專利名稱：哌嗪化合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新穎環(huán)二胺化合物，所述化合物對(duì)細(xì)胞粘著和細(xì)胞浸潤(rùn)均具有抑制效果，可用作抗哮喘劑、抗過(guò)敏劑、抗風(fēng)濕劑、抗動(dòng)脈硬化劑、消炎劑或類似試劑，以及含有此類化合物的藥物。
背景技術(shù)：
說(shuō)明在各種炎癥中，可以觀察到白細(xì)胞滲入發(fā)炎部位。例如，嗜酸性粒細(xì)胞滲入哮喘病人的支氣管[Ohkawara，Y.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，12，4-12(1995)]，巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞滲入動(dòng)脈硬化病人的主動(dòng)脈[Sakai，A.等，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.，17，310-316(1997)]，T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞滲入過(guò)敏性皮炎病人的皮膚[Wakita等，J.Cutan.Pathol.，21，33-39(1994)]或接觸性皮炎病人的皮膚[Satoh，T.等，Eur.J.Immunol.，27，85-91(1997)]，以及各種白細(xì)胞滲入風(fēng)濕癥滑液組織[Tak，PP.等，Clin.Immunol.Immunopathol.，77，236-242(1995)]等，均已見(jiàn)諸報(bào)道。
這些白細(xì)胞的浸潤(rùn)是由發(fā)炎部位產(chǎn)生的細(xì)胞因素、趨化因子、脂質(zhì)和補(bǔ)體引起的[Albelda，SM.等，F(xiàn)ASEB J.，8，504-512(1994)]?；罨准?xì)胞通過(guò)與同樣活化的內(nèi)皮細(xì)胞的滾動(dòng)或粘連相互作用粘著到血管的內(nèi)皮細(xì)胞上。之后，白細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮遷移滲入發(fā)炎部位。[Springer，TA.，Annu.Rev.Physiol.，57，827-872(1995)]。在白細(xì)胞粘著到血管內(nèi)皮細(xì)胞的這個(gè)過(guò)程中，由細(xì)胞素等的刺激而誘發(fā)細(xì)胞表面的各種細(xì)胞粘著分子，如免疫球蛋白總族(ICAM-1、VCAM-1等)、選擇蛋白族(E-選擇蛋白等)、整聯(lián)蛋白族(LFA-1、VLA-4等)和CD44，具有重要的作用[Rinsho Meneki(Clinical Immune)，30，Supple.18(1998)]，細(xì)胞粘著分子的紊亂狀態(tài)和異常表現(xiàn)之間的關(guān)系已經(jīng)受到關(guān)注。
因此，能夠抑制細(xì)胞粘著的試劑可用于預(yù)防和治療過(guò)敏性病癥，如支氣管哮喘、皮炎、鼻炎和結(jié)膜炎；自身免疫疾病，如風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腎炎、腸炎、糖尿病和動(dòng)脈硬化；慢性炎癥。實(shí)際上，已經(jīng)有報(bào)道稱，白細(xì)胞如LFA-1、MAC-1和VLA-4上的粘著分子的抗體，或者血管內(nèi)皮細(xì)胞上的ICAM-1、VCAM-1、P-選擇蛋白、E-選蛋白等的抗體自身變成配體，可抑制試驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)的白細(xì)胞浸潤(rùn)到發(fā)炎部位。例如，VCAM-1和VLA-4的中和抗體同時(shí)也是它們的反受體，可延緩NOD試驗(yàn)鼠的糖尿病的發(fā)展，但同時(shí)也會(huì)引起糖尿病[Michie，SA.等，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，231，65-83(1998)]。也有報(bào)道稱，患有過(guò)敏性結(jié)膜炎的試驗(yàn)天竺鼠和老鼠身上的VLA-4或ICAM-1抗體及其反受體LFA-1，可抑制嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)[Ebihara等，Current Eye Res.，19，20-25(1999)；Whitcup，SM等，Clin.Immunol.，93，107-113(1993)]；因DSS引起結(jié)腸炎的試驗(yàn)鼠身上的VCAM-1單克隆抗體可抑制白細(xì)胞的浸潤(rùn)，緩解大腸炎[Soriano，A.等，Lab.Invest.，80，1541-1551(2000)]。此外，抗VLA-4抗體和抗CD44抗體可減小患有膠原關(guān)節(jié)炎的試驗(yàn)鼠的病癥發(fā)病率[Zeidler A.等，Autoimmunity，21，245-252(1995)]。同樣在患有炎癥的試驗(yàn)對(duì)象身上，即使是缺乏細(xì)胞粘著分子老鼠，也觀察到白細(xì)胞向發(fā)炎組織的浸潤(rùn)受到抑制[Bendjelloul，F(xiàn).等，Clin.Exp.Immunol.，119，57-63(2000)；Wolyniec，WW.等，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，18，777-785(1998)；Bullard，DC.等，J.Immunol.，157，3153-3158(1996)]。
但是，開(kāi)發(fā)基于抗體的藥物是比較困難的，因?yàn)樗鼈兪嵌嚯?，因而口服是個(gè)問(wèn)題。而且，由于抗原性和過(guò)敏反應(yīng)而可能產(chǎn)生的副作用也是問(wèn)題。
另一方面，圍繞對(duì)細(xì)胞粘著有抑制作用且能口服的低分子量化合物，人們已經(jīng)展開(kāi)了大量的研究。這些化合物包括苯并噻吩衍生物[Boschelli，DH.等，J.Exp.Med.，38，4597-4614(1995)]，萘衍生物(日本公開(kāi)專利申請(qǐng)10-147568)，羥基苯甲酸衍生物(日本公開(kāi)專利申請(qǐng)10-182550)，木脂體(日本公開(kāi)專利申請(qǐng)10-67656)，2-取代苯并噻唑衍生物(經(jīng)PCT途徑的日本公開(kāi)專利申請(qǐng)2000-086641)，縮合吡嗪化合物(經(jīng)PCT途徑的日本公開(kāi)專利申請(qǐng)2000-319377)，2，6-二烷基-4-甲硅烷基苯酚(經(jīng)PCT途徑的日本公開(kāi)專利申請(qǐng)2000-500970)等。但是在上述情況下，并非總能充分達(dá)到目標(biāo)。日本公開(kāi)專利申請(qǐng)9-143075和11-92282所述的環(huán)二胺化合物對(duì)于細(xì)胞粘著沒(méi)有顯示出足夠的抑制效果，所以需要進(jìn)一步提高其活性。
本發(fā)明的目的是提供一種對(duì)細(xì)胞粘著和細(xì)胞浸潤(rùn)具有抑制效果的物質(zhì)，所述物質(zhì)還具有優(yōu)良的抗哮喘、抗過(guò)敏、抗風(fēng)濕、抗動(dòng)脈硬化和消炎效果。
發(fā)明概述考慮到上述情況，本發(fā)明的發(fā)明人進(jìn)行了廣泛調(diào)查研究，試圖找到一種物質(zhì)，它能抑制細(xì)胞粘著和細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)通式(1)所示化合物具有優(yōu)良的細(xì)胞粘著抑制效果和細(xì)胞浸潤(rùn)抑制效果，可用作抗哮喘劑、抗過(guò)敏劑、抗風(fēng)濕劑、抗動(dòng)脈硬化劑或消炎劑。
本發(fā)明提供了下述通式(1)所示的哌嗪化合物及其酸加成鹽，或其水合物 式中，X是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；R1是氫原子或烷基；R2是氫原子、烷基、羥烷基、芳烷基、雜芳烷基、羧基烷基、氨甲?；?carbamoxy)烷基、氨基烷基或胍基烷基；本發(fā)明還提供了一種藥物，它含有作為活性成分的上述哌嗪化合物、及其酸加成鹽，或其水合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述組合物含有上述哌嗪化合物、其酸加成鹽，或其水合物以及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了上述哌嗪化合物、其酸加成鹽、或其水合物的用途，用于生產(chǎn)藥物。
本發(fā)明還提供了治療由細(xì)胞粘著和/或細(xì)胞浸潤(rùn)引起的疾病的方法，該方法包括讓需要這種治療的病人服用有效量的上述哌嗪化合物、其酸加成鹽、或其水合物。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)說(shuō)明R1和R2表示的烷基較好是C1-C6-烷基，具體的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，尤其優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基和仲丁基。
R2表示的羥烷基是羥基-C1-C6-烷基，其具體的例子包括羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、3-羥基丙基、3-羥基-2-甲基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基和6-羥基己基，尤其優(yōu)選羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1，1-二甲基乙基和3-羥基丙基。芳烷基較好是C6-C10-芳基-C1-C6-烷基，其具體的例子包括苯基-C1-C6-烷基，如芐基和苯乙基。雜芳烷基較好是具有1或2個(gè)氮原子的5-或6-元雜芳基-C1-C6-烷基，其優(yōu)選的例子包括吡啶基-C1-C6-烷基、嘧啶基-C1-C6-烷基、咪唑基-C1-C6-烷基和吡咯基-C1-C6-烷基。羧基烷基較好是羧基-C1-C6-烷基，其具體的例子包括羧基甲基和羧基乙基。氨甲?；榛前奔柞；?C1-C6-烷基，其具體的例子包括氨甲酰基甲基和氨甲?；一０被榛^好是氨基-C1-C6-烷基，其具體的例子包括氨基甲基、氨基乙基和氨基丙基。胍基烷基較好是胍基-C1-C6-烷基，其具體的例子包括胍基甲基、胍基乙基和胍基丙基。
目前對(duì)本發(fā)明所述化合物(1)中的酸加成鹽沒(méi)有施加特別限制，只要它們?cè)谒幬飳W(xué)上是可接受的鹽。其例子包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的酸加成鹽，其中無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽，有機(jī)酸的酸加成鹽如苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽。
本發(fā)明所述化合物(1)可以溶劑化物形式存在，典型溶劑化物是水合物，所述溶劑化物也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
那些其中X是-CH(CH3)-或-CH2-的化合物(1)例如可以按以下反應(yīng)式所示的方法制備 式中，X是-CH(CH3)-或-CH2-，R1和R2具有上述相同的定義。
更具體地是，在溶劑如甲苯、苯、四氫呋喃(THF)、二噁烷或乙腈中，在金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)和堿如2M碳酸鈉存在下，在0℃到回流溫度下，較好是在90℃下，使氯化的化合物(2)和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(3)反應(yīng)10分鐘到數(shù)天，較好是5小時(shí)，由此制得縮合物(4)。在THF中，在-20℃到室溫，較好在0℃下，使這種化合物和氫化鋁鋰反應(yīng)幾秒到幾小時(shí)，較好是1小時(shí)，由此制得醇(5)。在溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、THF或二噁烷中，在-20℃到回流溫度下，將化合物(5)和亞硫酰氯一起攪拌1小時(shí)到數(shù)天，較好是5小時(shí)，由此制得氯代衍生物(6)。在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或乙腈中，在碳酸鉀存在下，在室溫到100℃，較好是80℃下，攪拌化合物(6)和二胺(7)1小時(shí)到數(shù)天，較好是5小時(shí)，由此制得本發(fā)明的化合物(1a)。
