專利名稱：傷害感受肽類似物的制作方法
本申請(qǐng)要求提交于2001年4月18日的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/284,666；60/284,667；60/284,668；60/284,669號(hào)的優(yōu)先權(quán)，在此將這些公開并入以供參考。
背景技術(shù)：
慢性疼痛是造成殘疾的主要原因并是造成數(shù)的痛苦的原因。成功治療急性和慢性疼痛是醫(yī)生采用優(yōu)選藥物阿片樣鎮(zhèn)痛藥的主要目的。
直到最近，才證明中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要有三類阿片樣物質(zhì)受體，且每類都有亞型受體。這些受體類型被稱為μ，δ和κ。盡管在體內(nèi)不是內(nèi)源的，但鴉片劑對(duì)這些受體有高的親和力，隨后的研究是為了鑒定并分離這些受體的內(nèi)源配體。這些配體被稱為腦啡肽、內(nèi)啡肽和強(qiáng)啡肽。
最近的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)鑒定了編碼對(duì)已知受體類型具有高度同源性的阿片樣物質(zhì)受體樣(ORL1)受體的cDNA。僅僅根據(jù)結(jié)構(gòu)將這種新發(fā)現(xiàn)的受體歸為阿片樣物質(zhì)受體，但這種受體沒有顯示藥理學(xué)同源性。最初證明，對(duì)μ，δ和κ受體有高親和性的非選擇性配體對(duì)ORL1有低親和性。這一特征，以及尚未發(fā)現(xiàn)內(nèi)源配體的事實(shí)，產(chǎn)生了“孤獨(dú)受體”這一術(shù)語。
隨后的研究導(dǎo)致分離ORL1受體的內(nèi)源配體并確定其結(jié)構(gòu)。這種配體是一種與阿片樣肽家族成員結(jié)構(gòu)類似的17個(gè)氨基酸肽。
ORL1受體的發(fā)現(xiàn)為新型化合物的發(fā)現(xiàn)提供了機(jī)會(huì)，這種化合物可用于控制疼痛或受這種受體調(diào)節(jié)的綜合癥。
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本發(fā)明的目的和概述根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，其目的是提供對(duì)ORL1受體具有親和力的新型化合物。
本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的是提供對(duì)ORL1受體和一種或多種μ，δ或κ受體中的具有親和力的新型化合物。
本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的是提供通過施用對(duì)ORL1受體具有親和力的化合物來治療慢性或急性疼痛的新型化合物。
本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的是提供新型化合物，它對(duì)μ，δ和κ受體的拮抗活性遠(yuǎn)大于現(xiàn)有的化合物，如嗎啡。
本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的是提供通過施用對(duì)μ，δ和κ受體的拮抗活性遠(yuǎn)大于現(xiàn)有的化合物的化合物來治療慢性和急性疼痛的方法。
本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的是提供通過施用非-阿片樣物質(zhì)化合物來治療慢性和急性疼痛的方法，這種化合物對(duì)μ，δ和κ受體具有拮抗活性且產(chǎn)生的副作用小于現(xiàn)有的化合物。
本發(fā)明某些實(shí)施方案的目的是提供化合物，所述化合物可有效用作鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、利尿藥、麻醉藥和神經(jīng)保護(hù)劑、抗高血壓藥、抗焦慮藥；食欲控制劑；聽力調(diào)節(jié)劑；止咳藥、抗哮喘藥、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)力調(diào)節(jié)劑、學(xué)習(xí)和記憶調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放調(diào)節(jié)劑、腎功能調(diào)節(jié)劑、抗抑郁藥、治療由于阿爾茨海默病或其它癡呆病癥造成的記憶喪失的藥劑、抗癲癇藥、抗驚厥藥、治療酒精或成癮藥物脫癮的藥劑、控制水平衡(water balance)的藥劑、控制鈉排泄的藥劑和控制動(dòng)脈血壓紊亂的藥劑，以及施用所述化合物的方法。
本發(fā)明的化合物可在中樞和/或外周有效調(diào)節(jié)一種或多種阿片樣物質(zhì)受體(ORL-1，μ，δ和κ)的藥效響應(yīng)。這種響應(yīng)可認(rèn)為是化合物刺激(激動(dòng)劑)或抑制(拮抗劑)一種或多種受體的結(jié)果。某些化合物可刺激一種受體(如，μ激動(dòng)劑)并抑制不同的受體(如，ORL-1拮抗劑)。
通過以下詳細(xì)描述可顯見本發(fā)明的其它目的和優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明在某些實(shí)施方案中包括具有通式(I)的化合物 其中
D是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或六元芳基或雜芳基；n是0-3的整數(shù)；A，B和Q分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-Q可以一起形成C3-7橋或A-Q可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵，直鏈或支鏈C1-6亞烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)，和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或五元雜芳環(huán)任選地被1-3個(gè)低級(jí)烷基取代；V1是H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基或苯基；
R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選地被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明在某些實(shí)施方案中包括具有如下通式(IA)的化合物 其中，n是0-3的整數(shù)；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被低級(jí)烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述單環(huán)芳基優(yōu)選為苯基；其中所述二環(huán)芳基優(yōu)選為萘基；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；
其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽和其溶劑合物。
在某些優(yōu)選的式(I)的實(shí)施方案中，D是苯基或含有1-3個(gè)氮原子的六元雜芳基。
在某些優(yōu)選的式(I)或式(IA)的實(shí)施方案中，R1烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基。
在某些優(yōu)選的式(I)或式(IA)的實(shí)施方案中，R1環(huán)烷基是環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基或降冰片基。
在其它優(yōu)選的式(I)或式(IA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)系統(tǒng)是萘基。在其它優(yōu)選的式(I)或式(IA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)系統(tǒng)是四氫萘基或十氫萘基，且R1三環(huán)系統(tǒng)是二苯并環(huán)庚基。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是苯基或芐基。
在其它優(yōu)選的式(I)或式(IA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)芳環(huán)是10元環(huán)，優(yōu)選喹啉或萘基。
在其它優(yōu)選的式(I)或式(IA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)芳環(huán)是9元環(huán)，優(yōu)選茚基。
在某些式(I)或式(IA)的實(shí)施方案中，Z是鍵，甲基或乙基。
在某些式(I)或式(IA)的實(shí)施方案中，Z基團(tuán)被最大限度地取代，即在Z基團(tuán)上沒有任何氫取代基。例如，如果Z基團(tuán)是-CH2-，用兩個(gè)甲基進(jìn)行取代便可從Z基團(tuán)上除去氫。
在其它優(yōu)選的式(I)或式(IA)的實(shí)施方案中，n是0。
在某些式(I)或式(IA)的實(shí)施方案中，X1和X2都是0。
在某些式(I)的實(shí)施方案中，ZR1是環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環(huán)辛基丙基(oxocanylpropyl)-。
在某些式(I)的實(shí)施方案中，ZR1是-CH2COOV1，四唑甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨羰基甲基-，C1-4烷基氨羰基甲基-或二C1-4烷基氨羰基甲基-。
在某些式(I)的實(shí)施方案中，ZR1是3，3二苯基丙基任選地在丙基的第3個(gè)碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-或二C1-4烷基氨羰基-取代。
本發(fā)明在一些實(shí)施方案中包含具有通式(II)的化合物 其中，虛線表示任選的雙鍵；R是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基-，C1-10鏈烯基，C1-10亞烷基，氧代，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷氧基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環(huán)烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺?；鵆1-4烷基，六元雜環(huán)，六元雜芳環(huán)，六元雜環(huán)C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環(huán)，六元芳C1-4烷基-，任選地被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)，任選地被氧代或硫代取代的五元雜芳環(huán)，五元雜環(huán)C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或五元雜芳環(huán)任選地被1-3個(gè)低級(jí)烷基取代；其中，每個(gè)V1獨(dú)立選自H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基和苯基；n是0-3的整數(shù)；D是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或六元芳基或雜芳基；n是0-3的整數(shù)；
A，B和Q分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，C1- 10鏈烯基，C1-10亞烷基，氧代，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-Q可以一起形成C3-7橋或A-Q可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵，直鏈或支鏈C1-6亞烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選地被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物。
本發(fā)明在一些實(shí)施方案中包含具有通式(IIA)的化合物
其中，虛線表示任選的雙鍵；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被低級(jí)烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代；R和Q相同或不同，各選自氫，鹵素，C1-10烷基，C1-10鏈烯基，C1-10亞烷基，C3- 12環(huán)烷基，C1-10烷氧基和氧代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜單環(huán)，二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述單環(huán)芳基優(yōu)選為苯基；其中所述二環(huán)芳基優(yōu)選為萘基；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(II)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(II)或(IIA)的Q是氫或甲基。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(II)或(IIA)的R是氫，甲基，乙基或亞乙基。
在某些優(yōu)選的式(II)的實(shí)施方案中，D是苯基或含有1-3個(gè)氮原子的六元雜芳基。
在某些優(yōu)選的式(II)或(IIA)的實(shí)施方案中，R1烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基。
在某些優(yōu)選的式(II)或(IIA)的實(shí)施方案中，R1環(huán)烷基是環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基或降冰片基。
在其它優(yōu)選的式(II)或(IIA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)系統(tǒng)是萘基。在其它優(yōu)選的式(II)或(IIA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)系統(tǒng)是四氫萘基或十氫萘基，R1三環(huán)系統(tǒng)是二苯并環(huán)庚基。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是苯基或芐基。
在其它優(yōu)選的式(II)或(IIA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)芳環(huán)是10元環(huán)，優(yōu)選喹啉或萘基。
在其它優(yōu)選式(II)或(IIA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)芳環(huán)是9元環(huán)，優(yōu)選茚基。
在某些式(II)或(IIA)的實(shí)施方案中，Z是鍵，甲基或乙基。
在某些式(II)或(IIA)的實(shí)施方案中，Z基團(tuán)被最大限度地取代，即在Z基團(tuán)上沒有任何氫取代基。例如，如果Z基團(tuán)是-CH2-，用兩個(gè)甲基進(jìn)行取代便可從Z基團(tuán)上除去氫。
在其它優(yōu)選的式(II)或(IIA)的實(shí)施方案中，n是0。
在某些式(II)或(IIA)的實(shí)施方案中，X1和X2都是0。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，虛線是雙鍵。
在某些式(II)的實(shí)施方案中，R是-CH2C(＝O)NH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，呋喃甲基，-C(＝O)CH3，-CH2CH2NHC(＝O)CH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-或二唑甲基-。
在某些式(II)的實(shí)施方案中，ZR1是環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基或氧雜環(huán)辛基丙基-。
在某些式(II)的實(shí)施方案中，至少ZR1或R其中之一是-CH2COOV1，四唑甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨羰基甲基-，C1-4烷基氨羰基甲基-或二C1-4烷基氨羰基甲基-。
在某些式(II)的實(shí)施方案中，ZR1是3，3二苯基丙基任選地在丙基的第3個(gè)碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-或二C1-4烷基氨羰基-取代。
本發(fā)明在一些實(shí)施方案中包含具有通式(III)的化合物 其中，R是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基-，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷氧基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環(huán)烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺?；鵆1-4烷基，六元雜環(huán)，六元雜芳環(huán)，六元雜環(huán)C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環(huán)，六元芳C1-4烷基-，任選地被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)，任選地被氧代或硫代取代的五元雜芳環(huán)，五元雜環(huán)C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或五元雜芳環(huán)任選地被1-3個(gè)低級(jí)烷基取代；其中各個(gè)V1獨(dú)立選自H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基和苯基；n是0-3的整數(shù)；D是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或六元芳基或雜芳基；Z選自鍵，直鏈或支鏈C1-6亞烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；或Z是式(VI)的環(huán)烷基氨基系統(tǒng) 其中，A，B和Q分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-Q可以一起形成C3-7橋或A-Q可以一起形成C1-5橋；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選地被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；
以及其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明在一些實(shí)施方案中包含具有通式(IIIA)的化合物 其中，n是0-3的整數(shù)；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-HC＝CH-，以及式(VI)的環(huán)烷基氨基系統(tǒng) 其中碳和/或氮原子未取代或被低級(jí)烷基，鹵素，羥基，苯基，芐基，或烷氧基取代；R選自氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基和C3-12環(huán)烷基；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜單環(huán)，雜二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述單環(huán)芳基優(yōu)選為苯基；其中所述二環(huán)芳基優(yōu)選為萘基；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜單環(huán)，雜二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在某些式(III)優(yōu)選的實(shí)施方案中，D是苯基或含有1-3個(gè)氮原子的六元雜芳基。
在某些式(III)或(IIIA)的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基。
在某些優(yōu)選的式(III)或(IIIA)的實(shí)施方案中，R1環(huán)烷基是環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基或降冰片基。
在其它優(yōu)選的式(III)或(IIIA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)系統(tǒng)是萘基。在其它式(III)或(IIIA)的優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1二環(huán)系統(tǒng)是四氫萘基或十氫萘基，R1三環(huán)系統(tǒng)是二苯并環(huán)庚基。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是苯基或芐基。
在其它優(yōu)選的式(III)或(IIIA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)芳環(huán)是10元環(huán)，優(yōu)選喹啉或萘基。
在其它優(yōu)選的式(III)或(IIIA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)芳環(huán)是9元環(huán)，優(yōu)選茚基。
在某些式(III)或(IIIA)的實(shí)施方案中，Z是鍵，甲基或乙基。
在某些式(III)或(IIIA)的實(shí)施方案中，Z基團(tuán)被最大限度地取代，即在Z基團(tuán)上沒有任何氫取代基。例如，如果Z基團(tuán)是-CH2-，用兩個(gè)甲基進(jìn)行取代便可從Z基團(tuán)上除去氫。
在某些式(III)或(IIIA)的實(shí)施方案中，Z是式(VI)的環(huán)烷基氨基系統(tǒng) 其中，氮原子任選地被C1-3烷基，苯基或芐基取代。
在其它式(III)或(IIIA)的優(yōu)選的實(shí)施方案中，n是0。
在某些式(III)或(IIIA)的實(shí)施方案中，X1和X2都是O。
在某些式(III)的實(shí)施方案中，R是-CH2C(＝O)NH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，呋喃甲基，-C(＝O)CH3，-CH2CH2NHC(＝O)CH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-或二唑甲基-。
在某些式(III)的實(shí)施方案中，ZR1是環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環(huán)辛基丙基-。
在某些式(III)的實(shí)施方案中，至少ZR1或R其中之一是-CH2COOV1，四唑甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨羰基甲基-，C1-4烷基氨羰基甲基-或二C1-4烷基氨羰基甲基-。
在某些式(III)的實(shí)施方案中，ZR1是3，3二苯基丙基任選地在丙基的第3個(gè)碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-或二C1-4烷基氨羰基-取代。
本發(fā)明在一些實(shí)施方案中包含具有通式(IV)的化合物 其中，R是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基-，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷氧基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環(huán)烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺酰基C1-4烷基，六元雜環(huán)，六元雜芳環(huán)，六元雜環(huán)C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環(huán)，六元芳C1-4烷基-，任選地被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)，任選地被氧代或硫代取代的五元雜芳環(huán)，五元雜環(huán)C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或五元雜芳環(huán)任選地被1-3個(gè)低級(jí)烷基取代；其中各個(gè)V1獨(dú)立選自H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基和苯基；D是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或六元芳基或雜芳基；n是0-3的整數(shù)；A，B和Q分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-Q可以一起形成C3-7橋或A-Q可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵，直鏈或支鏈C1-6亞烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選地被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
本發(fā)明在一些實(shí)施方案中包含具有通式(IVA)的化合物 其中，n是0-3的整數(shù)；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被低級(jí)烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代；R選自氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基和C3-12環(huán)烷基；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜單環(huán)，雜二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述單環(huán)芳基優(yōu)選為苯基；
其中所述二環(huán)芳基優(yōu)選為萘基；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜單環(huán)，雜二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；以及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在某些優(yōu)選的式(IV)的實(shí)施方案中，D是苯基或含有1-3個(gè)氮原子的六元雜芳基。
在某些優(yōu)選的式(IV)或(IVA)的實(shí)施方案中，R1烷基是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基或己基。
在某些優(yōu)選的式(IV)或(IVA)的實(shí)施方案中，R1環(huán)烷基是環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基或降冰片基。
在其它優(yōu)選的式(IV)或(IVA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)系統(tǒng)是萘基。在其它優(yōu)選的式(IV)或(IVA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)系統(tǒng)是四氫萘基或十氫萘基和R1三環(huán)系統(tǒng)是二苯并環(huán)庚基。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是苯基或芐基。
在其它優(yōu)選的式(IV)或(IVA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)芳環(huán)是10元環(huán)，優(yōu)選喹啉或萘基。
在其它優(yōu)選的式(IV)或(IVA)的實(shí)施方案中，R1二環(huán)芳環(huán)是9元環(huán)，優(yōu)選茚基。
在某些式(IV)或(IVA)的實(shí)施方案中，Z是鍵，甲基或乙基。
在某些式(IV)或(IVA)的實(shí)施方案中，Z基團(tuán)被最大限度地取代，即在Z基團(tuán)上沒有任何氫取代基。例如，如果Z基團(tuán)是-CH2-，用兩個(gè)甲基進(jìn)行取代便可從Z基團(tuán)上除去氫。
