專利名稱：通過結(jié)晶作用控制的壓緊性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及通過控制結(jié)晶來增強(qiáng)一種活性成份的壓緊性。
背景技術(shù)：
藥學(xué)工業(yè)中使用的片劑的配制通常包括將活性藥物成分(″API″)與賦形劑混合。由于賦形劑(傾向成為)往往是片劑的主要組成部分，緊壓法通常使賦形劑的選擇、提高賦形劑的性質(zhì)或改進(jìn)混合或配制片劑的方法成為必需。然而，當(dāng)希望高API藥物負(fù)荷時(shí)，賦形劑或方法的選擇和/或操作可能不足以壓緊片劑。此外，由于高藥物負(fù)荷，API的機(jī)械性質(zhì)(例如壓緊性)占主導(dǎo)地位。不充分壓緊的影響可造成片劑尺寸較大或需要患者攝取比如果充分壓緊而達(dá)到預(yù)期藥物負(fù)荷時(shí)所需的更多片的藥片。
當(dāng)前，存在兩種設(shè)計(jì)含有API具有低壓緊性的高藥物負(fù)荷口服片劑的方法(參見Pharmaceutical Powder Connpaction Technology，1996，Ed.G.Alderborn and C.Nystrom，由此引入作為參考)。第一種方法是加入藥學(xué)可接受的賦形劑作為壓緊助劑。第二種方法是通過機(jī)械分散提高API的壓緊性。這兩種方法在下文中依次討論。
在第一種方法中，有助于壓緊性的賦形劑的加入無法克服API壓緊性的不足，而加入賦形劑作為壓緊助劑只是回避了這個(gè)缺點(diǎn)。相對(duì)于API的性能而言，向粉末混合物中加入賦形劑無法改進(jìn)粉末混合物的性能；然而，此類壓緊助劑的加入將降低每片中最大API藥物負(fù)荷，由此使每單元?jiǎng)┝康钠瑒┏叽缭龃?。這是商業(yè)上所不希望的。此外，因?yàn)樗幬锛庸ぃ缰屏壕o助劑易于降低其壓緊性。所以，為了最佳的性能，這些壓緊助劑應(yīng)基于其機(jī)械特性與API匹配。
在第二種方法中，通過機(jī)械粉碎(a.k.a.，碾磨)的使用來提高API壓緊性，它是一種繁重的方法并可能大大增加藥物產(chǎn)品的最終成本。一般認(rèn)為粒度和顆粒形狀(形態(tài)學(xué))可以對(duì)原料的壓緊性具有支配性作用。然而，粒度對(duì)壓緊的影響可能是正面或反面的，這取決于研究的具體原料(參見，N.Kaneniwa，K.Imagawa，和J-C.Ichikawa，″TheEffects of Particle Size and Crystal Hardness on theCompaction of Crystalline Drug Powders″，Powder TechnologyBulletin Japan，25(6)，381(1988)，由此引入作為參考)。此外，晶體形態(tài)可能對(duì)使顆粒彼此充分接觸所需要的能量的量非常嚴(yán)格，由此使片劑具有具有足夠強(qiáng)的內(nèi)部粘合強(qiáng)度。此外，API粉末的粉碎是多塵和困難的操作，這不利于大規(guī)模生產(chǎn)。通過機(jī)械方式隨著API顆粒的減小而提高壓緊性水平是未知且可能不足以提供高藥物負(fù)荷片劑。最重要的是，機(jī)械粉碎的一個(gè)嚴(yán)重負(fù)面作用是增加微粒中可能導(dǎo)致嚴(yán)重穩(wěn)定性問題的無定形內(nèi)容物的潛在性。
所以，常常需要研究新方法來增強(qiáng)API粉末的壓緊性。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種提高活性成分的壓緊性的方法，包括測(cè)定影響壓緊性的活性成分的結(jié)晶參數(shù)；并控制該結(jié)晶參數(shù)來獲得增高的壓緊性。本發(fā)明還提供一種制備具有高活性成分負(fù)荷的固體劑型的方法，包括測(cè)定活性成分的結(jié)晶參數(shù)；控制該結(jié)晶參數(shù)來獲得增高的壓緊性；將該活性成分壓緊到片劑中。本發(fā)明還提供通過本發(fā)明的方法制備的固體劑型。


圖1表示依賴于過飽和的成核作用和生長(zhǎng)速度。圖2表示用于提高API的壓緊性的方法。從圖3可以看出當(dāng)碾磨API時(shí)碾磨API后壓緊性提高。然而，從圖4的X-射線衍射圖看出碾磨API還造成API的結(jié)晶度降低。這種由于碾磨加工的無定形化可以帶來API的化學(xué)不穩(wěn)定性。從圖5還發(fā)現(xiàn)粒度差別不會(huì)造成體積減小程度的差異。因此，壓緊性的差異與體積減小的程度無關(guān)，因?yàn)轶w積減小的程度不依賴于粒度。這清楚地說明改變結(jié)晶過程參數(shù)以獲得更高的API壓緊性是優(yōu)選的選擇。
圖6-15也提供以說明API的性質(zhì)。
圖6表示API的粒度分布。
圖7表示與API的壓緊性有關(guān)的數(shù)據(jù)。
圖8表示API和干燥粘合劑的壓緊性。
圖9表示粒度對(duì)API的壓緊性的影響。
圖10表示粒度對(duì)API的壓緊程度的影響。
圖11表示結(jié)晶過程中晶種量和大小的作用。
圖12表示晶種大小/量對(duì)晶體結(jié)構(gòu)的影響圖13表示在最佳化結(jié)晶條件下生產(chǎn)出的API的性能。
圖14表示速度對(duì)API片劑厚度的影響。
圖15表示速度對(duì)API片劑斷裂力的影響。
圖16表示API的壓縮性。
發(fā)明描述本發(fā)明提供一種通過建立AI的結(jié)晶參數(shù)與AI的壓緊性之間的關(guān)系改進(jìn)活性成分(“AI”)的壓緊性的方法。通過建立所述的關(guān)系，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以達(dá)到AI壓緊性的改進(jìn)且沒有上述常規(guī)方法的局限。尤其是，一旦這種關(guān)系建立，AI的壓緊性可以通過控制AI結(jié)晶參數(shù)來操作。本發(fā)明特別適用于提高高藥物負(fù)荷片劑的API的壓緊性。
下面是用于配制、測(cè)量和評(píng)估AIS、賦形劑和片劑的不同性質(zhì)的多種概念和技術(shù)的定義和非限定說明。
術(shù)語″AI″(或“活性成分”)是指包括API(活性藥物成分)?！盎钚猿煞帧币部梢苑Q作“活性劑”。本發(fā)明方法中使用的AI包括，但不限于，系統(tǒng)上的活性治療劑、局部活性治療劑、消毒劑、化學(xué)浸漬劑、清潔劑、除臭劑、香料、染料、動(dòng)物驅(qū)除劑、驅(qū)昆蟲劑、受精劑、殺蟲劑、除草劑、殺真菌劑，和植物生長(zhǎng)刺激劑，等等。
短語“提高活性成分的壓緊性”是指使壓緊性增高至大于不利用本發(fā)明所述新方法在正常下獲得的壓緊性。