那些其中X是-C(O)-的化合物(1)例如可以按以下反應(yīng)式所示的方法制備 式中，X是-C(O)-，R1和R2具有上述相同的定義。
更具體地是，按已知的方法使甘氨酸甲酯(8)和2-硝基苯磺酰氯反應(yīng)，制得2-硝基苯磺?；幕衔?9)。在上述相同條件下使上述氯代衍生物(6)和化合物(9)反應(yīng)，制得化合物(10)。通過(guò)已知方法處理所述化合物(10)，由此制得化合物(11)。在上述相同條件下使用氫化鋁鋰還原化合物(11)，由此制得醇(12)。在溶劑如二氯甲烷，乙腈或DMF中，在堿如咪唑，三乙胺或4-甲基嗎啉和4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在0℃到回流溫度，較好是50℃下，使化合物(12)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(TBDMS-Cl)反應(yīng)1小時(shí)到數(shù)天，較好是一夜，由此制得TBDMS-衍生物(13)。在溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙腈、THF、DMF或DMSO中，在脫水縮合劑如二環(huán)己基碳二亞胺、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(可溶于水的碳二亞胺鹽酸鹽)或六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基烏龍鎓(uronium)(HBTU)存在下，在0℃到回流溫度下，較好是在室溫下使化合物(13)和9-芴基甲氧基羰基-氨基酸(Fmoc-氨基酸)(14)反應(yīng)1分鐘到數(shù)天，較好是10分鐘，由此制得化合物(15)。按已知方法使化合物(15)和哌啶反應(yīng)，由此制得胺衍生物(16)。在上述相同條件下，使化合物(16)和上述2-硝基苯磺酰氯反應(yīng)，制得2-硝基苯磺?；幕衔?17)。用已知的方法處理化合物(17)，由此制得醇(18)。將化合物(18)溶解在溶劑如THF或二噁烷中，并使之在0℃到回流溫度下，較好在室溫下和三苯基膦以及偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)反應(yīng)1小時(shí)到數(shù)天，較好是一夜，由此制得化合物(19)。按已知方法使化合物(19)進(jìn)行脫2-硝基苯磺?；?，制得化合物(20)。在上述相同條件下使上述氯代衍生物(6)和化合物(20)反應(yīng)，由此制得本發(fā)明的化合物(1b)。
在本發(fā)明化合物(1)中，例如可以按以下反應(yīng)式所示的方法制備其中X為-CH2-的化合物 式中，X是-CH2-，R1和R2具有和上述相同的定義。
更具體的是，按已知方法使N-芐基甘氨酸甲酯(21)和Fmoc-氨基(N-(9-芴基甲氧基羰基)-氨基酸)酸(22)反應(yīng)，由此制得二肽衍生物(23)。同時(shí)，按已知方法使化合物(23)進(jìn)行脫Fmoc和環(huán)化，制得二酮哌嗪衍生物(24)。通過(guò)已知使用氫化鋁鋰等的還原反應(yīng)處理化合物(24)，由此制得哌嗪衍生物(25)。按已知使用鈀-碳催化還原反應(yīng)使化合物(25)進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，由此制得化合物(26)。在上述相同條件下，使化合物(26)和上述氯代衍生物(6)反應(yīng)，制得本發(fā)明的化合物(1c)。
在需要的情況下，本發(fā)明的化合物(1)可通過(guò)上述任何一種方法獲得，還可用任何常用純化方法，如重結(jié)晶或柱色譜法進(jìn)行純化。此外，如果需要，所述化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域本來(lái)已知方法轉(zhuǎn)化為所需鹽或溶劑化物。當(dāng)化合物(1)具有不對(duì)稱碳原子時(shí)，本發(fā)明包括任何異構(gòu)體。
這樣得到的本發(fā)明化合物(1)或其酸加成鹽或溶劑化物對(duì)細(xì)胞粘附具有優(yōu)良的抑制效果，如隨后將敘述的實(shí)施例所述，而且它們可作為藥物治療或預(yù)防動(dòng)物疾病，包括人類疾病，如哮喘、過(guò)敏、風(fēng)濕、動(dòng)脈硬化和發(fā)炎。
本發(fā)明的藥物包含化合物(1)、其鹽或其溶劑化物，作為活性成分。給藥方式可適當(dāng)選擇，以滿足預(yù)定治療用途的需要，而不受任何特別限制，其中包括口服制劑、注射液、栓劑、軟膏、吸入劑、滴眼液、滴鼻液和硬膏。可根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員共知的傳統(tǒng)制備方法混合藥學(xué)上可接受的載體，從而制備適用于這些給藥方式的組合物。
在配制口服固體制劑時(shí)，可向化合物(1)中加入賦形劑，以及任選的粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、味道矯正劑、氣味矯正劑等，得到的組合物可利用本領(lǐng)域已知方法制成片劑、包衣片、顆粒劑、粉劑、膠囊等。
醫(yī)藥領(lǐng)域通用的任何添加劑都可用作上面描述的添加劑。賦形劑的例子如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素和硅酸；粘合劑的例子如水、乙醇、丙醇、單糖漿劑、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲(chóng)膠、磷酸鈣和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯和乳糖；潤(rùn)滑劑如純化滑石、硬脂酸鹽、硼砂和聚乙二醇；味道矯正劑如蔗糖、橘子皮、檸檬酸和酒石酸。
在配制口服液時(shí)，可向化合物(1)中加入味道矯正劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、氣味矯正劑和/或類似物質(zhì)，得到的組合物可利用本領(lǐng)域已知方法制成內(nèi)服液體制劑、糖漿制劑、酏劑等。在此情況下，香蘭素可用作上述味道矯正劑。檸檬酸鈉可用作緩沖劑。穩(wěn)定劑的例子有西黃蓍膠、阿拉伯膠和明膠。
在配制注射液時(shí)，可向本發(fā)明的化合物(1)中加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、局部麻醉劑等，得到的組合物可利用本領(lǐng)域已知方法制成皮下注射液、肌肉注射液和靜脈注射液。在此情況下，pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑的例子包括檸檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉。穩(wěn)定劑的例子包括焦亞硫酸鈉、EDTA、巰基乙酸和硫羥乳酸。局部麻醉劑的例子包括鹽酸普魯卡因和鹽酸利多卡因。等滲劑的例子包括氯化鈉和葡萄糖。
在配制栓劑時(shí)，可向化合物(1)中加入本領(lǐng)域已知的載體制劑，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，以及任選的表面活性劑如Tween(商標(biāo))等，得到的組合物可利用本領(lǐng)域已知方法制成栓劑。
在配制軟膏時(shí)，可按需要將常用的基料、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、防腐劑等與化合物(1)混合，得到的混合物用本領(lǐng)域已知的方法混合制成軟膏?；系睦影ㄒ后w石蠟、白凡士林、漂白蜂蠟、十八烷醇和石蠟。防腐劑的例子包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。
除了上述制劑外，還可用已知方法配制吸入劑、滴眼液和滴鼻液。
本發(fā)明藥物的劑量隨著接受治療的病人的年齡、體重和狀態(tài)，給藥方式、給藥次數(shù)等而變化。不過(guò)，對(duì)于成人口服或腸胃外給藥，以化合物(1)計(jì)，每天的藥物劑量通常為1-1000mg，可一次給藥，也可分?jǐn)?shù)批給藥。
實(shí)施例以下將用實(shí)施例更加詳細(xì)地闡述本發(fā)明。不過(guò)，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
制備實(shí)施例12-(3，4，5-三甲氧基苯基)-異煙酸乙酯的合成 在甲苯(200mL)和THF(100mL)的混合溶劑中制成3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(20.64g)和2-氯異煙酸乙酯(19.06g)懸浮液，向懸浮液中加入2M碳酸鈉(200mL)和四(三苯基膦)鈀(O)(5.93g)。在氬氣氣氛下于90℃攪拌混合物過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，分離出有機(jī)層。用飽和鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量27.70g(85％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(t，3H，J＝7.0Hz)，3.92(s，3H)，3.99(s，6H)，4.46(q，2H，J＝7.0Hz)，7.30(s，2H)，7.76(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，8.24(dd，1H，J＝1.6Hz，0.8Hz)，8.81(dd，1H，J＝5.1Hz，0.8Hz)。
制備實(shí)施例24-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成 將2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-異煙酸乙酯(27.70g)溶解于THF(200mL)中，在氬氣氣氛下于0℃向溶液中加入氫化鋰鋁(3.31g)，在0℃攪拌混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入少量水，然后加入少量硫酸鈉，通過(guò)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物。減壓濃縮濾液，用乙酸乙酯-己烷對(duì)得到的晶體進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量18.15g(76％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.79(s，2H)，7.19(d，1H，J＝5.1Hz)，7.21(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例34-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶的合成 將4-羥甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(18.15g)溶解于氯仿(300mL)中，并于0℃向溶液中加入亞硫酰氯(19.2mL)。混合物在0℃攪拌4小時(shí)，在室溫?cái)嚢?0分鐘。用水和飽和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。然后用氯仿-己烷對(duì)得到的晶體進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
產(chǎn)量17.87g(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(s，3H)，3.97(s，6H)，4.61(s，2H)，7.24(s，2H)，7.26(d，1H，J＝5.1Hz)，7.68(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例1合成四鹽酸順式-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2，6-二甲基哌嗪 將4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(123mg)和順式-2，6-二甲基哌嗪(23mg)溶解在DMF(5mL)中，并向溶液中加入碳酸鉀(58mg)。在80℃下攪拌所述混合物4小時(shí)，并在減壓條件下濃縮。往殘留物中加入水，用氯仿進(jìn)行萃取。用飽和鹽水洗滌所得的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝40∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物的游離堿。將這種化合物溶解在乙酸乙酯中，并往所述溶液中加入4M鹽酸的乙酸乙酯溶液，制得鹽酸鹽。