在其它優(yōu)選的式(IV)或(IVA)的實(shí)施方案中，n是0。
在某些式(IV)或(IVA)的實(shí)施方案中，X1和X2都是O。
在某些式(IV)的實(shí)施方案中，R是-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，呋喃甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-或二唑甲基-。
在某些式(IV)的實(shí)施方案中，ZR1是環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環(huán)辛基丙基-。
在某些式(IV)的實(shí)施方案中，至少ZR1或R其中之一是-CH2COOV1，四唑甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨羰基甲基-，C1-4烷基氨羰基甲基-或二C1-4烷基氨羰基甲基-。
在某些式(IV)的實(shí)施方案中，ZR1是3，3二苯基丙基任選地在丙基的第3個(gè)碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-或二C1-4烷基氨羰基-取代。
在式(I)，(IA)，(II)，(IIA)，(III)，(IIIA)，(IV)和(IVA)的其它實(shí)施方案中，ZR1可以是以下 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環(huán)-烷基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所附的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu)之一
或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，只要w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1 to 5；和環(huán)E是稠化的R4-苯基或R5-雜芳環(huán)；R10是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個(gè)取代基；R11是獨(dú)立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基，或者相鄰環(huán)碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲二氧基或亞乙基二氧環(huán)；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨(dú)立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環(huán)烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個(gè)取代基；R6是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個(gè)取代基；R4是1-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和
其中，f是0-6；或者相鄰環(huán)碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲二氧基或亞乙基二氧環(huán)；R5是獨(dú)立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個(gè)取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和鹵素的1-3個(gè)取代基；R14獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-。
當(dāng)用在這里時(shí)，術(shù)語“烷基”是指具有一個(gè)根和1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂肪族烴基。烷基的例子包括甲基，丙基，異丙基，丁基，正-丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基和戊基。支鏈烷基是指一個(gè)或多個(gè)烷基，如甲基，乙基或丙基，取代線性烷基鏈的-CH2-基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)氫。術(shù)語“低級(jí)烷基”是指1-3個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語“烷氧基”是指與氧基團(tuán)結(jié)合的如上定義的“烷基”。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有一個(gè)根和1-12個(gè)碳原子的非芳香性單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)烷基環(huán)的例子包括環(huán)丙基，環(huán)戊基和環(huán)己基。多環(huán)環(huán)烷基環(huán)的例子包括金剛烷基和降冰片基。
術(shù)語“鏈烯基”是指具有一個(gè)根和2-10個(gè)碳原子的含有碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈脂肪族烴基?！爸ф湣辨溝┗侵敢粋€(gè)或多個(gè)烷基，如甲基，乙基或丙基，取代線性鏈烯基鏈中-CH2-或-CH＝上的一個(gè)或兩個(gè)氫。鏈烯基包括乙烯基，1-和2-丙烯基，1-，2-和3-丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，2-丙烯基，庚烯基，辛烯基和癸烯基。
術(shù)語“環(huán)鏈烯基”是指具有一個(gè)根和3-12個(gè)碳原子的含有碳-碳雙鍵的非芳香性單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)鏈烯基環(huán)的例子包括環(huán)丙烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基。多環(huán)環(huán)鏈烯基環(huán)的例子是降冰片烯基。
術(shù)語“芳基”是指含有1、2或3個(gè)環(huán)并含有一個(gè)根的碳環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)，這些可以懸掛或稠合的方式連接在一起。芳基的例子包括苯基，萘基和苊基。
術(shù)語“雜環(huán)”是指在環(huán)中有一個(gè)或多個(gè)雜原子(碳以外的原子)并含有一個(gè)根的環(huán)狀化合物。環(huán)可以是飽和、部分飽和或不飽和的，且所述雜原子可選自氮，硫和氧。飽和的雜環(huán)根的例子包括飽和的含有1-4個(gè)氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基；飽和的含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如嗎啉基；飽和的含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氧原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如噻唑烷基。部分飽和的雜環(huán)根的例子包括二氫噻吩，二氫吡喃和二氫呋喃。其它雜環(huán)基團(tuán)可以是被雜原子取代的7-10元碳環(huán)，如氧雜環(huán)辛基和硫雜環(huán)辛基(thiocanyl)。當(dāng)雜原子是硫時(shí)，硫可以是二氧化硫，如硫雜環(huán)辛基二氧化物(thiocanyldioxide)。
術(shù)語“雜芳基”是指不飽和的雜環(huán)基，其中“雜環(huán)”如上所述。雜芳基的例子包括不飽和的含有1-4個(gè)氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如吡咯基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基；不飽和的含有1-5個(gè)氮原子的稠合雜環(huán)基團(tuán)，如吲哚基，喹啉基和異喹啉基；不飽和的含有一個(gè)氧原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如呋喃基；不飽和的含有一個(gè)硫原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如噻吩基；不飽和的含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如噁唑基；不飽和的含有1-2個(gè)氧原子和1-3的氮原子的稠合的雜環(huán)基團(tuán)，如苯并噁唑基；不飽和的含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的3-6元雜-單環(huán)基團(tuán)，如噻唑基；以及不飽和的含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的稠合的雜環(huán)基團(tuán)，如苯并噻唑基。術(shù)語“雜芳基”還包括不飽和的雜環(huán)基，其中，“雜環(huán)”如上所述，其中，所述雜環(huán)基團(tuán)與芳基稠合，其中的芳基如上所述。稠合的根的例子包括苯并呋喃，苯并間苯并二噁唑(benzdioxole)和苯并噻吩。
當(dāng)用在這里時(shí)，術(shù)語“雜環(huán)C1-4烷基”，“雜芳C1-4烷基”等是指與C1-4烷基根鍵合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
這里所述的所有環(huán)狀結(jié)構(gòu)都可附在任何可能的結(jié)合點(diǎn)，這些結(jié)合點(diǎn)是精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。
當(dāng)用在這里時(shí)，術(shù)語“患者”包括人或動(dòng)物，如寵物或家畜。
當(dāng)用在這里時(shí)，術(shù)語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘或砹(alabamide)。
這里揭示的本發(fā)明是指包括所述化合物的所有的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽，銫鹽等；堿土金屬鹽如鈣鹽，鎂鹽等；有機(jī)胺鹽如三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N’-二芐基乙二胺鹽等；無機(jī)酸鹽如氫氯化物，氫溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽等；有機(jī)酸鹽如甲酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽等；磺酸鹽如甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，對(duì)-甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽，谷氨酸鹽等。這里揭示的本發(fā)明是指還包括所述化合物的所有前藥。前藥被認(rèn)為在體內(nèi)釋放活性母體藥物的任何共價(jià)結(jié)合的載體。
這里揭示的本發(fā)明是指還包括所述化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。例如，這種產(chǎn)物可由所施用的化合物經(jīng)過氧化、還原、水解、酰胺化、酯化等作用產(chǎn)生的，主要是由于酶過程。因此，本發(fā)明包括通過使本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物接觸一段足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的時(shí)間而制得的化合物。這種產(chǎn)物通常通過以下方法鑒定制備放射性標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，在腸胃外將可測(cè)劑量的這種化合物施用于動(dòng)物，如大鼠，小鼠，豚鼠，豬，猴或人，使充足的代謝時(shí)間出現(xiàn)并從尿液、血液或其它生物樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。
這里揭示的本發(fā)明還包括被同位素標(biāo)記的所示化合物，標(biāo)記是用有不同原子質(zhì)量或原子質(zhì)量數(shù)的原子替代一個(gè)或多個(gè)原子?？蓳饺胨净衔锏耐凰氐睦影洹⑻?、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別是2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。這里所示的一些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明還包括其所有可能的形式以及它們的外消旋和拆分形式以及它們的混合物。當(dāng)這里所述的化合物含有烯族雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除非另有說明，是用來包括E和Z幾何異構(gòu)體。所有的互補(bǔ)異構(gòu)體都包括在本發(fā)明內(nèi)，當(dāng)用在這里時(shí)，術(shù)語″立體異構(gòu)體″通常是指各種分子的所有異構(gòu)體，它們僅在原子的空間取向上不同。它包括對(duì)映異構(gòu)體和有一個(gè)以上手性中心的化合物的異構(gòu)體，它們相互不成鏡像(非對(duì)映異構(gòu)體)。
術(shù)語″手性中心″是指連有四個(gè)不同基團(tuán)的碳原子。
術(shù)語″對(duì)映異構(gòu)體″或″對(duì)映異構(gòu)體的″是指與其鏡像不重疊因而具有光學(xué)活性的分子，其中，所述對(duì)映異構(gòu)體在一個(gè)方向上繞偏振光平面旋轉(zhuǎn)，其鏡像在相對(duì)方向上繞偏振光平面旋轉(zhuǎn)。
術(shù)語″外消旋的″是指等量的對(duì)映異構(gòu)體的混合物，它沒有光學(xué)活性。
術(shù)語″拆分″是指將一個(gè)分子兩種對(duì)映異構(gòu)形式之一分離或集中或除去。
在這里使用與ORL-1受體有關(guān)的術(shù)語“調(diào)節(jié)”是指在受試者中通過(1)抑制或活化受體，或(2)直接或間接影響受體活性的正常調(diào)節(jié)來介導(dǎo)藥效響應(yīng)(如鎮(zhèn)痛)。可介導(dǎo)受體活性的化合物包括激動(dòng)劑，拮抗劑，激動(dòng)劑/拮抗劑的混合物以及直接或間接影響受體活性調(diào)節(jié)的化合物。
某些優(yōu)選的式(I)和(IA)的化合物包括3-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(萘-1-基-甲基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(p-氰基芐基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；
3-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-[4，4-二-(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚-5-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(4-丙基-環(huán)己基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(3，3-二甲基-1，5-二噁螺環(huán)[5.5]十一烷-9-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物。
某些優(yōu)選的式(II)和(IIA)的化合物包括3-亞乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(p-氰基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(萘-1-基-甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(p-氰基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(芐基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(4-丙基-環(huán)己基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(十氫-2-萘基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(環(huán)辛基甲基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；
3-乙基-1-[1-[4-(1-甲基乙基)環(huán)己基]-3-甲基-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(十氫-2-萘基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物。
某些優(yōu)選的式(III)和(IIIA)的化合物包括3-乙基-1-(p-苯基芐基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-(5-甲基己-2-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-(4-丙基環(huán)己基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-(十氫-2-萘基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-(萘-2-基-甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-(p-芐氧基芐基)-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-芐基-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-(萘基甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-[5-(3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(萘-2-基-甲基)乙基氨基]-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(降冰片烷-2-基氨基)-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]氨基]-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(十氫-2-萘基)氨基]-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(乙基氨基)-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(二氫化茚-2-基)芐基氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(環(huán)辛基甲基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(萘-2-基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(p-芐氧基芐基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(環(huán)辛基甲基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(十氫-2-萘基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[4-(二芐基氨基)-環(huán)己基]-5-氨基甲酰基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(p-苯基芐基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(1，2，3，4-四氫萘基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(4-丙基-環(huán)己基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(5-甲基己-2-基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(十氫-2-萘基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(環(huán)辛基氨基)-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(二氫化茚-2-基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(4-苯基-環(huán)己基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(5-甲基己-2-基)氨基]-環(huán)己基]-7-氨基甲酰-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；和或其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物。
其它優(yōu)選的式(IV)和(IVA)的化合物包括2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚-5-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(1，2，3，4-四氫萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；和其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物。
其它優(yōu)選的式(V)的化合物包括2-氰基亞氨基-3-(2-羥基)乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-甲氧羰基甲基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-氰基甲基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-丁基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-(2-甲烷磺酰胺)乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙酰氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-羧甲基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-(2-二甲基氨基)乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-3-羥基甲基-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-7-氮雜苯并咪唑；2-氰基亞氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-2，6-乙醇-4-酮-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；和其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物。
本發(fā)明還提供了任一所述化合物在制備用于治療受阿片樣物質(zhì)受體，如ORL-1受體，調(diào)節(jié)的疼痛或其它疾病狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物可以給需要調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)和OPL1受體的任何人服用。服用方式可以口服或局部用藥，通過栓劑、吸入或者腸道外用藥。
本發(fā)明還包括上述化合物的所有藥學(xué)上可接受的鹽。本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)識(shí)，本發(fā)明所述化合物的酸加合鹽可以通過各種已知的方法使所述化合物和合適的酸反應(yīng)來制備。
可以使用各種口服劑型，包括固體形式如藥片、凝膠帽(gelcap)、膠囊、囊片、顆粒劑錠劑和散粉，以及液體形式如乳液、溶液和懸浮液。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)服用或者和本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員已知的各種藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑一起使用，包括但不限于稀釋劑、懸浮劑、增溶劑、粘合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑和潤(rùn)滑劑等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物摻入口服藥片中時(shí)，這種藥片可以被壓縮、藥片研磨、上腸溶衣、包糖衣、包薄膜、多次壓縮或多次分層。液體口服劑型包括水性和非水性溶液、乳液、懸浮液和溶液和/或由非泡騰顆粒重新形成的含有合適溶劑、防腐劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑和增香劑的懸浮液。當(dāng)本發(fā)明的化合物通過腸道外注射時(shí)，它們可以呈例如等滲壓的無菌溶液形式?；蛘撸?dāng)本發(fā)明的化合物被吸入時(shí)，它們可以配制成干燥的氣溶膠，或者配制成水溶液或部分為水溶液。
此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物摻入口服劑型中時(shí)，這種劑型可以立即將所述化合物釋放到胃腸道中，或者通過胃腸道進(jìn)行控釋和/或緩釋。本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員熟知各種控釋制劑和/或緩釋制劑，并可以和本發(fā)明所述的制劑一起使用。所述控釋和/或緩釋可以通過例如口服劑型上的涂層或通過將本發(fā)明的化合物摻入控釋基質(zhì)和/或緩釋基質(zhì)中。
在《藥物賦形劑手冊(cè)》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，美國(guó)藥學(xué)學(xué)會(huì)(1986)中描述了可以用于配制口服劑型的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑的具體例子。在《藥物劑型片劑》(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(Lieberman，Lachman and Schwartz編著)第2版Marcel Dekker，Inc.出版中描述了制備固體口服劑型的技術(shù)和組合物。在《Remington藥物科學(xué)》(Remington’sPharmaceutical Sciences)(Arthur Osol編，)，1553B1593(1980)中也描述了用于制備藥片(壓制和模制)、膠囊(硬和軟凝膠)和藥丸的技術(shù)和組合物。在《藥物劑型分散系統(tǒng)》(Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems)，(Lieberman，Rieger and Banker，編著)Marcel Dekker，Inc.出版中描述了制備液體口服劑型的技術(shù)和組合物。