多種API類可以用于本發(fā)明的方法中。所述的API同時(shí)包括水溶性和水不溶性藥物。此類API的實(shí)例包括，但不限于，抗癌藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)痛劑、非甾族抗炎藥、止吐藥、抗癲癇藥、血管擴(kuò)張藥、鎮(zhèn)咳藥和祛痰劑、抗哮喘藥、抗酸劑、解痙藥、糖尿病治療藥、抗肥胖藥、利尿藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、支氣管擴(kuò)張藥、甾族物質(zhì)、抗生素、治痔藥、安眠藥、精神病治療藥、抗抑郁藥、止瀉藥、粘液溶解劑、鎮(zhèn)靜劑、減充血?jiǎng)?、瀉藥、維生素類、興奮劑和食欲抑制劑。上述目錄不是排他的。
可以使用局部活性劑且同時(shí)包括水溶性和水不溶性活性劑。可包括在本發(fā)明的控釋制劑中的局部活性劑是指在使用環(huán)境中，例如口腔中，發(fā)揮其作用，雖然在某些情況中所述的活性劑也可以經(jīng)吸收作用通過外周粘膜進(jìn)入到血液中具有系統(tǒng)活性。
局部活性劑可以包括抗癌劑、抗真菌劑、抗生素、抗病毒劑、呼吸清新劑、解痙藥、抗齲劑、鎮(zhèn)痛劑、局部麻醉劑、口腔消毒劑、抗炎劑、激素藥物、抗血小板劑、降酸度劑和牙齒脫敏劑。上述目錄不意味著排他。
由本發(fā)明的方法制備的固體制劑還可以包括其他局部活性劑，例如矯味劑和甜味劑。通?？梢允褂萌魏纬C味或食品添加劑，例如在National Academy of Sciences于1274出版的Chemicals Used inFood Processing，63-258頁(在此引入作為參考)中所述的那些。
通過本發(fā)明的方法形成的片劑還可以含有有效量的著色劑(例如二氧化鈦，F(xiàn).D.&C.和D.&C.染料；參見Kirk-Othmer Encyclopedia ofChemical Technology，Vol.5，pp.857-884，在此引入作為參考)、穩(wěn)定劑、粘合劑、異味控制劑和防腐劑。
術(shù)語″原本″(當(dāng)涉及″AI′，″API′或″原料″時(shí))是指AI，API或原料沒有經(jīng)過加工，例如機(jī)械粉碎或碾磨。
術(shù)語″賦形劑″是指除AI之外的所有組分。本發(fā)明的方法中使用的賦形劑應(yīng)包括，但不限于Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，A.Wade和P.Weller編輯，1994，American PharmaceuticalAssociation，由此引入作為參考中所述的那些。為了制備含有一種或多種活性成分的固體劑型，常常需要原料(其被壓縮為所述劑型)具有某些使其自身能夠以這種方式加工的物理特性。另外，被壓縮的原料必須自由流動(dòng)的是，必須是潤(rùn)滑的，并且，重要的是，必須具有足夠的粘結(jié)性來保證固體劑型在壓縮之后保持完整。
在片劑的情況中，通過在壓片機(jī)上向原料施加壓力壓片來制成片劑。壓片機(jī)包括安裝在沖模底部的下沖和具有相應(yīng)形狀和尺寸的上沖，上沖在制片原料填充到?jīng)_模腔中之后從頂部進(jìn)入沖模腔。片劑由施加在下沖和上沖上的壓力而形成。原料自由流動(dòng)到?jīng)_模中的能力是重要的，從而保證沖模的均勻填充和原料自原料源(例如進(jìn)料斗)的連續(xù)運(yùn)動(dòng)。原料的潤(rùn)滑性在固體劑型的制備中是至關(guān)重要的，因?yàn)閴嚎s的原料必須易于離開沖面上。
由于大多數(shù)藥物沒有或只有這些性質(zhì)中的一些，已經(jīng)開發(fā)制片方法從而為要壓縮為固體劑型的原料提供這些所需特性。通常，壓縮為固體劑型的原料包括一種或多種賦予要配制為劑型的藥物以自由流動(dòng)、潤(rùn)滑和粘結(jié)性質(zhì)的賦形劑。
通常加入潤(rùn)滑劑來避免制片原料粘結(jié)在沖上。常用的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。所述的潤(rùn)滑劑一般在最終的制片產(chǎn)品中的含量小于2％(重量)。
除了潤(rùn)滑劑以外，固體劑型經(jīng)常含有稀釋劑。常常加入稀釋劑為的是增加被壓片原料的整重，從而使片劑制成壓縮的實(shí)際尺寸。當(dāng)藥物的劑量相對(duì)小時(shí)這常常是必要的。在具有高藥物負(fù)荷的劑型中所用賦形劑的選擇對(duì)于制劑的機(jī)械性能來說是重要的。例如，如果API使用超過50％，濃度可能需要通過使用延展性賦形劑來平衡。相反，如果API是延展性的，人們可能認(rèn)為應(yīng)使用那些最大限度減小制劑對(duì)速度敏感的可能的賦形劑。
在固體劑型中常用的另一類賦形劑是粘合劑。粘合劑是為粉狀原料提供粘結(jié)性質(zhì)的試劑。常用的粘合劑包括淀粉，和糖類例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素，和羥丙基甲基纖維素。
經(jīng)常含有崩解劑從而確保最終制備的壓緊固體劑型在使用環(huán)境(例如胃腸道)中具有可接受的崩解率。典型崩解劑包括淀粉衍生物、羧甲基纖維素的鹽，和聚乙烯吡咯烷酮的交聯(lián)聚合物。
在壓緊之前有三種制備固體劑型中所含原料的通用方法(1)干法制粒；(2)直接壓縮；和(3)濕法制粒。
干法制粒法可以在組分之一，藥物或稀釋劑，具有足以制片的粘結(jié)性的情況下采用。該方法包括混合組分、騰涌或輥壓實(shí)組分，干篩，潤(rùn)滑和最后壓縮組分。
在直接壓縮中，固體劑型中所含的粉狀原料直接壓縮無需改進(jìn)原料本身的物理性質(zhì)。
濕法制粒法包括將要摻入到劑型中的粉末在如雙殼拌合器或、雙錐體拌和器中混合，并且隨后向混合粉末中加入粘合劑的溶液，以達(dá)到制粒。此后，將濕的物塊過篩，例如在6-或8-目篩中過篩且隨后干燥，例如經(jīng)過盤架干燥器，使用流化床干燥器、噴霧干燥器、射頻干燥器、微波、真空或紅外干燥器。干法制粒被干燥過篩、潤(rùn)滑和最終壓縮。
直接壓縮的使用通常局限在那些藥物或活性成分具有形成藥學(xué)可接受片劑所需要的必要晶體結(jié)構(gòu)和物理特性的情形下。另一方面，所屬領(lǐng)域熟知含有一種或多種賦形劑，它們使直接壓縮法適用于那些不具有必要物理性質(zhì)的藥物或活性成分。對(duì)于其中藥物本身以相對(duì)高劑量給藥(例如藥物本身占片劑總重量的相當(dāng)大部分)的固體劑型，需要藥物本身具有足夠的被直接壓縮組分的物理特性(例如粘結(jié)性)。
制備方法的合理選擇不得不基于活性成分的變形機(jī)理來進(jìn)行。例如，避免用非常脆的原料進(jìn)行干法制粒，同時(shí)選擇濕法制粒來克服彈性問題。
