲率)的關(guān)節(jié)替換物(如軟骨替換材料)的步驟。
在另一方面，本發(fā)明包括制造軟骨修復(fù)材料的方法，該方法包括以下步驟(a)測量要植入的部位的尺寸(如厚度、曲率和/或大小)或者要植入的部位周圍區(qū)域的尺寸；(b)提供與在步驟(a)中所測量的尺寸吻合的軟骨替換材料。在某些方面，步驟(b)包含測量要植入的部位的周圍的軟骨的厚度并測量要植入部位周圍的軟骨的曲率。在其它實施方案中，步驟(a)包含測量要植入的部位的大小并測量要植入的部位周圍的軟骨的曲率。在其它實施方案中，步驟(a)包含測量要植入的部位周圍的軟骨的厚度，測量要植入的部位的大小，并測量要植入的部位周圍的軟骨的曲率。
在此敘述的任何方法中，關(guān)節(jié)替換材料(如軟骨替換材料)的一種或多種組件是不易彎曲的、非液體的、固體的或硬的。替換材料的尺寸可根據(jù)外科手術(shù)的測量來選定，例如用成像技術(shù)(如超聲、MRI、CT掃描、用X-線染料得到的X-線成像、熒光鏡成像)進行的測量。也可使用機械的探頭(有或無造影能力)來選定尺寸，例如超聲探頭、激光探頭、光學(xué)探頭和可變形的材料。
在此描述的任何方法中，可以選擇替換材料(例如，從現(xiàn)有的修補系統(tǒng)庫)、由細胞生長、和/或由各種材料硬化。因此，材料可在手術(shù)前或手術(shù)后制造。而且，在此敘述的任何方法中，修補材料也可以用手工、自動化地或用機器成形，例如，用機械磨損、激光切除、射頻切除、冷凍切除和/或用酶促消化。
在此敘述的任何方法中，關(guān)節(jié)替換材料可包含合成的材料(如金屬、聚合物、合金或它們的組合)或者生物材料，如干細胞、胎兒細胞或軟骨細胞。
在另一方面，本發(fā)明包括在受試者中修補軟骨的方法，該方法包括植入按照在此敘述的任何方法制備的軟骨修補材料的步驟。
在另一方面，本發(fā)明提供測定關(guān)節(jié)表面曲率的方法，該方法包括步驟(a)用機械探頭在外科手術(shù)時測量關(guān)節(jié)表面的曲率。關(guān)節(jié)表面包含軟骨和/或軟骨下的骨骼。機械探頭(有或無造影能力)可包括例如超聲探頭、激光探頭、光學(xué)探頭和/或可變形的材料。
在另一方面，本發(fā)明提供制造關(guān)節(jié)替換材料的方法，包含提供與用在此敘述的任何方法得到的測量吻合的關(guān)節(jié)替換材料。
在另一方面，本發(fā)明包括部分的關(guān)節(jié)假體，該假體包含含有軟骨修補材料的第一組件；含有一種或多種金屬的第二組件，其中所述第二組件具有和軟骨下骨骼相似的曲率，其中所述假體包含小于約80％的關(guān)節(jié)表面。在某些實施方案中，第一和/或第二組件包含不易彎曲的材料(如金屬、聚合物、金屬合金、固體生物材料)?？砂ㄔ诘谝缓?或第二材料中的其它材料包括聚合物、生物材料、金屬、金屬合金或它們的組合。還有，一個或兩個組件可以是光滑的或多孔的(如多孔涂層)。在某些實施方案中，第一組件表現(xiàn)出與關(guān)節(jié)軟個相似的生物力學(xué)特性(如彈性、對軸向負荷或剪切力的耐受性)。第一和/或第二組件可以是可生物再吸收的，而且，第一或第二組件可改造成能接受注射。
在另一方面，提供了部分關(guān)節(jié)假體，它包含位于關(guān)節(jié)表面負重區(qū)的外表面，其中所述外表面的尺寸與鄰近的軟骨達到近乎解剖學(xué)的吻合。該假體還可包含一種或多種金屬或金屬合金。
在另一方面，提供了關(guān)節(jié)修補系統(tǒng)，它包含(a)軟骨替換材料，其中所述軟骨替換材料具有與周圍或臨近軟骨相似的曲率；和(b)至少一種非生物材料，其中所述關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)包含一部分關(guān)節(jié)表面，該表面等于或小于負重表面。在某些實施方案中，該系統(tǒng)表現(xiàn)出關(guān)節(jié)軟骨相似的生物力學(xué)(如彈性、對軸向負重或剪切力的耐受性)和/或生物化學(xué)特性。第一和/或第二組件可以是可生物再吸收的，而且，第一或第二組件可被改造成能接受注射。
在另一方面，本發(fā)明提供了關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，它包含含有軟骨替換材料的第一組件，其中所述第一組件具有與相鄰或四周軟骨相似的尺寸；和第二組件，其中所述第二組件具有與軟骨下的骨骼相似的曲率，其中所述關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)包含小于約80％的關(guān)節(jié)表面(如單股骨髁、脛骨等)。在某些實施方案中，該系統(tǒng)表現(xiàn)出與關(guān)節(jié)軟骨相似的生物力學(xué)(如彈性、對軸向浮腫或剪切力的耐受性)和/或生物化學(xué)特性。第一和/或第二組加可以是可生物再吸收的，而且，第一或第二組件可被改造為能接受注射。在某些實施方案中，第一組件具有與相鄰的或周圍的軟骨相似的曲率和厚度。厚度和曲率可跨過植入材料而變化。
在另一個實施方案中，提供了部分關(guān)節(jié)假體，它包含(a)金屬或金屬合金；(b)位于關(guān)節(jié)表面負重區(qū)的外表面，其中被設(shè)計成達到與相鄰的軟骨近乎解剖學(xué)吻合。
在此敘述的任何修補系統(tǒng)或假體(如外表面)可以包含聚合材料，例如附接在所述的金屬或金屬合金上。而且，在此敘述的任何系統(tǒng)或假體可被改造成可接受注射，例如，通過在所述軟骨替換材料的外表面上的開口(如在骨骼表面的許多開口中終止的在外表面中的開口)接受注射?？赏ㄟ^這些開口注射骨膠質(zhì)、治療劑、和/或其它生物活性物質(zhì)。在某些實施方案中，骨膠質(zhì)在壓力下注射，以便使骨膠質(zhì)滲入部分骨髓腔中。
本發(fā)明的這些和其它實施方案本領(lǐng)域熟練人員可借助在此的披露而容易實施。
附圖簡述

圖1是流程圖，說明本發(fā)明的各種方法，包括測量患病軟骨或軟骨缺失面積的大小，測量相鄰軟骨的厚度，測量關(guān)節(jié)表面和/或軟骨下骨骼的表面的曲率。以這些信息為基礎(chǔ)，可以從植入物庫中選出最合適的植入物，或者制造專為患者量身定制的植入物。然后準備植入部位，完成植入。
圖2是遠側(cè)股骨的關(guān)節(jié)軟骨的三維厚度圖的彩色復(fù)制圖。三維厚度圖可例如從超聲、CT或MRI數(shù)據(jù)來制作。軟骨物質(zhì)中的黑孔表示全厚度軟骨缺失的面積。
圖3表示光的同心排列圓的Placido碟(Placido disc)的一個例子。
圖4表示在固定曲率的表面上投影的Placido碟的一個例子。
圖5表示不規(guī)則彎曲表面的2D色碼地形圖的一個例子。
圖6表示不規(guī)則彎曲表面的3D色碼地形圖的一個例子。
圖7表示在各個股髁上由光的同心圓的投影(Placido碟)產(chǎn)生的反射，表明表面輪廓的變化對反射的圓的影響。
圖8A-H是膝表面再造的各個階段的示意圖。圖8A表示股髁800的前、中、后部的正常厚度的一個例子和股髁后面的軟骨缺失805。圖8B表示一種成像技術(shù)，或機械的、光學(xué)的、激光的或超聲的裝置，測量厚度或檢測厚度的突然改變，顯示軟骨缺失810的邊緣。圖8C表示映射在關(guān)節(jié)軟骨上的負重表面815。軟骨缺失805位于承重表面815內(nèi)。圖8D表示要植入的部位(點線)820和軟骨缺失805。植入部位820稍大于患病的軟骨805的面積。圖8E表明單組分關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)825的安放。關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)826的外表面具有與周圍的軟骨800相似的曲率，使得周圍的正常軟骨800和關(guān)節(jié)修補系統(tǒng)825之間產(chǎn)生良好的手術(shù)后排列。圖8F表示多組件關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的例子830。深組件832的遠端表面具有與相鄰的軟骨下骨骼835相似的曲率。淺組件837的外表面具有與周圍正常軟骨800相似的厚度和曲率。圖8G表示單組件關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的一個例子840，帶有周邊845，與周圍的或相鄰的正常軟骨800基本上不垂直。圖8H表示多組件關(guān)節(jié)修補系統(tǒng)的一個例子850，帶有周邊邊緣845，與周圍的或相鄰的正常軟骨800基本上不垂直。
圖9A-E是示意圖，表示示例的膝成像和表面再造。圖9A是示意圖，表明患病軟骨905的面積的放大圖，說明患病軟骨的厚度，與周圍正常的軟骨900比較。確定了缺失的邊緣910。圖9B是示意圖，表示與缺失905相鄰的軟骨厚度915的測量。圖9C是示意圖，表示用于關(guān)節(jié)表面再造的多組分迷你假體915的安放。淺組件923的厚度920與相鄰的正常軟骨900非常接近，并在假體的不同區(qū)域變化。深組件925的遠端部分的曲率與相鄰的軟骨下骨骼930相似。圖9D是示意圖，表示使用固定桿945的單組件迷你假體940的安放。圖9E顯示使用固定桿945的單組件迷你假體940的安放以及用于注射骨膠質(zhì)955的開口950。骨膠質(zhì)955能從迷你假體960的下表面的幾個開口自由地外滲進入相鄰的骨骼和骨髓腔，因此將迷你假體錨定。