產(chǎn)率101mg(68％)1H-NMR(以游離堿進(jìn)行測(cè)量，400MHz，CDCl3)δ0.97(d，6H，J＝6.1Hz)，1.99(t，2H，J＝11.1Hz)，2.75(d，4H，J＝9.8Hz)，3.53(s，2H)，3.81(s，2H)，3.90(s，6H)，3.97(s，6H)，3.98(s，6H)，7.22-7.24(m，5H)，7.32(d，1H，J＝4.3Hz)，7.64(s，1H)，7.67(s，1H)，8.57(d，1H，J＝5.1Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)628[M+]。
實(shí)施例2合成四鹽酸反式-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2，5-二甲基哌嗪 以和實(shí)施例1相同的方式使4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(123mg)和反式-2，5-二甲基哌嗪(23mg)反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率117mg(93％)。
1H-NMR(以游離堿進(jìn)行測(cè)量，400MHz，CDCl3)δ1.07(d，6H，J＝6.1Hz)，2.02(t，2H，J＝10.5Hz)，2.46-2.49(m，2H)，2.67(dd，2H，J＝11.2Hz，2.6Hz)，3.16(d，2H，J＝14.4Hz)，3.91(s，6H)，3.97(s，12H)，4.10(d，2H，J＝14.3Hz)，7.24(s，4H)，7.26(d，2H，J＝5.3Hz)，7.63(s，2H)，8.60(d，2H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)628[M+]。
實(shí)施例3合成二馬來(lái)酸N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-羥基甲基哌嗪
以和實(shí)施例1相同的方式使4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(1.44g)和2-羥基甲基哌嗪(463mg)反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物的馬來(lái)酸鹽。
產(chǎn)率116mg(19％)。
1H-NMR(以馬來(lái)酸鹽進(jìn)行測(cè)量，400MHz，DMSO-d6)δ2.37-2.79(m，7H)，3.57-3.62(m，4H)，3.78(s，6H)，3.89(s，12H)，4.05-4.11(m，2H)，6.64(s，4H)，7.23(d，1H，J＝5.1Hz)，7.26(d，1H，J＝4.6Hz)，7.34(s，2H)，7.34(s，2H)，7.76(s，1H)，7.78(s，1H)，8.52(d，1H，J＝6.3Hz)，8.53(d，1H，J＝5.4Hz)。
m/z(EI)630[M+]。
制備實(shí)施例4合成N-(2-硝基苯磺酰基)甘氨酸甲酯 將鹽酸甘氨酸甲酯(15.0g)溶解在二氯甲烷中，并在0℃下往所述溶液中加入三乙胺(26.48g)。然后，逐滴加入2-硝基苯磺酰氯(23.57g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在室溫下攪拌所述混合物2小時(shí)之后，在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物，并往殘留物中加入乙酸乙酯。用2M鹽酸，水和飽和鹽水洗滌所得的混合物，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在減壓條件下進(jìn)行濃縮。從乙酸乙酯-己烷中重結(jié)晶所得的結(jié)晶，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率26.20g(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.61(s，3H)，4.02(d，2H，J＝5.9Hz)，6.07(br，1H)，7.73-7.77(m，2H)，7.92-7.95(m，1H)，8.07-8.11(m，1H)。
制備實(shí)施例5合成N-(2-硝基苯磺酰基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]甘氨酸甲酯 將N-(2-硝基苯磺?；?甘氨酸甲酯(5.60g)溶解在乙腈(100mL)中，并往溶液中加入碳酸鉀(3.10g)和碘化鉀(2.29g)。然后往所述混合物中，加入4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(6.00g)，并在80℃下攪拌所述混合物1小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物，往殘留物中加入乙酸乙酯，并用碳酸氫鈉飽和水溶液、水和飽和鹽水洗滌所得混合物，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在減壓條件下進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率11.35g(理論量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.63(s，3H)，3.90(s，3H)，3.97(s，6H)，4.13(s，2H)，4.75(s，2H)，7.13(d，1H，J＝3.5Hz)，7.20(s，2H)，7.60(s，1H)，7.65-7.73(m，3H)，8.07(dd，1H，J＝8.8Hz，1.6Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例6合成N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]甘氨酸甲酯 將N-(2-硝基苯磺?；?-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]甘氨酸甲酯(11.35g)溶解在乙腈(30mL)中，并往所述溶液中加入碳酸鉀(3.39g)。然后往混合物中加入苯硫酚(2.37g)，并在室溫下攪拌所得混合物過(guò)夜。往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌所得混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率6.54g(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.46(s，2H)，3.74(s，3H)，3.90(s，5H)，3.97(s，6H)，7.24(s，2H)，7.25(d，1H，J＝4.1Hz)，7.67(s，1H)，8.65(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備實(shí)施例7合成N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]胺 將N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-甘氨酸甲酯(6.54g)溶解在THF(80mL)中，并在氬氣氣氛下，在0℃下往所述溶液中逐滴加入氫化鋁鋰(717mg)，并攪拌所述混合物4小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入少量的水。當(dāng)不再產(chǎn)生氣泡時(shí)，加入過(guò)量的硫酸鈉。通過(guò)C鹽過(guò)濾反應(yīng)混合物，所述濾液在減壓條件下濃縮，并通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率5.03g(84％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.14(br，2H)，2.83(t，2H，J＝5.1Hz)，3.71(t，2H，J＝5.1Hz)，3.89(s，2H)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，7.23(s，2H)，7.64(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例8合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺 將N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]胺(5.0g)溶解在乙腈(100mL)中，并往所述溶液中加入三乙胺(2.22g)和4-(二甲基氨基)吡啶(250mg)，然后加入叔丁基氯代二甲基硅烷(3.08g)。在50℃下攪拌所述混合物4小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物，往殘留物中加入乙酸乙酯，并用水和飽和鹽水洗滌所述混合物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率6.89g(理論量)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.93(br，1H)，2.76(t，2H，J＝5.1Hz)，3.77(t，2H，J＝5.1Hz)，3.90(s，5H)，3.97(s，6H)，7.21(d，1H，J＝4.7Hz)，7.24(s，2H)，7.66(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備實(shí)施例9合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酰胺
將N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(3.40g)、N-(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酸(2.34g)、二異丙基乙基胺(1.03g)和4-(二甲基氨基)吡啶(961mg)溶解在乙腈(40mL)中，并往溶液中加入HBTU(3.13g)，在室溫下攪拌所述混合物10分鐘。在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物，往殘留物中加入乙酸乙酯，并用水和飽和鹽水洗滌所述混合物，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后在減壓條件下進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率5.15g(92％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.87(s，9H)，3.43(t，2H，J＝5.1Hz)，3.75(t，2H，J＝5.1Hz)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.27(d，1H，J＝4.5Hz)，4.34-4.39(m，3H)，4.75(s，2H)，5.83(br，1H)，7.09(d，1H，J＝4.1Hz)，7.19(s，2H)，7.30(t，2H，J＝7.4Hz)，7.39(t，2H，J＝7.4Hz)，7.58(s，1H)，7.61(d，2H，J＝7.6Hz)，7.76(d，2H，J＝7.6Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例10合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]甘氨酰胺 將N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)甘氨酰胺(5.15g)溶解在20％哌啶的乙腈溶液(40mL)中，并在室溫下攪拌所述溶液4小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，并用水和飽和鹽水洗滌所述混合物，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后在減壓條件下進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.76g(78％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.04(s，6H)，0.88(s，9H)，1.67(br，2H)，3.38(t，2H，J＝5.2Hz)，3.70(s，2H)，3.72(t，2H，J＝5.2Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.73(s，2H)，7.08(d，1H，J＝4.1Hz)，7.20(s，2H)，7.50(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例11合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?甘氨酰胺 以和制備實(shí)施例4相同的方式處理所N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]甘氨酰胺(2.52g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率3.41g(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00(s，6H)，0.83(s，9H)，3.39(t，2H，J＝4.8Hz)，3.47(d，2H，J＝7.0Hz)，3.70(t，2H，J＝4.8Hz)，3.89(s，3H)，3.95(s，6H)，4.60(s，2H)，6.50(br，1H)，6.93(d，1H，J＝4.9Hz)，7.18(s，2H)，7.44(s，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.81(dd，1H，J＝7.5Hz，1.7Hz)，8.05(dd，1H，J＝7.7Hz，2.0Hz)，8.54(d，1H，J＝4.1Hz)。