然而，典型地，將賦形劑加入到制劑中，它們使被壓縮的原料總體上具有良好的流動(dòng)和壓縮特性。這些性質(zhì)通常通過預(yù)處理步驟例如濕法制粒、騰涌或輥壓實(shí)、噴霧干燥、球化或結(jié)晶來賦予這些賦形劑。其中，有用的直接壓縮賦形劑包括纖維素、糖和磷酸二鈣二水合物等的經(jīng)加工形式。
經(jīng)加工纖維素，微晶纖維素，已經(jīng)廣泛用在制藥工業(yè)中作為固體劑型的直接壓縮賦形劑。微晶纖維素可商購自Edward Mendell Co.，Inc.在商品名EMCOCELTM下和FMC Corp.的AvicelTM下的產(chǎn)品。與其他可直接壓縮的賦形劑相比，微晶纖維素一般被認(rèn)為具有優(yōu)異的壓縮性和崩解性質(zhì)。
商購片劑的優(yōu)選大小被局限在使患者能夠處理它的下限(約100mg)，和易于吞咽的上限(約800mg)。這些重量假定一個(gè)平均密度(0.3g/mL-0.6g/mL)的公式。期望的片劑重量范圍是200mg-400mg。優(yōu)選的制劑應(yīng)具有所需的良好流動(dòng)和良好壓緊性的性質(zhì)，但同時(shí)需要最少量的賦形劑來克服API物理性質(zhì)中的任何缺陷。因此，可取的是API應(yīng)具有盡可能多的期望性質(zhì)。
通常，為了形成含AI片劑，指定重量的粉末床(由AI或其與賦形劑的混合物組成)在有限空間內(nèi)經(jīng)受壓縮壓，也就是在上沖和下沖中，經(jīng)過體積減小導(dǎo)致固結(jié)，由此形成片劑。由于施加壓力出現(xiàn)的體積變化可以由所得片劑的大小來測(cè)定。體積隨施加的壓力范圍的改變程度代表了原料的壓縮或體積減小的程度。同樣地體積變化相對(duì)于壓力的斜率或反應(yīng)表示粉末的壓縮性。固結(jié)出現(xiàn)是由于在體積減小過程(或者塑性形變或脆裂)中產(chǎn)生的新表面，其在顆粒間鍵變活躍的距離處密切接觸。這些鍵或者是分子間力或是弱分散力，這取決于接觸點(diǎn)的并置和其周圍已有的化學(xué)環(huán)境。固結(jié)的粉末床，現(xiàn)在為片劑，具有其自身的能夠在經(jīng)受機(jī)械應(yīng)力時(shí)耐破壞或進(jìn)一步形變的強(qiáng)度。片劑的強(qiáng)度一般可以在拉伸試驗(yàn)中測(cè)量。在″拉伸試驗(yàn)″中，片劑接受與其平面垂直方向的應(yīng)力，所述平面具有最長(zhǎng)寬度/直徑。由該試驗(yàn)測(cè)定的強(qiáng)度稱作片劑的″拉伸強(qiáng)度″。
API粉末一般表現(xiàn)出隨著壓縮壓力的增加而固結(jié)程度更高。然而，事實(shí)上不可能制備一種其中不含有空氣的壓緊物，或者，換句話說，100％的固體實(shí)體。隨著固結(jié)增大，一般制備的壓緊物的拉伸強(qiáng)度也增高。強(qiáng)度隨壓縮壓力增加而增大的量度(斜率)用作為該原料對(duì)壓縮壓力或″壓緊性″的反應(yīng)性能的量度。壓緊的程度也可以通過測(cè)量在上述內(nèi)容中描述的性能的曲線下的面積來監(jiān)測(cè)。
本發(fā)明提供了一種新方法，以將能夠增強(qiáng)壓緊性的性能設(shè)計(jì)進(jìn)入將被壓縮的AI原料中存在若干可以系統(tǒng)研究其對(duì)原料壓緊性的影響的結(jié)晶參數(shù)。此類結(jié)晶參數(shù)的實(shí)例包括，但不限于，聲處理，晶種大小，晶種量，反溶劑的體積，結(jié)晶溫度，冷卻過程，攪拌速率，以及其他所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的參數(shù)。通常，結(jié)晶過程包括成核作用和生長(zhǎng)兩者。其對(duì)過飽和的經(jīng)驗(yàn)相關(guān)性如圖1所示，該圖是成核作用(均質(zhì)，無晶種；曲線A)和生長(zhǎng)速度(曲線B)對(duì)過飽和相關(guān)性的圖示。一種操縱結(jié)晶過程的途徑是控制過飽和的程度，例如，如果希望大的粒度，可以降低過飽和且由此減小成核的速度并使原料在溶液中結(jié)晶/沉積在充當(dāng)成核的已有晶體上。另一方面，如果希望小的粒度，較高的過飽和通常迫使成核速率增高且由此使溶液中的原料優(yōu)先引發(fā)成核并開始新的晶體實(shí)體。晶體的形狀(形態(tài))，或晶體的結(jié)晶習(xí)性，可以或可以不因這種修改而改變，這取決于所用的原料。通過對(duì)過飽和的操縱，可能控制終產(chǎn)物AI的壓緊性。
另一種改進(jìn)結(jié)晶過程的方法是通過引入更多晶種增強(qiáng)成核作用或通過完全不使用晶種來阻止成核作用并移動(dòng)特定過飽和程度下成核作用和生長(zhǎng)之間的平衡。這種途徑尤其適用于具有非常慢或快成核速率的原料。
譬如，在其中成核緩慢和如果只存在有限量晶種的結(jié)晶體系中，過飽和趨于使溶液中的原料生長(zhǎng)在晶種上而不是引發(fā)新晶體。結(jié)果是當(dāng)結(jié)晶完成后得到較大的晶體。雖然存在可能影響微粒的形態(tài)且由此影響其性能的其他因素(例如不同溶劑的選擇)，過量晶種的使用確實(shí)提供了一種控制粒度的有力工具并因此控制產(chǎn)品的壓緊性。
圖2提供作為非限定輔助來幫助理解提高AI的壓緊性的整個(gè)過程。因此，圖2表示一種反饋回路，其中對(duì)于AI微?；駻I與賦形劑的混合物，利用機(jī)械試驗(yàn)例如本文所述片劑指標(biāo)方法來評(píng)估其形變機(jī)理。此外，其他技術(shù)例如在此所述的壓縮性和壓緊性試驗(yàn)用來幫助鑒定AI在壓縮應(yīng)力下是否主要為脆性或延展性。如果發(fā)現(xiàn)AI為脆性，利用在此所述的方法來改變結(jié)晶過程，由此通過改變晶體形態(tài)/大小/形狀/表面積/表面能來獲得最大壓縮性和壓緊性。如果測(cè)定AI是延展性但具有低拉伸強(qiáng)度時(shí)，則改變結(jié)晶過程的途徑以獲得最大壓緊性。然而，如果拉伸強(qiáng)度不是問題但粘彈性是問題時(shí)，則結(jié)晶途徑可以著眼于如何可以使晶體更堅(jiān)硬(例如高溫處理，等)。此后改進(jìn)的晶體和得到的粉末通過反饋回路再次評(píng)估其機(jī)械性質(zhì)直至達(dá)到期望性質(zhì)為止。