圖10A-C是示意圖，表示其它示例性的膝表面再造的裝置和方法。圖10A是示意圖，表示在股髁1000的前、中、后部分的正常厚度軟骨以及在該股髁的后部分的患病軟骨1005的大的區(qū)域。圖10B表示單組分關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)1010的安放。植入部位用單切制備。該關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)與相鄰的正常軟骨1000不垂直。圖10C表示多組件關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)1020。植入部位用單切制備。深組件1030具有與相鄰的軟骨下骨骼1035相似的曲率。淺組件1040具有與相鄰的軟骨1000相似的曲率。
圖11A和B表示示例性的單和多組分裝置。圖11A表示示例性的單組件關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)1100，帶有變化的曲率和半徑。在該情況下，選用具有凹凸部分的關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)。這樣的裝置更使用與側(cè)股髁或小的關(guān)節(jié)如肘關(guān)節(jié)。圖11B表示多組件關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，帶有深組件1110，它反映軟骨下骨骼的形狀，以及淺組件1105，它與四周的正常軟骨1115的形狀和曲率密切吻合。深組件1110和淺組件1105顯示出變化的曲率和半徑，帶有凹凸部分。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供用于軟骨替換或再生材料的整合的方法。
在詳細敘述本發(fā)明之前，需要理解的是，本發(fā)明并不局限與具體的配方和加工參數(shù)，因為它們是可以變化的。還要理解的是，在此使用的術(shù)語只用于敘述本發(fā)明的具體實施方案的目的，并不打算受此局限。
本發(fā)明的實踐除非另有說明，使用本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)的X-線成像和處理方法、X-線體層合成法、超聲(包括A-掃描、B-掃描和C-掃描)、計算機體層照相術(shù)(CT掃描)、磁共振成像(MRI)、光學(xué)連貫體層照相術(shù)、單光子發(fā)射體層照相術(shù)(SPECT)和正電子發(fā)射體層照相術(shù)(PET)。這些技術(shù)在文獻中有詳細的解釋。參見，如X-Raystructure determinationa practical guide，第2版，Stout和Jensen編，1989，John Wiley&sons出版社；Body CTa practical approach，Slone編，1999，McGraw-Hill出版社；X-ray diagnosisa physician’s approach，Lam編，1998 Springer-Verlag，出版社；和Dental radiologyunderstanding the X-ray image，Laetitia Brocklebank編，1997，Oxford University Press出版社。
在此引用的全部出版物、專利和專利申請，無論此前的還是此后的，后全部引為參考。
必須注意，在此說明書和所附的權(quán)利要求書中，單數(shù)形式包括其復(fù)數(shù)的參照物，除非其內(nèi)容另行清楚地指出。因此，例如，“植入部位”包括一個或多個這樣的部位。
定義除非另行定義，在此使用的全部技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬的現(xiàn)有領(lǐng)域的技術(shù)人員一般所理解的相同的意義。雖然可以使用與在此敘述的方法和材料相似的或等價的方法和材料來實踐或試驗本發(fā)明，但優(yōu)選在此敘述的方法和材料。
術(shù)語“關(guān)節(jié)炎”指一群征候，其特征是進行性的關(guān)節(jié)退化。因此，該術(shù)語包含一群不同的疾病，包括但不限于骨關(guān)節(jié)炎(OA)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊椎關(guān)節(jié)病和創(chuàng)傷后的關(guān)節(jié)變形。
術(shù)語“關(guān)節(jié)的”指任何關(guān)節(jié)。因此，“關(guān)節(jié)軟骨”指在諸如膝、髁、髖等等關(guān)節(jié)處的軟骨。術(shù)語“關(guān)節(jié)表面”指被軟骨覆蓋的結(jié)合骨的表面。例如，在膝關(guān)節(jié)中有幾種不同的關(guān)節(jié)表面，如在髕骨、內(nèi)股髁、側(cè)股髁、內(nèi)脛骨坪、側(cè)脛骨坪中的。
術(shù)語“負重表面”指在正常的日常生活活動中兩個相對的關(guān)節(jié)表面之間的接觸面。
在此使用的術(shù)語“軟骨”或“軟骨組織”如在本領(lǐng)域一般理解的，指特殊類型的致密的結(jié)締組織，它包含包埋在細胞外基質(zhì)(ECM)中的細胞(參見，如，Cormack，1987，Ham’s Histology，第9版，J.B.Lippincott Co.，266-272頁)。軟骨的生物化學(xué)組成隨著類型而不同。在本領(lǐng)域中了解到有數(shù)種類型的軟骨，包括，例如，透明軟骨(如在關(guān)節(jié)中看到的軟骨)、纖維軟骨(如在半月板、肋骨區(qū)看到的軟骨)和彈性軟骨。透明軟骨，例如，包含被致密的ECM包圍的軟骨細胞，該ECM由膠原蛋白、蛋白聚糖和水組成。纖維軟骨可在透明軟骨的區(qū)域形成，例如，在受傷，特別是在某些類型的外科手術(shù)之后。任何類型的軟骨的產(chǎn)生都落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
而且，雖然所敘述的主要是和用于人的方法有關(guān)，但本發(fā)明也可用于有此需要的任何哺乳動物的修補軟骨組織的實踐，包括馬、狗、貓、羊、豬等。對這些動物的治療也落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語“關(guān)節(jié)修補系統(tǒng)”和“關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)”包括任何用于修復(fù)、替換或再造一部分關(guān)節(jié)或整個關(guān)節(jié)的系統(tǒng)(包括，例如，組合物、裝置和技術(shù))。該術(shù)語包含修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)骨骼或骨骼和軟骨的系統(tǒng)。關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)還可包括半月板修補系統(tǒng)(如，半月板修補系統(tǒng)可由生物的或非生物的材料構(gòu)成)，例如具有與健康的半月板相似的生物力學(xué)和/或生物化學(xué)特性的半月板修補系統(tǒng)。參見，例如，美國專利出版物US2002/00228841A1。半月板修補系統(tǒng)可通過外科手術(shù)或關(guān)節(jié)鏡連接到關(guān)節(jié)囊上或一支或多支韌帶上。修補系統(tǒng)的非限制性例子包括自體軟骨細胞移植、骨軟骨同種移植、骨軟骨自體移植、脛骨皮質(zhì)切除術(shù)、股骨和/或脛骨骨切除術(shù)。修補系統(tǒng)還包括用體外生長的軟骨或骨骼組織、干細胞、用干細胞生長的軟骨材料、胎兒細胞或未成熟的或成熟的軟骨細胞、人造的非人類的材料、能促進患病的軟骨組織修復(fù)的藥劑、能促進細胞生長的藥劑、能保護患病的軟骨組織的藥劑和能保護相鄰的正常的軟骨組織的藥劑。關(guān)節(jié)修補系統(tǒng)還包括用軟骨組織移植物、軟骨組織接枝物、軟骨組織植入物、軟骨組織支架、或任何其它軟骨組織替換或再造材料的治療。關(guān)節(jié)修補系統(tǒng)還包括能促進關(guān)節(jié)修補所需的手術(shù)過程的外科手術(shù)工具，例如，用于制備用來接受例如軟骨組織替換和/或再造材料的患病的軟骨組織和/或軟骨下骨骼的區(qū)域的工具。術(shù)語“不易彎曲的”指不能被顯著彎曲但能保留彈性的材料。
術(shù)語“替換材料”或“再造材料”包括用于此處敘述的方法中的范圍很大的天然的和/或合成的材料，例如，體外生長的軟骨或骨骼組織、干細胞、用干細胞生長的軟骨材料、胎兒細胞或未成熟的或成熟的軟骨細胞、人造的非人類的材料、能促進患病的軟骨組織修復(fù)的藥劑、能促進細胞生長的藥劑、能保護患病的軟骨組織的藥劑和能保護相鄰的正常的軟骨組織的藥劑。關(guān)節(jié)修補系統(tǒng)還包括用軟骨組織移植物、軟骨組織接枝物、軟骨組織植入物、軟骨組織支架、或任何其它軟骨組織替換或再造材料。該術(shù)語包括從各種來源(如細胞)分離得到的生物材料以及改性的(如遺傳學(xué)改性的)材料和/或分離的和改性的材料的組合。
術(shù)語“成像試驗”包括但不限于基于X-線的技術(shù)(諸如常規(guī)的片基X-線片、數(shù)字X-線成像、單或雙X-線吸收計、放射照相吸收計)；數(shù)字X-線分層合成、X-線成像(包括使用X-線造影劑(例如關(guān)節(jié)內(nèi)注射后)的數(shù)字X-線分層合成)、超聲(包括寬帶超聲衰減測量和音速測量、A-掃描、B-掃描和C-掃描)、計算機體層照相、核閃爍照相、SPECT、正電子發(fā)射體層照相、光學(xué)連貫體層照相和MRI。這些成像試驗的一種或多種可用于在此敘述的方法，例如，為了得到一種或數(shù)種組織的形態(tài)學(xué)信息，這些組織諸如骨骼(包括骨骼礦物密度、軟骨下骨骼的曲率)、軟骨(包括軟骨的生物化學(xué)成分、軟骨厚度、軟骨體積、軟骨曲率、患病軟骨面積的大小、軟骨疾病或軟骨缺失的嚴重程度)、骨髓(包括骨髓成分)、滑液(包括滑液發(fā)炎)、瘦的和肥的組織、軟硬組織的厚度、尺寸和體積。成像試驗可使用顯影劑(諸如在MRI的情況下的Gd-DTPA)來完成。