制備實(shí)施例12合成N-[2-羥基乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-甘氨酰胺 將N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?甘氨酰胺(3.41g)溶解在THF中，并在0℃下往溶液中加入1.0M氟化四丁基銨的THF溶液(6.1mL)，然后在室溫下攪拌所述混合物4小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物，并往殘留物中加入乙酸乙酯。用水和飽和鹽水洗滌所述混合物，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝10∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.22g(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.38(br，2H)，3.55(br，2H)，3.71(br，2H)，3.88(s，3H)，3.93(s，6H)，4.56(s，2H)，6.89(d，1H，J＝4.9Hz)，7.19(s，2H)，7.46(s，1H)，7.50-7.63(m，2H)，7.78(d，1H，J＝7.4Hz)，8.04(d.1H，J＝7.4Hz)，8.49(d，1H，J＝4.7Hz)。
制備實(shí)施例13合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-硝基苯磺酰基)-2-氧代哌嗪 將N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-甘氨酰胺(2.22g)溶解在THF(80mL)中，并往溶液中加入三苯基膦(1.55g)。在室溫下往所述混合物中緩慢加入DEAD(1.03g)，并在氬氣氣氛下，在室溫下攪拌所得混合物過(guò)夜。在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物之后，往殘留物中加入乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌所述混合物，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.01g(94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.42(t，2H，J＝5.2Hz)，3.67(t，2H，J＝5.2Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.07(s，2H)，4.67(s，2H)，7.05(d，1H，J＝4.6Hz)，7.20(s，2H)，7.51(s，1H)，7.63(d，1H，J＝2.0Hz)，7.69-7.76(m，2H)，8.03(d，1H，J＝2.2Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
制備實(shí)施例14合成1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪
以和制備實(shí)施例6相同的方式處理1-[[2-3，4，5-三甲氧基苯基]吡啶-4-基]甲基-4-(2-硝基苯磺?；?-2-氧代哌嗪(1.83g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率118mg(10％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82(br，1H)，3.09(t，2H，J＝5.4Hz)，3.29(t，2H，J＝5.4Hz)，3.65(s，2H)，3.90(s，6H)，3.96(s，3H)，4.67(s，2H)，7.12(d，1H，J＝4.9Hz)，7.21(s，2H)，7.55(s，1H)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例4合成2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪2.5鹽酸鹽 將1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪(62mg)溶解在乙腈(5mL)中，并往溶液中加入碳酸鉀(24mg)，碘化鉀(29mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(51mg)，在80℃下攪拌所述混合物1小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物，往殘留物中加入乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌所得混合物，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在減壓條件下濃縮.通過(guò)制備的硅膠(氯仿∶甲醇＝25∶1)TLC(薄層色譜)純化所得的油，制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率92mg(87％)。
1H-NMR(以游離堿進(jìn)行測(cè)量，400MHz，CDCl3)δ2.73(t，2H，J＝5.1Hz)，3.32(t，2H，J＝5.1Hz)，3.34(s，2H)，3.65(s，2H)，3.90(s，6H)，3.96(s，12H)，4.67(s，2H)，7.11(d，1H，J＝4.9Hz)，7.22(br，5H)，7.55(s，1H)，7.61(s，1H)，8.63-8.64(m，2H)。
m/z(EI)614[M+]。
制備實(shí)施例15合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-丙氨酰胺 以和制備實(shí)施例9相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(756mg)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-丙氨酸(544mg)，制得標(biāo)題化合物。由于這種化合物不能和雜質(zhì)分離，它不純化就用于下一反應(yīng)。
制備實(shí)施例16合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-丙氨酰胺 以和制備實(shí)施例10相同的方式處理制備實(shí)施例15中所得的全部反應(yīng)混合物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率340mg(39％，以兩步計(jì))。
制備實(shí)施例17合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-丙氨酰胺 以和制備實(shí)施例4相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-丙氨酰胺(340mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率303mg(65％)。
制備實(shí)施例18合成N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-丙氨酰胺 以和制備實(shí)施例12相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-丙氨酰胺(669mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率546mg(98％)。
制備實(shí)施例19合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-甲基-4-(2-硝基苯磺?；?-2-氧代哌嗪 以和制備實(shí)施例13相同的方式處理N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-丙氨酰胺(546mg)，制得標(biāo)題化合物。由于不能完全除去副產(chǎn)物，這種化合物不再進(jìn)行純化就用于下一反應(yīng)。
制備實(shí)施例20合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧代哌嗪
以和制備實(shí)施例6相同的方式處理制備實(shí)施例19中制得的全部反應(yīng)混合物制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率174mg(50％，以兩步計(jì))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(d，3H，J＝6.8Hz)，1.78(br，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.15-3.22(m，2H)，3.39-3.45(m，1H)，3.65(q，1H，J＝6.8Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.60(d，1H，J＝15.2Hz)，4.70(d，1H，J＝15.2Hz)，7.10(dd，1H，J＝5.0Hz，1.5Hz)，7.22(s，2H)，7.53(s，1H)，8.62(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例5合成(3S)-3-甲基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪2.5鹽酸鹽 以和實(shí)施例4相同的方式處理(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-甲基-2-氧代哌嗪(80mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(63mg)，制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率124mg(92％)。
1H-NMR(以游離堿進(jìn)行測(cè)量，400MHz，CDCl3)δ1.56(d，3H，J＝6.6Hz)，2.53-2.59(m，1H)，2.95-2.99(m，1H)，3.21-3.33(m，2H)，3.43(q，1H，J＝6.8Hz)，3.52(d，1H，J＝14.4Hz)，3.90(s，6H)，3.95(s，6H)，3.95(s，7H)，4.58(d，1H，J＝15.4Hz)，4.75(d，1H，J＝15.2Hz)，7.10(d，1H，J＝4.7Hz)，7.22(s，2H)，7.23(m，3H)，7.54(s，1H)，7.62(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.7Hz)，8.63(d，1H，J＝5.9Hz)。
m/z(EI)628[M+]。
制備實(shí)施例21
合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-纈氨酰胺 以和制備實(shí)施例9相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(679mg)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-纈氨酸(865mg)，制備標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.11g(74％)。