所以，本發(fā)明提供一種提高活性成分的壓緊性的方法，包括測(cè)定活性成分的結(jié)晶參數(shù)；并且控制該結(jié)晶參數(shù)來獲得增高的壓緊性。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供一種提高活性成分的壓緊性的方法，包括步驟(1)測(cè)定活性成分的預(yù)期壓緊性；2)評(píng)估活性成分的壓緊性；3)測(cè)定活性成分的結(jié)晶參數(shù)；和4)控制該結(jié)晶參數(shù)來制備具有預(yù)期壓緊性的活性成分。在另一實(shí)施方式中，存在一種以上的活性成分。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，該方法進(jìn)一步包括選擇至少一種具有預(yù)期機(jī)械性質(zhì)的賦形劑。如此選擇的賦形劑應(yīng)當(dāng)具有高壓縮性、高壓緊性、高粘合指數(shù)、和低脆碎指數(shù)。測(cè)定這些性質(zhì)的方法在此描述。優(yōu)選的賦形劑包括微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂。其他優(yōu)選的賦形劑包括稀釋劑乳糖、麥芽糖糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、磷酸鈣；崩解劑Croscarmellose Sodium、聚乙烯聚吡咯烷酮、預(yù)膠凝淀粉；潤(rùn)滑劑硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉；和助流劑，滑石。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，最終固體劑型中的預(yù)期AI含量大于約35％。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，最終固體劑型中的預(yù)期AI含量大于約50％。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，最終固體劑型中的預(yù)期AI含量大于約60％。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，最終固體劑型中的預(yù)期AI含量大于約70％。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，最終固體劑型中的預(yù)期AI含量大于約80％。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，預(yù)期AI含量大于90％。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，AI是API。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，API是通式(I) 其中R1是C1-7烷基，C2-6鏈烯基，C1-6烷基-芳基，芳基，C1-6烷基-雜芳基，雜芳基或C1-6烷基-AR9基團(tuán)，其中A是O，NR9或S(O)m其中m＝0-2，和R9是H，C1-4烷基，芳基，雜芳基，C1-4烷基-芳基或C1-4烷基-雜芳基；如果A＝NR9，則基團(tuán)R9可以相同或不同，R2是氫或C1-6烷基；R3是R6，其中Alk是C1-6烷基或C2-6鏈烯基且n是零或1；X是雜芳基或基團(tuán)CONR4R5，其中R4是氫或C1-6烷基，芳基，雜芳基，C1-6烷基-雜芳基，環(huán)(C3-6)烷基，C1-6烷基-環(huán)(C3-6)烷基，雜環(huán)(C4-6)烷基或C1-6烷基-雜環(huán)(C4-6)烷基和R5是氫或C1-6烷基；NR4R5也可以形成環(huán)；R7是氫或基團(tuán)R10CO，其中R10是C1-4烷基，(C1-4烷基)芳基，(C1-6烷基)雜芳基，環(huán)(C3-6)烷基，環(huán)(C3-6)烷基-C1-4烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈烯基芳基，芳基或雜芳基；R8和R11相同或不同且各為C1-4烷基R11，R16也可以是H；R6表示AR9或環(huán)(C3-6)烷基，環(huán)(C3-6)鏈烯基，C1-6烷基，C1-6烷氧基芳基，芐氧基芳基，芳基，雜芳基，(C1-3烷基)雜芳基，(C1-3烷基)芳基，C1-6
烷基-COOR9，C1-6烷基-NHR10，CONHR10，NHCO2R10，NHSO2R10，NHCOR10，脒或胍；R11是COR13，NHCOR13或下列任何基團(tuán) 其中p和q分別是0或1且相同或不同，但當(dāng)p＝q＝1時(shí)，Y不可以是H；R和S分別是CH或N且相同或不同；W是O，S(O)m其中m＝0，1或2或NR12；Y和Z分別是H或C0-4烷基R14，其中R14是NHR2，N(R2)2(其中各R2可以相同或不同)，COOR2，CONHR2，NHCO2R2(其中R2不是H)，NHSO2R2(其中R2不是H)或NHCOR2；Z可以連接在環(huán)上的任何位置；R12是氫，C1-4烷基，COR9，CO2R9(其中R9不是H)，CONHR9，或SO2R9(其中R9不是H)；R13是(C1-4烷基)R15；R15是N(R2)2(其中各R9可以相同或不同)，CO2R9，CONHR9，CON(R9)2(其中各R9可以相同或不同)或SO2R9(其中R9不是H)，苯二酰亞氨基或下列基團(tuán)
正如上面所定義的那樣；及其鹽，溶劑化物和水合物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的API是式I的化合物，其中X是CONR4R5；R4是H，烷基或芳基；R6不是脒或胍；R11不是NHCOR13或指定基團(tuán)的最后者；R15不是N(R2)2或指定基團(tuán)的最后者；和R16是H。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，API是選自下列的式I化合物[(2S)-硫烷基-5-[(N，N-二甲基氨基)乙?；鵠氨基戊?；?L-亮氨?；?L-叔-亮氨酸N-甲基酰胺；和[(2S)-硫烷基-5-[(N-甲基氨基)乙?；鵠氨基戊?；?L-亮氨?；?L-叔-亮氨酸N-甲基、酰胺。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，AI是選自下列的式I化合物[(2S)-乙酰硫基)-4(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-亮氨?；?L-叔-亮氨酸N-甲基、酰胺；[(2S)-乙酰硫基)-4(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-(S-甲基)半胱氨?；?L-叔-亮氨酸N-甲基、酰胺；[(2S)-乙酰硫基)-4(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁酰基]-L-正纈氨?；?L-叔-亮氨酸N-甲基、酰胺；N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-亮氨酰基-L-叔-亮氨酸N-甲基、酰胺；N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-(S-甲基)半胱氨?；?L-叔-亮氨酸N-甲基酰胺(amnide)；和N-[2-硫烷基-4-(1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲基)丁?；鵠-L-正纈氨?；?L-叔-亮氨酸N-甲基酰胺.