術(shù)語“A-掃描“指一種超聲技術(shù)，在此超聲源將超聲波傳導(dǎo)入受試者(如患者的身體)中，回聲(信號)的振幅作為時間的函數(shù)記錄。只有沿著傳導(dǎo)方向上的結(jié)構(gòu)被詢問?；芈晱氖茉囌呋蚪M織內(nèi)的界面返回，傳感器晶體產(chǎn)生與回聲強度成正比的電壓。在現(xiàn)代的超聲儀器中信號采集和A-掃描數(shù)據(jù)的加工有六個主要的步驟(1)檢測通過壓電晶體的機械變形發(fā)生的并被轉(zhuǎn)換為具有一個小電壓的電信號的回聲(信號)。
(2)一般需要將從晶體中來的電子信號預(yù)放大為更為有用的電壓范圍以便確保合適的信號加工。
(3)時間獲得補償補償由傳導(dǎo)距離產(chǎn)生的超聲信號隨時間的衰減。時間獲得補償可由使用者調(diào)節(jié)，并可加以改變以滿足特殊應(yīng)用的需要。通常，理想的時間獲得補償曲線可校正反射邊界的深度。時間獲得補償在超聲脈沖已經(jīng)發(fā)射后通過增加信號作為時間的函數(shù)的振幅因子來工作。因此，具有相等的反射超聲波能力的反射邊界將具有相等的超聲信號，無論該邊界的深度如何。
(4)時間補償信號的壓縮可用對數(shù)放大以降低回聲振幅的大的動力學(xué)范圍(最小的到最大的信號的范圍)來實現(xiàn)。把小信號變大，把大信號變小。這個步驟為在監(jiān)視器的有限尺度范圍內(nèi)的顯示提供一個方便的尺度。
(5)高頻電子信號的矯正、檢波和包跡檢測使得回聲振幅的取樣和數(shù)字化不發(fā)生由波形的正弦性質(zhì)誘發(fā)的變化。
(6)斥拒水平調(diào)節(jié)設(shè)定了被允許進入數(shù)據(jù)存儲器、加工或顯示系統(tǒng)的信號幅度的閾值。較低的信號幅度的斥拒降低了來自散射超聲信號的噪聲水平。
術(shù)語“B-掃描”指一種超聲技術(shù)，在此被檢測的返回回聲的振幅被記錄為傳遞時間、探頭中檢測器的相對位置記憶信號幅度的函數(shù)。這通常由二維影象中的可視元素(如像素)來表示。沿y-軸的像素的位置代表深度，即回聲返回到傳感器的時間的一半(傳導(dǎo)距離的一半)。沿x-軸的位置代表回聲相對于傳感器長軸的位置，即像素在超下方向或中側(cè)方向或二者的組合的位置。多重相鄰掃描線的顯示產(chǎn)生了復(fù)合的二維影象，描繪了內(nèi)部器官的總輪廓。
術(shù)語“C-掃描”指一種超聲技術(shù)，在此將另外的控制電子器件結(jié)合到B-掃描中，通過在恒定深度進行掃描消除來自下部或上部結(jié)構(gòu)的干擾。一個界面反射部分超聲束能量。沿著掃描線的所有界面都可對測量作出貢獻。C-模式的控制電子器件斥拒除了在特定的時間間隔接收的回聲以外的所有返回的回聲。因此，只記錄了從特定的深度范圍得到的掃描數(shù)據(jù)。在允許時間以外誘導(dǎo)的信號不被放大，因此，不被加工和顯示。在此也敘述將類似C-模式的方法用于A-掃描技術(shù)和為了降低探頭/皮膚界面反射的裝置。術(shù)語“修補”廣義地用來指對受損關(guān)節(jié)(如軟骨或骨骼)的一種或多種修補，或指關(guān)節(jié)的一個或多個部件或區(qū)域的替換。因此，該術(shù)語既包含修補(如軟骨的一個或多個部分和/或軟骨或骨骼的一層或多層)和替換(如整個軟骨的替換)。
綜觀本發(fā)明提供用于修補關(guān)節(jié)的方法和組合物，特別是用于修補關(guān)節(jié)軟骨和用于促進多種軟骨修補材料整合入受試者身體的方法和組合物。此外，在此敘述的技術(shù)能夠是軟骨修補材料按照具體的受試者按規(guī)格定制，例如大小、軟骨厚度和/或曲率。當關(guān)節(jié)軟骨表面的形狀(如大小、厚度和/或曲率)與未受傷的軟骨或與受試者原有的軟骨正好和/或接近解剖學(xué)吻合時，修補的成功率就提高了。修補材料可在植入前成形，這種成形可以基于例如電子成像，它提供關(guān)于圍繞著損傷部位的“正?！避浌堑那驶蚝穸群?或關(guān)于損傷部位下面骨骼的曲率的信息。因此，本發(fā)明提供用于部分關(guān)節(jié)替換的最小侵害性的方法。該方法只需要最小的骨骼材料損失，或某些情況下沒有損失。而且，與現(xiàn)有技術(shù)不同，在此敘述的方法通過在植入物和周圍的或相鄰的軟骨和/或軟骨下骨骼之間達到準確的或近乎解剖學(xué)的吻合，能幫助恢復(fù)關(guān)節(jié)表面的整體性。
本發(fā)明的優(yōu)點包括但不限于(i)關(guān)節(jié)修補的按規(guī)格定制，因而提高效率和在修補過程之后患者的舒適水平；(ii)一些實施例中，外科醫(yī)生在外科手術(shù)時不需要測量損傷部位；(iii)免除了在植入過程中為了使材料成形進行手術(shù)的必要；(iv)基于骨骼或組織的成像或基于外科手術(shù)的探測技術(shù)提供評價修補材料的曲率的方法；(v)提供只最小(或在某些情況下無)骨骼材料損失的方法；(vi)改善手術(shù)后關(guān)節(jié)的適合性。
因此，在此敘述的方法使得關(guān)節(jié)修補材料的設(shè)計和使用與缺損部位(如植入物)更加吻合，因此，提供了改進的關(guān)節(jié)修補。
1.0.缺損的評估在此敘述的方法和組合物可用于治療由軟骨的疾病(如骨關(guān)節(jié)炎)、骨骼損傷、軟骨損傷、外傷、和/或由于過度使用或老齡化導(dǎo)致的退化引起的缺損。本發(fā)明使得保健醫(yī)師能夠評估和治療這樣的缺損。受關(guān)注部位的大小、體積和形狀可以只包括具有缺損的軟骨的區(qū)域，但較好也包括軟骨缺損部位周圍的軟骨鄰近部分。
大小、曲率和/或厚度的測量可用任何合適的技術(shù)，例如以一個方向、兩個方向、和/或以三維得到，例如用合適的機械手段、激光裝置、模型、涂敷在關(guān)節(jié)表面并硬化并“記憶表面輪廓”的材料和/或一種或多種成像技術(shù)。可通過非侵入性的和/或外科手術(shù)的方法得到測量結(jié)果(如用探頭或其它外科裝置)。
1.1.成像技術(shù)適合于測量厚度和/或曲率(如軟骨和/或骨骼的)或患病的軟骨或軟骨缺失區(qū)域的大小的成像技術(shù)包括使用X-線、磁共振成像(MRI)、計算機體層照相掃描(CT，也稱為計算機軸向體層照相或CAT)、光學(xué)連貫體層照相、SPECT、PET、超聲成像技術(shù)和光學(xué)成像技術(shù)。(參見國際專利出版物WO02/22014，美國專利6,373,250和Vandelberg等(2002)Radiology 222430-436)。
在一些實施方案中，CT或MRI被用來評估組織、骨骼、軟骨和其中的缺損，例如軟骨損傷或患病軟骨的面積，以便得到關(guān)于軟骨下骨骼或軟骨退化的信息，提供損傷區(qū)域的形態(tài)學(xué)或生物化學(xué)或生物力學(xué)的信息。特別是，使用這些方法能夠檢測諸如開裂的改變、部分或全厚度軟骨缺失以及在殘存的軟骨內(nèi)的信號改變。對于基礎(chǔ)的NMR原理和技術(shù)的討論，參見MRI Basic Principles and applications，第二版，Mark A.Brown和Richard C.Semelka，Wiley-Liss，Inc.(1999)。對于MRI的討論，包括常規(guī)的T1和T2-負重自旋-回聲成像梯度回憶回聲(GRE)成像、磁化轉(zhuǎn)移對比(MTC)成像、快自旋回聲(FSE)成像、對比增強成像、快速采集馳豫增強(RARE)成像、穩(wěn)態(tài)梯度回聲采集(GRASS)和驅(qū)動平衡傅立葉變換(DEFT)成像，以便得到關(guān)于軟骨的信息，參見WO02/22014。因此，在優(yōu)選的實施方案中，測量是如在WO 02/22014中敘述的三維影像?？梢缘玫杰浌菃为毣蚺c關(guān)節(jié)的運動圖像結(jié)合的三維內(nèi)部影象或圖。三維內(nèi)部影像可包括關(guān)于關(guān)節(jié)軟骨的生物化學(xué)組成的信息。此外，成像技術(shù)可時時比較，例如以提供關(guān)于所需的修補材料的大小和類型的最新信息。
在此敘述的所有成像裝置也可在外科手術(shù)時使用(見下文)，例如用手提超聲和/或光學(xué)探頭以在外科手術(shù)時使關(guān)節(jié)表面成像。
1.2.外科手術(shù)測量作為非入侵性成像技術(shù)的替代方法或補充，患病軟骨面積或軟骨缺失面積的大小的測量、軟骨厚度和/或軟骨或骨骼曲率的測量可以在關(guān)節(jié)鏡或關(guān)節(jié)切除術(shù)過程中在外科手術(shù)時得到。外科手術(shù)測量可以涉及或可以不涉及與關(guān)節(jié)表面的一個或多個區(qū)域的實際接觸。
用于得到軟骨的外科手術(shù)測量和產(chǎn)生表面地形圖的裝置包括但不限于Placido碟和激光干涉儀，和/或變形材料(參見，例如美國專利6,382,028；6,057,927；5,523,843；5,847,807和5,684,562)。例如，可將Placido碟(一種同心排列，投影不同半徑的良好限定的光的圓圈，用通過光纖傳導(dǎo)的激光或白光產(chǎn)生)連接在內(nèi)窺鏡裝置(或任何探頭，例如手持探頭)的末端，使得光的圓圈投影在軟骨表面?？梢杂靡粋€或多個照相機(如連接在裝置上)捕獲圓圈的反射。用數(shù)學(xué)分析來確定表面的曲率。該曲率然后可以在監(jiān)視器上作為軟骨表面的色碼地形圖顯現(xiàn)。此外，地形圖的數(shù)學(xué)模型可用來在所分析的區(qū)域確定理想的表面形狀來替換軟骨缺失。這種計算機化的理想表面然后也可在監(jiān)視器上顯現(xiàn)，并被用來選擇替換材料或再造材料的曲率。