當(dāng)本發(fā)明的化合物通過注射(例如，連續(xù)輸注或推注)進(jìn)行腸胃外給藥時(shí)，用于腸胃外給藥的制劑可是呈油狀或水性載體中的懸浮液、溶液、乳液形式，這種制劑還可以包含藥學(xué)上必需的添加劑，如穩(wěn)定劑、懸浮劑、分散劑等。本發(fā)明的化合物可以成粉末狀，用于重新形成可注射制劑。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以和至少一種其它的治療劑聯(lián)合使用。治療劑包括但不限于μ-阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑；非-阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥；非類固醇消炎藥；Cox-II抑制劑；止吐劑；β-腎上腺素能阻滯劑；抗驚厥藥；抗抑郁藥；Ca2+-通道阻斷劑；抗癌劑以及它們的混合物。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以和μ-阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑混合配制成藥物劑型。在本發(fā)明制劑中包含的μ-阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑包括但不限于阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐基嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他秦，可待因，地素嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二乙酰嗎啡，雙氫可待因，雙氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依地佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦芬太奴，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左啡諾，左芬啡烷，洛芬太尼，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，麥托朋，嗎啡，麥羅啡，納布啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，納洛芬，去甲嗎啡，諾匹哌酮，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，戊唑辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，苯唑星，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，普羅庚嗪，普魯米多，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲馬多，其藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的混合物。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述μ-阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑選自可待因，氫嗎啡酮，氫可酮，羥考酮，雙氫可待因，雙氫嗎啡，嗎啡，曲馬多，羥嗎啡酮，其藥學(xué)上可接受的鹽以及它們的混合物。
在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，所述藥劑包含用于治療疼痛和/或炎癥的Cox-II抑制劑和5-脂氧化酶抑制劑的混合物。在美國(guó)專利No.6,136,839中描述了合適的Cox-II抑制劑和5-脂氧化酶抑制劑以及它們的混合物，這里全部引入作為參考。抑制劑包括但不限于羅非昔布(Vioxx)，塞來昔布(Celebrex)，DUP-697，氟舒胺，美洛昔康，6-MNA，L-745337，萘丁美酮，尼美舒利，NS-398，SC-5766，T-614，L-768277，GR-253035，JTE-522，RS-57067-000，SC-58125，SC-078，PD-138387，NS-398，氟舒胺，D-1367，SC-5766，PD-164387，依托里昔布，伐地昔布和帕瑞昔布或其藥學(xué)上可接受的鹽，其對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物也可以和非-阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥例如非類固醇消炎藥一起混合成劑型，它包括阿斯匹林，布洛芬，雙氯芬酸，萘普生，苯惡洛芬，氟比洛芬，非諾洛芬，氟布芬，酮洛芬，吲哚洛芬，吡羅洛芬，卡洛芬，奧沙普秦，普拉昔洛芬，莫羅洛芬，三噁洛芬，舒洛芬，氨基洛芬，噻洛芬酸，氟洛芬，布氯酸，茚甲新，舒林酸，托美丁，氯苯酰二甲基吡咯乙酸，二氫氧二苯并硫雜，齊多美辛，阿西美辛，芬替酸，環(huán)氯茚酸，oxpinac，甲滅酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟酸托芬那酸，二氟尼柳，氟苯柳，吡羅昔康，舒多昔康或伊索昔康，其藥學(xué)上可接受的鹽及其混合物。本發(fā)明劑型中包括的其它合適的非-阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥包括但不限于以下鎮(zhèn)痛藥、解熱藥和非類固醇消炎藥類的化學(xué)物質(zhì)水楊酸衍生物，包括阿斯匹林，水楊酸鈉，膽堿鎂三水楊酸鹽，雙水楊酸，二氟尼柳，水楊基水楊酸，柳氮胺吡啶和奧沙拉嗪；對(duì)-氨基苯酚衍生物包括醋氨酚；吲哚和茚乙酸，包括茚甲新，舒林酸和依托度酸；雜芳基乙酸，包括托美丁，雙氯芬酸和酮咯酸；鄰-胺基苯甲酸(芬那酸)，包括甲滅酸和甲氯芬那酸；烯醇酸，包括oxicams(吡羅昔康，替諾昔康)和吡唑烷二酮(二苯丁唑酮，oxyphenthartazone)；和alkanones，包括萘丁美酮。本發(fā)明所用藥物內(nèi)包括的NSAID的詳細(xì)描述可見Paul A.Insel“用于治療痛風(fēng)的鎮(zhèn)痛藥和消炎劑及藥物”刊于Goodman & Gilman的《治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，617-57(Perry B.Molinhoffand Raymond W.Ruddon編，第9版，1996)，和Glen R.Hanson“鎮(zhèn)痛藥、解熱藥和消炎藥”刊于Remington《藥學(xué)的科學(xué)和實(shí)踐》(The Science and Practiceof Pharmacy)第II卷，1196-1221(A.R.Gennaro編，第19版1995)，這里全部引入作為參考。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以和抗偏頭痛藥一起混合，配制成藥物劑型?？蛊^痛藥包括但不限于阿吡必利，雙氫麥角胺，多拉司瓊，麥角可寧堿，麥角異可寧堿，麥角隱亭，麥角，麥角胺，醋酸氟美烯酮，二甲替嗪，利舒脲，洛美利嗪，美西麥角奧昔托隆，苯噻啶以及它們的混合物。
也可以使用其它治療劑如止吐藥作為助劑來降低任何潛在的副作用。合適的止吐藥包括但不限于用氧氯普胺，多潘立酮，普魯氯嗪，異丙嗪，氯丙嗪，曲美芐胺，昂丹司瓊，格拉司瓊，羥嗪，乙酰亮氨酸單乙醇胺(acethylleucinemonoethanolamine)，阿立必利，阿扎司瓊，苯喹胺，氨醇醋茶堿，溴必利，布克力嗪，氯波必利，賽克利嗪，乘暈寧，地芬尼多，多拉司瓊，美其敏，每沙拉妥，美托哌丙嗪，大麻隆，奧昔噴地，匹哌馬嗪，東莨菪堿，舒必利，四氫大麻醇，硫乙拉嗪，硫丙拉嗪，托烷司瓊以及它們的混合物。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以和β-腎上腺素能阻滯劑混合，配制成藥物劑型。合適的β-腎上腺素能阻滯劑包括但不限于醋丁洛爾，阿普洛爾，amosulabol，阿羅洛爾，阿替洛爾，苯呋洛爾，倍他洛爾，倍凡洛爾，比索洛爾，波吲洛爾，布庫(kù)洛爾，布非洛爾，丁呋洛爾，布尼洛爾，布拉洛爾，鹽酸布替君，丁非洛爾，卡拉洛爾，卡替洛爾，卡維地洛，賽利洛爾，塞他洛爾，氯拉洛爾，地來洛爾，依泮洛爾，艾司洛爾，茚諾洛爾，拉貝洛爾，左布諾洛爾，甲吲洛爾，美替洛爾，美托洛爾，莫普洛爾，納多洛爾，萘肟洛爾，奈必洛爾，硝苯洛爾，尼普地洛，氧烯洛爾，噴布洛爾，心得樂，醋氨心安，普羅納賽洛，心得安，心得怡，硫氧洛爾，他林洛爾，特他洛爾，替利洛爾，噻嗎洛爾，托利洛爾和希苯洛爾。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以和抗驚厥藥混合，配制成藥物劑型。合適的抗驚厥藥包括但不限于乙酰苯丁酰脲，阿布妥因，阿洛雙酮，氨魯米特，4-氨基3-羥丁酸，苯乳胺，芐氯丙酰胺，布拉氨酯，溴化鈣，氨甲酰氮草，桂溴胺，氯美噻唑，氯硝西泮，癸氧酰胺，地沙雙酮，二甲雙酮，去氧苯妥英，依特比妥，依沙雙酮，乙琥胺，乙苯妥英，非爾氨酯，氟苯乙砜，加巴噴丁，5-羥基色氨酸，拉莫三嗪，溴化鎂，硫酸鎂，美芬妥英，甲苯比妥，美沙比妥，美替妥英，甲琥胺，5-甲基-5-(3-菲基)-乙內(nèi)醯，3-甲基-5-苯基乙內(nèi)酰脲，那可比妥，尼美西泮，硝基安定，奧卡西平，甲乙雙酮，苯乙酰脲，苯二乙巴比妥，苯丁酰脲，苯巴比妥，苯琥胺，苯基甲基巴比妥酸，苯妥英，苯噻妥英鈉，溴化鉀，普瑞巴林，普里米酮，普魯加比，溴化鈉，茄屬(solanum)，溴化鍶，琥氯非尼，硫噻嗪，替群妥英，噻加賓，托吡酯，三甲雙酮，丙戊酸，丙戊酰胺，氨己烯酸和唑尼沙胺。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以和抗抑郁藥混合，配制成藥物劑型。合適的抗抑郁藥包括但不限于苯奈達(dá)林，卡羅沙酮，西酞普蘭，二甲沙生，芬咖明，吲達(dá)品，鹽酸茚洛嗪，奈福泮，諾米芬辛，羥色氨酸，奧昔哌汀，帕羅西汀，舍曲林，硫西新，曲唑酮，苯莫辛，異丙氯肼，異煙酰異丙肼，異惡唑肼，煙肼酰胺，奧她莫辛，苯乙肼，可替寧，羅利普令，咯利普蘭，馬普替林，美曲吲哚，米安色林，米氮平，阿地唑侖，阿密曲替林，氧阿米替林，阿莫沙平，布替林，氯米帕明，地美替林，地昔帕明，二苯西平，二甲他林，度硫平，多慮平，氟西嗪，丙咪嗪，丙咪嗪正-氧化物，伊普吲哚，洛菲帕明，美利曲辛，美他帕明，去甲替林，諾昔替林，奧匹哌醇，苯噻啶，丙吡西平，普羅替林，奎紐帕明，噻奈普汀，曲米帕明，阿屈非尼，苯乃靜，安非他酮，布他西丁，地奧沙屈，度洛西汀，依托哌酮，非巴氨酯，非莫西汀，氯苯己基戊二醇，氟西汀，氟伏沙明，血卟啉，金絲桃素，苯基六氫吡啶甲醇乙酸酯，美地沙明，米那普侖，米那普令，嗎氯貝胺，奈法唑酮，奧沙氟生，吡貝拉林，普羅林坦，吡啶琥醇，利坦色林，羅克吲哚，氯化銣，舒必利，坦度螺酮，托扎啉酮，托芬那辛，托洛沙酮，強(qiáng)內(nèi)心百樂明，左旋色氨酸，文拉法辛，維洛沙秦和齊美定。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以和Ca2+通道阻斷劑混合，配制成藥物劑型。合適的Ca2+通道阻斷劑包括但不限于芐普地爾，clentiazem，地爾硫，芬地林，戈洛帕米，米貝拉地爾，甲基乙烯胺，司莫地爾，特羅地林，戊脈安，氨氯地平，阿雷地平，巴尼地平，貝尼地平，西尼地平，依福地平，依高地平，非洛地平，伊拉地平，拉西地平，樂卡地平，馬尼地平，尼卡地平，硝苯地平，尼伐地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，桂利嗪，氟桂利嗪，利多氟嗪，洛美利嗪，芐環(huán)烷，依他苯酮，泛托法隆和哌克昔林。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以和抗癌藥混合，配制成藥物劑型。合適的抗癌藥包括，但不限于阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨魯米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林霉素；阿扎胞苷；阿扎替派；含氮霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸必?？?bisantrene hydrochloride)；雙奈法德二甲磺酸鹽甲磺酸鹽；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；放線菌素C；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；亞硝脲氮芥；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉑；克拉曲濱；克立那托甲磺酸鹽(crisnatol mesylate)；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；放線菌素D；鹽酸柔紅霉素；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；地扎胍寧甲磺酸鹽；地吖醌；多西他賽；阿霉素；鹽酸阿霉素；屈洛昔芬；屈洛昔芬檸檬酸鹽；屈他雄酮丙酸鹽；偶氮霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司??；雌莫司汀磷酸鹽鈉；依他硝唑；依托泊甙；依托泊甙磷酸鹽；艾托卜寧；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氮尿苷；氟達(dá)拉濱磷酸鹽；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；白介素2(包括重組白介素2或rIL2)，干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-Ia；干擾素γ-Ib；異丙鉑；鹽酸伊立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司??；鹽酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素I；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美諾立爾；巰基嘌呤；氨甲喋呤；氨甲喋呤鈉；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米特卡辛；絲裂紅素；米托潔林；絲裂馬菌素；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；霉酚酸；諾考達(dá)唑；諾加霉素；奧馬鉑；奧昔舒侖；紫衫醇；培門冬酶；培利霉素；奈莫司?。涣蛩崤嗦迕顾?；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非霉素；波尼莫司汀；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；羅谷亞胺；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司??；辛曲秦；斯帕磷酸鈉；稀疏霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司?。宦葶K；鏈黑菌素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊甙；替羅昔?。徊G內(nèi)酪；硫唑鳥嘌呤；巰鳥嘌呤；噻替派；磺唑呋啉；替拉扎明；托瑞米芬檸檬酸鹽；醋酸曲托龍；曲西立濱磷酸鹽；三甲曲沙；三甲曲沙葡糖醛酸；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；烏拉莫司?。粸跞鹛媾?；伐普肽；維替泊芬；硫酸長(zhǎng)春堿；硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春匹定；硫酸長(zhǎng)春甘酯；硫酸長(zhǎng)春羅新；長(zhǎng)春瑞賓酒石酸鹽；硫酸長(zhǎng)春羅定；硫酸長(zhǎng)春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他??；鹽酸佐柔比星。其他的抗癌藥包括，但不限于20-表-1，25二羥維生素D3(20-epi-1，25 dihydroxyvitamin D3)；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司?。籥midox；氨磷汀；基酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；雄茸交酯；血管發(fā)生抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗-背根化形態(tài)發(fā)生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；蚜腸菌素甘氨酸鹽；細(xì)胞凋亡基因調(diào)劑；細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)劑；外尿酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酸；asulacrine；阿他美坦；阿莫司??；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin3；阿扎司瓊；重氮毒素；重氮酪氨酸；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚；苯甲酰星形孢菌素；β-內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；樺木酸 bFGF抑制劑；比卡魯胺；必?？ぃ籦isaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；buthionine sulfoximine；卡泊三醇；抑激酶素C；喜樹堿衍生物；canarypox IL-2；卡培他濱；羧酰胺-氨基三唑；羧酰氨基三唑CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟精胺；殺菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹噁啉磺胺；西卡前列素；順式-卟啉；克拉曲濱；氯米芬類似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；combretastatin A4；combretastatin類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycin A衍生物；curacin A；環(huán)戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷酯(ocfosfate)；細(xì)胞溶解因子；細(xì)胞抑制素達(dá)昔單抗；地西他濱；脫氫海鞘環(huán)肽B；地洛瑞林；地塞美松；dexifosfamide；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；海鞘環(huán)肽B；didox；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮胺苷；二氫紫杉醇，9-；二噁霉素；苯基苯螺莫司??；多西他賽；docosanol；多拉司瓊；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司??；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；依托泊甙磷酸鹽；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；黃酮吡醇；氟噻司?。环尥?；氟達(dá)拉濱；鹽酸氟桑紅霉素(fluorodaunorubicin hydrochloride)；福酚美克；氟美坦；福司曲星；福莫司汀；釓替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；白明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘抑制劑；hepsulfam；調(diào)蛋白(heregulin)；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫增強(qiáng)藥肽；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素類；白介素類；碘芐胍；磺阿霉素；呋喃戊酮醇，4-；伊羅普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N三乙酸鹽；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白血球a干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性的聚胺類似物；親脂的二糖肽；親脂的鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立賓；勒托替康；texaphyrin镥(lutetium texaphyrin)；lysofylline；裂解肽；美坦新；甘露糖抑制素A；馬力馬司他；馬索羅酚；脈絲平；竹桃溶素抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；mifepristone；米替福新；米立司亭，錯(cuò)配的雙鏈RNA；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；絲裂毒素成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-皂草素；米托蒽醌；莫法羅??；莫拉司亭；單克隆抗體，人絨促性素；單磷酰基脂A+分枝桿菌細(xì)胞壁骨骼；莫哌達(dá)醇；多抗藥性基因抑制劑；基于多腫瘤抑制基因-1的治療；芥末抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內(nèi)肽酶；尼魯米特；尼沙霉素；一氧化氮調(diào)節(jié)子；硝基氧抗氧劑；nitrullyn；O6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那司酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)物；奧馬鉑；奧沙特?。粖W沙利鉑；oxaunomycin；紫衫醇；紫衫醇類似物；紫衫醇衍生物；派勞胺；棕櫚酰根霉素；帕米磷酸；人參三醇；帕諾米芬；parabactin；帕折普??；培門冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他?。籶entrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫蘇子醇；吩嗪霉素；乙酸苯酯；磷酸抑制劑；picibanil；鹽酸毛果蕓香堿；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetinB；纖溶酶原激活藥抑制劑；鉑復(fù)合物；鉑混合；鉑-三胺復(fù)合物；卟吩姆鈉；泊非霉素；強(qiáng)體松；丙基-二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基于A蛋白的免疫調(diào)節(jié)物；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻；蛋白質(zhì)的酪胺酸磷酸抑制劑；嘌呤核苷磷酸化抑制劑；紅紫素；吡唑啉吖啶；吡哆基化的血紅素聚氧乙烯結(jié)合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普??；錸關(guān)于186依替膦酸鈉；根霉素；核酶；RII視黃酰胺；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1個(gè)擬態(tài)的；司莫司汀老年化得自抑制劑1；感覺寡核苷酸；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)子；單一鏈抗原結(jié)合蛋白質(zhì)；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯基乙酸鈉；solverol；生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白質(zhì)；索鈉明；斯帕磷酸；spicamycin D；螺莫司?。凰鼓团硕?；海綿抑制素1；鯊胺；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質(zhì)素；抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；豌豆素；合成物質(zhì)糖胺聚糖；他莫司?。凰舴壹椎饣?；?；悄就?；他扎羅汀；替可加蘭鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊甙；四氯癸氧化物；tetrazomine；thaliblastine；硫代珊瑚精；凝血細(xì)胞生成素；凝血細(xì)胞生成素模擬物；胸腺法新；促胸腺生成素受體激動(dòng)劑；胸腺曲南；甲狀腺刺激激素；錫乙基初紅紫素；替拉扎明；環(huán)戊二烯鈦二氯化物；topsentin；托瑞米芬；多能干細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維A酸；三乙酰尿苷；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；竇衍生的生長(zhǎng)因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統(tǒng)，紅血球基因療法；維拉雷鎖；veramine；verdins；維替泊芬；長(zhǎng)春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特隆；折尼鉑；亞芐維C；和凈司他丁stimalamer。
本發(fā)明的化合物和其它治療劑可以起疊加作用，或者更優(yōu)選是起協(xié)同作用。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，服用包含本發(fā)明化合物的組合物的同時(shí)可以服用另一種治療劑，它可以是和所述包含本發(fā)明化合物的組合物相同的組合物部分或者不同的組合物。在另一實(shí)施方式中，包含本發(fā)明化合物的組合物在服用另一種治療劑之前或之后服用。
當(dāng)通過口腔、胃腸外或者局部途徑給哺乳動(dòng)物給藥時(shí)，患者每天單獨(dú)服用本發(fā)明化合物的劑量或者作為分劑量約為0.01-3000mg/kg/體重，優(yōu)選約為0.01-1000mg/kg體重。但是，根據(jù)治療對(duì)象的體重和身體條件(例如，肝臟和腎臟功能)、治療的疼痛程度、癥狀的嚴(yán)重程度、給藥的途徑、劑量間隔的頻率、存在的任何有害副作用和使用的具體化合物等必定然出現(xiàn)變化。
本發(fā)明的化合物對(duì)人類ORL-1受體的結(jié)合親和性Ki優(yōu)選約為500nM或以下、100nM或以下、50nM或以下、20nM或以下，或者5nM或以下。如下所述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以通過使用來自表達(dá)人類阿片樣物質(zhì)受體樣受體(ORL-1)的重組HEK-293細(xì)胞的膜進(jìn)行試驗(yàn)來測(cè)量結(jié)合親和性Ki。
以下實(shí)施例說明本發(fā)明的各種情況，并不是以任何方式限制所述權(quán)利要求書。
實(shí)施例1合成苯并噁唑首基。
按以下步驟合成本發(fā)明的首基 步驟在50mL二氯乙烷的1(1.09g，10毫摩爾)、2(1.99g，10毫摩爾)和乙酸(0.60g，10毫摩爾)的混合物中加入三乙酸基氫硼化鈉(2.97g，14毫摩爾)。在室溫將混合物攪拌過夜。通過C鹽過濾混合物，并加入1N NaOH(50mL)終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，并用EtOAc(2×30mL)提取水層。用K2CO3干燥混合有機(jī)層，過濾并在真空中蒸發(fā)得到粗制的褐色固體3(2.75g，產(chǎn)率94％)。
1H NMR(CDCl3)d1.20-1.60(m，11H)，2.00(dd，2H)，2.9(m，2H)，3.40(m，1H)，4.00(m，2H)，6.60-6.85(m，4H)。
在200mL THF中的粗產(chǎn)物3(12.0g，40毫摩爾)和DIEA(20.8mL，120毫摩爾)的冰冷卻溶液中加入在200mL THF中的三光氣(4.32g，14.4毫摩爾)溶液。加完之后，移開冰浴并在室溫下攪拌混合物過夜。濾去固體，并在真空中蒸發(fā)濾液。將殘留的褐色油狀物溶解在EtOAc中，并用飽和的K2CO3水溶液洗滌。用K2CO3干燥有機(jī)相，過濾并在真空中蒸發(fā)得到紅色油狀物，用5％Et3N、25％EtOAc和70％己烷并通過二氧化硅凝膠柱進(jìn)行洗提來過濾油狀物?；旌纤x的級(jí)分，并在真空中進(jìn)行蒸發(fā)得到褐色固體，將其從EtOAc結(jié)晶出來得到純產(chǎn)物4(10.0g，78％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)d1.50(s，9H)，1.85(d，2H)，2.25(m，2H)，2.85(m，2H)，4.20-4.45(m，3H)，7.00-7.25(m，4H)。
在室溫下攪拌在30％TFA/二氯甲烷(25mL)中的4(4.0g，17.2毫摩爾)溶液3小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑，并在油狀殘留物中加入飽和K2CO3水溶液。用二氯甲烷(3×50mL)提取所得混合物。用K2CO3干燥混合的有機(jī)提取物，過濾并在真空中蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。在二氧化硅凝膠上進(jìn)行色譜法，用10％Et3N、60％EtOAc和30％己烷的混合物進(jìn)行洗脫，得到黃色固體5(1.82g，66％產(chǎn)率)。
MSm/z 4501H NMR(CDCl3)d1.75-2.10(m，3H)，2.30(d，2H)，2.80(m，2H)，3.20(m，2H)，4.25(m，1H)，7.00-7.25(m，4H)。
