專利名稱：用于壓迫性尿失禁治療的芳基偶氮-取代的咪唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種已知化合物的新的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
芳基偶氮-取代的咪唑是已知的。例如，US-A-4315003公開了下式的2-[(2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑 其中X是H或鹵素，及它們?cè)谒[、低血壓、心功能不全和黏膜hypermia中的治療應(yīng)用。Ohnishi et al，Arzneim.Forsch/DrugResearch 31(ii)1425-1429，公開了這樣一種化合物，即，2-[(5-氯-2甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑。它被描述為一種產(chǎn)生直接的腎上腺素α刺激的擬交感神經(jīng)藥，且Ohnishi et al總結(jié)它具有對(duì)低血壓疾病的潛在應(yīng)用價(jià)值。
2-[(5-氯-2甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑被普遍認(rèn)為是一種非亞型選擇性的α1腎上腺素能受體激動(dòng)劑(此后稱“α激動(dòng)劑”，參見Tocriscatalogue 2001 of Tocris Cookson Ltd.，Bristol，UK，Table 1，page 20)。在該目錄中，該化合物被稱為一種高血壓藥(243頁)，且作為一種研究工具可從Tocris購得。關(guān)于化合物的選擇性的考慮是基于已公布的使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究。
α1激動(dòng)劑通常引起平滑肌收縮并因而增加平滑肌緊張性，例如，在脈管中或下泌尿道中。α1受體通常分為4個(gè)亞型，它們是α1A、α1L(可能的一種相關(guān)受體)、α1B和α1D。在一個(gè)物種中，不同的組織可以顯現(xiàn)一種特別的α1受體亞型的優(yōu)勢(shì)。還知道，在腎上腺素能的α1亞型的組織分布中有一種顯著的種族依賴性。
對(duì)于壓迫性尿失禁的臨床治療，需要有效的藥物，它們對(duì)增加下泌尿道肌肉的緊張性有選擇性，且對(duì)心血管系統(tǒng)沒有相關(guān)作用。近期科學(xué)研究指出，這要在臨床中實(shí)現(xiàn)，一種化合物需要對(duì)存在于下泌尿道(LUT)的α1A(和或1L)受體的選擇性超過對(duì)α1B受體(存在于人的血管中)的選擇性。非選擇性的激動(dòng)劑會(huì)有副作用(特別是心血管的)，由于α1B受體的激活，導(dǎo)致血管緊張性的增加和不希望有的血壓的增高。
因?yàn)樯厦嬲劦降姆N族差異，普遍需要用人類組織的研究以觀察一種化合物是否有效的對(duì)抗人LUT平滑肌且在此作用中，與對(duì)人的血管的作用相比，是否有選擇性。就從已得到的數(shù)據(jù)能夠或應(yīng)該得出的任何一種結(jié)論來說，2-[(5-氯-2甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑?qū)θ薒UT組織的任何功效將與一種不希望有的血壓升高相關(guān)聯(lián)。
本發(fā)明的概要使人吃驚地，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)2-[(5-氯-2甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑具有所需要的選擇性活性，因?yàn)樗谠黾尤薒UT緊張性方面是活躍的，同時(shí)在增加人動(dòng)脈血管的緊張性方面非常不活躍。這些數(shù)據(jù)指出該化合物會(huì)對(duì)人類壓迫性尿失禁的治療有幫助。更普遍地說，根據(jù)本發(fā)明，具有腎上腺素能α刺激活性的芳基偶氮-取代的咪唑在壓迫性尿失禁的治療中是有幫助的。
本發(fā)明的說明任何一種芳基偶氮-取代的咪唑可用于本發(fā)明中，假如它具有需要的活性。其腎上腺素能α刺激活性可以用已知的方法確定，且優(yōu)選地，至少實(shí)質(zhì)上是關(guān)于去甲腎上腺素的。此活性優(yōu)選是2-[(5-氯-2甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑顯示活性的至少50％。
本發(fā)明中使用的優(yōu)選藥物具有上面所示式的一個(gè)或多個(gè)特征。最優(yōu)選地，該化合物是2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑(X＝Cl)。
依靠本發(fā)明，人們的壓迫性尿失禁能夠被治療，例如，被控制或防止。為此目的，該活性化合物可以被制備成任何合適的形式(與常規(guī)的稀釋劑或載體一起)，例如，作為片劑或膠囊，或作為持續(xù)釋放劑型。該活性化合物可以通過任何合適的途徑給藥，例如陰道內(nèi)的給藥(為此，可使用陰道藥栓或環(huán)狀裝置)，且優(yōu)選通過口服給藥。
適合于口服的組合物包括片劑、錠劑、糖錠、水或油的混懸液、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊、糖漿劑和酏劑。合適的添加物包括甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑。片劑包含該活性成分和無毒的藥學(xué)可接受的賦形劑，例如，惰性的稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；?；捅澜鈩缬衩椎矸刍蚝衷逅?；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠，和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是無涂覆的，或可以是利用已知技術(shù)涂覆的以延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，且因而提供經(jīng)歷較長時(shí)期的持續(xù)作用。例如，時(shí)間延遲物質(zhì)如硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯可被使用。它們還可以是涂覆的，以形成用于控制釋放的滲透性的治療片劑。硬的明膠膠囊可包括一種惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；軟的明膠膠囊可包括水或一種油性介質(zhì)，例如椰子油、液體石蠟或橄欖油。
技術(shù)人員能容易地確定將要給予的活性劑的量，其依賴于通常的因素，如給藥頻率、患者的年齡和病情、主訴的性質(zhì)和程度、給藥進(jìn)度、聯(lián)合用藥等。典型的日劑量可以是0.1-1000，例如1-100mg。
現(xiàn)在將說明本發(fā)明所依據(jù)的資料。