類似地，也可將激光干涉儀連接在內(nèi)窺鏡裝置的末端上。此外，可以將小傳感器連接在該裝置上，以便用相遷移干涉計測定軟骨表面曲率，產(chǎn)生軟骨表面的條紋花樣分析相圖(波前)的可視化。該曲率然后在監(jiān)視器上顯示為軟骨表面的色碼地形圖。此外，地形圖的數(shù)學(xué)模型可用來在所分析的區(qū)域確定理想的表面形狀來替換軟骨缺失。這種計算機化的理想表面然后也可在監(jiān)視器上顯現(xiàn)，并被用來選擇替換材料或再造材料的曲率。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易認識用于軟骨表面曲率的光學(xué)測量的其它技術(shù)。
機械裝置(如探頭)也可以用于外科手術(shù)測量，例如，可變形材料(如凝膠)、模型、任何硬化材料(如保持變形直到被加熱、冷卻或其它處理的材料)。參見，如，WO 02/34310。例如，可將可變形凝膠涂敷在股髁上。指向髁骨的凝膠側(cè)邊將產(chǎn)生該髁骨的表面輪廓的負影。所述的負影可用來測定缺損的大小、缺損的深度和與缺損相鄰的關(guān)節(jié)表面的曲率。這種信息可用于治療方法，如關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)。在另一個實施例中，可將硬化材料涂敷在關(guān)節(jié)表面上，如股髁或脛骨坪上。所述的硬化材料將保留在關(guān)節(jié)表面上直到發(fā)生硬化。然后將硬化材料從關(guān)節(jié)表面取下。指向關(guān)節(jié)表面的硬化材料的側(cè)邊將產(chǎn)生關(guān)節(jié)表面的負影。所述的負影可用來測定缺損的大小、缺損的深度和與缺損相鄰的關(guān)節(jié)表面的曲率。這種信息可用于治療方法，如關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)。
在一些實施方案中，可變形材料包含許多可各自移動的機械元件。當壓在受關(guān)注的表面上時，每個元件都可被推向相反的方向，被推(變形)的程度相應(yīng)于受關(guān)注的表面的曲率。該裝置可包括剎車裝置，使得這些元素被保持在可反映軟骨和/或骨骼的表面的位置。該裝置然后可從患者身上取下，并分析曲率?；蛘?，各個可移動的元素可包括標記物，表明在給定的位點上它們被變形的數(shù)量和程度?？捎谜障鄼C來使該裝置在外科手術(shù)時成像，且影像可被保存并分析曲率信息。合適的標記物包括但不限于顯示的直線量度(米制的或英制的)、相應(yīng)于不同變形量的不同顏色和/或相同顏色的不同明暗度或色調(diào)。
其它用來在外科手術(shù)時測量軟骨和軟骨下骨骼的裝置包括，例如，超聲探頭。超聲探頭，較好是手提的，可用于測量軟骨、軟骨和/或軟骨下骨骼的曲率。而且，可評估軟骨缺失的大小和測定關(guān)節(jié)軟骨的厚度。這樣的測量可在A-模式、B-模式或C-模式中得到。如果要得到A-模式的測量，操作者通常要用不同的探頭取向反復(fù)測量，如中側(cè)和前后，以便產(chǎn)生大小、曲率和厚度的三維評估。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易認識到，在使用所述的光學(xué)、激光干涉儀，機械和超聲探頭時不同的探頭設(shè)計是可能的。探頭較好是手提的。在一些實施方案中，探頭或至少是探頭的一部分，通常是與組織接觸的部分，是滅菌的。滅菌可使用滅菌罩實現(xiàn)，例如類似于WO 9908598A1所敘述的那些。
使用成像試驗和/或外科手術(shù)測量對關(guān)節(jié)軟骨或軟骨下骨骼的曲率的分析可被用來測定患病軟骨或軟骨缺失面積的大小。例如，在軟骨缺失區(qū)中曲率可突然改變。曲率的這種突然改變可被用來檢測患病軟骨或軟骨缺損的邊界。
1.3.模型利用有關(guān)軟骨的厚度和曲率的信息，就可制造關(guān)節(jié)軟骨和其下的骨骼的表面的物理模型。這種物理模型能代表關(guān)節(jié)內(nèi)的有限面積或它能包含整個關(guān)節(jié)。例如，在膝關(guān)節(jié)中，物理模型只能包含中間的或側(cè)面的股髁、股髁和切跡區(qū)、中脛骨坪、側(cè)脛骨坪、全脛骨坪、中髕骨、側(cè)髕骨、全髕骨或整個關(guān)節(jié)。例如使用3D坐標系統(tǒng)或在WO 02/22014中敘述的3D Euclidian距離可以測定軟骨患病區(qū)的位置。
用這種方法，可以測定要修補的缺損的大小。如將要明白的，一些，但不是全部，缺損包括比整個軟骨小的區(qū)域。因此，本發(fā)明的一個實施方案中，測量一處或多處軟骨缺失周圍的正常的或僅輕度患病的軟骨的厚度。該厚度測量可在單點、或者，較好地在多點(例如2點、4-6點、7-10點、10點以上)，或沿著整個留下的軟骨得到。而且，一旦確定了確實的大小，就可選擇合適的治療(如關(guān)節(jié)修補系統(tǒng))，以便盡可能地保留健康的周圍組織。
在其它實施方案中，可測量關(guān)節(jié)表面的曲率，用來設(shè)計和/或成形修補材料。而且，可以測量留下的軟骨的厚度和關(guān)節(jié)表面的曲率，用來設(shè)計和/或成形修補材料?；蛘撸瑴y量軟骨下骨骼的曲率，所得的測量結(jié)果可用來選擇或成形軟骨替換材料。
2.0.修補材料在本發(fā)明的實踐中可使用多種材料，包括，但不限于，塑料、金屬、陶瓷、生物材料(如膠原蛋白或其它細胞外基質(zhì)材料)、羥磷灰石、細胞(如干細胞、軟骨細胞等等)，或它們的組合?；谒玫降年P(guān)于缺失和關(guān)節(jié)表面和/或軟骨下骨骼的信息(如測量結(jié)果)，可以形成或選擇修補材料。而且，使用一種或多種在此敘述的這些技術(shù)，具有和具體的軟骨缺失的曲率吻合的，會緊貼關(guān)節(jié)表面的輪廓和形狀，并會和周圍的軟骨的厚度一致的軟骨替換或再造材料就能別制造出來。修補材料可包括各種材料的任意組合，較好包括至少一種不易彎曲的(硬的)材料。
2.1.金屬和聚合的修補材料現(xiàn)時，關(guān)節(jié)修補系統(tǒng)經(jīng)常使用金屬和/或聚合的材料，包括例如錨定在下面的骨骼上的假體(如膝假體中的股骨)。參見，如美國專利6,203,576和6,322,588和其中的參考文獻。本發(fā)明的實踐可使用多種金屬，并可根據(jù)任何標準來選擇，例如，根據(jù)賦予所需的剛性度的回彈力。合適的金屬的非限制性例子包括銀、金、鉑、鈀、銥、銅、錫、鉛、銻、鉍、鋅、鈦、鈷、不銹鋼、鎳、鐵合金、鈷合金(如Elgiloy，一種鈷-鉻-鎳合金)和MP35N(一種鎳-鈷-鉻-鉬合金)和Nitinol(一種鎳-鈦合金)、鋁、錳、鐵、鉭、其它能緩慢地形成多價金屬離子的金屬，例如能抑制植入的基材在與患者的體液或組織接觸時發(fā)生骨化的金屬，以及它們的組合。
合適的聚合材料包括但不限于聚酰胺(如尼龍)、聚酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、乙烯聚合物(如聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、和聚氯乙烯)、聚碳酸酯、聚氨酯、聚二甲基硅氧烷、醋酸纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚醚酮、乙烯乙酸乙烯酯、聚砜、硝基纖維素、類似的共聚物和它們的混合物。生物可再吸收的合成聚合物也可使用，如葡聚糖、羥乙基淀粉、明膠衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚[N-(2-羥基丙基)丙烯酰胺]、聚羥基酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚乳酸、聚甘醇酸、聚(二甲基甘醇酸)、聚羥基丁酸酯、和類似的共聚物。
聚合物可通過各種方法的任何一種(包括常規(guī)的聚合物加工方法)制備。優(yōu)選的方法包括例如注射模塑，它適用于制造具有顯著的結(jié)構(gòu)特征的聚合物組分，和快速光制版途徑，諸如反應(yīng)注射模塑和鉛版-石刻?；目赏ㄟ^物理磨蝕或化學(xué)改變來賦予某種結(jié)構(gòu)或制成多孔的，以促進金屬涂料的摻入。
不止一種金屬和或聚合物可彼此組合使用。例如，一種或多種含金屬的基材可以在一個或多個區(qū)域用聚合物涂覆，或，反過來，一種或多種含聚合物的基材可以在一個或多個區(qū)域用一種或多種金屬涂覆。
裝置可以是多孔的或者涂覆成多孔的。多孔的表面組件可以由各種材料制造，包括金屬、陶瓷、聚合物。這些表面組件然后可以用各種手段固定到由多個金屬形成的結(jié)構(gòu)核心上。合適的多孔涂料包括但不限于金屬、陶瓷、聚合物(如生物學(xué)中性的彈性體，諸如硅酮橡膠、聚對苯二甲酸亞乙酯和/或它們的組合)或它們的組合。參見，如，Hahn的美國專利3,605,123；Tronzo的美國專利3,808,606和Tronzo的美國專利3,843,975；Smith的美國專利3,314,420；Scharbach的美國專利3,987,499；和德國專利2,306,552?？梢杂幸粚右陨系耐繉樱@些層可以有不同的孔隙度。參見，如美國專利3,938,198。
可以通過用粉末狀的聚合物包圍核心，然后加熱，直到硬化形成具有互通的孔隙的內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)的涂層?？椎膹澢?如，孔隙中路徑的長度對直徑的量度)在這樣的涂層在假體裝置的使用中是很重要的。也參見Morris的美國專利4,213,816。多孔涂料可以粉末的形式施用，然后讓整個制品經(jīng)受高溫，使粉末結(jié)合在基材上?？梢园凑者@里引用的參考文獻的教導(dǎo)，例如以每個材料的熔體指數(shù)為基礎(chǔ)，來決定對合適的聚合物和/或粉末涂料的選擇。