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該API是單一對(duì)映體或非對(duì)映體，或此類異構(gòu)體的混合物的形式的式I化合物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該API是式I的化合物，其中由NR4R5形成的環(huán)是吡咯烷子基、哌啶子基或嗎啉代。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該API是具有下面結(jié)構(gòu)的化合物 這種API及其制備方法充分公開在美國(guó)專利5,981,490、WO97/12902和共同待決的美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)09/961932(2001年9月24日提交)，其全文在此引入作為參考。這種API在此也用其化學(xué)文摘系統(tǒng)命名表示，N-[(2S)-2-巰基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-纈氨酰胺(化學(xué)文摘系統(tǒng)號(hào)259188-38-0)。業(yè)已證實(shí)該化合物是有效的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPI)以及腫瘤壞死因子α(TNFα)。基質(zhì)金屬蛋白酶的實(shí)例包括膠原酶和溶基質(zhì)素。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該API是含有式I的化合物和藥學(xué)可接受稀釋劑或載體的藥物組合物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的片劑是上述藥物組合物，其中該藥物組合物配制為通過選自口服給藥、局部給藥、非腸道給藥、吸入給藥和直腸給藥的途徑施用給人或動(dòng)物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述方法用于形成是藥物組合物的高AI含量片劑，它用于治療與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPI)有關(guān)的或由TNFα或L-選擇蛋白sheddase介導(dǎo)的人或動(dòng)物的病癥，其中該片劑含有治療有效量的式I的化合物。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的方法用于制備高AI含量片劑，該片劑用作藥物組合物，用于治療選自下組的病癥癌癥、炎癥和炎性疾病、組織變性、牙周疾病、眼科疾病、皮膚病、發(fā)熱、心血管疾病、出血、凝結(jié)和急性期反應(yīng)、惡病質(zhì)和厭食、急性感染、HIV感染、休克狀態(tài)、移植物抗宿主反應(yīng)、自身免疫性疾病、再灌注損傷、腦膜炎和偏頭痛。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的方法用于制備用作治療選自下列病癥的藥物組合物的高AI含量片劑腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、腫瘤侵入和擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移瘤、惡性腹水和惡性胸膜滲漏。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的方法用于制備用作治療選自下列病癥的藥物組合物的高AI含量片劑類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、哮喘、多發(fā)性硬化、神經(jīng)變性、阿爾茨海默氏動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、結(jié)節(jié)性脈管炎、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的方法用于制備用作治療選自下列病癥的藥物組合物的高AI含量片劑角膜潰瘍、視網(wǎng)膜病和外科損傷愈合。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的方法用于制備用作治療選自下列病癥的藥物組合物的高AI含量片劑牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、慢性潰瘍和大皰性表皮松解。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的方法用于制備用作治療選自牙周炎和牙齦炎的病癥的藥物組合物的高AI含量片劑。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的方法用于制備用作治療選自鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、濕疹和過敏反應(yīng)的病癥的藥物組合物的高AI含量片劑。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的方法用于制備用作治療選自再狹窄、充血性心衰、子宮內(nèi)膜異位、動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)硬化的病癥的藥物組合物的高AI含量片劑。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的方法用于制備治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物組合物的高AI含量片劑。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的結(jié)晶參數(shù)選自聲處理、晶種大小、晶種量、反溶劑的體積、結(jié)晶溫度、冷卻過程和攪拌速率。