實(shí)施例2連接尾基按以下步驟將尾基連接到所述首基上 烷基化的一般步驟在胺(1當(dāng)量)和三乙胺(1當(dāng)量)的二甲基甲酰胺溶液中一次性加入1當(dāng)量烷基溴或者烷基氯。攪拌混合物并在80℃加熱過夜。TLC指示反應(yīng)完成。通過加入水接著使用1N NaOH將pH調(diào)至10來終止反應(yīng)。用Et2O提取混合物2次。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法得到純產(chǎn)物。
還原性胺化的一般步驟在含甲醇的酮或醛(1當(dāng)量)、胺(1當(dāng)量)和乙酸(1當(dāng)量)的混合物中一次性加入氰基氫硼化鈉(1.4當(dāng)量)。在室溫將混合物攪拌過夜。TLC指示反應(yīng)完成。通過加入水接著使用1N NaOH將pH調(diào)至10來終止反應(yīng)。用Et2O提取混合物2次。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法得到純產(chǎn)物。
使用所述一般步驟通過連接所述尾基來制備以下化合物3-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮3-[1-(萘-1-基-甲基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮3-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮3-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮3-[1-(p-氰基芐基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮MSm/z 334.4(M+1)3-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮3-[1-[4，4-二-(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮MSm/z 463.6(M+1)。
3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮3-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮LC100％MSm/z 343.6(M+1)。
1H-NMR(CDCl3)d 1.25(m，2H)，1.40-1.7(m，17H)，2.10(m，4H)，3.10(m，2H)，4.20(m，1H)，7.10-7.20(4H)。
13C-NMR(CDCl3)d 26.02，26.87，27.55，29.27，31.23，35.31，53.39，53.70，66.28，110.45，110.51，122.45，123.96，130.45，143.08，154.51。
3-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮LC100％MS349.6(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)，2.00(b，2H)，2.10(b，1H)，2.40(m，4H)，2.90(m，5H)，3.10(m，2H)，4.20(m，1H)，7.10-7.30(m，8H)。
3-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮LC100％MS317.4(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.90(d，6H)，1.00(d，3H)，1.20(m，3H)，1.50-1.60(m，4H)，1.80(m，2H)，2.20-2.60(m，5H)，2.90(b，2H)，4.2(m，1H)，6.90-7.30(m，4H)。
3-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚-5-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮LC96.4％
1H-NMR(CDCl3)d 1.80(dd，2H)，2.00(dt，2H)，2.30(dq，2H)，2.80-2.95(m，4H)，4.01(s，1H)，4.05-4.22(m，3H)，7.05-7.25(m，12H)。
3-[1-(4-丙基-環(huán)己基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮MSm/z 343.03-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮LC97％MSm/z 313.41(M+1)1H-NMR(CDCl3)d0.90(m，1H)，1.30-2.50(m，17H)，3.20(m，2H)，4.3(m，1H)，6.90-7.30(m，4H)。
3-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮MSm/z 355.43-[1-(3，3-二甲基-1，5-二惡螺環(huán)[5.5]十一烷-9-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮MSm/z 401.33-[1-[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮MSm/z 343.03-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮LC100％MSm/z 335.4(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.90(m，1H)，2.40(m，2H)，2.50(m，2H)，2.90(m，2H)，3.10-3.40(m，6H)，4.20(m，1H)，7.10-7.30(m，8H)。
3-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮LC100％MSm/z 329.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.40-2.00(m，16H)，2.40-2.65(m，4H)，2.80(m，1H)，3.05(m，2H)，4.25(m，1H)，7.10-7.40(m，4H)。
通過類似技術(shù)可以合成本發(fā)明通式(I)或(IA)范圍內(nèi)的其它化合物。
實(shí)施例3使用以下檢測(cè)方法獲得在優(yōu)選化合物ORL1受體處的傷害感受肽(Nociceptin)親和力通過將細(xì)胞溶解在冰冷卻的低滲緩沖液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm平皿)，接著用組織磨碎器/聚四氟乙烯研杵進(jìn)行勻漿，制備來自表達(dá)人類阿片樣物質(zhì)受體樣的受體(ORL-1)的重組HEK-293細(xì)胞的膜(受體生物學(xué))。通過在4℃下以30,000x進(jìn)行離心15分鐘來收集膜，并將沉淀再懸浮在低滲緩沖液中，最終濃度為1-3mg/ml。使用BioRad蛋白質(zhì)檢測(cè)試劑，并以牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)確定蛋白質(zhì)濃度。將所述ORL-1受體膜的等分儲(chǔ)存在-80℃下。
如下所述進(jìn)行功能SGTPgS結(jié)合測(cè)定。通過繼續(xù)向冰上的結(jié)合緩沖液(100mMNaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.066mg/ml的ORL-1膜蛋白質(zhì)、10mg/ml皂角苷、3mM GDP和0.20nM[35S]GTPgS來制備ORL-1膜溶液。將制備的膜溶液(190ml/孔)轉(zhuǎn)移到96淺孔聚丙烯平板中，其中含有在DMSO中制得的10ml濃縮20x的激動(dòng)劑原液。平板在室溫下振動(dòng)溫育30分鐘。通過使用96-孔組織采集器(Brandel)在96孔Unifilter GF/B過濾板(Packard)上快速過濾來終止所述反應(yīng)，接著用200ml冰冷卻結(jié)合緩沖液(10mM Na2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)洗滌濾液三次。隨后在50℃下干燥所述過濾板2-3小時(shí)。加入50ml/孔閃爍混合試劑(scintillation cocktail)(BetaScint，Wallac)，平板在Packard Top-Count中以每孔1分鐘計(jì)數(shù)。
在GraphPad PRISMO，v3.0中使用符合函數(shù)的曲線來分析數(shù)據(jù)，結(jié)果列于下表1中
表1傷害感受肽親和力
實(shí)施例4合成取代的吲哚首基 步驟含500mL二氯乙烷的2(23.3g，0.25mol)、1(47.3g，0.25mol)、乙酸(15g，0.25mol)和分子篩(15g)的混合物中一次性加入三乙酸氫硼化鈉(74.2g，0.35mol)，并將混合物攪拌過夜。濾去分子篩，并加入1N NAOH(500mL)終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，并用EtOAc(2×300mL)提取水層。用K2CO3干燥混合的有機(jī)提取物，過濾并在真空下蒸發(fā)溶劑，得到褐色固體的粗產(chǎn)物3，它可以直接用于下一步。
化合物31H-NMR(CDCl3)d 1.50(m，2H)，2.05(m，2H)，2.20(bt，2H)，2.85(m，2H)，3.30(m，1H)，3.52(s，2H)，6.60(d，2H)，6.70(t，1H)，7.20(m，2H)，7.25-7.40(m，5H)。
在含500ml二氯甲烷的粗產(chǎn)物3(0.25mol，假設(shè)產(chǎn)率為100％)和DIEA(48.4g，0.38mol)的冰冷卻溶液中滴加氯乙酰基氯(42.4g，0.375mol)。加完之后，移開冰浴，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在真空中除去溶劑，殘留物溶于二氯甲烷中。使用飽和K2CO3水溶液洗滌有機(jī)相，并用K2CO3干燥，過濾并在真空中除去溶劑得到褐色膠，它可以通過二氧化硅凝膠柱進(jìn)行過濾，用10％ET3N、40％EtOAc和50％己烷的混合物洗脫?；旌纤x的級(jí)分并在真空中蒸發(fā)溶劑得到褐色固體，從EtOAc中進(jìn)一步結(jié)晶得到42.2g的產(chǎn)物4(49.2％，2步)。
化合物41H NMR(DMSO)d 1.22(m，2H)，1.70(b，2H)，2.00(t，2H)，2.80(b，2H)，3.40(s，2H)，3.80(s，2H)，4.40(m，1H)，7.15-7.30(m，7H)，7.45(m，3H)。
在燒瓶中通過快速攪拌來混合4(42.2g，0.12mol)和AlCl3(49.2g，0.369mol)的混合物。然后在130℃下的油浴中加熱混合物。在幾分鐘內(nèi)，所述固體熔解，變成黑色液體，并伴隨氣體產(chǎn)生。在加熱1小時(shí)之后，稍微冷卻反應(yīng)混合物，并在不動(dòng)的同時(shí)將其倒入含有500mL冰水的燒杯中。堿化所述溶液并用二氯甲烷提取。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并在真空中蒸發(fā)得到黑色油狀物，它可以通過二氧化硅凝膠柱進(jìn)行過濾用10％ET3N、40％EtOAc和50％己烷的混合物洗脫。混合所選的級(jí)分并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到紅色油狀物5，它可以固化形成淺色固體(22.0g，58.5％)。
化合物51H NMR(CDCl3)d 1.70(m，2H)，2.17(m，2H)，2.50(m，2H)，3.05(m，2H)，3.55(s，2H)，3.60(s，2H)，4.33(m，1H)，7.00-7.40(m，9H)。
在含35ml甲醇的產(chǎn)物5(16.0g，0.052mol)溶液中加入Pd(OH)2(4.0g)。在室溫下，50psi下氫化所得懸浮液12小時(shí)。并通過C鹽墊板過濾所述溶液，并使用甲醇(2×20mL)洗滌所述墊板。在真空中蒸發(fā)溶劑得到白色固體6(11.2g，100％)。
化合物6LC100％MSm/z 217(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.75(m，3H)，2.35(m 2H)，2.75(m，2H)，3.25(m，2H)，3.50(s，2H)，4.33(m，1H)，7.00-7.30(m，4H)
在含50mL二氯甲烷的產(chǎn)物6(8.0g，37.0毫摩爾)溶液中加入Et3N(4.07g，40.7毫摩爾)和BOC酐(8.87g，40.7毫摩爾)。攪拌3小時(shí)之后，加入飽和K2CO3水溶液，并分離層。用萃取水相。用二氯甲烷(2×50mL)提取水相。用K2CO3干燥混合的有機(jī)相，過濾并在真空中蒸發(fā)得到褐色油狀物，它可以通過二氧化硅凝膠柱進(jìn)行過濾用10％ET3N、40％EtOAc和50％己烷的混合物洗脫?；旌纤x的級(jí)分并在真空中蒸發(fā)溶劑得到乳白色固體7(8.50g，73％)。
化合物71H NMR(CDCl3)d 1.50(m，9H)，1.70(m 2H)，2.20-2.50(m，2H)，2.80-3.00(m，2H)，3.50(s，2H)，4.20-4.50(m，3H)，6.90-7.60(m，5H)。
在含150mL甲醇中的7(6.0g，19.0毫摩爾)和乙酸鈉(2.58g，19.0毫摩爾)混合物中加入乙醛(1.67g，38.0毫摩爾)。回流混合物2小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑得到黑色油狀物，它可以通過二氧化硅凝膠柱進(jìn)行過濾用10％ET3N、40％EtOAc和50％己烷的混合物洗脫?；旌纤x的級(jí)分并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到紅色油狀物8(5.90g，91％)。
化合物8LC比率為2∶1的兩種異構(gòu)體。
1H NMR(CDCl3)(兩種異構(gòu)體的混合物)d 1.50(m，9H)，1.70(m 2H)，2.20-2.50(m，6H)，2.60-3.00(m，2H)，4.20-4.50(m，3H)，6.90-7.60(m，5H)。
在含30％TFA/二氯甲烷(100mL)的產(chǎn)物8(5.90g，17.2毫摩爾)的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑，并在油狀殘留物中加入飽和K2CO3水溶液。用二氯甲烷(3×150mL)萃取所得混合物。用K2CO3干燥混合的有機(jī)提取物，過濾并在真空中蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。在二氧化硅凝膠上進(jìn)行色譜法，用10％Et3N、60％EtOAc和30％己烷的混合物洗脫，得到黃色泡沫9(E/Z異構(gòu)體)(3.60g，82％)。
化合物9LC比率為2∶1的兩種異構(gòu)體。
MSm/z 243.1(M+1)。
1H NMR(CDCl3)(兩種異構(gòu)體的混合物)d 0.85(m，1H)，1.50-2.00(m，4H)，2.20-2.50(m，5H)，2.60(m，1H)，3.10-3.50(m，2H)，4,30(m，1H)，6.90-7.60(m，5H)。
實(shí)施例5 在含150mL甲醇的5(5.50g，18毫摩爾)和乙酸鈉(2.45g，18毫摩爾)混合物中加入乙醛(1.58g，36毫摩爾)?；亓骰旌衔?小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑得到黑色油狀物，它可以通過二氧化硅凝膠柱進(jìn)行過濾用10％ET3N、40％EtOAc和50％己烷的混合物洗脫?；旌纤x的級(jí)分并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到紅色油狀物10(5.90g，98％)。
化合物10LC比率為2∶1的兩種異構(gòu)體。
MSm/z 333.2(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.70(m，2H)，2.17(m][2H)，2.30(d，3H)，2.50(m，2H)，3.05(m，2H)，3.55(s，2H)，4.33(m，1H)，7.00-7.40(m，9H)，7.6(d，1H)。
在含30ml甲醇的產(chǎn)物10(5.90g，17.7毫摩爾)溶液中加入Pd(OH)2(3.0g)。在室溫下，50psi下氫化所得懸浮液12小時(shí)。通過C鹽墊板過濾溶液，并使用甲醇(2×20mL)洗滌所述墊板。在真空中蒸發(fā)溶劑得到白色固體，它可以通過二氧化硅凝膠柱進(jìn)行過濾用10％甲醇和90％EtOAc的混合物洗脫來純化，得到灰白色固體11(2.02g，50％)。
化合物11LC97％MSm/z 245.2(M+1)1H NMR(CDCl3)d 0.85(t，3H)，1.26(m，2H)，2.00(m，2H)，2.43(m，2H)，2.90(m，2H)，3.3(m，2H)，3.4(m，1H)，4.4(m，1H)，7.05(m，1H)，7.15-7.30(m，3H)。
實(shí)施例6 步驟以制備6類似的方法制備化合物16。
化合物13LC89.4％MSm/z 281.2(M+1)1H-NMR(反式和順式的混合物)(CDCl3)d 0.95(m，3H)，1.50-2.75(m，5H)，2.80-3.20(m，1H)，3.50(m，2H)，3.60(次要)+3.70(主要)(兩個(gè)s，2H)，6.55-6.80(m，2H)，7.05-7.45(m，8H)。
化合物14MSm/z 357.2(M+1)1H-NMR(反式和順式的混合物)(CDCl3)d 1.10(m，3H)，1.40-4.20(m，11H)，4.40(m，1H)，7.05-7.50(m，10H)。
化合物15LC90.0％MSm/z 321.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.20(d，3H)，1.75(m，1H)，2.10(dt，1H)，2.25(b，1H)，2.30(dd，1H)，2.75(dd，1H)，3.05(m，1H)，3.20(m，1H)，3.50(m，4H)，4.10(m，1H)，6.99(m，2H)，7.23(m，3H)，7.37(m，4H)。
化合物16LC92.5％MSm/z 231.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d d 1.20(d，3H)，1.75(m，1H)，2.10(dt，1H)，2.25(b，1H)，2.30(dd，1H)，2.75(dd，1H)，3.05(m，1H)，3.20(m，1H)，3.50(m，2H)，4.10(m，1H)，6.99(m，2H)，7.23(m，3H)，7.37(m，4H)。
實(shí)施例7 步驟以制備11類似的方式制備化合物18。
化合物17MSm/z 347.3(M+1)化合物18LC82.6％MSm/z 259.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.80(t，3H)，1.20(d，3H)，2.00(m，2H)，2.30(m，1H)，2.65(m，1H)，2.82(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.32(m，1H)，3.45(m，1H)，3.65(m，1H)，3.75(m，1H)，4.25(m，1H)，6.90(d，1H)，7.05(t，1H)，7.25(m，2H)。
實(shí)施例8連接尾基按以下步驟將尾基連接到所述首基上 烷基化的一般步驟在胺(1當(dāng)量)和三乙胺(1當(dāng)量)的二甲基甲酰胺溶液中一次性加入1當(dāng)量烷基溴或者烷基氯。攪拌混合物并在80℃下加熱過夜。TLC指示反應(yīng)完成。通過加入水接著使用1N NaOH將pH調(diào)至10來終止反應(yīng)。用Et2O提取混合物2次。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法得到純產(chǎn)物。
還原性胺化的一般步驟在含甲醇的酮或醛(1當(dāng)量)、胺(1當(dāng)量)和乙酸(1當(dāng)量)的混合物中一次性加入氰基氫硼化鈉(1.4當(dāng)量)。在室溫將混合物攪拌過夜。TLC指示反應(yīng)完成。通過加入水接著使用1N NaOH將pH調(diào)至10來終止反應(yīng)。用Et2O提取混合物2次。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法得到純產(chǎn)物。
使用所述一般步驟通過連接所述尾基來制備以下化合物1-[1-(萘-1-基-甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 357.2(M+1)。
1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 357.3(M+1)。
1-[1-(對(duì)-苯基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 383.2(M+1)。
1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮
LC98.7％MSm/z 411.2(M+1)1H-NMR](CDCl3)d 1.65(bd，2H)，2.05(bt，2H)，2.30(m，4H)，2.45(m，2H)，3.02(bd，2H)，3.50(s，2H)，4.01(t，1H)，4.30(m，1H)，7.00(t，1H)，7.15-7.35(m，13H)。
1-[1-(對(duì)-氰基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 332.2(M+1)。
1-[1-(對(duì)-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 413.3(M+1)1-[1-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC100％MSm/z 347.5(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.70(m，3H)，2，10(m，1H)，2.40(m，4H)，2.90-3.00(m，5H)，3.10(m，2H)，3.60(s，2H)，4.3(m，1H)，7.00-7.30(m，8H)。
1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC100％MSm/z 315.4(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 0.90(m，6H)，1.00(m，3H)，1. 20(m，3H)，1.5-1.8(m，2H)，2.2-2.6(m，5H)，2.90(m，2H)，3.60(s，2H)，4.2(m，1H)，6.90-7.30(m，4H)。
1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC97％MSm/z 311.41(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 0.90(m，1H)，1.30-2.00(m，7H)，2.10-2.30(m，5H)，3.20(m，2H)，3.60(s，2H)，4.3(m，1H)，6.90-7.30(m，4H)。
1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC100％MSm/z 332.4(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.80(m，2H)，2,40(m，2H)，2.50(m，2H)，2.90(m，2H)，3.10-3,40(m，5H)，3.60(s，2H)，4.20(m，1H)，7.10-7.30(m，8H)。
1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC97％MSm/z 341.50(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.25(m，3H)，1-4-1.7(m，14H)，2.10(m，4H)，2.50(m，2H)，3.10(m，2H)，3.60(s，2H)，4.3(m，1H)，7.10-7.20(m，4H)；13C-NMR(CDCl3)d 23.07，26.04，26.89，27.56，28.63，31.27，32.00，35.30，36.33，46.63，50.65，54.06，66.47，110.90，122.17，124.90，125.26，127.94，144.25，175.31。
3-乙基-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 375.3(M+1)。
3-乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 369.2(M+1)。
3-乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC100％MSm/z 342.4(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 0.80(t，3H)，0.90(m，6H)，1.00(m，3H)，1.20(m，3H)，1.5-1.8(m，2H)，2.2-2.6(m，5H)，2.90(m，2H)，3.40(m，1H)，4.3(m，1H)，6.90-7.30(m，4H)。
3-乙基-1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC100％MSm/z 339.41(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 0.80(m，3H)，0.90(m，1H)，1.30-1.45(m，5H)，1.50-2.05(m，8H)，2.10(m，1H)，2.20(m，2H)，2.50(m，2H)，3.10(m，2H)，3.40(m，1H)，4.3(m，1H)，6.90-7.30(m，4H)。
3-乙基-1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 381.3(M+1)。
3-乙基-1-[1-[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 369.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.88(t，3H)，0.92(d，6H)，1.17(m，1H)，1.40(m，2H)，1.50-1.70(m，9H)，2.05(m，2H)，2.25(m，2H)，2.32-2.55(m，3H)，3.15(b，2H)，3.43(t，1H)，4.35(m，1H)，7.05(t，1H)，7.22(d，1H)，7.28(m，2H)。
3-乙基-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 361.2(M+1)。
3-乙基-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC97％MSm/z 369.50(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 0.80(t，3H)，1.25(m，3H)，1-4-1.7(m，14H)，2.10(m，6H)，2.50(m，2H)，3.10(m，2H)，3.40(m，1H)，4.3(m，1H)，7.10-7.20(m，4H)。
3-亞乙基-1-[1-(芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 333.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.70(m，2H)，2.15(dt，2H)，2.28(d，3H)，2.47(m，2H)，3.05(b，2H)，3.57(s，2H)，4.34(m，1H)，7.02(t，1H)，7.08-7.40(m，8H)，7.58(d，1H)。
3-亞乙基-1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 405.23-亞乙基-1-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC＞97％(兩種異構(gòu)體混合)。
MSm/z 437.5(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.70-1.80(m，3H)，2,10(m，2H)，2，.20-2.40(m，8H)，3.10(m，2H)，4.10(m，1H)，4.3(m，1H)，7.00-7.30(m，15H)。
3-亞乙基-1-[1-(對(duì)-氰基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC＞97％(兩種異構(gòu)體混合)。
MSm/z 358.5(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.80(m，4H)，2.10-2.60(m，5H)，3.10(m，2H)，3.70(s，2H)，4.3(m，1H)，6.90-7.60(m，8H)。