2.2.生物修補材料修補材料也可以包括一種或多種生物材料，單獨使用或與非生物材料組合使用。例如，可以設(shè)計或成形任何基底材料，再將合適的軟骨替換或再生材料(如胎兒軟骨細胞)施用在該基底上。然后細胞可以與基底一起生長，直到圍繞著軟骨缺損的軟骨達到厚度(和/或曲率)。在各種基材上在培養(yǎng)液中(體外或體內(nèi))生長細胞(如軟骨細胞)的條件在以下文獻中有敘述例如，美國專利5,478,739；5,842,477；6,283,980和6,365,405。合適的基材的非限制性例子包括塑料、組織支架、骨骼替換材料(如羥磷灰石、生物可再吸收的材料)，或者任何適合于軟骨替換或再生材料在其上生長其它材料。
生物聚合物可以是天然產(chǎn)生的或在體外通過發(fā)酵等生產(chǎn)的。合適的生物聚合物包括但不限于膠原蛋白、彈性蛋白、絲、角蛋白、明膠、聚氨基酸、貓腸縫線、聚糖(如纖維素和淀粉)以及它們的混合物。生物聚合物是生物可再吸收的。
用于在此敘述的方法中的生物材料可以是自體移植物(從相同的受試者)、同種移植物(從同一物種的另一個體)和/或異種移植物(從另一個物種)。參見，如國際專利出版物WO 02/22014和WO 97/27885。在某些實施方案中優(yōu)選自體的材料，因為它們給受主帶來的免役學(xué)并發(fā)癥的風險較小，包括材料的再吸收、發(fā)炎和/或植入部位周圍組織的結(jié)巴。
在本發(fā)明的一個實施方案中，用探頭從供體部位采集組織并制備接受體的部位。供體部位可以是位于異體移植物、同種移植物或自體移植物上。用探頭達到供體組織樣品和接受體部位之間良好的解剖學(xué)吻合。探頭可例如是圓桶狀的。探頭的遠端通常是鋒利的，以便促進組織透過。此外，探頭的遠端通常是中空的，以便接受組織。探頭在離遠端的一定距離上可以有一個邊緣，如在離遠端1厘米處，該邊緣可被用來達到組織透入的確定深度，以便采集組織。該邊緣可以是在探頭的外面或在中空部分的里面。例如，在關(guān)節(jié)(諸如膝關(guān)節(jié))的情況下，整形外科醫(yī)生可以拿起探頭并用身體壓力將它壓進軟骨、軟骨下骨骼、和下面的骨髓。該外科醫(yī)生能夠推進探頭直到外邊緣或內(nèi)邊緣達到軟骨表面。這時，該邊緣將阻止進一步的組織透入，因而達到恒定的并可再現(xiàn)的組織透入。探頭的遠端可包括刀片或鋸狀結(jié)構(gòu)或組織切割裝置。例如，探頭的遠端可包括由數(shù)個小刀片構(gòu)成的膜片樣(iris-like)的裝置。這些刀片的至少一個或多個可以用手動、馬達驅(qū)動或電力裝置移動，因而切過組織并將該組織與下面的組織分離。通常，這將在供體和接受體中反復(fù)進行。如使用膜片形刀片裝置，各個刀片都可移動，從而關(guān)閉膜片，因而從供體部位分離組織樣品。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，可將激光裝置或射頻裝置結(jié)合在探頭的遠端。該激光裝置或射頻裝置可被用來切過組織并將該組織與下面的組織分離。
在本發(fā)明的一個實施方案中，同樣的探頭可用于供體和接受體。在另一個實施方案中，使用了形狀相似但不同物理尺寸的探頭。例如，用在接受者的探頭可比用在供者的探頭稍微小一些，因此可在組織樣品或組織移植物和接受體之間達到緊密的吻合。用在接受體的探頭可比用在供體的探頭稍微短一些，因此可以校正從在供體材料的下面的組織分離或切割組織樣品的過程中組織的丟失。
所有的生物修補材料都可被滅菌以使生物污染物(如細菌、病毒、酵母菌、霉菌、支原體、寄生蟲)滅活。可用任何合適的技術(shù)進行滅菌，例如輻照(如γ射線)。
在此敘述的任何生物材料可用機械手裝置采集。機械手裝置使用從電子成像得到的信息進行組織采集。
在某些實施方案中，軟骨替換材料具有特殊的生物化學(xué)組成。例如，缺損周圍的軟骨的生物化學(xué)組成可通過取得樣品組織進行化學(xué)分析或通過成像技術(shù)來測定。例如，WO02/22014敘述了使用釓來使關(guān)節(jié)軟骨成像，以檢測軟骨內(nèi)的葡糖氨基聚糖的含量。然后可以以一種方式制造或培養(yǎng)軟骨替換或再生材料，以便達到與植入部位周圍的軟骨的生物化學(xué)組成相似的生物化學(xué)組成。用來達到所許生物化學(xué)組成的培養(yǎng)條件包括，例如，改變濃度。所述軟骨替換或再生材料的生物化學(xué)組成例如可通過控制某些營養(yǎng)物和生長因子的濃度和接觸時間來影響。
2.3.多組分修補材料關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)可包括一種或多種組分。單組分系統(tǒng)的非限制性例子包括塑料、金屬、金屬合金、或生物材料。在某些實施方案中，面對著下面的骨骼的修補系統(tǒng)的表面是光滑的。在另一些實施方案中，面對著下面的骨骼的修補系統(tǒng)的表面是多孔的或涂覆成多孔的。
多組件系統(tǒng)的非限制性例子包括金屬、塑料、金屬合金和一種或多種生物材料的組合。關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的一種或多種組件可用生物材料[如單獨帶有細胞(如軟骨細胞或干細胞)的或在基底(如可生物再吸收材料或組織支架)內(nèi)接種細胞的組織支架、同種移植物、自體移植物或它們的組合]和/或非生物材料(如聚乙烯或鉻合金如鉻鈷)構(gòu)成。
因此，修補系統(tǒng)可包括單種材料或多種材料的組合，例如，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)可具有淺的和深的組件。淺組分通常設(shè)計為具有大小、厚度和與缺失的軟骨組織相似的曲率，而深組件則通常設(shè)計為具有與軟骨下骨骼相似的曲率。此外，淺組件可具有關(guān)節(jié)軟骨相似的生物力學(xué)性質(zhì)，包括但不限于相似的彈性和對軸向負荷或剪切力的耐受性。淺組件和深組件可由兩種不同的金屬或金屬合金構(gòu)成。系統(tǒng)的一種或多種組件(如深的部分)可由生物材料(包括但不限于骨骼)或非生物材料(包括但不限于羥磷灰石、鉭、鉻合金、鉻鈷或其它金屬合金)。
關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的一個或多個區(qū)域(如淺部分和/或深部分的外緣)可以是可生物再吸收的，例如，使得關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)和患者的正常軟骨之間的界面可隨著時間的增長被透明軟骨或纖維軟骨填充。類似地，一個或多個區(qū)域(如關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的淺部分的外緣和/或深部分)可以是多孔的。孔隙的程度可在整個多孔區(qū)內(nèi)變化，直線地或非直線地，因為孔隙的程度一般朝著關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的中心減少。這些孔可被設(shè)計的適于軟骨細胞、軟骨基質(zhì)和結(jié)締組織在里面生長，因而在關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)和周圍的軟骨之間得到光滑的界面。
修補系統(tǒng)(如在多組件系統(tǒng)中的深組件)可使用膠類材料(如甲基丙烯酸甲酯、可注射的羥-或鈣-磷灰石材料等)連接在患者的骨骼上。
在一些實施方案中，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的一個或多個件可被改造成能接受注射。例如，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的外表面可具有一個或多個開口。這些開口可被設(shè)計成可接受螺絲、管子、針頭或其它裝置，這些裝置可被插入并推進到需要的深度，例如經(jīng)過關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)進入骨髓腔。然后可注射材料(如甲基丙烯酸甲酯和可注射的羥-或鈣-磷灰石材料)可通過開口(或插入開口的管子)導(dǎo)入骨髓腔，因而將關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)與骨髓腔結(jié)合。類似地，螺絲或針可被插入開口中并推進到下面的軟骨下骨骼和骨髓或骨骺，以達到關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)固定到骨骼上。針或螺絲的一部分或全部可以是可生物再吸收的，例如，突入骨髓腔的螺絲的遠端部分是可生物再吸收的。在手術(shù)后的最初期間，螺絲可基本固定關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)。骨骼沿著關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的下表面生長入多孔的涂覆區(qū)，就成為關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)在骨骼上位置的主要穩(wěn)定因素。
關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)可用針或螺絲或其他連接裝置錨定在患者的骨骼上。連接裝置可以是可生物再吸收的。螺絲或針或連接裝置可被插入并從骨骼的非軟骨覆蓋的部分或從關(guān)節(jié)非負重表面朝軟骨表面修補系統(tǒng)推進。
關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)和周圍的正常軟骨之間的界面可以有一個角度，例如相對于下面的軟骨下骨骼以90度取向。合適的角度可用本發(fā)明的教導(dǎo)測定，在某些情況下，非90度角可能是有利的，因為可沿著關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)和周圍的正常軟骨之間的界面分散負荷。