測試系統(tǒng)測定由對(duì)人LUT和血管平滑肌的激動(dòng)劑效力組成。組織來源經(jīng)用于良性前列腺肥大的前列腺手術(shù)的經(jīng)尿道的切除術(shù)，從患者得到的人下泌尿道平滑肌條(前列腺的/尿道的)。從因癌行腸切除術(shù)的患者得到的人腸系膜動(dòng)脈(內(nèi)部直徑500-700μm)。組織保存于4℃ Kerbs-碳酸氫鹽溶液中，自手術(shù)時(shí)間至用于功能實(shí)驗(yàn)不超過24小時(shí)。
方案腸系膜動(dòng)脈片段(長5mm)在以輕柔地擦拭去掉內(nèi)皮后架在不銹鋼鐙之間。前列腺的/尿道的平滑肌條(3×10mm)和腸系膜動(dòng)脈在1g靜止拉力下架起在組合物(mM)(NaCl 118.4；KCl 4.7；CaCl21.9；NaHCO325.0；MgSO41.2；KH2PO41.2；葡萄糖11.7)的Krebs溶液中，通入含5％CO2的O2，并在37℃維持。所有組織發(fā)生的拉力利用等量的力傳感器(Lectromed UF1 57G sensitivity)來測量，通過CambridgeElectronic Design 1401模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器用CHART軟件記錄于計(jì)算機(jī)。在開始給藥前，組織用更換幾次洗滌介質(zhì)來平衡60分鐘。所有實(shí)驗(yàn)在可卡因(10μM)和腎上腺酮(10μM)存在下操作，以防止藥物的神經(jīng)元的和神經(jīng)元外的攝取，并要有propanolol(1μM)的存在，以阻斷B腎上腺素受體。
激動(dòng)劑反應(yīng)得到對(duì)2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑累積濃度-反應(yīng)曲線和作為對(duì)比的去甲腎上腺素的累積濃度-反應(yīng)曲線。
對(duì)于記錄對(duì)去甲腎上腺素或2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑的最終藥物反應(yīng)后的LUT組織，加入100μM KCl以顯示組織反應(yīng)的最大能力。
對(duì)于記錄對(duì)2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑的最終藥物反應(yīng)后的腸系膜動(dòng)脈制備物，加入超大的濃度的去甲腎上腺素作為對(duì)部分激動(dòng)作用的進(jìn)一步測試。
數(shù)據(jù)分析將發(fā)生的拉力的增加對(duì)激動(dòng)劑繪圖，且測定單獨(dú)的EC50的值。從這些數(shù)據(jù)，對(duì)每個(gè)實(shí)驗(yàn)確定pEC50(EC50的負(fù)對(duì)數(shù))值，并從中計(jì)算其適當(dāng)?shù)陌橛羞@些均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差的均數(shù)值。
2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑?qū)UT(與去甲腎上腺素相比表現(xiàn)出完全的激動(dòng)作用)組織有活性和對(duì)血管(與去甲腎上腺素相比表現(xiàn)出部分的激動(dòng)作用)的較小活性。
對(duì)LUT，兩藥物都產(chǎn)生濃度-相關(guān)的拉力的增加，表明組織的收縮。去甲腎上腺素的pEC50為5.4±0.39，并產(chǎn)生等同于對(duì)100mM氯化鉀的反應(yīng)的63.7±4.8％的最大反應(yīng)(n＝3)。2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑的pEC50為5.7，有同于對(duì)100mM氯化鉀的反應(yīng)的62.5％的最大反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)說明對(duì)于人LUT，2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑至少具有與去甲腎上腺素一樣的有效，伴隨相似的最大效應(yīng)。
對(duì)于腸系膜動(dòng)脈，兩藥物產(chǎn)生濃度-相關(guān)的拉力增加，表明組組的收縮。去甲腎上腺素的pEC50為6.18±0.32，伴平均最大收縮為4.22±2.21g(n＝10)。2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑的pEC50為5.3±0.1，伴平均最大收縮(發(fā)生于20微摩爾)為1.1±0.7g(n＝3)。在較高濃度2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑時(shí)沒有進(jìn)一步的平均拉力的增加發(fā)生。這些數(shù)據(jù)顯示2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑弱于去甲腎上腺素對(duì)血管的作用，且具有非常低的最大效應(yīng)，與2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑作為該組織的部分激動(dòng)劑一致。進(jìn)一步得到與去甲腎上腺素相比2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑是一種部分增進(jìn)劑的證據(jù)。一旦給予了最高濃度的2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑并定義了最大效應(yīng)，就向器官浴中加入已知能產(chǎn)生最大反應(yīng)的一定濃度的去甲腎上腺素(160-210μM)。在全部實(shí)驗(yàn)例中，去甲腎上腺素產(chǎn)生拉力的另外的大的增加，伴平均再增加2.7±0.9g(n＝3)。
權(quán)利要求
1.具有腎上腺素能α刺激活性的芳基偶氮-取代的咪唑，在制造用于壓迫性尿失禁治療的藥物中的應(yīng)用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該咪唑具有式 其中X是H或鹵素。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中該咪唑是2-[(5-氯-2-甲氧基苯基)偶氮]-1H-咪唑。
全文摘要
具有腎上腺素能α刺激活性的芳基偶氮取代的咪唑用于治療壓迫性尿失禁。
文檔編號(hào)A61K31/4164GK1541099SQ02812968
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2002年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月8日
發(fā)明者R·W·格里斯特伍德, D·卡瓦拉, R W 格里斯特伍德, 呃 申請(qǐng)人:阿瑞科諾沃治療有限公司, 蘇詞有限公司