制備實(shí)施例22合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-纈氨酰胺 以和制備實(shí)施例10相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-纈氨酰胺(1.11g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率705mg(90％)。
制備實(shí)施例23合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-纈氨酰胺 以和制備實(shí)施例4相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-纈氨酰胺(705mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率877mg(92％)。
制備實(shí)施例24合成N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-纈氨酰胺 以和制備實(shí)施例12相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-纈氨酰胺(877mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率689mg(95％)。
制備實(shí)施例25合成(3S)-3-異丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-硝基苯磺?；?-2-氧代哌嗪 以和制備實(shí)施例13相同的方式處理N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-纈氨酰胺(546mg)，制得標(biāo)題化合物。由于不能完全除去副產(chǎn)物，這種化合物不再進(jìn)行純化就用于下一反應(yīng)。
制備實(shí)施例26合成(3S)-3-異丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪 以和制備實(shí)施例6相同的方式處理制備實(shí)施例25中制得的全部反應(yīng)混合物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率365mg(79％，以兩步計(jì))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(d，3H，J＝6.8Hz)，1.05(d，3H，J＝7.0Hz)，1.63(br，1H)，2.56-2.64(m，1H)，2.99-3.31(m，3H)，3.41-3.47(m，2H)，3.90(s，3H)，3.95(s，6H)，4.48(d，1H，J＝15.4Hz)，4.90(d，1H，J＝15.4Hz)，7.10(dd，1H，J＝4.9Hz，1.2Hz)，7.21(s，2H)，7.53(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例6合成(3S)-3-異丙基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪倍半-鹽酸鹽 以和實(shí)施例4相同的方式反使(3S)-3-異丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪(80mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(59mg)反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率98mg(75％)。
1H-NMR(以游離堿進(jìn)行測(cè)量，400MHz，CDCl3)δ1.13(d，3H，J＝6.8Hz)，1.22(d，3H，J＝6.8Hz)，2.23-2.27(m，1H)，2.60-2.64(m，1H)，3.03-3.35(m，4H)，3.65(d，1H，J＝14.8Hz)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.95(s，6H)，3.96(s，6H)，3.96(d，1H，J＝14.8Hz)，4.48(d，1H，J＝15.2Hz)，4.92(d，1H，J＝15.2Hz)，7.12(d，1H，J＝4.9Hz)，7.21-7.24(m，5H)，7.56(s，1H)，7.65(s，1H)，8.60(d，1H，J＝4.9Hz)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)656[M+]。
制備實(shí)施例27合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-D-纈氨酰胺
以和制備實(shí)施例9相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(1.27g)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-D-纈氨酸(1.00g)，制得標(biāo)題化合物。由于不能除去這一化合物中的雜質(zhì)，所述化合物不純化就用于下一步。
制備實(shí)施例28合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-D-纈氨酰胺 以和制備實(shí)施例10相同的方式處理制備實(shí)施例27中制得的粗N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-D-纈氨酰胺，由此制備標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.00g(64％，以兩步計(jì))。
制備實(shí)施例29合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-D-纈氨酰胺 以和制備實(shí)施例4相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-D-纈氨酰胺(1.00g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.36g(94％)。
制備實(shí)施例30合成N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-D-纈氨酰胺 以和制備實(shí)施例12相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-D-纈氨酰胺(1.36g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.08g(94％)。
制備實(shí)施例31合成(3R)-3-異丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-硝基苯磺?；?-2-氧代哌嗪 以和制備實(shí)施例13相同的方式處理N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-D-纈氨酰胺(258mg)，制得標(biāo)題化合物。由于不能完全除去副產(chǎn)物，這種化合物不再進(jìn)行純化就用于下一反應(yīng)。
制備實(shí)施例32合成(3R)-3-異丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪 以和制備實(shí)施例6相同的方式處理制備實(shí)施例31中制得的全部反應(yīng)混合物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率109mg(63％，以兩步計(jì))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(d，3H，J＝6.6Hz)，1.08(d，3H，J＝7.0Hz)，2.58-2.70(m，1H)，3.05-3.30(m，3H)，3.45-3.57(m，2H)，3.93(s，3H)，3.98(s，6H)，4.51(d，1H，J＝15.4Hz)，4.92(d，1H，J＝15.4Hz)，7.12(d，1H，J＝5.1Hz)，7.24(s，2H)，7.56(s，1H)，8.64(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例7合成三鹽酸(3R)-3-異丙基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪 以和實(shí)施例4相同的方式使(3R)-3-異丙基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪(109mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(104mg反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率58mg(50％)。
1H-NMR(以游離堿進(jìn)行測(cè)量，400MHz，CDCl3)δ1.14(d，3H，J＝7.0Hz)，1.23(d，3H，J＝6.8Hz)，2.20-2.35(m，1H)，2.58-2.70(m，1H)，3.03-3.45(m，4H)，3.67(d，1H，J＝14.8Hz)，3.90-3.91(m，6H)，3.96-3.97(m，15H)，7.13-7.15(m，1H)，7.24(s，5H)，7.59(s，1H)，7.67(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，8.64(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)656[M+]。
制備實(shí)施例33合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酰胺
以和制備實(shí)施例9相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(1.40g)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(1.16g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.32g(93％)。
制備實(shí)施例34合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-亮氨酰胺 以和制備實(shí)施例10相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酰胺(2.32g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.57g(96％)。
制備實(shí)施例35合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-亮氨酰胺 以和制備實(shí)施例4相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-亮氨酰胺(1.57g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率2.05g(98％)。
制備實(shí)施例36合成N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-亮氨酰胺 以和制備實(shí)施例12相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-亮氨酰胺(2.05g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.61g(93％)。
制備實(shí)施例37合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-4-(2-硝基苯-磺?；?-2-氧代哌嗪 以和制備實(shí)施例13相同的方式處理N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-亮氨酰胺(1.57g)，制得標(biāo)題化合物。由于不能完全除去副產(chǎn)物，這種化合物不再進(jìn)行純化就用于下一反應(yīng)。