3-亞乙基-1-[1-(對(duì)-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮MSm/z 405.2。
3-亞乙基-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC＞97％(兩種異構(gòu)體混合)。
MSm/z 373.5(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.70-3.10(m，18H)，4.3(m，1H)，7.00-7.30(m，9H)。
3-亞乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC＞97％(兩種異構(gòu)體混合)。
MSm/z 367.5(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 0.90(m，1H)，1.30-2.00(m，7H)，2.10-2.30(m，5H)，3.20(m，2H)，3.60(s，2H)，4.3(m，1H)，6.90-7.30(m，5H)。
3-亞乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC＞97％(兩種異構(gòu)體混合)。
MSm/z 341.4(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 0.90-2.6(m，24H)，2.90(m，2H)，4.2(m，1H)，6.90-7.30(m，5H)。
3-亞乙基-1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC＞97％(兩種異構(gòu)體混合)。
MSm/z 337.41(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 0.90(m，1H)，1.30-2.50(m，17H)，3.10(m，2H)，4.3(m，1H)，6.90-7.30(m，5H)。
3-亞乙基-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC＞97％(兩種異構(gòu)體混合)。
MSm/z 359.4(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.80-3.10(m，17H)，4.20(m，1H)，7.10-7.30(m，9H)。
3-亞乙基-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC＞97％(兩種異構(gòu)體混合)。
MSm/z 367.50(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.25(m，3H)，1.4-1.7(m，21H)，2.10-2.50(m，2H)，3.10(m，2H)，4.3(m，1H)，6.90-7.60(m，5H)。
1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC100％MSm/z 425.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.20(d，3H)，1.69(bd，1H)，1.95(dt，1H)，2.13-2.30(m，5H)，2.72(bd，1H)，2.98(bd，1H)，3.15(dq，1H)，3.50(s，2H)，4.03(dt，1H)，4.12(t，1H)，6.94(d，1H)，7.00(t，1H)，7.10-7.30(m，12H)。
1-[1-(芐基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC100％MSm/z 321.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.20(d，3H)，1.70(m，1H)，2.10(dt，1H)，2.23(m，1H)，2.35(dd，1H)，2.78(d，1H)，3.05(m，1H)，3.20(dq，1H)，3.51(m，4H)，4.10(dt，1H)，7.00(m，2H)，7.25(m，3H)，7.38(m，4H)。
1-[1-(4-丙基-環(huán)己基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC96.2％MSm/z 355.2(M+1)
1H-NMR(CDCl3)d 0.85(m，3H)，1.15(m，3H)，1.22-1.85(m，13H)，2.05-2.90(m，6H)，2.95-3.20(m，2H)，3.50(s，2H)，4.05(m，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H)。
1-[1-(5-甲基己-2-基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC100％MSm/z 329.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.85(m，9H)，1.15(m，3H)，1.20-1.75(m，6H)，2.25(m，1H)，2.45-2.75(m，4H)，2.88(m，1H)，3.10(m，1H)，3.50(s，2H)，4.05(m，1H)，6.98(m，2H)，7.25(m，2H)。
1-[1-(十氫-2-萘基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC95.3％MSm/z 367.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.11(d，3H)，1.16-1.85(m，16H)，2.20(m，1H)，2.35(m，2H)，2.52(m，2H)，2.75(m，1H)，3.02(m，2H)，3.50(s，2H)，4.05(m，1H)，6.96(m，2H)，7.20(m，2H)。
1-[1-(4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC96.1％MSm/z 355.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.80(m，6H)，1.15(m，3H)，1.22-1.48(m，3H)，1.50-1.90(m，6H)，2.15-2.90(m，4H)，2.95-3.25(m，2H)，3.50(s，2H)，4.10(m，1H)，6.95(m，2H)，7.22(m，2H)。
1-[1-(環(huán)辛基甲基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC100％MSm/z 355.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.12(d，3H)，1.15-1.75(m，16H)，1.92-2.10(m，3H)，2.20(m，2H)，2.73(m，1H)，3.00(m，1H)，3.12(dq，1H)，3.50(s，2H)，4.05(dt，1H)，6.99(m，2H)，7.20(m，2H)。
3-乙基-1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC96.3％MSm/z 453.3(M+1)
1H-NMR(CDCl3)d(2t，3H)，1.18(d，3H)，1.70(m，1H)，1.90-2.05(m，3H)，2.12-2.30(m，5H)，7.73(m，1H)，2.97(bd，1H)，3.10-3.30(m，1H)，3.38(t，1H)，3.90-4.05(m，1H)，4.12(q，1H)，6.90-7.00(2d，1H)，7.02(t，1H)，7.12-7.32(m，12H)。
3-乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-L，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC93.2％MSm/z 383.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.75-0.95(m，6H)，1.05-1.20(m，5H)，1.20-1.35(m，4H)，1.35-1.75(m，6H)，1.75-1.90(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.15-2.45(m，3H)，2.55(d，0.5H)，2.75(d，0.5H)，2.95-3.15(m，2H)，3.38(t，1H)，3.90-4.10(m，1H)，6.90-7.05(2H)，7.20-7.25(m，2H)。
3-乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；LC92.3％MSm/z 357.4(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.75-0.95(m，10H)，1.10(d，3H)，1.15-1.40(m，3H)，1.40-1.75(m，4H)，1.97-2.10(m，2H)，2.20(m，1H)，2.43-2.75(m，4H)，2.80-2.95(m，1H)，3.00-3.25(m，1H)，3.40(t，1H)，3.90-4.10(m，1H)，6.90-7.05(m，2H)，7.25(m，2H)。
3-乙基-1-1-[4-(L-甲基乙基)環(huán)己基]-3-甲基-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC94.7％MSm/z 383.4(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.75-1.05(m，8H)，1.10-1.50(m，7H)，1.50-1.90(m，7H)，1.90-2.10(m，2H)，2.15-2.43(m，3H)，2.55(d，0.5H)，2.75(d，0.5H)，2.90-3.25(m，3H)，3.40(t，1H)，3.90-4.10(m，1H)，6.90-7.01(m，2H)，7.25(m，2H)。
3-乙基-1-[1-(十氫-2-萘基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮LC94.3％MSm/z 395.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.75-1.90(2t，3H)，1.10(d，3H)，1.15-1.90(m，15H)，2.00(m，2H)，2.20(bs，1H)，2.40(m，2H)，2.45-2.60(m，2H)，2.75(m，1H)，2.90-3.20(m，2H)，3.40(bs，1H)，3.90-4.15(m，1H)，6.90-7.05(m，2H)，7.25(m，2H)。
通過類似技術(shù)可以合成本發(fā)明通式(II)或(IIA)范圍內(nèi)的其它化合物。
實(shí)施例9使用以下檢測(cè)方法獲得在優(yōu)選化合物ORL1受體處的傷害感受肽親和力通過將細(xì)胞溶解在冰冷卻的低滲緩沖液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm平皿)，接著用組織磨碎器/聚四氟乙烯研杵進(jìn)行勻漿，制備來自表達(dá)人類阿片樣物質(zhì)受體樣受體(ORL-1)的重組HEK-293細(xì)胞的膜(受體生物學(xué))。通過在4℃下以30,000xg進(jìn)行離心15分鐘來收集膜，并將沉淀再懸浮在低滲緩沖液中，最終濃度為1-3mg/ml。使用BioRad蛋白質(zhì)檢測(cè)試劑，并以牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)確定蛋白質(zhì)濃度。將所述ORL-1受體膜的等分儲(chǔ)存在-80℃下。
如下所述進(jìn)行功能SGTPgS結(jié)合測(cè)定。通過繼續(xù)向冰上的結(jié)合緩沖液(100mMNaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.066mg/ml的ORL-1薄膜蛋白質(zhì)、10mg/ml皂角苷、3mM GDP和0.20nM[35S]GTPgS來制備ORL-1膜溶液。將制備的膜溶液(190ml/孔)轉(zhuǎn)移到96淺孔聚丙烯平板中，其中含有在DMSO中制得的10ml濃縮20x的激動(dòng)劑原液。平板在室溫下振動(dòng)溫育30分鐘。通過使用96-孔組織采集器(Brandel)在96孔Unifilter GF/B過濾板(Packard)上快速過濾來終止所述反應(yīng)，接著用200ml冰冷卻結(jié)合緩沖液(10mM Na2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)洗滌濾液三次。隨后在50℃下干燥所述過濾板2-3小時(shí)。加入50ml/孔閃爍混合試劑(BetaScint，Wallac)，平板在Packard Top-Count中以每孔1分鐘計(jì)數(shù)。
在GraphPad PRISMO，v3.0中使用符合函數(shù)的曲線來分析數(shù)據(jù)，結(jié)果列于下表2中
表2傷害感受肽親和力
實(shí)施例10合成某些首基
流程1步驟在含500ml二氯乙烷的4(21.6g，0.2摩爾)、5(15.6g，0.1摩爾)、乙酸(6g，0.1摩爾)混合物中一次性加入29.7g三乙酸基氫硼化鈉(0.14mol，1.4當(dāng)量)。在30分鐘到1小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生氣體。攪拌混合物過夜。TLC指示反應(yīng)完成。并加入1N NaOH(500ml)終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，并用EtOAc(300ml×2)萃取所述水層。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑得到紅色油狀物，上柱過濾(5％Et3N、25％EtOAc和70％己烷)，得到14g呈白色固體的產(chǎn)物6(54％)。
化合物6MSm/z 249.3(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.50-1.90(m，6H)，2.05(m，2H)，3.30(m，4H)，3.95(S，4H)，6.60-6.80(m，4H)。
在含50ml乙腈的13.5g 6(54.4毫摩爾)的溶液中一次性加入11.02g羰基二咪唑。攪拌混合物過夜。過濾從溶液中沉淀出的固體，并用水和TBME洗滌得到7.5g產(chǎn)物。蒸發(fā)過濾液，并將原料溶于EtOAc中，用水和飽和碳酸鉀溶液洗滌。用碳酸鉀干燥所述有機(jī)物。蒸發(fā)溶劑得到第二批粉紅色的固體，上柱過濾(10％Et3N、40％EtOAc和50％己烷)，得到另外4.5g產(chǎn)物7(81％，混合)。
化合物7MSm/z 274.7(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.50-1.90(m，7H)，2.50(m，2H)，4.00(m，4H)，4.50(m，1H)，7.10(m，3H)，7.25(m，1H)。
在回流下攪拌7(7.5g，27.4毫摩爾)和8.26g PPTS在50ml丙酮和H2O(10∶1)中的混合物過夜。將混合物冷卻到室溫，并蒸發(fā)丙酮。在所述混合物中加入水來引發(fā)結(jié)晶，得到3g產(chǎn)物8(47.4％)。
化合物8MSm/z 231(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 2.20(m，2H)，2.60(m，2H)，4.50(m，1H)，7.10(m，4H)，9.5(br，1H)。
將10.3g三乙酸基氫硼化鈉(47.1毫摩爾，1.4當(dāng)量)一次性加入含150ml二氯乙烷的8(7.75g，33.65毫摩爾)、芐胺(3.61g，33.65毫摩爾)和乙酸(2.0g，33.65毫摩爾)的混合物中。在30分鐘到1小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生氣體。攪拌混合物過夜。TLC指示反應(yīng)完成。并加入1N NaOH(500ml)終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，并用EtOAc(300ml×2)萃取水層。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑得到褐色固體，上柱過濾(從5％Et3N、25％EtOAc和70％己烷到10％Et3N、40％EtOAc和50％己烷)，得到4.7g呈白色固體的產(chǎn)物10(53.4％)和呈白色固體的3.01g產(chǎn)物9(34.2％)。
化合物9MSm/z 322(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.40(m，2H)，1.80-2.35(m，6H)，2.70(m，1H)，3.86(s，2H)，4.30(m，1H)，7.10-7.50(m，9H)，9.6(br，1H)。
化合物10MSm/z 322(M+1)1H NMR(CDCl3)d 1.60(m，4H)，1.90(m，2H)，2.60(m，2H)，3,10(m，1H)，3.84(s，2H)，4.50(m，1H)，7.10-7.50(m，9H)，9.6(br，1H)。
將2g Pd(OH)2加入含有4.7g化合物10的30ml甲醇溶液中。在室溫下，50psi下氫化所得的懸浮液。TLC指示所述反應(yīng)過夜完成。通過C鹽墊板來過濾溶液，除去催化劑。用甲醇(20ml)洗滌所述C鹽兩次。混合有機(jī)物，并除去溶劑得到白色固體，通過色譜法進(jìn)行純化(10％MeOH、90％EtOAc)，得到灰白色產(chǎn)物11(1.79g，50.7％)。
化合物11MSm/z 232(M+1)，1H NMR(CDCl3)d 1.50-1.85(m，8H)，2.60(m，2H)，4.30(m，1H)，7.10(m，3H)，7.30(m，1H)。
將2.2g三乙酸基氫硼化鈉(10.36毫摩爾，1.4當(dāng)量)一次性加入含50ml二氯乙烷的11(1.7g，7.4毫摩爾)、乙醛(0.33g，7.4毫摩爾)混合物中。在30分鐘到1小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生氣體。攪拌混合物過夜。TLC指示反應(yīng)完成。并加入1N NaOH(500ml)終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，并用EtOAc(300ml×2)萃取所述水層。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑得到褐色油狀物，通過色譜法純化(10％Et3N、40％EtOAc和50％己烷)，得到1.5g呈粘稠油狀物的產(chǎn)物2，將其從TBME中重結(jié)晶，得到白色固體(78％)。
化合物2MSm/z 259.7(M+1)1H NMR(CDCl3)d 1.15(t，3H)，1.50-1.95(m，6H)，2.40-2.75(m，4H)，2.95(m，1H)，4.35(m；1H)，7.10(m，3H)，7.35(m，1H)。
將1.5g PD(OH)2加入含有3.01g化合物9的30ml甲醇溶液中。在室溫下，50psi下氫化所得的懸浮液。TLC指示所述反應(yīng)過夜完成。通過C鹽墊板來過濾溶液，除去催化劑。用甲醇(20ml)洗滌所述C鹽兩次?；旌嫌袡C(jī)物，并除去溶劑得到白色固體，通過色譜法進(jìn)行純化(10％MeOH、90％EtOAc)，得到灰白色產(chǎn)物1(1.68g，77.4％)。
化合物1MSm/z 232(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.50(m，2H)，1.90-2.35(m，6H)，3.00(m，LH)，4.30(m，1H)，7.10-7.30(m，4H)。
反應(yīng)途徑2 步驟通過THF洗滌約2.5g的NaH兩次，懸浮在100ml DMF中，然后將8.15g的產(chǎn)物7(38毫摩爾)加入所述混合物中。產(chǎn)生氣體，5分鐘之后，加入7.13g乙基碘(45.7毫摩爾)。攪拌混合物過夜。LC/MS指示原料被完全消耗。冷卻所述反應(yīng)，并往混合物中加入水，所述產(chǎn)物從溶液中沉淀出。通過過濾收集結(jié)晶，得到9.7g產(chǎn)物12(84.7％)。
化合物12MSm/z 303.3(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.30(T，3H)，1.70-1.90(m，6H)，2.50(m，2H)，3.85-4.00(m，6H)，4.50(m，1H)，7.05(m，3H)，7.25(m，1H)。
將含50ml丙酮和H2O(10∶1)的12(9.7g，32.2毫摩爾)和9.72g PPTS混合物回流過夜。將所述混合物冷卻至室溫，并蒸發(fā)丙酮。在所述混合物中加入水來引發(fā)結(jié)晶，得到6.85g產(chǎn)物13(82.3％)。
化合物13MSm/z[259(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.35(t，3H)，2.20(m，2H)，2.60(m，6H)，3.95(q，2H)，4.85(m，1H)，7.10(m，4H)。
將7.86g of三乙酸基氫硼化鈉(37.1毫摩爾，1.4當(dāng)量)一次性加入含150ml二氯乙烷的13(6.85g，26.5毫摩爾)、芐胺(2.84g，26.5毫摩爾)、乙酸(1.59g，26.5毫摩爾)混合物中。在30分鐘到1小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生氣體。攪拌混合物過夜。TLC指示反應(yīng)完成。加入1N NaOH(500ml)終止反應(yīng)。分離有機(jī)層，并用EtOAc(300ml×2)萃取所述水層。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑得到褐色固體，上柱過濾(從5％Et3N，25％EtOAc和70％己烷到10％Et3N、40％EtOAc和50％己烷)，得到1.52g呈白色固體的產(chǎn)物14，和1.08g呈白色固體的產(chǎn)物15。
化合物14MSm/z 350(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.35(t，3H)，1.50(m，2H)，1.65(m，4H)，1.95，(m，2H)，2.60(m，2H)，3，02(m，1H)，3.83(s，2H)，3.95(ddd，2H)，4.45(m，1H)，7.00-7.50(m，9H)。
化合物15MSm/z 350(M+1)1H NMR(CDCl3)d 1.35(m，5H)，1.90(m，2H)，2.10-2.35(m，4H)，2.70(m，1H)，3.83(s，2H)，3.95(ddd，2H)，4.40(m，1H)，7.00-7.50(m，9H)。
將0.3g PD(OH)2加入含有0.5g化合物14的20ml甲醇中。在室溫下，50psi下氫化所得的懸浮液12小時(shí)。TLC指示所述反應(yīng)過夜完成。通過C鹽墊板來過濾所述溶液，除去所述催化劑。用甲醇(20ml)洗滌所述C鹽兩次?；旌纤鲇袡C(jī)物，并除去溶劑得到白色固體，通過色譜法進(jìn)行純化(10％MeOH、90％EtOAc)，得到灰白色產(chǎn)物3(300mg，50％)。
化合物3MSm/z 232(M+1)。
1H NMR(CDCl3)d 1.35(t，3H)，1.50-1.85(m，8H)；2.60(m，2H)，3.20(m，1H)，3.95(ddd，2H)，4.30(m，1H)，7.10.(m，3H)，7.30(m，1H)。
實(shí)施例11連接尾基按以下步驟將尾基連接到首基上 烷化的一般步驟在胺(1當(dāng)量)和三乙胺(1當(dāng)量)的二甲基甲酰胺溶液中一次性加入1當(dāng)量烷基溴或者烷基氯。攪拌混合物并在80℃下加熱過夜。TLC指示所述反應(yīng)完成。通過加入水接著使用1N NaOH將pH調(diào)至10來終止反應(yīng)。用Et2O提取混合物2次。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法得到純產(chǎn)物。
還原性胺化的一般步驟在含甲醇中的酮或醛(1當(dāng)量)、胺(1當(dāng)量)和乙酸(1當(dāng)量)的混合物中一次性加入氰基氫硼化鈉(1.4當(dāng)量)。在室溫將混合物攪拌過夜。TLC指示所述反應(yīng)完成。通過加入水接著使用1N NaOH將pH調(diào)至10來終止反應(yīng)。用Et2O提取混合物2次。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法得到純產(chǎn)物。
使用所述一般步驟通過連接所述尾基來制備以下化合物1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[4-[(萘-2-基-甲基)乙基氨基]-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮MSm/z 400.2(M+1)1-[4-(莰-2-基氨基)-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮MSm/z 326.3(M+1)1-[4-[[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]氨基]-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮MSm/z 356.4(M+1)1-[4-[(十氫-2-萘基)氨基]-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮MSm/z 368.2(M+1)1-[4-(乙基氨基)-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮1-[4-[(茚-2-基)芐基氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮MSm/z 466.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.30(t，3H)，1.50-1.75(m，2H)，1.90(b，2H)，2.02(b，2H)，2.20(m，2H)，2.80(m，1H)，2.99(m，4H)，3.75(s，2H)，3.90(m，3H)，4.25(m，1H)，6.95-7.45(m，13H)。
1-[4-[(環(huán)辛基甲基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC99％MSm/z 384.51H NMR(CDCl3)d1.40-1.90(m，24H)，2.30(m，2H)，2.50(m，2H)，2.90(m，1H)，3.90(ddd，2H)，4.20(m，1H)，7.10(m，3H)，7.30(m，1H)。
1-[4-[(萘-2-基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC97％MSm/z 3991H NMR(CDCl3)d 1.50(t，3H)，1.80(m，5H)，2.0(m，2H)，2.70(m，2H)，3.10(m，1H)，3.90(m，2H)，4.0(m，2H)，4.40(m，1H)，7.10(m，3H)，7.50(m，4H)，7.90(m，4H)。
1-[4-[(對(duì)芐氧基芐基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC97％MSm/z 4551H NMR(CDCl3)d 1.40(t，3H)，1.70(m，2H)，1.90(m，3H)，2.60(m，4H)，3.10(m，IH)，3.80(s，2H)，4.0(m，2H)，4.50(m，1H)，5.10(s，2H)，7.10(m，6H)，7.50(m，6H)，7.90(m，1H)。
1-[4-[(環(huán)辛基甲基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC99％MSm/z 3691H NMR(CDCl3)d1.40(t，3H)，1.70(m，5H)，1.90(m，12H)，2.10(m，3H)，2.40(m，2H)，2.50(d，2H)，3.30(m，1H)，3.90(m，2H)，4.20(m，1H)，7.10(m，1H)，7.30(m，3H)。
1-[4-[(十氫-2-萘基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC99％MSm/z 3951H NMR(CDCl3)d1.40(t，3H)，1.70(m，3H)，1.80(m，3H)，1.90(m，12H)，2.20(m，2H)，2.30(m，3H)，2.50(q，2H)，3.10(m，1H)，3.90(m，2H)，4.20(m，LH)，4.30(m，1H)，7.0(m，1H)，7.30(m，3H)。
1-[4-[(對(duì)-苯基芐基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC100％MSm/z 440.8(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 1.75(m，2H)，2.00(m，2H)，2.40-2.55(m，4H)，3.35-3.52(m，2H)，4.35(s，2H)，7.40(m，2H)，7.59(t，2H)，7.60-7.72(m，6H)，7.78(d，2H)。