關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)和周圍正常軟骨之間的界面可用藥劑或生物活性劑，例如一種能促進修補系統(tǒng)與正常軟骨整合的材料覆蓋。界面的表面區(qū)域可以是不規(guī)則的，例如，可以增加表面與藥劑或生物活性劑的接觸。
2.4.按客戶要求定制的容器在本發(fā)明的另一個實施方案中，可按照選擇的規(guī)格形成容器或井，例如，以便與特殊受試者所需的材料相適配或制造具有不同大小的修補材料的儲罐。容器的大小和形狀可用從關(guān)節(jié)和從軟骨缺損所得到的信息來設(shè)計。更具體地，容器的內(nèi)部可按照任何選擇的測量，例如從特定患者的軟骨缺損得到的測量，來成形。容器可裝滿軟骨替換或再生材料，例如，含膠原蛋白的材料、塑料、生物可再吸收材料和/或任何合適的組織支架。軟骨替換或再生材料也可以含有干細胞或胎兒細胞或成熟的或不成熟的軟骨細胞的懸浮液，它們可隨后在容器中發(fā)育成更成熟的軟骨。而且，發(fā)育和/或分化可用某些組織營養(yǎng)物和生長因子來促進。
可以讓材料在容器中硬化和/或生長，直到材料具有所需的品質(zhì)，例如厚度、彈性、硬度、生物化學(xué)組成，等等?？梢杂萌魏魏线m的技術(shù)制造模型，例如計算機和自動化裝置，如計算機輔助的設(shè)計(CAD)和例如計算機輔助的建模(CAM)。因為所得到的材料通常跟隨容器內(nèi)部的輪廓，所以它能更好地與缺損吻合并促進整合。
2.5.成形在某些例子中修補材料在形成之前或之后需要成形(如生長成所需的厚度)，例如當所需的軟骨材料的厚度是不均勻的時(如當軟骨替換或再生材料的不同部分需要不同的厚度時)。
替換材料可通過任何合適的技術(shù)成形，包括但不限于機械磨蝕、激光磨蝕或切割、射頻處理、冷凍切割、改變營養(yǎng)物、酶或生長因子的接觸時間和濃度和其它適合于影響或改變軟骨厚度的手段。參見如WO 00/15153。如果使用酶促消化，軟骨替換或再生材料的某些部分可與較高劑量的酶接觸或接觸較長時間，這是在所述材料的不同部分中軟骨替換或再生材料達到不同厚度和曲率的手段。
材料可以手工和/或自動化成形，例如使用一種其中已經(jīng)輸入預(yù)選的厚度和/或曲率的裝置，編程該裝置以便達到所需的形狀。
除了(或替代)成形軟骨修補材料，植入部位(如骨骼表面、任何存留的軟骨材料)也可以用合適的技術(shù)成形，以便達到促進修補材料整合的目的。
2.6.預(yù)存的修補系統(tǒng)如在此敘述的，具有各種大小、曲率和厚度的修補系統(tǒng)均可得到。這些修補系統(tǒng)可制成商品目錄并儲存起來形成系統(tǒng)庫，然后可從中選擇合適的系統(tǒng)。換句話說，在特定受試者中測定缺損，從庫中選擇形狀和大小最接近的預(yù)存修補系統(tǒng)用于進一步加工(如成形)，然后植入。
2.7.迷你假體如上所述，在此敘述的方法和組合物只可用來替換關(guān)節(jié)表面的一部分，例如，關(guān)節(jié)表面上的患病軟骨區(qū)域或缺失的軟骨。在這些系統(tǒng)中，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)可被設(shè)計為只替代患病的或缺失的軟骨的區(qū)域或者它可以延伸到患病的或缺失的軟骨以外，如進入正常的相鄰軟骨3或5毫米。在某些實施方案中，假體替代小于約70％到80％(或之間的任何數(shù)值)的關(guān)節(jié)表面(如任何給定的關(guān)節(jié)表面，如單股髁，等等)，較好的是，小于約50％到70％(或之間的任何數(shù)值)，更好的是小于約30％到50％(或之間的任何數(shù)值)，還要好的是小于20％到30％(或之間的任何數(shù)值)，最好是小于約20％的關(guān)節(jié)表面。
如上所述，假體可包括多種組件，例如一個植入骨骼的組件(如一種金屬的裝置)連接到一個成形為覆蓋在該骨骼下面的軟骨的缺損的組件上。也可以包括附加的組件，例如中間的平板、半月板修補系統(tǒng)等等。設(shè)想的是，每個組件都不能替代全部相應(yīng)的關(guān)節(jié)表面。然而，每個組件無須替代關(guān)節(jié)表面的相同部分。換句話說，假體可具有一個骨骼植入組件，它替換小于30％的骨骼，以及一個軟骨組件，它替代60％的軟骨。假體可包括任何組合，只要每個組件替代小于整個關(guān)節(jié)表面。
可以形成或選擇關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，使得它能達到與周圍或相鄰軟骨接近解剖學(xué)的吻合或契合。通常，這樣形成或選擇關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，似的它的位于外表面的外邊緣與周圍的或相鄰的軟骨對齊。
因此，可將設(shè)計關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)設(shè)計成只替代關(guān)節(jié)表面(例如在股髁中)的負重部分。負重表面指在正常的日常生活活動期間在兩個相對的關(guān)節(jié)表面之間的接觸面積。用這種方式至少一個或多個負重部分可以被替代，如在股髁上和在脛骨上。
在其它實施方案中，在負重區(qū)中可鑒定出患病軟骨或軟骨缺失的區(qū)域，只有一部分所述負重區(qū)，特別是含有所述患病軟骨或軟骨缺失區(qū)的部分可用關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)替代。
在某些方面，要修補的缺損只位于一個關(guān)節(jié)表面上，通常在最為患病的表面上。例如，一個患者在中股髁有嚴重的軟骨缺失但在脛骨的疾病較不嚴重，則關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)只能施用于中股髁上。較好地，在任何在此敘述的方法中，這樣設(shè)計關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，以便達到與相鄰的正常軟骨精確的或近乎解剖學(xué)的吻合。
在其它實施方案中，可以修補一個以上關(guān)節(jié)表面。
在負重表面內(nèi)，修補面積通常限于患病軟骨或軟骨缺失的面積或稍微大于患病軟骨或軟骨缺失的面積。
植入物和/或植入部位可以雕刻，以達到植入物和/或植入部位之間的近乎解剖學(xué)的排列。在本發(fā)明的另一個實施方案中，電子成像被用來測量關(guān)節(jié)軟骨或軟骨下骨骼的厚度、曲率、或形狀，和/或缺失的大小，然后用這些信息來選擇關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)。關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)可以借助關(guān)節(jié)鏡插入。關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)可以有單一的半徑。然而更為通常的是，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)1100在同一個平面(如前后的或中外側(cè)的或上下的或斜的)中，或在多個平面中可以有不同的曲率和半徑。以這種方式，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)可以被成形，以達到植入物和/或植入部位之間的近乎解剖學(xué)的排列。這種設(shè)計不僅能容納不同的凹凸程度，而且可在一個主要是凹的形狀中容納凸的位置，反之亦然1100。
如果選擇了多組件修補材料，例如具有淺組件1105(由聚合物材料構(gòu)成)和深組件1110(由金屬合金構(gòu)成)，則淺組件可這樣設(shè)計，使得其厚度和曲率密切契合周圍軟骨1115的厚度和曲率。因此，在關(guān)節(jié)修補系統(tǒng)的不同部分，淺組件可以有一個以上的厚度。而且，淺組件在同一個平面(如前后的或中外側(cè)的或上下的或斜的)中，或在多個平面中可以有不同的曲率和半徑。類似地，深組件可以有一個以上的厚度。而且，淺組件在同一個平面(如前后的或中外側(cè)的或上下的或斜的)中，或在多個平面中可以有不同的曲率和半徑。通常，深組件的曲率被設(shè)計成符合軟骨下骨骼的曲率。
在另一個實施方案中，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)有一個固定桿，例如，如在美國專利6,224,632的背景部分所敘述的。該固定桿可以有不同的形狀，包括錐形的、方形的、鰭形的等。與之相配的骨腔通常按相應(yīng)的桿相似地成形。
在另一個實施方案中，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)可用骨膠質(zhì)與下面的骨骼或骨髓連接。骨膠質(zhì)通常由丙烯酸聚合材料制造。通常，骨膠質(zhì)包含兩種組分干粉組分和液體組分，然后將它們混合再一起。干組分一般包括丙烯酸聚合物，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。干組分還可含有聚合引發(fā)劑，如過氧化苯甲酰，在骨膠質(zhì)形成時它引發(fā)自由基聚合過程。另一方面，液體組分一般含有液體單體，如甲基丙烯酸甲酯(MMA)。液體組分還可含有加速劑，如胺(如N，N-二甲基對甲苯胺)。還可向液體組分中加入穩(wěn)定劑(如氫醌)以防止液體單體過早聚合。當液體組分與干組分混合時，干組分開始在液體組分中溶解或膨脹。胺加速劑與引發(fā)劑反應(yīng)形成自由基，它開始將單體單元連接形成聚合物鏈。在以后的二到四分鐘中，聚合過程進行，使混合物的黏度從糖漿樣的稠度(底黏度)改變?yōu)樯鏄拥某矶?高黏度)。最后，發(fā)生進一步的聚合和固化，似的骨膠質(zhì)硬化并將假體固定在骨骼上。