制備實(shí)施例38合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代哌嗪 以和制備實(shí)施例6相同的方式處理制備實(shí)施例37中制得的全部反應(yīng)混合物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率689mg(44％，以兩步計(jì))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(d，3H，J＝6.6Hz)，0.98(d，3H，J＝6.6Hz)，1.60(ddd，1H，J＝13.7Hz，9.9Hz，4.2Hz)，1.71(br，1H)，1.77-1.80(m，1H)，1.95(ddd，1H，J＝13.7Hz，9.9Hz，4.2Hz)，2.98-3.05(m，1H)，3.15-3.23(m，2H)，3.35-3.42(m，1H)，3.55(dd，1H，J＝10.1Hz，3.6Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.63(d，1H，J＝15.2Hz)，4.67(d，1H，J＝15.2Hz)，7.09(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，7.21(s，2H)，7.53(d，1H，J＝0.6Hz)，8.61(dd，1H，J＝5.0Hz，0.7Hz)。
實(shí)施例8合成(3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪2.5鹽酸鹽 以和實(shí)施例4相同的方式使(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代哌嗪(100mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(71mg)，制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率58mg(50％)。
1H-NMR(以游離堿進(jìn)行測(cè)量，400MHz，CDCl3)δ0.90(d，3H，J＝6.2Hz)，0.97(d，3H，J＝6.4Hz)，1.78-1.81(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，2.63(dt，1H，J＝13.3Hz，4.9Hz)，3.12-3.25(m，2H)，3.30(t，1H，J＝5.9Hz)，3.37-3.42(m，1H)，3.64(d，1H，J＝14.3Hz)，3.90(s，6H)，3.96(m，13H)，4.50(d，1H，J＝5.0Hz)，4.86(d，1H，J＝5.2Hz)，7.12(d，1H，J＝3.7Hz)，7.21(d，1H，J＝5.1Hz)，7.22(s，2H)，7.23(s，2H)，7.56(s，1H)，7.65(s，1H)，8.61(d，1H，J＝4.9Hz)，8.64(d，1H，J＝4.7Hz)。
m/z(EI)670[M+]。
制備實(shí)施例39合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-苯基丙氨酰胺
以和制備實(shí)施例9相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(973mg)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-苯基丙氨酸(871mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.35g(75％)。
制備實(shí)施例40合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-苯基丙氨酰胺 以和制備實(shí)施例10相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-L-苯基丙氨酰胺(1.35g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率865mg(89％)。
制備實(shí)施例41合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-苯基丙氨酰胺 以和制備實(shí)施例4相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-L-苯基丙氨酰胺(865mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.07g(94％)。
制備實(shí)施例42合成N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-苯基丙氨酰胺 以和制備實(shí)施例12相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-L-苯基丙氨酰胺(1.06g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率983mg(理論量)。
制備實(shí)施例43合成(3S)-3-芐基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-硝基苯磺?；?-2-氧代哌嗪 以和制備實(shí)施例13相同的方式處理N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-L-苯基丙氨酰胺(921mg)，制得標(biāo)題化合物。由于不能完全除去副產(chǎn)物，這種化合物不再進(jìn)行純化就用于下一反應(yīng)。
制備實(shí)施例44合成(3S)-3-芐基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌秦
以和制備實(shí)施例6相同的方式處理制備實(shí)施例43中制得的全部反應(yīng)混合物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率430mg(69％，以兩步計(jì))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(br，1H)，2.90-2.96(m，2H)，3.09-3.17(m，2H)，3.38(dt，1H，J＝10.9Hz，4.3Hz)，3.52(dd，1H，J＝13.6Hz，3.4Hz)，3.74(dd，1H，J＝9.8Hz，3.5Hz)，3.90(s，3H)，3.96(s，6H)，4.65(d，1H，J＝15.2Hz)，4.70(d，1H，J＝15.2Hz)，7.05(dd，1H，J＝5.1Hz，1.6Hz)，7.22(s，2H)，7.25-7.34(m，5H)，7.54(s，1H)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)。
實(shí)施例9合成(3S)-3-芐基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪倍半-鹽酸鹽 以和實(shí)施例4相同的方式使(3S)-3-芐基-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代哌嗪(89mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(59mg)反應(yīng)制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率102mg(72％)。
1H-NMR(以游離堿進(jìn)行測(cè)量，400MHz，CDCl3)δ2.52-2.58(m，1H)，3.01(dt，1H，J＝12.9Hz，4.5Hz)，3.11-3.13(m，2H)，3.26(dd，1H，J＝14.2Hz，4.3Hz)，3.39(dd，1H，J＝14.2Hz，5.8Hz)，3.51(d，1H，J＝14.4Hz)¤3.58(t，1H，J＝4.8Hz)，3.90(s，3H)，3.91(s，3H)，3.94(s，12H)，4.13(d，1H，J＝14.3Hz)，4.39(d，1H，J＝15.2Hz)，4.87(d，1H，J＝15.2Hz)，6.79(d，1H，J＝4.1Hz)，7.00(d，1H，J＝4.7Hz)，7.17-7.30(m，9H)，7.48(s，1H)，7.50(s，1H)，8，53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.55(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)704[M+]。
制備實(shí)施例45合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺 以和制備實(shí)施例9相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]胺(725mg)和N-(9-芴基甲氧基羰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸(1.00g)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率563mg(33％)。
制備實(shí)施例46合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺 以和制備實(shí)施例10相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(9-芴基甲氧基羰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺(563mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率396mg(90％)。
制備實(shí)施例47合成N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺 以和制備實(shí)施例4相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺(396mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率465mg(95％)。
制備實(shí)施例48合成N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺?；?-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺 以和制備實(shí)施例12相同的方式處理N-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺(465mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率410mg(88％)。
制備實(shí)施例49合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-4-(2-硝基苯磺?；?-2-氧代-3-[2-(三苯甲基氨基羰基)甲基]哌嗪
以和制備實(shí)施例13相同的方式處理N-(2-羥基乙基)-N-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]-Nα-(2-硝基苯磺酰基)-Nω-三苯甲基-L-天冬酰胺酸酰胺(410mg)，制得標(biāo)題化合物。由于不能完全除去副產(chǎn)物，這種化合物不再進(jìn)行純化就用于下一反應(yīng)。
制備實(shí)施例50合成(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]-2-氧代-3-[2-(三苯甲基氨基羰基)甲基]哌嗪 以和制備實(shí)施例6相同的方式處理制備實(shí)施例49中制得的全部反應(yīng)混合物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率233mg(75％，以兩步計(jì))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.74(br，1H)，2.87-3.08(m，5H)，3.35-3.39(m，1H)，3.73-3.76(m，1H)，3.89(s，3H)，3.93(s，6H)，4.45(dd，1H，J＝15.3Hz，6.5Hz)，4.72(dd，1H，J＝15.3Hz，7.1Hz)，7.03(d，1H，J＝3.5Hz)，7.18-7.28(m，18H)，7.47(s，1H)，8.53(d，1H，J＝4.9Hz)。
制備實(shí)施例51合成(3S)-2-氧代-3-[2-(三苯甲基氨基羰基)甲基]-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪 以和實(shí)施例4相同的方式使(3S)-1-[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-2-氧代-3-[2-(三苯甲基氨基羰基)甲基]哌嗪(233mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶(104mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率292mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.91-3.10(m，3H)，3.16(d，1H，J＝13.2Hz)，3.29-3.44(m，3H)，3.51-3.59(m，1H)，3.86-3.95(m，19H)，4.40(d，1H，J＝13.2Hz)，4.95(d，1H，J＝15.4Hz)，6.98(d，1H，J＝4.9Hz)，7.02(d，1H，J＝4.9Hz)，7.16-7.26(m，19H)，7.45(s，1H)，7.68(s，1H)，7.72(s，1H)，8.47(d，1H，J＝5.1Hz)，8.51(d，1H，J＝4.9Hz)。