1-[4-[[(1，2，3，4-四氫萘基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲酰基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC93.9％MSm/z 405.7(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 1.70(m，2H)，1.85(m，1H)，2.02(m，2H)，2.39(b，3H)，2.50(m，2H)，2.90(m，1H)，3.00(b，2H)，3.35(m，1H)，3.60(m，1H)，3.72(b，1H)，4.35(m，1H)，7.15(b，4H)，7.40(d，1H)，7.60(s，1H)，7.65(d，1H)。
1-[4-[(4-丙基-環(huán)己基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC100％MSm/z 399.6(M+1)
1H-NMR(MeOH-d4)d 0.95(t，3H)，1.10(m，1H)，1.20-1.60(m，6H)，1.70(b，5H)，1.80-2.00(m，4H)，2.10(m，1H)，2.30(b，2H)，2.45(m，2H)，3.25(m，1H)，3.50(m，1H)，4.40(m，1H)，7.40(d，1H)，7.60(s，1H)，7.65(d，1H)。
1-[4-[(5-甲基己-2-基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC100％MSm/z 373.5(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 0.95(d，6H)，1.25-1.40(m，5H)，1.50-1.75(m，4H)，1.85(m，1H)，1.95(B，2H)，2.30(m，2H)，2.40-2.55(m，2H)，3.35-3.55(m，2H)，4.38(m，1H)，7.40(d，1H)，7.60(s，1H)，7.70(d，1H)。
1-[4-[(十氫-2-萘基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲酰基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC100％MSm/z 411.7(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 0.90-2.10(m，18H)，2.10-2.50(m，SH)，2.82(m，1H)，3.50(m，2H)，4.35(m，1H)，7.42(d，1H)，7.60(s，1H)，7.70(d，1H)。
1-[4-(環(huán)辛基氨基)-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC95.4％MSm/z 385.7(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 1.50-2.10(m，13H)，2.30(m，2H)，2.40-2.52(m，3H)，2.80-2.95(m，3H)，3.45(m，2H)，3.70(m，1H)，4.38(m，1H)，7.40(d，1H)，7.63(s，1H)，7.70(d，1H)。
1-[4-[(茚-2-基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC100％MSm/z 391.6(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 1.70(m，2H)，2.00(m，2H)，2.40-2.60(m，4H)，3.10-3.20(m，2H)，3.50(m，3H)，4.30-4.45(m，2H)，7.25(m，2H)，7.35(m，2H)，7.42(d，1H)，7.60(s，1H)，7.72(d，1H)。
1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC100％MSm/z 399.5(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 1.40-1.85(m，15H)，2.00(m，4H)，2.25-2.50(m，4H)，2.93(d，2H)，3.30(m，1H)，4.30(m，1H)，7.36(d，1H)，7.60(s，1H)，7.65(d，1H)。
1-[4-[(4-苯基-環(huán)己基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC100％MSm/z 433.7(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 1.65(m，2H)，1.85-2.20(m，8H)，2.25-2.50(m，5H)，3.90(m，1H)，3.50(m，2H)，3.58(m，1H)，4.30(m，1H)，7.15-7.40(m，6H)，7.60(s，1H)，7.65(d，1H)。
1-[4-(二芐基氨基)-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC100％MSm/z 455.6(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 2.00-2.25(m，4H)，2.40(m，4H)，3.52(m，2H)，4.25-4.65(m，4H)，7.30(d，1H)，7.45-7.58(m，10H)，7.60(s，1H)，7.65(d，1H)。
1-[4-[(5-甲基己-2-基)氨基]-環(huán)己基]-7-氨基甲酰-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮LC99.1％MSm/z 373.3(M+1)1H-NMR(MeOH-d4)d 0.95(d，6H)，1.30(d，3H)，1.45-1.68(m，5H)，1.75(m，1H)，2.00(m，2H)，2.18-2.32(m，3H)，2.60(m，2H)，3.20-3.40(m，2H)，4.30(m，1H)，7.05-7.20(m，3H)。
通過類似技術(shù)可以合成本發(fā)明通式(III)或(IIIA)范圍內(nèi)的其它化合物。
實(shí)施例12使用以下檢測(cè)方法獲得在優(yōu)選化合物ORL1受體處的傷害感受肽親和力通過將細(xì)胞溶解在冰冷卻的低滲緩沖液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm平皿)，接著用組織磨碎器/聚四氟乙烯研杵進(jìn)行勻漿，制備來自表達(dá)人類阿片樣物質(zhì)受體樣受體(ORL-1)的重組HEK-293細(xì)胞的膜(受體生物學(xué))。通過在4℃下以30,000xg進(jìn)行離心15分鐘來收集膜，并將沉淀再懸浮在低滲緩沖液中，最終濃度為1-3mg/ml。使用BioRad蛋白質(zhì)檢測(cè)試劑，并以牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)確定蛋白質(zhì)濃度。將所述ORL-1受體膜的等分儲(chǔ)存在-80℃下。
如下所述進(jìn)行功能SGTPgS結(jié)合測(cè)定。通過繼續(xù)向冰上的結(jié)合緩沖液(100mMNaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.066mg/ml的ORL-1膜蛋白質(zhì)、10mg/ml皂角苷、3mM GDP和0.20nM[35S]GTPgS來制備ORL-1膜溶液。將制備的膜溶液(190ml/孔)轉(zhuǎn)移到96淺孔聚丙烯平板中，其中含有在DMSO中制得的10ml濃縮20x的激動(dòng)劑原液平板。在室溫下振動(dòng)溫育30分鐘。通過使用96-孔組織采集器(Brandel)在96孔Unifilter GF/B過濾平板(Packard)上快速過濾來終止所述反應(yīng)，接著用200ml冰冷卻結(jié)合緩沖液(10mM Na2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)洗滌三次。隨后在50℃下干燥所述過濾板2-3小時(shí)。加入50ml/孔閃爍混合試劑(BetaScinit，Wallac)，平板在Packard Top-Count中以每孔1分鐘計(jì)數(shù)。
在GraphPad PRISMO，v3.0中使用符合函數(shù)的曲線來分析數(shù)據(jù)，將結(jié)果列于下表1中表3傷害感受肽親和力
實(shí)施例13合成取代的苯并咪唑首基
步驟用干燥的戊烷洗滌60％懸浮在礦物油中的氫化鈉(0.67g，16.7毫摩爾)，然后在N2下懸浮在80ml干燥的THF中。加入化合物1(歐洲專利0029707)(3.80g，11.1毫摩爾)，在室溫下攪拌所述混合物15分鐘，然后加溫至50℃。加入乙基溴(1.06mL，13.3毫摩爾)，并在50℃下攪拌所得混合物18小時(shí)。TLC(SiO2，CH2CL2∶MeOH96∶4)表明所述反應(yīng)完成約40％。加入氫化鈉(0.67g)和乙基溴(1.06ml)。在50℃再加熱24小時(shí)之后，所述反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入水來終止反應(yīng)。分離各層，并用乙酸乙酯(1x)萃取水層。用碳酸氫鈉水溶液(1x)洗滌所述混合的有機(jī)提取物，并用MgSO4干燥，蒸發(fā)所述溶劑來制得呈黃色固體的粗產(chǎn)物。用二乙醚研磨，得到呈白色固體的純產(chǎn)物2(3.38g，82％)。
1H-NMR(CDCl3)d 1.45-1.55(m，12H)，1.82(bs，2H)，2.30(m，2H)，2.87(m，2H)，4.30(bs，2H)，4.41(q，2H)，4.82(m，1H)，7.10-7.30(m，4H)。
將25mL乙酸乙酯和濃HCl的1∶1混合物加入含10ml乙酸乙酯的2(3.60g，9.74毫摩爾)的溶液中。在室溫下劇烈攪拌所述混合物2小時(shí)。并蒸干。使用50mL甲醇和氨水10∶1的混合物中和所述殘留物，再次蒸干。將所述殘留物懸浮在100mL MeOH和CH2CL2的1∶1混合物中，過濾并將所述過濾液蒸干，留下灰白色固體。使用CH2CL2∶MeOH∶NH3(300∶10∶1)進(jìn)行洗脫，在二氧化硅凝膠上進(jìn)行急驟層析，得到呈白色結(jié)晶固體的純產(chǎn)物3(1.98g，76％)。
1H-NMR(CDCl3)d 1.45(t，3H)，1.82(bs，2H)，2.33(m，2H)，2.80(m，2H)，4.40(q，2H)，4.80(m，1H)，7.10-7.30(m，3H)，7.45(d，1H)。
實(shí)施例14連接尾基按以下步驟將尾基連接到首基上 烷化的一般步驟在胺(1當(dāng)量)和三乙胺(1當(dāng)量)的二甲基甲酰胺溶液中一次性加入1當(dāng)量烷基溴或者烷基氯。攪拌混合物并在80℃下加熱過夜。TLC指示所述反應(yīng)完成。通過加入水接著使用1N NaOH將pH調(diào)至10來終止反應(yīng)。用Et2O提取混合物2次。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法得到純產(chǎn)物。
還原性胺化的一般步驟在含甲醇的酮或醛(1當(dāng)量)、胺(1當(dāng)量)和乙酸(1當(dāng)量)的混合物中一次性加入氰基氫硼化鈉(1.4當(dāng)量)。在室溫將混合物攪拌過夜TLC指示所述反應(yīng)完成。通過加入水接著使用1N NaOH將pH調(diào)至10來終止反應(yīng)。用Et2O提取混合物2次。用碳酸鉀干燥混合的有機(jī)提取物，并蒸發(fā)溶劑，之后使用色譜法得到純產(chǎn)物。
使用所述一般步驟通過連接所述尾基來制備以下化合物2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(對(duì)-苯基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑1H-NMR(CDCl3)d1.50(t，3H)，1.88(m，2H)，2.28(m，2H)，2.62(m，2H)，3.12(m，2H)，3.65(s，2H)，4.48(q，2H)，4.80(m，1H)，7.15-7.70(m，13H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(對(duì)-芐氧基芐基)-4-哌啶基]1，3-二氫-2H-苯并咪唑
LC96.5％MSm/z 466.5(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.55(t，3H)，1.82(m，2H)，2.25(m，2H)，2.50(m，2H)，3.10(m，2H)，3.55(s，2H)，4.48(q，2H)，4.78(m，1H)，5.20(s，2H)，7.00(d，2H)，7.15-7.65(m，11H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC93.9％MSm/z1H-NMR(CDCl3)d 1.55(t，3H)，1.80(m，2H)，2.30(t，2H)，2.52(m，2H)，3.18(bd，2H)，3.78(s，2H)，4.50(q，2H)，4.80(m，1H)，7.20-7.90(m，11H).。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-]苯并咪唑MSm/z 394.4(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.90-2.28(m，21H)，3.10(m，4H)，3.62(m，2H)，4.42(q.[2H)，5.[15(m，1H)，7.20(d，1H)，7.30(m，1H)，7.50(t，1H)，7.80(b，1H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-]苯并咪唑LC100％MSm/z 394.5(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.90(d，3H)，0.98(d，3H)，1.15-2.35(m，14H)，3.10(m，5H)，3.70(m，2H)，3.92(bs，1H)，4.40(q，2H)，5.20(m，1H)，7.20(d，1H)，7.38(d，1H)，7.52(t，1H)，7.80(m，1H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC93.9％MSm/z 406.6(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.25-2.35(m，24H)，1.15(m，4H)，3.60(m，2H)，4.40(m，2H)，4.20(m，1H)，7.20-7.80(m，4H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC100％MSm/z 380.3(M+1)
1H-NMR(CDCl3)d 1.50-1.80(m，13H)，1.90(m，2H)，2.10(m，4H)，3.05(m，3H)，3.30(m，1H)，3.45(m，2H)，3.90(m，1H)，4.42(q，2H)，5.15(m，1H)，7.20(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(m，1H)，7.78(m，1H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚-5-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC94.5％MSm/z 462.2(M+1)1H-NMR](CDCl3)d 1.40(t，3H)，1.70(bs，2H)，2.01(m，2H)，2.28(m，2H)，2.80(m，4H)，3.95(s，1H)，4.02(m，2H)，4.32(q，2H)，4.65(m，1H)，7.00-7.32(m，12H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑MSm/z 464.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.40(t，3H)，1.73(bs，2H)，2.09(m，2H)，2.18-2.45(m，6H)，2.98(B，2H)，3.93(t，1H)，4.35(q，2H)，4.63(m，1H)，7.10-7.30(m，13H)，7.40(d，1H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(1，2，3，4-四氫萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC94.0％MSm/z 400.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.30-1.70(m，6H)，1.85(m，2H)，2.05(m，1H)，2.45(m，3H)，2.85(m，4H)，3.[10](m，2H)，4.35(q，2H)，4.71(m，1H)，7.00-7.60(m，8H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC94.9％MSm/z 368.3(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 0.85(d，6H)，0.95(d，3H)，1.12-1.65(m，8H)，1.80(m，2H)，2.27-2.60(m，5H)，2.85(m，2H)，4.38(m，2H)，4.62(m，1H)，7.08-7.30(m，3H)，7.45(m，1H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑
LC99.2％MSm/z 364.7(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.10-2.10(m，13H)，2.35(m，1H)，2.50-2.70(m，3H)，2.70-2.90(m，3H)，3.50(m，2H)，4.50(q，2H)，4.80(m，1H)，7.35(m，2H)，7.48(m，1H)，7.75(m，1H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC92.1％MSm/z 386.2(M+1)1H-NMR(CDCl3)d 1.42(t，3H)，1.82(m，2H)，2.21(m，2H)，2.43(m，2H)，2.88(m，2H)，3.02-3.19(m，4H)，3.23(m，1H)，4.38(q，2H)，4.80(m，1H)，7.08-7.30(m，7H)，7.45(D，1H)。
2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC100％MSm/z 394.7(M+1)1H-NMR(MeOH)d 1.35-2.00(m，20H)，2.60-2.85(m，6H)，3.40(m，2H)，2.52(q，2H)，4.90(m，1H)，7.35(m，2H)，7.48(m，1H)，7.70(m，1H)。
2-氰基亞氨基-3-(2-羥基)乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC100％MSm/z 396.3(M+1)1H-NMR(DMSO)7.52(dt，1H)，7.45(dt，1H)，7.21(m，2H)，4.97(t，1H)，4.55(m，1H)，4.38(t，2H)，3.76(q，2H)，2.88(m，2H)，2.61(bt，1H)，2.33(m，4H)，1.76-1.37(m，16H)。
2-氰基亞氨基-3-甲氧羰基甲基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC98.3％MSm/z 424.2(M+1)1H-NNIR(DMSO)7.56(dd，1H)，7.51(dd，1H)，7.[25(m，2H)，5.26(s，2H)，4.56(m，1H)，3.72(s，3H)，3.34(m，2H)，2.78(m，2H)，2.62(bt，1H)，2.32(m，4H)，1.80-1.35(m，16H)。
2-氰基亞氨基-3-氰基甲基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC100％MSm/z 391.2(M+1)1H-NMR(DMSO)7.60(m，2H)，7.31(m，2H)，5.48(s，2H)，4.77 9m，1H)，3.33(d，2H)，2.88(m，2H)，2.62(bt，1H)，2.33(m，4H)，1.86-1.37(m，16H)。
2-氰基亞氨基-3-丁基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC95.4％MSm/z 352.2(M+1)1H-NMR(DMSO)7.58(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.24(m，2H)，6.55(s，2H)，4.59(m，LH)，4.34(t，2H)，2.97(m，2H)，2.80(m，1H)，2.55(m，2H)，2.38(m，2H)，1.80-1.30(m，18H)，0.90(t，3H)。
2-氰基亞氨基-3-(2-甲烷磺酰胺)乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-]苯并咪唑LC100％MSm/z 473.2(M+1)1H-NMR(DMSO)7.53(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.23(m，2H)，4.60(m，1H)，4.35(t，2H)，3.37(t，2H)，2.87(m，2H)，2.82(s，3H)，2.60(bt，1H)，2.31(m，4H)，1.76-1.37(m，15H)。
2-氰基亞氨基-3-乙酰氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC100％MSm/z 409.2(M+1)1H-NMR(DMSO)7.75(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.37(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.20(m，2H)，4.96(s，2H)，4.55(m，1H)，3.33(d，2H)，2.88(m，2H)，2.62(bt，1H)，2.30(m，4H)，1.80-1.37(m，15H)。
2-氰基亞氨基-3-羧基甲基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑LC97.5％MSm/z 409.9(M+1)1H-NMR(DMSO)7.45(dd，1H)，7.14(m，3H)，4.57(s，2H)，4.50(m，1H)，2.87(m，2H)，2.61(bt，1H)，2.33(m，4H)，1.75-1.37(m，15H)。
2-氰基亞氨基-3-(2-二甲基氨基)乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-]苯并咪唑LC100％MSm/z 423.3(M+1)1H-NMR(DMSO)7.60-6.96(m，4H)，6.54(2H，s)，4.65(m，1H)，4.40(t，2H)，3.90(t，2H)，3.05(m，4H)，2.90(m，1H)，2.63(m，3H)，2.56-2.37(m，4H)，1.85-1.35(m，15H)。
2-氰基亞氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-3-羥基甲基-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑2-氰基亞氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-7-氮雜苯并咪唑；2-氰基亞氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-2，6-乙醇-4-酮-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑通過類似技術(shù)可以合成本發(fā)明通式(IV)或(IVA)范圍內(nèi)的其它化合物。
實(shí)施例15使用以下檢測(cè)方法獲得在優(yōu)選化合物ORL1受體處的傷害感受肽親和力通過將細(xì)胞溶解在冰冷卻的低滲緩沖液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10ml/10cm平皿)，接著用組織磨碎器/聚四氟乙烯研杵進(jìn)行勻漿，制備來自表達(dá)人類阿片樣物質(zhì)受體樣受體(ORL-1)的重組HEK-293細(xì)胞的膜(受體生物學(xué))。通過在4℃下以30,000xg進(jìn)行離心15分鐘來收集膜，并將小丸再懸浮在低滲緩沖液中，最終濃度為1-3mg/ml。使用BioRad蛋白質(zhì)檢測(cè)試劑，并以牛血清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)確定蛋白質(zhì)濃度。將所述ORL-1受體膜的等分儲(chǔ)存在-80℃下。
如下所述進(jìn)行功能SGTPgS結(jié)合測(cè)定。通過繼續(xù)向冰上的結(jié)合緩沖液(100mMNaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.066mg/ml的ORL-1膜蛋白質(zhì)、10mg/ml皂角苷、3mM GDP和0.20nM[35S]GTPgS來制備ORL-1膜溶液。將制備的薄膜溶液(190ml/孔)轉(zhuǎn)移到96淺孔聚丙烯平板中，其中含有在DMSO中制得的10ml濃縮20x的激動(dòng)劑原液。平板在室溫下振動(dòng)溫育30分鐘。通過使用96-孔組織采集器(Brandel)在96孔Unifilter GF/B過濾板(Packard)上快速過濾來終止所述反應(yīng)，接著用200ml冰冷卻結(jié)合緩沖液(10mM Na2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)洗滌濾液三次。隨后在50℃下干燥所述過濾板2-3小時(shí)。加入50ml/孔閃爍混合試劑(BetaScinit，Wallac)，平板在Packard Top-Count中以每孔1分鐘計(jì)數(shù)。
在GraphPad PRISMO，v3.0中使用符合函數(shù)的曲線來分析數(shù)據(jù)，并將結(jié)果列于下表4中表45傷害感受肽親和力
實(shí)施例16按以下測(cè)定方法獲得化合物在μ受體處的親合力通過繼續(xù)向冰上的結(jié)合緩沖液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES，pH7.4)中加入最終濃度為0.075μg/μl所需膜蛋白質(zhì)、10μg/ml皂角苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS來制備Mu阿片樣物質(zhì)受體膜溶液。制備的膜溶液(190ml/孔)轉(zhuǎn)移到96淺孔聚丙烯平板中，其中含有在DMSO中制得的10μl濃縮20x的激動(dòng)劑原液。平板在室溫下振動(dòng)溫育30分鐘。通過使用96-孔組織采集器(Brandel)在96孔Unifilter GF/B過濾板(Packard)上快速過濾來終止所述反應(yīng)，接著用200ml冰冷卻結(jié)合緩沖液(10mM Na2H2PO4、10mM Na2HPO4，pH7.4)洗滌三次。之后在50℃下干燥所述過濾板2-3小時(shí)。加入50μl/孔閃爍混合試劑(BetaScinit，Wallac)，平板在Packard Top-Count中以每孔1分鐘計(jì)微。
在GraphPad PRISMTM，v3.0中使用符合函數(shù)的曲線來分析數(shù)據(jù)，結(jié)果列于下表5中
表5Mu受體親合力
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中D是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或六元芳基或雜芳基；n是0-3的整數(shù)；A，B和Q分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-Q可以一起形成C3-7橋或A-Q可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵，直鏈或支鏈C1-6亞烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)，和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或五元雜芳環(huán)任選地被1-3個(gè)低級(jí)烷基取代；V1是H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基或苯基；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選地被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，D是苯基或含有1-3個(gè)氮原子的六元雜芳基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，ZR1是環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環(huán)辛基丙基-。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，ZR1是-CH2COOV1，四唑甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨羰基甲基-，C1-4烷基氨羰基甲基-或二C1-4烷基氨羰基甲基-。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，ZR1是3，3二苯基丙基任選地在丙基的第3個(gè)碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-或二C1-4烷基氨羰基-取代。