本發(fā)明還提供一種制備具有高活性成分藥物負(fù)荷的固體劑型的方法，包括測(cè)定活性成分的結(jié)晶參數(shù)；控制該結(jié)晶參數(shù)以獲得增高的壓緊性；壓緊活性成分成為固體劑型。這種方法還可以進(jìn)一步包括將活性成分與至少一種賦形劑混合。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，AI的百分比至少為35％。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，最終固體劑型中的預(yù)期AI含量大于約50％。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，最終固體劑型中的預(yù)期AI含量大于約60％。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，最終固體劑型中的預(yù)期AI含量大于約70％。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，最終固體劑型中的預(yù)期AI含量大于約80％。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中該固體劑型是片劑本方法還可進(jìn)一步包括混合至少一種其它活性成分。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的結(jié)晶參數(shù)選自聲處理、晶種大小、晶種量、反溶劑的體積、結(jié)晶溫度、冷卻過程和攪拌速率。
本發(fā)明還提供任何上述方法的產(chǎn)品。
實(shí)施例1改進(jìn)AI的壓緊性本實(shí)施例詳細(xì)描述如何用本發(fā)明的方法將具有下面結(jié)構(gòu)的API配制為高藥物負(fù)荷(80％)口服片劑劑型 這種API和制備該API的方法充分描述在美國(guó)專利5,981,490，WO97/12902和共同待決美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)09/961932(2001年9月24日提交)，其全文在此引入作為參考。這種API在此也用化學(xué)文摘系統(tǒng)命名表示，N-[(2S)-2-巰基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-纈氨酰胺(化學(xué)文摘系統(tǒng)號(hào)259188-38-0)。
由于該API原料的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，通過單晶X-射線觀察(4、5、6、7晶形)和分析了至少4種不同組的晶體結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)正交形5和單斜晶形7(兩者為溶劑化物)具有同樣的含有可容納CHCl3，IPA，丙酮和MEK等的溶劑腔的分子構(gòu)像。正交形6由一組同構(gòu)(1∶1)溶劑化物組成，其容納溶劑例如EtOAc，丙酮和MEK。在四種晶體結(jié)構(gòu)中晶形4(三斜去溶劑化形式)是唯一在固態(tài)時(shí)不轉(zhuǎn)化/分解為其他結(jié)晶結(jié)構(gòu)的晶形并由此被選擇來進(jìn)行開發(fā)。API結(jié)晶有關(guān)多種溶劑的可行性、多晶型物的控制和過程的穩(wěn)健性的深入研究作出結(jié)論是，該選定的晶形能夠始終產(chǎn)生并在iPrOAc(或BuOAc)/庚烷(或環(huán)己烷)中保持穩(wěn)定，由此開發(fā)并實(shí)現(xiàn)了在iPrOAc/庚烷溶劑體系中可重復(fù)結(jié)晶過程。該過程，與倒數(shù)第二的化合物(CA系統(tǒng)命名，(αS)-α-(苯甲酰硫基)-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷丁?；?L-亮氨酰基-N，3-二甲基-L-纈氨酰胺)的氨解有關(guān)，成功清除了不利副產(chǎn)物/雜質(zhì)，例如α，α′-二硫代雙[N-[1-[[[2，2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]氨基]羰基]-3-甲基丁基]-3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷丁酰胺]，它是AP I的S，S′-二聚體。該結(jié)晶過程進(jìn)一步描述在表1中。
表1.
API在iPrOAc/庚烷溶劑體系中的預(yù)結(jié)晶過程

下面舉例說明如何通過控制結(jié)晶參數(shù)使用本發(fā)明的方法來改進(jìn)API(N-[(2S)-2-巰基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁基]-L-亮氨?；?N，3二甲基-L-纈氨酰胺)的壓緊性。
表1中所列方法中描述的結(jié)晶參數(shù)和放晶種條件(施用″原型″API為0.1-0.2％)被采用作為改進(jìn)的起點(diǎn)。通過使步驟3的溶劑/反溶劑(乙酸異丙酯/庚烷)的比例(表1)從1.67改變至1.0并使鍋溫從80改變至50℃，過飽和度增高了5的因數(shù)(從約3.5增高至約17.5)。由這些條件制備的原料一般是通過一簇的主晶體加上將這些結(jié)晶粘合在一起的粘合物形成的附聚物。
在低過飽和下，得到具有大主晶體(也是大的)的大附聚物(500-1000μm)。在高過飽和下，該過程生成具有較小主晶體的小附聚物(200-300μm)。這與其他結(jié)晶體系一致，其中成核作用為限速性的，其中高過飽和有利于附聚物的形成且中度過飽和得到單元晶體。通常，這些附聚的原料相當(dāng)難以壓緊并為大規(guī)模、高速片劑生產(chǎn)帶來困難。此外，附聚過程通常使附聚物中存在一定量母液，因此保留了要通過結(jié)晶清除的雜質(zhì)(參見K.Funakoshi，H.Takiyama，和M.Matsuoka，″Agglomeration Kinetics and Product Purity of Sodium ChlorideCrystals in Batch Crystallization″，Journal of ChemicalEngineering of Japan，Vol.33，No.2,pp267-272,2000，由此引入作為參考)，并且因此，觀察到由上述批次生產(chǎn)了較低純度的物質(zhì)。因此沒有進(jìn)一步實(shí)行過飽和的操作。然而，由這種API的結(jié)晶過程獲得了無價(jià)的信息，成核作用是結(jié)晶的限速步驟。這揭示出兩個(gè)事實(shí)(1)附聚物的形成-通常當(dāng)成核作用是瓶頸作用時(shí)。