實(shí)施例10合成二鹽酸(3S)-3-氨甲?；谆?2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪 將(3S)-2-氧代-3-[2-(三苯甲基氨基羰基)甲基]-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-吡啶-4-基]甲基]哌嗪(292mg)溶解在乙酸(2mL)中，并往溶液中加入三氟乙酸(4m)，在80℃下攪拌所述混合物。在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物，往殘留物中加入氯仿，并用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌所得的混合物，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在減壓條件下濃縮。用硅膠柱色譜法(氯仿∶氨-飽和的甲醇＝20∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率108mg(51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(t，1H，J＝10.5Hz)，2.93-3.00(m，2H)，3.08(d，1H，J＝11.7Hz)，3.37-3.50(m，4H)，3.80(s，3H)，3.82(s，6H)，3.83(s，3H)，3.86(s，6H)，4.02(d，1H，J＝15.6Hz)，4.09(d，1H，J＝14.6Hz)，5.50(d，1H，J＝15.4Hz)，7.05(s，2H)，7.13(s，2H)，7.18(d，1H，J＝4.9Hz)，7.57-7.67(m，3H)，8.53(d，1H，J＝5.1Hz)，8.82(d，1H，J＝5.1Hz)。
m/z(EI)671[M+]。
制備實(shí)施例52合成N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-纈氨酰-N-(芐基)甘氨酸乙酯
將N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-纈氨酸(1.0g)溶解在二氯甲烷(10mL)和DMF(0.1mL)的混合溶劑中，并在室溫下往溶液中滴加草酰氯(374mg)。攪拌所述混合物30分鐘，并在0℃下將其滴加到N-(芐基)甘氨酸乙酯(587mg)和三乙胺(477mg)在二氯甲烷(10mL)的溶液中。在0℃下，將所得混合物攪拌2小時(shí)，并在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物。往殘留物中加入乙酸乙酯，并用水和飽和鹽水洗滌所述混合物，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在減壓條件下進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.37g(91％)。
制備實(shí)施例53合成環(huán)-[N-(芐基)甘氨酰-L-纈氨酰] 將N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-纈氨酰-N-(芐基)甘氨酸乙酯(1.23g)溶解在20％哌啶的乙腈溶液(12mL)中，并在室溫下攪拌所述溶液。30分鐘之后，在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物。往殘留物中加入乙酸乙酯，并用水和飽和鹽水洗滌所述混合物，用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在減壓條件下進(jìn)行濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率558mg(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(d，3H，J＝6.63Hz)，1.03(d，3H，J＝7.2Hz)，2.42-2.49(m，1H)，3.77(d，1H，J＝17.8Hz)，3.86(d，1H，J＝17.8Hz)，3.93(t，1H，J＝2.9Hz)，4.45(d，1H，J＝14.3Hz)，4.76(d，1H，J＝14.4Hz)，6.79(br，1H)，7.26-7.37(m，5H)。
制備實(shí)施例54合成(3S)-1-(芐基)-3-異丙基哌嗪 將環(huán)-[N-(芐基)甘氨酰-L-纈氨酰](558mg)溶解在THF(20mL)中，并在0℃下往溶液中加入氫化鋁鋰(430mg)，在氬氣氣氛中，在室溫下攪拌所述混合物12小時(shí)。將飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)混合物中，然后加入過(guò)量的飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。所得有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥，并在減壓條件下進(jìn)行濃縮，然后通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝30∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率386mg(78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(d，3H，J＝6.8Hz)，0.93(d，3H，J＝6.8Hz)，1.51-1.59(m，1H)，1.78(br，2H)，1.98(dt，1H，J＝11.1Hz，3.1Hz)，2.46-2.50(m，1H)，2.72(d，1H，J＝10.9Hz)，2.85-2.89(m，2H)，2.98(dt，1H，J＝11.9Hz，2.7Hz)，3.44(d，1H，J＝13.1Hz)，3.56(d，1H，J＝13.1Hz)，7.23-7.31(m，5H)。
制備實(shí)施例55合成(2S)-2-異丙基哌嗪 將(3S)-1-(芐基)-3-異丙基哌嗪(358mg)溶解在乙酸(10mL)中，并往溶液中加入10％鈀-碳(40mg)，在氫氣氣氛中，在50℃下攪拌所述混合物4小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液在減壓條件下濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶氨-飽和的甲醇＝20∶1)純化殘留物，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率161mg(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(d，3H，J＝6.8Hz)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，1.48-1.57(m，1H)，1.75(br，2H)，2.31-2.45(m，2H)，2.67-2.83(m，2H)，2.90(d，1H，J＝11.5Hz)，2.99-3.02(m，2H)。
實(shí)施例11合成三鹽酸(2S)-2-異丙基-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪 以和實(shí)施例1相同的方式使(2S)-2-異丙基哌嗪(25mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(117mg)反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率129mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(d，3H，J＝6.8Hz)，0.98(d，3H，J＝6.8Hz)，1.76-1.91(m，1H)，2.14-2.34(m，4H)，2.62(d，1H，J＝10.1Hz)，2.76-2.82(m，2H)，3.24(d，1H，J＝14.4Hz)，3.50(d，1H，J＝14.1Hz)，3.62(d，1H，J＝14.1Hz)，3.90(s，6H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，4.17(d，1H，J＝14.4Hz)，7.21-7.27(m，6H)，7.64(s，1H)，7.65(s，1H)，8.58(d，1H，J＝4.7Hz)，8.59(d，1H，4.5Hz)。
m/z(EI)642[M+]。
制備實(shí)施例56合成N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酰-N-(芐基)甘氨酸乙酯 以和制備實(shí)施例52相同的方式使N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(1.31g)和N-(芐基)甘氨酸乙酯(738mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.65g(84％)。
制備實(shí)施例57合成環(huán)-[N-(芐基)甘氨酰-L-亮氨酰] 以和制備實(shí)施例53相同的方式使N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-亮氨酰-N-(芐基)甘氨酸乙酯(1.79g)反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率775mg(88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(d，3H，J＝6.5Hz)，0.98(d，3H，J＝6.5Hz)，1.62-1.67(m，1H)，1.75-1.85(m，2H)，3.80(d，1H，J＝17.4Hz)，3.86(d，1H，J＝17.2Hz)，4.04(dt，1H，J＝6.1Hz，3.2Hz)，4.54(d，1H，J＝14.3Hz)，4.65(d，1H，J＝14.4Hz)，6.80(br，1H)，7，24-7.37(m，5H)。
制備實(shí)施例58合成(3S)-1-(芐基)-3-(2-甲基丙基)哌嗪
以和制備實(shí)施例54相同的方式處理環(huán)-[N-(芐基)甘氨酰-L-亮氨酰](775mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率700mg(理論量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(d，3H，J＝6.4Hz)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)，1.08-1.26(m，2H)，1.61-1.71(m，3H)，2.00(dt，1H，J＝11.1Hz，3.6Hz)，2.73-2.96(m，5H)，3.39-3.58(m，2H)，7.23-7.31(m，5H)。
制備實(shí)施例59合成(2S)-2-(2-甲基丙基)哌嗪 以和制備實(shí)施例55相同的方式處理(3S)-1-(芐基)-3-(2-甲基丙基)哌嗪(700mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率308mg(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(d，3H，J＝6.6Hz)，0.91(d，3H，J＝6.6Hz)，1.10-1.23(m，2H)，1.56(br，2H)，1.60-1.69(m，1H)，2.34(dd，1H，J＝11.8Hz，9.9Hz)，2.64-2.98(m，6H)。
實(shí)施例12合成三鹽酸(2S)-2-(2-甲基丙基)-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-2-基]甲基]哌嗪三鹽酸化物 以和實(shí)施例1相同的方式使(2S)-2-(2-甲基丙基)哌嗪(28mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(117mg)，制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率129mg(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.86(d，3H，J＝6.1Hz)，0.90(d，3H，J＝6.1Hz)，1.50-1.56(m，3H)，2.25-2.78(m，7H)，3.39(d，1H，J＝14.1Hz)，3.51(d，1H，J＝14.1Hz)，3.62(d，1H，J＝14.1Hz)，3.90(s，6H)，3.97(br，13H)，7.22-7.27(m，6H)，7.65(s，2H)，8.59(d，1H，J＝5.3Hz)，8.60(d，1H，J＝5.5Hz)。