6.式(IA)的化合物 其中，n是0-3的整數(shù)；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被低級(jí)烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(II)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R1是選自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基的烷基。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R1是選自環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基和降冰片基的環(huán)烷基。
9.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R1是四氫萘基，十氫萘基或二苯并環(huán)庚基。
10.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R1是苯基或芐基。
11.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R1是二環(huán)芳環(huán)。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述二環(huán)芳環(huán)是茚基，喹啉或萘基。
13.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，Z是鍵，甲基或乙基。
14.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，n是0。
15.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中，X1和X2都是0。
16.選自以下物質(zhì)的化合物3-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(萘-1-基-甲基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(p-氰基芐基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-[4，4-二-(4-氟苯基)丁基]-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚-5-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(4-丙基-環(huán)己基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(3，3-二甲基-1，5-二噁螺環(huán)[5.5]十一烷-9-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；3-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-2H-苯并噁唑-2-酮；和或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求1所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
18.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1所述的鎮(zhèn)痛化合物。
19.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
20.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求6所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
21.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求6所述的鎮(zhèn)痛化合物。
22.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求6所述的化合物。
23.式(IA)的化合物 其中，R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；n是0-3的整數(shù)；ZR1是下列 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環(huán)-烷基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所附的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu) 或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，只要w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1to5；和環(huán)E是稠化的R4-苯基或R5-雜芳環(huán)；R10是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個(gè)取代基；R11是獨(dú)立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基，或者相鄰環(huán)碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲二氧基或亞乙基二氧環(huán)；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨(dú)立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環(huán)烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個(gè)取代基；R6是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個(gè)取代基；R4是1-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相鄰環(huán)碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲二氧基或亞乙基二氧環(huán)；R5是獨(dú)立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個(gè)取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和鹵素的1-3個(gè)取代基；R14是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求23所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
25.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求23所述的鎮(zhèn)痛化合物。
26.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求23所述的化合物。
27.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
28.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求6所述的化合物。
29.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求23所述的化合物。
30.式(II)的化合物 其中，虛線表示任選的雙鍵；R是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基-，C1-10鏈烯基，C1-10亞烷基，氧代，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷氧基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環(huán)烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺?；鵆1-4烷基，六元雜環(huán)，六元雜芳環(huán)，六元雜環(huán)C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環(huán)，六元芳C1-4烷基-，任選地被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)，任選地被氧代或硫代取代的五元雜芳環(huán)，五元雜環(huán)C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或五元雜芳環(huán)任選地被1-3個(gè)低級(jí)烷基取代；其中，每個(gè)V1獨(dú)立選自H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基和苯基；n是0-3的整數(shù)；D是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或六元芳基或雜芳基；n是0-3的整數(shù)；A，B和Q分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，C1- 10鏈烯基，C1-10亞烷基，氧代，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-Q可以一起形成C3-7橋或A-Q可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵，直鏈或支鏈C1-6亞烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選地被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物。
31.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中，D是苯基或含有1-3個(gè)氮原子的六元雜芳基。
32.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中，R選自-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，呋喃甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-和二唑甲基-。
33.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中，ZR1選自環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環(huán)辛基丙基-。
34.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中，至少ZR1或R之一選自-CH2COOV1，四唑甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨羰基甲基-，C1-4烷基氨羰基甲基-或二C1-4烷基氨羰基甲基-。
35.如權(quán)利要求30所述的化合物，其中，ZR1是3，3二苯基丙基任選地在丙基的第3個(gè)碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-或二C1-4烷基氨羰基-取代。
36.式(IIA)的化合物 其中，虛線表示任選的雙鍵；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被低級(jí)烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代；R和Q相同或不同，分別選自氫，鹵素，C1-10烷基，C1-10鏈烯基，C1-10亞烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基和氧代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜單環(huán)，二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 (V)其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(II)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，Q是氫或甲基。
38.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，R是氫，甲基，乙基或亞乙基。
39.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，R1是選自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基的烷基。
40.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，R1是選自環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基和降冰片基的環(huán)烷基。
41.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，R1是四氫萘基，十氫萘基或二苯并環(huán)庚基。
42.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，R1是苯基或芐基。
43.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，R1是二環(huán)芳環(huán)。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述二環(huán)芳環(huán)是茚基，喹啉或萘基。
45.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，Z是鍵，甲基或乙基。
46.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，n是0。
47.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，X1和X2都是0。
48.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中，虛線是雙鍵。
49.選自以下物質(zhì)的化合物3-亞乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(3，3-二苯基丙基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-亞乙基-1-[1-(p-氰基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(1，2，3，4-四氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(萘-1-基-甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(p-氰基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(芐基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(4-丙基-環(huán)己基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(5-甲基己-2-基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(十氫-2-萘基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(環(huán)辛基甲基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-[4-(1-甲基乙基)環(huán)己基]-3-甲基-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；3-乙基-1-[1-(十氫-2-萘基)-3-(甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。
50.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求30所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
51.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求30所述的鎮(zhèn)痛化合物。
52.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求30所述的化合物。
53.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求36所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
54.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求36所述的鎮(zhèn)痛化合物。
55.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求36所述的化合物。
56.式(IIA)的化合物 其中，虛線表示任選的雙鍵；R和Q相同或不同，分別選自氫，鹵素，C1-10烷基，C1-10鏈烯基，C1-10亞烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基和氧代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；ZR1是下列 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環(huán)-烷基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所附的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu) 或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，只要w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1to5；和環(huán)E是稠化的R4-苯基或R5-雜芳環(huán)；R10是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個(gè)取代基；R11是獨(dú)立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基，或者相鄰環(huán)碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲二氧基或亞乙基二氧環(huán)；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨(dú)立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環(huán)烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個(gè)取代基；R6是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個(gè)取代基；R4是1-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相鄰環(huán)碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲二氧基或亞乙基二氧環(huán)；R5是獨(dú)立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個(gè)取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和鹵素的1-3個(gè)取代基；R14獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
57.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求56所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
58.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求56所述的鎮(zhèn)痛化合物。
59.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求56所述的化合物。
60.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求30所述的化合物。
61.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求36所述的化合物。
62.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求56所述的化合物。
63.式(III)的化合物 其中，R是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基-，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷氧基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環(huán)烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-1O烷基-，二氨基烷基-，-磺?；鵆1-4烷基，六元雜環(huán)，六元雜芳環(huán)，六元雜環(huán)C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環(huán)，六元芳C1-4烷基-，任選地被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)，任選地被氧代或硫代取代的五元雜芳環(huán)，五元雜環(huán)C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-1O烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或五元雜芳環(huán)任選地被1-3個(gè)低級(jí)烷基取代；其中各個(gè)V1獨(dú)立選自H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基和苯基；n是0-3的整數(shù)；D是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或六元芳基或雜芳基；Z選自鍵，直鏈或支鏈C1-6亞烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；或Z是式(VI)的環(huán)烷基氨基系統(tǒng) 其中，A，B和Q分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-Q可以一起形成C3-7橋或A-Q可以一起形成C1-5橋；R1選自氫，C1-1O烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選地被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
64.如權(quán)利要求63所述的化合物，其中，D是苯基或含有1-3個(gè)氮原子的六元雜芳基。
65.如權(quán)利要求63所述的化合物，其中，R選自-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，呋喃甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-和二唑甲基-。
66.如權(quán)利要求63所述的化合物，其中，ZR1選自環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環(huán)辛基丙基-。
67.如權(quán)利要求63所述的化合物，其中，至少ZR1或R之一選自-CH2COOV1，四唑甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨羰基甲基-，C1-4烷基氨羰基甲基-或二C1-4烷基氨羰基甲基-。
68.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，ZR1是3，3二苯基丙基任選地在丙基的第3個(gè)碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-或二C1-4烷基氨羰基-取代。
69.式(IIIA)的化合物 其中，n是0-3的整數(shù)；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-HC＝CH-，以及式(VI)的環(huán)烷基氨基系統(tǒng) 其中碳和/或氮原子未取代或被低級(jí)烷基，鹵素，羥基，苯基，芐基，或烷氧基取代；R選自氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基和C3-12環(huán)烷基；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜單環(huán)，雜二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜單環(huán)，雜二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
70.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中，R1是選自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基的烷基。
71.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中，R1是選自環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基和降冰片基的環(huán)烷基。
72.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中，R1是四氫萘基，十氫萘基或二苯并環(huán)庚基。
73.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中，R1是苯基或芐基。
74.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中，R1是二環(huán)芳環(huán)。
75.如權(quán)利要求74所述的化合物，其中，所述二環(huán)芳環(huán)是茚基，喹啉或萘基。
76.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中，Z是鍵，甲基或乙基。
77.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中，n是0。
78.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中，X1和X2都是0。
79.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中，Z是式(VI)的環(huán)烷基氨基系統(tǒng)。