(2)結(jié)晶過程的觀察-在步驟4中加入晶種之后(表1)，它花費(fèi)了1個(gè)小時(shí)以上使反應(yīng)混合物變?yōu)榱己煤桶咨臐{液，比正規(guī)化合物慢許多，正規(guī)化合物的結(jié)晶在有晶種時(shí)通常在20分鐘內(nèi)進(jìn)行。此外，過飽和的操作十分可能仍然適用于成核作用快的其他化合物的結(jié)晶。
為了在API結(jié)晶中增強(qiáng)成核作用并阻止生長(zhǎng)，通過過量放入晶種手工引入成核位點(diǎn)。盡管現(xiàn)有方法的確包括放入晶種，晶種負(fù)荷(″原型″藥物為0.1-0.2％重量)不足以有效緩解過飽和和維持成核作用與生長(zhǎng)速率之間的不平衡。因此形成了具有不良?jí)壕o性的附聚物或大尺寸單元晶體。通過增加晶種負(fù)荷，顯著改善成核的程度。
更多成核中心的引入通過多種途徑實(shí)行。
1.增加的晶種負(fù)荷以100Kg的規(guī)模利用″原型″原料在1.5％晶種負(fù)荷下，含有80％體積藥物和20％賦形劑的粉末混合物的壓緊性由代表性的1.4-1.7kPa/Mpa(具有0.1％晶種負(fù)荷)加倍至2.8-3.4kPa/Mpa。作為另一個(gè)實(shí)例(在50g規(guī)模上)放入5％大附聚物的晶種的結(jié)晶作用，粉末混合物的壓緊性提高至3.65kPa/MPa。
2.品種粒度的減小對(duì)于相同量的晶種負(fù)荷(重量計(jì))，較小晶種顯然代表更多的成核中心。評(píng)估了數(shù)種尺寸的減小策略。通過不同粉碎方法生成晶種的平均粒度依下列順序減小空氣噴射磨的晶種＞由研磨放晶種批次結(jié)晶出的晶種＞球磨的晶種＞研磨的晶種。
用1％碾磨晶種重結(jié)晶50-g樣本之后。產(chǎn)物壓緊性按下列相反順序增高(即較小晶種產(chǎn)生改進(jìn)壓緊性的API)空氣噴射磨的晶種(4.2kPa/MPa)＜由研磨放晶種批次結(jié)晶出的晶種(5.3kPa/MPa)＜球磨晶種(5.9Kpa/MPa)＜研磨晶種(10.5kPa/MPa)。
3.晶種負(fù)荷和大小的聯(lián)合50-g樣本的實(shí)施例是i)1.5％球磨的晶種-7.0kPa/MPa，ii)4％研磨晶種-14.4kPa/MPa-幾乎比通過目前方法生成的原料改進(jìn)了幾乎10倍，iii)5％研磨晶種-12.6kPa/MPa除了上述成核作用增強(qiáng)策略以外，在一系列的研究中進(jìn)一步證實(shí)聲處理有助于引發(fā)二級(jí)成核作用，由此進(jìn)一步改進(jìn)產(chǎn)物的壓緊性。用1％研磨晶種結(jié)晶的API，不用和使用聲處理分別表現(xiàn)出10.5kPa/MPa和12.3kPa/MPa的壓緊性。
為了評(píng)估通過改進(jìn)結(jié)晶過程生成的所有API批次的壓縮性和壓緊性，通過在轉(zhuǎn)鼓混合器中混合5分鐘制備含80％API、19.5％微晶纖維素和0.5％硬脂酸鎂的混合物。然后各混合物在Instron(UniversalStress-Strain Analyzer)上利用0.5英寸直徑設(shè)備(上和下沖和沖模)以100mm/min的速度在5、10、15、20和25kN的壓縮力下進(jìn)行壓縮，各壓縮力下進(jìn)行三片的平行測(cè)定。用數(shù)字式游標(biāo)卡鉗測(cè)量片劑尺寸并用Erweka硬度檢驗(yàn)器測(cè)定片劑的強(qiáng)度。由用被壓縮混合物的真密度標(biāo)準(zhǔn)化的片劑尺寸可以計(jì)算出片劑的體積。相對(duì)于壓縮壓力繪制各壓縮壓力下生成的片劑的固體分?jǐn)?shù)得到壓縮性曲線。該曲線下的面積表示體積減小的程度。破碎片劑所需的力用片劑的面積標(biāo)準(zhǔn)化，得到拉伸強(qiáng)度值。拉伸強(qiáng)度的曲線相對(duì)于壓縮壓力的斜率表示該原料的壓緊性，而拉伸強(qiáng)度相對(duì)于片劑的固體分?jǐn)?shù)的曲線下面積代表該原料的壓緊或韌性的程度。
為了描述API的形變機(jī)理的特征，評(píng)估Hiestand氏片劑指數(shù)(參見E.N.Hiestand and D.P.Smith，Powder Technology，38，pp145-159(1984)，將其引入作為參考)。E.N.Hiestand，在thePharmacia and Upjohn公司開發(fā)的相同方法可用于評(píng)估API的形變性質(zhì)。簡(jiǎn)單而言，利用三軸減壓Loomis Engineering壓力機(jī)制備正方形壓緊物(1.97cm2)。這種三軸壓力機(jī)促使壓縮壓力從三維減輕，與單軸壓力機(jī)中從二維減輕相反。所以，最大限度減小了在壓緊邊緣處產(chǎn)生的剪切應(yīng)力，這種應(yīng)力可能產(chǎn)生有關(guān)壓緊物的拉伸強(qiáng)度的錯(cuò)誤信息。通過三軸減壓，可以產(chǎn)生目測(cè)無裂紋的壓緊物。按照上述方法壓縮API制得具有相當(dāng)密度或固體分?jǐn)?shù)為0.85的壓緊物。該壓緊物隨后在Instron應(yīng)力-拉伸分析器上以約0.8mm/min的十字頭速度進(jìn)行拉伸強(qiáng)度試驗(yàn)。該速度使峰值應(yīng)力與1/e之間的時(shí)間常數(shù)乘以峰值應(yīng)力成為10秒的常數(shù)。在正對(duì)那些Instron的壓盤的面中引發(fā)壓緊物破碎所需要的峰值應(yīng)力用來計(jì)算拉伸強(qiáng)度，如下所示σ=2Flb]]>其中，σ是計(jì)算的拉伸強(qiáng)度，且F引發(fā)壓緊物中斷裂傳播所需的力，且l和b分別是壓緊物的長(zhǎng)度和寬度。在結(jié)晶過程中用0.2％w/w晶種制備的MMPI第1批對(duì)于在固體分?jǐn)?shù)為0.85下制備的正方形壓緊物來說表現(xiàn)出90.46N/cm2±5.33N/cm2的拉伸強(qiáng)度值。在使結(jié)晶條件最佳化時(shí)(1.5％w/w小尺寸的晶種)得到的第2批次對(duì)于在固體分?jǐn)?shù)為0.85下制備的正方形壓緊物來說表現(xiàn)出181.90N/cm2±9.16N/cm2的拉伸強(qiáng)度值。顯然，對(duì)于用最佳化結(jié)晶條件制備的API批次來說拉伸強(qiáng)度增加了2倍。