在本發(fā)明的某些方面，骨膠955或另一種液體黏接材料如可注射的鈣羥磷灰石可通過假體中的一個或多個開口950注射入骨髓腔中。在假體中的這些開口可從關(guān)節(jié)表面擴展到假體960的下表面。注射后，開口可用聚合物、硅、金屬、金屬合金或可生物再吸收的塞子封閉。
在另一個實施方案中，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)(如指向下面的骨骼或骨髓的系統(tǒng)的表面)的一個或多個組件可以是多孔的或涂覆成多孔的。已有多種不同的多孔金屬涂料被提議用于通過骨組織的長入來增強金屬假體的固定。因此，例如，美國專利3,855,638披露了異種外科假體裝置，它可用作骨骼假體，包含一種復(fù)合結(jié)構(gòu)，該復(fù)合結(jié)構(gòu)由固體金屬材料基材和同一種固體金屬材料的多孔性涂料構(gòu)成，該涂料黏接在該基材的表面上并伸展過表面的至少一部分。多孔性涂料由許多小而分散的金屬材料顆粒構(gòu)成，這些金屬顆粒在它們的接觸點互相連接在一起，在涂料中形成許多空隙連接的孔。這些顆粒(它們可以許多單層分布)的大小和間隔可以是其平均空隙孔徑不大于200微米。此外，從基材-涂層界面到涂層表面，孔徑分布可以是基本上均勻的。在另一個實施方案中，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)可含有一種或多種聚合材料，它們可用來負載并釋放治療劑(包括藥物或其它可用于藥物釋放的藥理處理劑)。聚合材料可例如被放置在多孔涂層的面積內(nèi)部。聚合材料可用于釋放治療藥物，如骨骼或軟骨生長刺激劑。本實施方案可與其他實施方案組合，其中關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的一部分是可生物再吸收的。例如，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)的淺層或淺層的一部分是可生物再吸收的。隨著淺層被逐漸吸收，關(guān)節(jié)生長促進劑的局部釋放可促進軟骨細胞的內(nèi)生長和基質(zhì)的形成。
在在此敘述的任何方法和組合物中，關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)可預(yù)制成具有一定范圍的大小、曲率和厚度?；蛘?，表面修補系統(tǒng)可為個別患者量身定制。
3.植入在一個或幾個操作(如成形、生長、發(fā)育等等)之后，接著就可以將軟骨替換或再生材料植入缺損的面積上。植入可以用仍舊連接在基底材料上的或已從基底材料上取下的軟骨替換或再生材料進行。任何合適的方法和裝置都可用于植入，例如，在美國專利6,375,658；6,358,253；6,328,765和國際WO 01/19245中敘述的裝置。
在選定的軟骨缺損中，可以用跨關(guān)節(jié)表面的單切制備植入部位(圖10)。在這個情況下，可以使用單組件1010和多組件1020假體。
而且，通過使用一種應(yīng)用在關(guān)節(jié)軟骨外表面上以便使供體組織和接受體部位契合排列的裝置，可以使植入變得容易。該裝置的形狀可以是圓的、圓圈的、卵形的、橢圓形的、曲線形的或不規(guī)則的。通常，選擇或調(diào)節(jié)該形狀以契合或封閉患病軟骨面積或稍大于患病軟骨面積的面積。圓圈的、卵形的、橢圓形的、曲線形的或不規(guī)則形狀的內(nèi)部可以是開放的或中空的。因此，圓形的或曲線形的關(guān)節(jié)表面(如股髁、股骨頭或肱骨頭可以通過該開口或中空部分突入。裝置可包括一個狹縫，通過它可伸進刀片?；蛘撸撗b置可包括一種夾刀片的裝置或者刀片就裝在該裝置里?？梢允褂枚喾N材料，例如塑料的(如一次性的、可再次使用的和/或可滅菌的)裝置。此外，可以用半透明的材料，以便達到供體組織和接受體部位之間更好的契合。
該裝置可用來取出患病軟骨和下面的骨骼的面積或稍大于患病軟骨和下面的骨骼的面積。此外，該裝置可在“供體”，如尸體標本上使用以獲得可供植入的修補材料。裝置通常放置在相同的全身解剖面積上，在此在受體中移去組織。然后該裝置的形狀被用來確定供體部位，在供體組織樣品和接受體部位之間提供無縫的或近乎無縫的吻合。這可通過確定裝置的位置，使得當施用到軟骨上時，供體(如尸體標本)中的關(guān)節(jié)表面與內(nèi)表面具有無縫的或近乎無縫的接觸來達到。
該裝置可根據(jù)患病軟骨面積的大小并根據(jù)軟骨或下面的軟骨下骨骼的曲率或者二者的組合用模塑或機械成形。然后該裝置可被應(yīng)用于供體(如尸體標本)，用刀片或鋸子或其它組織切割裝置可獲得供體組織。然后可將裝置應(yīng)用于接受體的患病軟骨面積上，用刀片或鋸子或其它組織切割裝置取出患病軟骨和下面的骨骼，使得取出的含有患病軟骨的組織的大小和形狀與供體組織的大小和形狀密切相象。然后可將供體組織連接在接受體部位上。例如，所述的連接可以通過用螺絲或針(如金屬的、非金屬的或可生物再吸收的)或其它固定手段(包括但不限于組織黏接劑)來達到。連接可以通過軟骨表面或者通過骨髓腔。
植入部位可以用機械手裝置來制備。該機械手裝置可以使用從電子成像得到的信息來制備接受體部位。
權(quán)利要求
1.提供關(guān)節(jié)替換材料的方法，其特征在于，所述方法包括制造選定尺寸的關(guān)節(jié)替換材料的步驟。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述尺寸包含厚度和曲率。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述尺寸包含大小和曲率。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述尺寸包含大小、厚度和曲率。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項所述的的方法，其特征在于，所述關(guān)節(jié)替換材料替換軟骨，其中所述材料是不易彎曲的。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于，所述關(guān)節(jié)替換材料的尺寸是在用外科手術(shù)進行測量后選擇的。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述測量用成像技術(shù)進行。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述成像技術(shù)選自超聲、MRI、CT掃描、X-線染料得到的x-線成像和熒光鏡成像。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述測量用機械探頭進行。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述測量用超聲探頭、激光、光學(xué)探頭和可變形材料進行。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項所述的方法，其特征在于，所述制造步驟包含使關(guān)節(jié)替換材料生長或硬化。
12.如權(quán)利要求1-11中任一項所述的方法，其特征在于，所述制造步驟包含使關(guān)節(jié)替換材料成形為所選的尺寸。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述成形選自機械磨蝕、激光切割、射頻切割、冷凍切割和酶促消化。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述成形是手工完成的。
15.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述成形是用機器完成的。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述成形是自動化的。
17.如權(quán)利要求1-16中任一項所述的方法，其特征在于，所述關(guān)節(jié)替換材料是手術(shù)后制造的。
18.如權(quán)利要求1-17中任一項所述的方法，其特征在于，所述關(guān)節(jié)替換材料選自現(xiàn)存的修補系統(tǒng)庫。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項所述的方法，其特征在于，所述關(guān)節(jié)替換材料包括合成材料。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述合成材料包含金屬、聚合物或它們的組合。
21.如權(quán)利要求1-18中任一項所述的方法，其特征在于，所述關(guān)節(jié)替換材料包含生物材料。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述生物材料包含細胞。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述細胞是干細胞、胎兒細胞或軟骨細胞。
24.制造軟骨修補材料所述的方法，其特征在于，所述方法包括下列步驟(a)測量要植入部位的尺寸或要植入部位周圍區(qū)域的尺寸；(b)提供與步驟(a)中所獲測量尺寸吻合的軟骨替換材料。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，步驟(a)包含測量要植入部位周圍軟骨的厚度和測量要植入部位周圍軟骨的曲率。
26.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，步驟(a)包含測量要植入部位的大小和測量要植入部位周圍軟骨的曲率。
27.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，步驟(a)包含測量要植入部位周圍的軟骨的厚度，測量要植入部位的大小，和測量要植入部位周圍軟骨的曲率。