80.選自下列物質(zhì)的化合物3-乙基-1-(p-苯基芐基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-(5-甲基己-2-基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-(4-丙基環(huán)己基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-(十氫-2-萘基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-(萘-2-基-甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-(p-芐氧基芐基)-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-芐基-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-(萘基甲基)-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；3-乙基-1-[5-(3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(萘-2-基-甲基)乙基氨基]-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(降冰片烷-2-基氨基)-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[[4-(1-甲基乙基)-環(huán)己基]氨基]-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(十氫-2-萘基)氨基]-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(乙基氨基)-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(茚-2-基)芐基氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(環(huán)辛基甲基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(萘-2-基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(p-芐氧基芐基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(環(huán)辛基甲基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(十氫-2-萘基)氨基]-環(huán)己基]-3-乙基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(芐基氨基)-環(huán)己基]-5-氨基甲酰基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(二芐基氨基)-環(huán)己基]-5-氨基甲酰基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[p-苯基芐基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(1，2，3，4-四氫萘基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(4-丙基-環(huán)己基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(5-甲基己-2-基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲酰基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(十氫-2-萘基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-(環(huán)辛基氨基)-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(二氫化茚-2-基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲酰基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(4-苯基-環(huán)己基)氨基]-環(huán)己基]-5-氨基甲?；?1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；1-[4-[(5-甲基己-2-基)氨基]-環(huán)己基]-7-氨基甲酰-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
81.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求63所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
82.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求63所述的鎮(zhèn)痛化合物。
83.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求63所述的化合物。
84.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求69所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
85.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求69所述的鎮(zhèn)痛化合物。
86.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求69所述的化合物。
87.式(IIIA)的化合物 其中，n是0-3的整數(shù)；R選自氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基和C3-12環(huán)烷基；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；ZR1是下列 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環(huán)-烷基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所附的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu) 或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，只要w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1to5；和環(huán)E是稠化的R4-苯基或R5-雜芳環(huán)；R10是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個(gè)取代基；R11是獨(dú)立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基，或者相鄰環(huán)碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲二氧基或亞乙基二氧環(huán)；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨(dú)立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環(huán)烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個(gè)取代基；R6是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個(gè)取代基；R4是1-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相鄰環(huán)碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲二氧基或亞乙基二氧環(huán)；R5是獨(dú)立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個(gè)取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和鹵素的1-3個(gè)取代基；R14獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
88.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求87所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
89.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求87所述的鎮(zhèn)痛化合物。
90.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求87所述的化合物。
91.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求63所述的化合物。
92.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求69所述的化合物。
93.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求87所述的化合物。
94.式(IV)的化合物 其中，R是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基-，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷基C1-4烷基-，被1-3個(gè)鹵素取代的C1-10烷氧基，被1-3個(gè)鹵素取代的C3-12環(huán)烷氧基-，-COOV1，-C1-4COOV1，-CH2OH，-SO2N(V1)2，羥基C1-10烷基-，羥基C3-10環(huán)烷基-，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，-CON(V1)2，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，磺酰氨基C1-10烷基-，二氨基烷基-，-磺酰基C1-4烷基，六元雜環(huán)，六元雜芳環(huán)，六元雜環(huán)C1-4烷基-，六元雜芳C1-4烷基-，六元芳環(huán)，六元芳C1-4烷基-，任選地被氧代或硫代取代的五元雜環(huán)，任選地被氧代或硫代取代的五元雜芳環(huán)，五元雜環(huán)C1-4烷基-，五元雜芳C1-4烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5(＝NH)W1，-C1-5NHC(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，其中，W1是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，氨基，C1-4烷基氨基-，二C1-4烷基氨基-或五元雜芳環(huán)任選地被1-3個(gè)低級(jí)烷基取代；其中各個(gè)V1獨(dú)立選自H，C1-6烷基，C3-6環(huán)烷基，芐基和苯基；D是5-8元環(huán)烷基，5-8元雜環(huán)或六元芳基或雜芳基；n是0-3的整數(shù)；A，B和Q分別是氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C1-10烷氧基，C3-12環(huán)烷氧基，-CH2OH，-NHSO2，羥基C1-10烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，酰氨基-，酰氨基烷基-，酰胺，磺酰氨基C1-10烷基-或A-B可以一起形成C2-6橋或B-Q可以一起形成C3-7橋或A-Q可以一起形成C1-5橋；Z選自鍵，直鏈或支鏈C1-6亞烷基，-NH-，-CH2O-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝，-O-和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，羥基，鹵素或烷氧基取代；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基，氰基C1-10烷基-，氰基C3-10環(huán)烷基-，NH2SO2-，NH2SO2C1-4烷基-，NH2SOC1-4烷基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-，二C1-4烷基氨羰基-，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基-，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；且其中所述R1的烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基-，C3-12環(huán)烷基氨基-或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，羥基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，氰基，-COOV1，-C1-4COOV1，氰基C1-10烷基-，-C1-5(＝O)W1，-C1-5NHS(＝O)2W1，-C1-5NHS(＝O)W1，五元雜芳C0-4烷基-，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基-，C1-10烷氧基-和氰基的取代基取代；且其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜-單環(huán)，雜-二環(huán)系統(tǒng)或式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基-，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基或芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基-和鹵素，所述烷基或環(huán)烷基任選地被氧代，氨基，烷基氨基或二烷基氨基取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
95.如權(quán)利要求94所述的化合物，其中，D是苯基或含有1-3個(gè)氮原子的六元雜芳基。
96.如權(quán)利要求94所述的化合物，其中，R選自-CH2C＝ONH2，-C(NH)NH2，吡啶基甲基，環(huán)戊基，環(huán)己基，呋喃甲基，-C＝OCH3，-CH2CH2NHC＝OCH3，-SO2CH3，CH2CH2NHSO2CH3，呋喃羰基-，甲基吡咯羰基-，二唑羰基-，吡咯甲基-，三氟乙基-，羥基乙基-，氰基甲基-，氧代-噁唑甲基-和二唑甲基-。
97.如權(quán)利要求94所述的化合物，其中，ZR1是環(huán)己基乙基-，環(huán)己基甲基-，環(huán)戊基甲基-，二甲基環(huán)己基甲基-，苯乙基-，吡咯基三氟乙基-，噻吩基三氟乙基-，吡啶基乙基-，環(huán)戊基-，環(huán)己基-，甲氧基環(huán)己基-，四氫吡喃基-，丙基哌啶基-，吲哚基甲基-，吡唑基戊基-，噻唑基乙基-，苯基三氟乙基-，羥基己基-，甲氧基己基-，異丙氧基丁基-，己基-或氧雜環(huán)辛基丙基-。
98.如權(quán)利要求94所述的化合物，其中，至少ZR1或R其中之一選自-CH2COOV1，四唑甲基-，氰基甲基-，NH2SO2甲基-，NH2SO甲基-，氨羰基甲基-，C1-4烷基氨羰基甲基-或二C1-4烷基氨羰基甲基-。
99.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中，ZR1是3，3二苯基丙基任選地在丙基的第3個(gè)碳上被-COOV1，四唑基C0-4烷基-，氰基-，氨羰基-，C1-4烷基氨羰基-或二C1-4烷基氨羰基-取代。
100.式(IVA)的化合物 其中，n是0-3的整數(shù)；Z選自鍵，-CH2-，-NH-，-CH2O-，-CH2CH2-，-CH2NH-，-CH2N(CH3)-，-NHCH2-，-CH2CONH-，-NHCH2CO-，-CH2CO-，-COCH2-，-CH2COCH2-，-CH(CH3)-，-CH＝和-HC＝CH-，其中碳和/或氮原子未取代或被低級(jí)烷基，鹵素，羥基或烷氧基取代；R選自氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基和C3-12環(huán)烷基；R1選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基，C2-10鏈烯基，氨基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基，芐基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基或雜芳環(huán)，雜單環(huán)，雜二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系 其中，X1和X2分別選自NH，O，S和CH2；其中所述烷基，環(huán)烷基，鏈烯基，C1-10烷基氨基，C3-12環(huán)烷基氨基或芐基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，氰基，苯基，芐基，芐氧基的取代基取代，所述苯基，芐基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；其中所述C3-12環(huán)烷基，C3-12環(huán)鏈烯基，單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳基，雜芳環(huán)，雜單環(huán)，雜二環(huán)系統(tǒng)和式(V)的螺環(huán)系任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，硝基，三氟甲基，苯基，芐基，苯氧基和芐氧基的取代基取代，其中所述苯基，芐基，苯氧基和芐氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基和氰基的取代基取代；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
101.如權(quán)利要求100所述的化合物，其中，R1是選自甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基的烷基。
102.如權(quán)利要求100所述的化合物，其中，R1是選自環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基和降冰片基的環(huán)烷基。
103.如權(quán)利要求100所述的化合物，其中，R1是四氫萘基，十氫萘基或二苯并環(huán)庚基。
104.如權(quán)利要求100所述的化合物，其中，R1是苯基或芐基。
105.如權(quán)利要求100所述的化合物，其中，R1是二環(huán)芳環(huán)。
106.如權(quán)利要求105所述的化合物，其中，所述二環(huán)芳環(huán)是茚基，喹啉或萘基。
107.如權(quán)利要求100所述的化合物，其中，Z是鍵，甲基或乙基。
108.如權(quán)利要求100所述的化合物，其中，n是0。
109.如權(quán)利要求100所述的化合物，其中，X1和X2都是0。
110.選自以下物質(zhì)的化合物2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(p-苯基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(p-芐氧基芐基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(萘-2-基-甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(4-丙基環(huán)己基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-[4-(2-丙基)-環(huán)己基]-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(十氫-2-萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]-環(huán)庚-5-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(3，3-二(苯基)丙基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(1，2，3，4-四氫萘基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(5-甲基己-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(降冰片烷-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(1，3-二氫茚-2-基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙基-1-[1-(環(huán)辛基甲基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；和或其藥學(xué)上可接受的鹽。
111.選自以下物質(zhì)的化合物2-氰基亞氨基-3-(2-羥基)乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-甲氧羰基甲基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-氰基甲基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-丁基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-(2-甲烷磺酰胺)乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-乙酰氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-羧甲基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-3-(2-二甲基氨基)乙基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-3-羥基甲基-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；2-氰基亞氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-7-氮雜苯并咪唑；2-氰基亞氨基-1-[1-(環(huán)辛基)-2，6-乙醇-4-酮-4-哌啶基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑；和或其藥學(xué)上可接受的鹽及其溶劑化物。
112.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求94所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
113.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求94所述的鎮(zhèn)痛化合物。
114.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求94所述的化合物。
115.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求100所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
116.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求100所述的鎮(zhèn)痛化合物。
117.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求100所述的化合物。
118.式(IVA)的化合物 其中，n是0-3的整數(shù)；R選自氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基和C3-12環(huán)烷基；R2選自氫，C1-10烷基，C3-12環(huán)烷基和鹵素，所述烷基任選地被氧代基團(tuán)取代；ZR1是下列 其中，Y1是R3-(C1-C12)烷基，R4-芳基，R5-雜芳基，R6-(C3-C12)環(huán)-烷基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，CN或-C(O)NR8R9；Y2是氫或Y1；Y3是氫或(C1-C6)烷基；或Y1，Y2和Y3，和它們所附的碳原子一起形成以下結(jié)構(gòu) 或 其中，r是0-3；w和u分別為0-3，只要w和u的和是1-3；c和d分別是1或2；s是1 to 5；和環(huán)E是稠化的R4-苯基或R5-雜芳環(huán)；R10是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9和-(C1-C6)烷基-NR8R9的1-3個(gè)取代基；R11是獨(dú)立選自R10，-CF3，-OCF3，NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基，或者相鄰環(huán)碳原子上的R11取代基可以一起形成亞甲二氧基或亞乙基二氧環(huán)；R8和R9分別選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，芳基和芳基(C1-C6)烷基；R3是獨(dú)立選自H，R4-芳基，R6-(C3-C12)環(huán)烷基，R5-雜芳基，R7-(C3-C7)雜環(huán)烷基，-NR8R9，-OR12和-S(O)0-2R12的1-3個(gè)取代基；R6是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-NR8R9，-OR12和-SR12的1-3個(gè)取代基；R4是1-3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-SO2R8，-SOR8，-SR8，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-COCF3，-OCOR8，-OCO2R8，-COOR8，-(C1-C6)烷基-NHCOOC(CH3)3，-(C1-C6)烷基-NHCOCF3，-(C1-C6)烷基-NHSO2-(C1-C6)烷基，-(C1-C6)烷基-NHCONH-(C1-C6)-烷基和 其中，f是0-6；或者相鄰環(huán)碳原子上的R4取代基可以一起形成亞甲二氧基或亞乙基二氧環(huán)；R5是獨(dú)立選自氫，鹵素，(C1-C6)烷基，R13-芳基，(C3-C12)環(huán)烷基，-CN，-CF3，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-OCF3，-NR8R9，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-NHSO2R8，-SO2N(R14)2，-NO2，-CONR8R9，-NR9COR8，-COR8，-OCOR8，-OCO2R8和-COOR8的1-3個(gè)取代基；R7是H，(C1-C6)烷基，-OR8，-(C1-C6)烷基-OR8，-NR8R9或-(C1-C6)烷基-NR8R9；R12是H，(C1-C6)烷基，R4-芳基，-(C1-C6)烷基-OR8，-(C1-C6)烷基-NR8R9，-(C1-C6)烷基-SR8，或芳基(C1-C6)烷基；R13是獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和鹵素的1-3個(gè)取代基；R14獨(dú)立選自H，(C1-C6)烷基和R13-C6H4-CH2-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
119.一種藥物組合物，其特征在于，所述組合物含有權(quán)利要求118所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
120.一種治療疼痛的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求118所述的鎮(zhèn)痛化合物。
121.一種調(diào)節(jié)ORL1受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求118所述的化合物。
122.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求94所述的化合物。
123.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求100所述的化合物。
124.一種調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體藥理學(xué)響應(yīng)的方法，其特征在于，所述方法包括對(duì)由此需要的患者施用有效量的權(quán)利要求118所述的化合物。
全文摘要
式(I)，(II)，(III)或(IV)的化合物，其中，Z，A，B，C，R，R
文檔編號(hào)A61K31/48GK1561211SQ02812169
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2002年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月18日
發(fā)明者孫群, R·R·格希林, D·開爾, 陳正明, S·維克多里, J·懷特海德 申請(qǐng)人:歐羅賽鐵克股份有限公司