m/z(EI)655[M+]。
制備實(shí)施例60合成N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-異亮氨酰-N-(芐基)甘氨酸乙酯 以和制備實(shí)施例52相同的方式使N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-異亮氨酸(1.36g)和N-(芐基)甘氨酸乙酯(770mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率1.73g(85％)。
制備實(shí)施例61合成環(huán)-[N-(芐基)甘氨酰-L-異亮氨酰] 以和制備實(shí)施例53相同的方式使N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-異亮氨酰-N-(芐基)甘氨酸乙酯(1.63g)反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率973mg(包括雜質(zhì))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.4Hz)，1.00(d，3H，J＝7.2Hz)，1.14-1.25(m，1H)，1.35-1.43(m，1H)，2.09-2.15(m，1H)，3.77(d，1H，J＝18.0Hz)，3.85(d，1H，J＝17.8Hz)，3.95-3.97(m，1H)，4.51(d，1H，J＝14.3Hz)，4.69(d，1H，J＝14.4Hz)，7.25-7.36(m，6H)。
制備實(shí)施例62合成(3S)-1-(芐基)-3-(1-甲基丙基)哌嗪
以和制備實(shí)施例54相同的方式處理環(huán)-[N-(芐基)甘氨酰-L-異亮氨酰](973mg，包括雜質(zhì))，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率506mg(71％，以兩步計(jì))。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(d，3H，J＝6.8Hz)，0.87(t，3H，J＝7.4Hz)，1.13-1.20(m，1H)，1.30-1.41(m，1H)，1.46-1.70(m，2H)，1.78(t，1H，J＝10.4Hz)，1.97(dd，1H，J＝1 1.1Hz，3.3Hz)，2.57-2.62(m，1H)，2.68-2.76(m，1H)，2.82-2.89(m，2H)，2.97(dt，1H，J＝11.9Hz，2.7Hz)，3.44(d，1H，J＝13.1Hz)，3.56(d，1H，J＝13.1Hz)，7.24-7.31(5H)。
制備實(shí)施例63合成(2S)-2-(1-甲基丙基)哌嗪 以和制備實(shí)施例55相同的方式處理(3S)-1-(芐基)-3-(1-甲基丙基)哌嗪(506mg)，制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率202mg(65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(d，3H，J＝6.8Hz)，0.89(t，3H，J＝7.4Hz)，1.12-1.23(m，1H)，1.29-1.32(m，1H)，1.44-1.52(m，1H)，1.64(br，2H)，2.40-2.48(m，2H)，2.69(dt，1H，J＝11.3Hz，2.9Hz)，2.80(dt，1H，J＝11.3Hz，2.7Hz)，2.89(d，1H，J＝11.5Hz)，2.94-3.01(m，2H)。
實(shí)施例13合成三鹽酸(2S)-2-(1-甲基丙基)-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]哌嗪
以和實(shí)施例1相同的方式使(2S)-2-(1-甲基丙基)哌嗪(28mg)和4-氯甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶(117mg)反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。
產(chǎn)率117mg(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝7.8Hz)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz)，1.16-1.25(m，1H)，1.35-1.41(m，1H)，1.90-2.05(m，1H)，2.1 1-2.32(m，3H)，2.45(br，1H)，2.65(d，1H，J＝10.3Hz)，2.74-2.79(m，2H)，3.17(d，1H，J＝14.3Hz)，3.52(d，1H，J＝14.1Hz)，3.60(d，1H，J＝14.1Hz)，3.90(s，6H)，3.96(s，6H)，3.97(s，6H)，4.19(d，1H，J＝14.2Hz)，7.21-7.27(m，6H)，7.65(s，2H)，8.58(d，1H，J＝3.1Hz)，8.60(d，1H，J＝3.1Hz)。
m/z(EI)656[M+]。
試驗(yàn)例1(對(duì)細(xì)胞粘著的抑制效果)本測(cè)試參照Ross等(J.Biol.Chem.，267，8537-8543(1992))的方法進(jìn)行。更具體地說(shuō)，在48-孔板上培養(yǎng)人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)，使之匯合生長(zhǎng)之后，加入TNFα。加入后過(guò)5小時(shí)，以每孔1×106個(gè)細(xì)胞的比例加入U(xiǎn)937，即帶熒光標(biāo)記PKH2的人類單核細(xì)胞/組織細(xì)胞(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.產(chǎn)品)。室溫下將板放置1小時(shí)后，沖洗掉未粘附的U937，在1％Triton X-100中溶解細(xì)胞，測(cè)定剩余熒光強(qiáng)度(激發(fā)波長(zhǎng)485nm；測(cè)量波長(zhǎng)530nm)。HUVEC和U937分別在EGM-2(Sanko Junyaku K.K.)和10％含F(xiàn)CS的RPMI1640中培養(yǎng)。每個(gè)測(cè)試劑在加入TNFα之后加入到HUVEC中，在細(xì)胞粘附實(shí)驗(yàn)之前24小時(shí)加入到U937中。抑制活性根據(jù)下述公式計(jì)算[100-(C-B)/(A-B)×100(％)]，其中A是沒(méi)有加入測(cè)試劑的情況下受TNFα刺激而粘附到HUVEC上的U937細(xì)胞數(shù)，B是沒(méi)有加入試劑的情況下未受TNFα刺激而粘附到HUVEC上的U937細(xì)胞數(shù)，C是在加入試劑的情況下受TNFα刺激而粘附到HUVEC上的U937細(xì)胞數(shù)。結(jié)果示于表1。作為對(duì)照化合物，同時(shí)評(píng)價(jià)了日本公開(kāi)專利申請(qǐng)9-143075中描述的測(cè)試化合物1和日本公開(kāi)專利申請(qǐng)11-92382描述的地拉卓(dilazep)。
表1各化合物的抑制活性

下面將說(shuō)明具體的配方實(shí)施例。
配方實(shí)施例1(膠囊的制備)(2S)-2-異丙基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-哌嗪倍半鹽酸鹽 30mg微晶纖維素 30mg乳糖30mg硬脂酸鎂3mg總量93mg上述組分用本領(lǐng)域本來(lái)已知方法混合，然后裝到明膠膠囊中，得到膠囊制劑。
配方實(shí)施例2(片劑的制備)
(2S)-2-異丙基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-哌嗪倍半鹽酸鹽30mg淀粉 44mg淀粉(用于粘合)5.6mg硬脂酸鎂 0.4mg羧甲基纖維素鈣20mg總量 100mg上述組分用本領(lǐng)域本來(lái)已知方法混合，得到片劑。
配方實(shí)施例3(注射劑的制備)將(2S)-2-異丙基-2-氧代-N，N’-二[[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)吡啶-4-基]甲基]-哌嗪倍半鹽酸鹽(100mg)和氯化鈉(900mg)溶解于注射用蒸餾水(約80mL)中，并向所得溶液中加入注射用蒸餾水至總量為100mL。此蒸餾水用過(guò)濾法消毒，然后分裝到10個(gè)遮光安瓿中，密封遮光安瓿，得到消毒注射劑。
工業(yè)應(yīng)用如上所述，本發(fā)明的化合物(1)對(duì)細(xì)胞粘附和細(xì)胞浸潤(rùn)均具優(yōu)良抑制效果，可用于預(yù)防或治療諸如過(guò)敏、哮喘、風(fēng)濕、動(dòng)脈硬化和發(fā)炎等疾病。
權(quán)利要求
1.通式(1)所示的哌嗪化合物及其酸加成鹽，或其水合物 式中，X是-CH2-、-C(O)-或-CH(CH3)-；R1是氫原子或烷基；R2是氫原子、烷基、羥烷基、芳烷基、雜芳烷基、羧基烷基、氨甲?；榛?、氨基烷基或胍基烷基。
2.權(quán)利要求1所述的哌嗪化合物，其特征在于，R1是氫原子或C1-C6-烷基；R2是氫原子、C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基、具有1或2個(gè)氮原子的5-或6-元雜芳基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、氨甲?；?C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基或胍基-C1-C6-烷基。
3.一種藥物，所述藥物包含權(quán)利要求1或2所述的哌嗪化合物、其酸加成鹽，或其水合物作為活性組分。
4.權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于，所述藥物是用于預(yù)防或治療由細(xì)胞粘著和/或細(xì)胞浸潤(rùn)而導(dǎo)致的疾病的藥物。
5.權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于，所述疾病選自過(guò)敏、哮喘、發(fā)炎、風(fēng)濕和動(dòng)脈硬化。
6.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1或2所述的哌嗪化合物、其酸加成鹽、或其水合物，以及藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是用于預(yù)防或治療由細(xì)胞粘著和/或細(xì)胞浸潤(rùn)而導(dǎo)致的疾病的組合物。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述疾病選自過(guò)敏、哮喘、發(fā)炎、風(fēng)濕和動(dòng)脈硬化。
9.權(quán)利要求1所述哌嗪化合物、其酸加成鹽，或其水合物的用途，用于生產(chǎn)藥物。
10.權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述藥物是用于預(yù)防或治療由細(xì)胞粘著和/或細(xì)胞浸潤(rùn)而導(dǎo)致的疾病的藥物。
11.權(quán)利要求10所述的用途，其特征在于，所述疾病選自過(guò)敏、哮喘、發(fā)炎、風(fēng)濕和動(dòng)脈硬化。
12.一種治療由細(xì)胞粘著和/或細(xì)胞浸潤(rùn)而導(dǎo)致的疾病的方法，所述方法包括給需要的患者服用有效量的權(quán)利要求1或2所述的哌嗪化合物、其酸加成鹽，或其水合物。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述疾病選自過(guò)敏、哮喘、發(fā)炎、風(fēng)濕和動(dòng)脈硬化。
全文摘要
通式(1)所示哌嗪化合物及其酸加成鹽，或其水合物，式中，X是－CH
文檔編號(hào)A61P11/06GK1520408SQ0281282
公開(kāi)日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2002年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日
發(fā)明者兒玉龍彥, 田村正宏, 小田敏明, 山嵜行由, 西川雅大, 土肥武, 京谷善德, 大, 宏, 德, 明, 由 申請(qǐng)人:興和株式會(huì)社