28.如權(quán)利要求24-27中任何一項所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)包括獲得并分析軟骨的影像。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述影像是在外科手術(shù)時獲得的。
30.如權(quán)利要求24-30中任何一項所述的方法，其特征在于，步驟(a)包括在外科手術(shù)時用機械探頭測量所述尺寸。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述機械探頭包含可變形材料。
32.如權(quán)利要求24-31中任何一項所述的方法，其特征在于，步驟(b)包括從現(xiàn)存的修補系統(tǒng)中選擇軟骨替換材料。
33.如權(quán)利要求24-31中任何一項所述的方法，其特征在于，步驟(b)包括使軟骨替換材料生長。
34.如權(quán)利要求24-33中任何一項所述的方法，其特征在于，它進一步包括使軟骨材料成形。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述成形是用機器完成的。
36.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述成形是自動化的。
37.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述成形選自機械磨蝕、激光切割、射頻切割、冷凍切割和酶促消化。
38.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，步驟(b)包括使包含生物物質(zhì)的軟骨替換材料在體外生長。
39.在受試者中修補軟骨的方法，其特征在于，所述方法包括在所述受試者中植入軟骨修補材料，該材料是按照權(quán)利要求1至38中任何一項所述的方法制造的。
40.確定關(guān)節(jié)表面曲率的方法，其特征在于，所述方法包括用機械探頭在外科手術(shù)時測量關(guān)節(jié)表面的曲率。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述關(guān)節(jié)表面包含軟骨。
42.如權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于，所述關(guān)節(jié)表面包含軟骨下的骨骼。
43.如權(quán)利要求40-42中任何一項所述的方法，其特征在于，所述機械探頭選自超聲探頭、激光和光學(xué)探頭和可變形的材料。
44.制造關(guān)節(jié)替換材料所述的方法，其特征在于，所述方法包括提供與用權(quán)利要求40-43中任何一項所述方法得到的測量結(jié)果吻合的關(guān)節(jié)替換材料。
45.在受試者中修補關(guān)節(jié)表面所述的方法，其特征在于，所述方法包括在所述受試者中植入按照權(quán)利要求44所述方法制造的關(guān)節(jié)修補材料的步驟。
46.部分關(guān)節(jié)假體，其特征在于，它包含包含軟骨替換材料的第一組件；和包含一種或多種金屬的第二組件，其中所述第二組件具有與軟骨下骨骼類似的曲率，其中所述假體包含小于約80％的關(guān)節(jié)表面。
47.如權(quán)利要求46所述的假體，其特征在于，所述第一或第二組件包含不易彎曲的材料。
48.如權(quán)利要求46或47所述的假體，其特征在于，所述第一或第二組件還包含聚合材料。
49.如權(quán)利要求46-48中任一項所述的假體，其特征在于，所述第一組件包含生物材料。
50.如權(quán)利要求46-49中任一項所述的假體，其特征在于，所述第一組件顯示出與關(guān)節(jié)軟骨相似的生物力學(xué)特性。
51.如權(quán)利要求50所述的假體，其特征在于，所述生物力學(xué)特性是彈性、對軸向負荷或剪切力的耐受性。
52.如權(quán)利要求46-51中任一項所述的假體，其特征在于，所述第一或第二組件包含兩種或多種金屬。
53.如權(quán)利要求46-52中任一項所述的假體，其特征在于，所述第一或第二組件是可生物再吸收的。
54.如權(quán)利要求46-53中任一項所述的假體，其特征在于，所述第一或第二組件是多孔的或涂覆成多孔的。
55.如權(quán)利要求46-53中任一項所述的假體，其特征在于，所述第一或第二組件是光滑的。
56.如權(quán)利要求46-55中任一項所述的假體，其特征在于，所述第一或第二組件適合接受注射。
57.用于患軟骨疾病的人的部分關(guān)節(jié)假體，包含位于關(guān)節(jié)表面負重面積的外表面，其特征在于，所述外表面尺寸與相鄰的軟骨達到近乎解剖學(xué)的契合。
58.如權(quán)利要求57所述的假體，其特征在于，它進一步包含一種或多種金屬或金屬合金。
59.關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，它包含(a)軟骨替換材料，其中所述軟骨替換材料具有與周圍或相鄰的軟骨相似的曲率；(b)至少一種非生物材料，其中所述關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)包含等于或小于負重表面的一部分關(guān)節(jié)表面。
60.如權(quán)利要求59所述的關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，所述軟骨替換材料是不易彎曲的。
61.如權(quán)利要求59-60所述的關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，所述軟骨替換材料具有與正常的人軟骨相似的生物化學(xué)組成。
62.如權(quán)利要求59-61中任一項所述的關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，所述軟骨替換材料具有與正常的人軟骨相似的生物化學(xué)組成。
63.關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，它包含包含軟骨替換材料的第一組件，其中所述的第一組件具有與相鄰的或周圍的軟骨相似的尺寸；和第二組件，其中所述的第二組件具有與軟骨下骨骼相似的曲率，其中所述關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)包含小于約80％的關(guān)節(jié)表面。
64.如權(quán)利要求63所述的修補系統(tǒng)，其特征在于，所述第一或所述的第二組件包含不易彎曲的材料。
65.如權(quán)利要求63或64所述的修補系統(tǒng)，其特征在于，所述第一組件具有與相鄰的或周圍的軟骨相似的曲率和厚度。
66.如權(quán)利要求63-65中任一項所述的修補系統(tǒng)，其特征在于，所述第一組件的厚度是不均勻的。
67.部分關(guān)節(jié)假體，其特征在于，它包含(a)金屬或金屬合金；和(b)位于關(guān)節(jié)表面的負重面積的外表面，其中所述外表面設(shè)計為與相鄰的軟骨達到近乎解剖學(xué)的契合。
68.如權(quán)利要求67所述的部分關(guān)節(jié)假體，其特征在于，所述外表面包含連接在所述的金屬或金屬合金上的聚合材料。
69.關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，它包含軟骨替換材料，其中所述軟骨替換材料具有與周圍的或相鄰的軟骨相似的曲率，其中所述關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)適合接受注射。
70.如權(quán)利要求69所述關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，所述注射是通過在所述軟骨替換材料的外表面中的開口進行的。
71.如權(quán)利要求69或70所述關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，所述在外表面中的開口終止于骨骼表面上的許多開口。
72.如權(quán)利要求69-72中任一項所述關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，骨膠質(zhì)是通過所述開口注射的。
73.如權(quán)利要求72所述關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，所述骨膠質(zhì)在壓力下注射，以便達到用骨膠滲入部分骨髓腔的目的。
74.如權(quán)利要求72所述關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，其特征在于，所述骨膠質(zhì)與治療藥物組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于制造關(guān)節(jié)修補材料和用于修補關(guān)節(jié)表面的方法和組合物。具體的是，用于提供關(guān)節(jié)修補材料的方法，該方法包括制造具有選擇的大小、曲率和/或厚度的關(guān)節(jié)替換材料。還提供關(guān)節(jié)表面修補系統(tǒng)，該系統(tǒng)設(shè)計為替換選定面積的軟骨，例如，包含至少一種固體的、不易彎曲的組件和具有與周圍的結(jié)構(gòu)近乎解剖學(xué)排列的外表面。
文檔編號A61F2/30GK1630495SQ02810585
公開日2005年6月22日 申請日期2002年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月25日
發(fā)明者P·郎, B·林德, D·斯坦尼斯 申請人:成像治療儀股份有限公司