同樣地，利用三軸減壓壓力機(jī)和具有彈簧固定在其表面上的1mm直徑針的上沖來測(cè)定帶有擴(kuò)大裂紋的正方形壓緊物的拉伸強(qiáng)度。這種針能夠在壓緊物的中心引入一個(gè)1mm直徑的孔。帶有或不帶有孔的壓緊物的拉伸強(qiáng)度值用來評(píng)估該原料的脆裂指數(shù)(BFI)，如下所示BFI=[σTσT0-1]÷2]]>其中，σT是在中心不帶有孔的正方形壓緊物的拉伸強(qiáng)度且σT0是中心帶有1mm孔充當(dāng)應(yīng)力集中體的正方形壓緊物的拉伸強(qiáng)度。發(fā)現(xiàn)第1批API的BFI值是0.14±0.03。同樣地，發(fā)現(xiàn)第2批API的BFI值是0.20±0.02。該API具有處于整個(gè)(BFI)數(shù)值范圍的下限處的脆裂指數(shù)，該范圍是0-1。0的值表示該材料在主要?dú)w因于塑性形變的應(yīng)力下具有非常小的脆裂傾向，其適應(yīng)通過裂紋來引起的表面應(yīng)力。另一方面，1的BFI值表示該材料不能夠適應(yīng)在中心的應(yīng)力集中且該壓緊物中的裂紋傳播裂縫生長(zhǎng)至壓緊物的其余部分。所以，可以推斷API由于其形變機(jī)理具有非常小的脆裂傾向。
正方形壓緊物(無孔)隨后利用片劑指數(shù)11中所述的擺動(dòng)沖擊裝置進(jìn)行動(dòng)態(tài)壓痕硬度評(píng)估。記錄擺動(dòng)球沖擊壓緊物的速度和擺動(dòng)球從壓緊物反彈回來的速度。用表面分析器測(cè)量通過上述方法在壓緊物表面上造成的壓痕，該儀器能夠計(jì)算出壓痕的脊索半徑。這些量度隨后用下面的公式計(jì)算出該材料的動(dòng)態(tài)壓痕硬度H=4mgrhrπa4(hihr-38)]]>其中，m和r分別是壓痕球的質(zhì)量和半徑，和hi和hr分別是彈入和反彈回的高度，并且a是在壓緊物表面上造成的壓痕的脊索半徑。G是重力加速度。發(fā)現(xiàn)第1批次API的動(dòng)態(tài)壓痕硬度是35.8MN/m2±6.2MN/m2。該值明顯小于標(biāo)準(zhǔn)可壓縮填料Avicel PH102的352MN/m2的硬度。這表示MMPI是非常延展性的材料。第2批次的硬度值是52.9MN/m2±8.2MN/m2。由最佳結(jié)晶過程得到的材料的硬度增加不明顯到足以改變先前由其延展性得出的結(jié)論。
材料的粘合指數(shù)可以由上述拉伸強(qiáng)度量度和動(dòng)態(tài)壓痕硬度量度利用下面的公式計(jì)算出來BI=σH]]>發(fā)現(xiàn)API的粘合指數(shù)是0.025±0.001。今天觀察到的最高粘合指數(shù)值是微晶纖維素Avicel PH101的，該值是0.04。第2批的粘合指數(shù)是0.034±0.001。這表示API是主要延展性材料。
從圖3可以看出，當(dāng)碾磨API時(shí)碾磨API后的壓緊性增高。然而，碾磨API導(dǎo)致API的結(jié)晶度的降低，這從圖4的X-射線衍射圖樣中看出。通過碾磨加工的無定形化可造成API的化學(xué)不穩(wěn)定性。從圖5還明顯看出，粒度差別不會(huì)導(dǎo)致體積減小的程度的差異。由此，壓緊性的差異與體積減小的程度無關(guān)，因?yàn)轶w積減小的程度不依賴于粒度。這顯然說明，改變結(jié)晶過程參數(shù)獲得更高的API壓緊性是優(yōu)選的選擇。
本實(shí)施例證明利用本發(fā)明的方法，可以制備具有非常高藥物負(fù)荷(80％W/W)的API。片劑的最終組成如表2所示。
表2

權(quán)利要求
1.一種提高活性成分壓緊性的方法，該方法包括測(cè)定活性成分的影響壓緊性的結(jié)晶參數(shù)；和控制所述的結(jié)晶參數(shù)來獲得增高的壓緊性。
2.一種提高活性成分的壓緊性的方法，其包括步驟測(cè)定活性成分的預(yù)期壓緊性；評(píng)估活性成分的壓緊性；測(cè)定活性成分的影響壓緊性的結(jié)晶參數(shù)；控制該結(jié)晶參數(shù)來制備具有預(yù)期壓緊性的活性成分。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述的結(jié)晶參數(shù)選自聲處理、晶種大小、晶種量、反溶劑的體積、結(jié)晶溫度、冷卻過程和攪拌速率。
4.權(quán)利要求1的方法，其中存在一種以上的活性成分。
5.權(quán)利要求1的方法，其進(jìn)一步包括選擇至少一種賦形劑。
6.權(quán)利要求5的方法，其中活性成分含量大于約35％。
7.權(quán)利要求5的方法，其中活性成分含量大于約50％。
8.權(quán)利要求5的方法，其中活性成分含量大于約60％。
9.權(quán)利要求5的方法，其中活性成分含量大于約70％。
10.權(quán)利要求5的方法，其中活性成分含量大于約80％。
11.一種制備具有高活性成分藥物負(fù)荷的固體劑型的方法，該方法包括測(cè)定活性成分的影響壓緊性的結(jié)晶參數(shù)；控制所述的結(jié)晶參數(shù)來獲得增高的壓緊性；將活性成分壓緊為固體劑型。
12.權(quán)利要求11的方法，其進(jìn)一步包括將活性成分與至少一種賦形劑混合。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述的活性成分在最終固體劑型中的含量大于約35％。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述的活性成分在最終固體劑型中的含量大于約50％。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述的活性成分在最終固體劑型中的含量大于約60％。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述的活性成分在最終固體劑型中的含量大于約70％。
17.權(quán)利要求11的方法，其中所述的活性成分在最終固體劑型中的含量大于約80％。
18.權(quán)利要求11的方法，其進(jìn)一步包括混合至少一種其他活性成分。
19.權(quán)利要求11的方法，其中所述的結(jié)晶參數(shù)選自聲處理、晶種大小、晶種量、反溶劑的體積、結(jié)晶溫度、冷卻過程和攪拌速率。
20.權(quán)利要求11任一項(xiàng)的方法的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高活性成分的壓緊性的方法，該方法通過測(cè)定活性成分的影響壓緊性的結(jié)晶參數(shù)；并且控制結(jié)晶參數(shù)來獲得增高的壓緊性。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1520283SQ02812779
公開日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2002年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月26日
發(fā)明者O·L·斯普羅克爾, C·賴, R·P·迪斯科爾迪亞, C·魏, S·H·科塔里, S·金, O L 斯普羅克爾, 科塔里, 迪斯科爾迪亞 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司